Динамика иммунного статуса и репаративных процессов при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Лихачева, Альфия Габдуллаевна

• Лихачева, Альфия Габдуллаевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лихачева, Альфия Габдуллаевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ПРИ ТЕРМИЧЕСКОЙ, ТРАВМЕ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая характеристика термической травмы.

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза термической травмы

1.2.1. Изменения локального и системного врожденного иммунитета при термической травме.

1.2.2. Изменения локального и системного адаптивного иммунитета при термической травме.

1.2.3. Роль цитокинов в реализации врожденного и адаптивного иммунитета при термической травме.

1.3. Иммунологическая и метаболическая коррекция при термической травме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемых клинических групп.

2.2. Экспериментальная часть исследований.

2.2.1. Эксперименты in vivo.

2.2.2. Эксперименты in vitro.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Иммунологические методы.

2.3.1.1. Оценка спонтанной и индуцированной секреторной активности мононуклеаров периферической крови в условиях in vitro.

2.3.1.2.Исследование врожденного иммунитета.

2.3.1.3. Исследование адаптивного иммунитета.

2.3.1.4. Определение концентрации цитокинов в сыворотке.

2.3.2. Морфологические методы исследования.

2.3.3. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ ПРИ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ.

3.1. Количественный состав лейкоцитов, популяционный спектр и показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных с термической травмой.

3.2. Показатели гуморального иммунитета у больных с термической травмой.

3.3. Цитокиновый профиль крови и продукция цитокинов мононуклеарами периферической крови у больных с термической травмой.

3.4. Показатели клеточного врожденного иммунитета при экспериментальной термической травме.

3.5. Показатели адаптивного иммунитета при экспериментальной термической травме.

3.6. Морфология ожоговой раны при экспериментальной термической травме.

ГЛАВА 4. ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ В УСЛОВИЯХ ЛОКАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА.

4.1. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на количественный состав лейкоцитов, популяционный спектр и показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных с термической травмой.

4.2. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на показатели гуморального иммунитета у больных с термической травмой.

4.3. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на цитокиновый профиль крови и продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови у больных с термической травмой.

ГЛАВА 5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛОКАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМЕ.

5.1. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на количественный состав лейкоцитов в периферической крови при экспериментальной термической травме.

5.2. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на функциональную активность фагоцитов периферической крови при экспериментальной термической травме.

5.3. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на показатели адаптивного иммунитета при экспериментальной термической травме.

5.4. Влияние локального применения эпидермального фактора роста на морфологию ожоговой раны при экспериментальной термической травме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика иммунного статуса и репаративных процессов при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста (клинико-экспериментальное исследование)»

В настоящее время достаточно распространенной разновидностью травматических повреждений кожи является термическая травма (ТТ). Результаты многочисленных отечественных и международных эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте числа обожженных больных с определенными различиями в зависимости от расы, пола, возраста, региона проживания; в РФ в 2009 году ожоги зарегистрированы у 313,5 тыс. человек, их распространенность не имеет тенденции к уменьшению; по данным ВОЗ, термические поражения занимают 3 место среди других травм, в РФ на долю ТТ приходится 10-11%. [39, 63,83,85, 143, 153, 154, 158, 161, 162, 195, 206, 210, 218, 223, 264]. Steven Wolf, редактор журнала «Burns», с 2007г. проводит ежегодный мониторинг статей в изданиях, индексированных в англоязычных базах данных, и констатирует, что несмотря на значительное количество оригинальных публикаций, посвященных вопросам эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения, реабилитации при ТТ (1000-1500 в год) и достигнутые терапевтические успехи в комбустиологии, многие вопросы до сих пор не вскрыты, а центральную позицию в их решении занимают исследования в области патофизиологии ТТ [249, 291, 292, 293].

При ТТ гиперергия и потеря физико-химической и сосудистой автономии очага повреждения приводит к манифестации синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome,

SIRS), изменению функций многих органов и систем (с развитием в финале полиорганной недостаточности - multiple organ dysfunction syndrome, MODS), в том числе, одной из ключевых регуляторных систем организма кроветворения и иммуногенеза [107,216, 224]. Патофизиологическими и патохимическими паттернами системных изменений при ТТ выступают оксидативный стресс, эффекты цитокинов и других аутокоидов, 8 гиподиспротеинемия, активация плазменных протеолитических систем, эндотелиальная дисфункция и др., а потенциирующими факторами являются стресс, массивный некроз тканей, шок, присоединение инфекции, недостаточное питание, различные лечебные процедуры [5, 13, 33, 45, 66, 256, 270, 281, 282, 289]. Гиперергия воспалительного процесса при ТТ разворачивается на фоне дисфункции иммунной системы и, прежде всего, дефицита адаптивного звена иммунитета.

Сведения об изменении иммунореактивности при ТТ, несмотря на большой объем феноменологических данных, противоречивы, большинство исследователей отмечают активацию фагоцитов, изменение активности комплемента, концентрации в сыворотке иммуноглобулинов и др. опсонинов, депрессию клеточного звена адаптивного иммунитета, неоднозначны сведения о цитокиновом профиле [92, 126, 151, 209, 212, 213, 215, 227, 228, 263, 267]. До сих пор не достигнуто консенсуса в понимании ключевых механизмов изменения иммунного статуса при ожогах. Полагают, что ТТ имеет специфические, отличные от других видов травм закономерности изменения локального и системного иммунитета, детерминирующие послеожоговые изменения и заживление раны [247]. Неоднозначны сведения о связи иммунореактивности организма с морфологией очага повреждения и динамикой заживления раны при ТТ [57].

В тоже время, дисфункция иммунной системы при ТТ является причиной повышенной восприимчивости к условно-патогенной микрофлоре, гнойно-септических осложнений, септического шока, расширения зоны вторичной альтерации, полиорганной недостаточности и летальности, поэтому мультитропные терапевтические подходы в комбустиологии должны включать иммунокорригирующие подходы [152, 169, 267]. Особый интерес при этом вызывают эндогенные иммуномодуляторы локального действия, в частности эпидермальный фактор роста (ЭФР, БОБ).

Рекомбинантный человеческий ЕОБ (гИЕОР) показал свою эффективность при экспериментальных ожогах и применяется у больных с 9

ТТ [74, 149, 286, 297, 305, 306, 309]. Большинство исследований посвящено изучению влияния rhEGF на скорость заживления ожоговой раны, эпителизацию и формирование рубцовой ткани, но механизмы действия EGF при ТТ до конца не ясны [56, 139, 180].

Данные об изменении иммунореактивности при ТТ на фоне применения rhEGF немногочисленны и противоречивы. В тоже время, положительные эффекты применения rhEGF при ожогах, ускоряющие заживление раны, снижающие риск гнойно-септических осложнений и повреждений отдаленных органов, его цитопротекторный эффект могут быть обусловлены влиянием rhEGF на иммунный статус организма. В литературе отсутствуют данные о системных эффектах ЭФР при локальном применении. В тоже время, известно, что взаимодействие EGF со своим рецептором приводит к активации транскрипционного фактора ErbB, связанного с синтезом многих факторов роста и матриксных металлопротеиназ (ММР), имеющих значение в канцерогенезе [144].

Цель работы

Изучить динамику иммунного статуса и репаративных процессов при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

Задачи исследования

1. Исследовать иммунореактивность организма по показателям количественного состава лейкоцитов в периферической крови, функциональной способности фагоцитов, Thl- и ТЬ2-зависимого иммунного ответа при экспериментальной термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

2. Изучить клеточный состав очага повреждения и динамику заживления ожоговой раны при экспериментальной термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

3. Исследовать количественный состав лейкоцитов, субпопуляционный спектр и выраженность апоптоза лимфоцитов периферической крови, концентрацию иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке у больных с термической травмой в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

4. Определить уровень в сыворотке и продукцию мононуклеарами периферической крови отдельных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-4, ИФН-у, ТФР-(31 и ЭФР) у больных с термической травмой в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

5. Определить наличие и характер связи между показателями иммунореактивности организма, клеточным составом очага повреждения и динамикой заживления ожоговой раны при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

Научная новизна исследования

Впервые установлено, что при термической травме одним из механизмов нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови выступает повышение концентрации в сыворотке ИЛ-1|3; развитие лимфоцитопении, включая дефицит СОЗ+, СБ4+, С08+, СБ22+ лимфоцитов, связано со снижением уровня ИФН-у в сыворотке, активацией апоптоза лимфоцитов и увеличением лимфоцитарной инфильтрации в очаге повреждения. Впервые показано, что у больных после термической травмы повышение концентрации в сыворотке ИЛ-1(3, снижение - ИФН-у и ЭФР, в том числе, связано с изменением продукции указанных цитокинов мононуклеарами периферической крови. Впервые продемонстрировано, что уменьшение площади раневого дефекта и увеличение скорости его эпителизации при термической травме нарастает по мере снижения количества нейтрофилов в крови и в очаге повреждения, увеличения количества лимфоцитов в крови и в очаге повреждения, снижения функциональной способности фагоцитов,

11 восстановления Thl- и Независимого иммунного ответа. Впервые представлены данные, уточняющие механизм протекторного действия эпидермального фактора роста при термической травме in situ. В частности, локальное применение эпидермального фактора роста при термической травме приводит к снижению количества нейтрофилов в периферической крови по мере уменьшения концентрации в сыворотке и продукции мононуклеарами ИЛ-1|3; увеличению количества CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ лимфоцитов по мере увеличения уровня ИФН-у в сыворотке и ограничения апоптоза лимфоцитов. Впервые показано, что локальное применение эпидермального фактора роста ускоряет заживление ожоговой раны в связи с восстановлением количества нейтрофилов и лимфоцитов в крови, функциональной способности фагоцитов, Thl-зависимого иммунного ответа и клеточного состава очага повреждения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В ходе проведенного исследования установлены некоторые закономерности изменения иммунореактивности при термической травме, включая механизм формирования нейтрофильного лейкоцитоза и лимфоцитопении, увеличение в сыворотке концентрации ИЛ-1(3, снижение уровня ИФН-у и ЭФР, активацию функциональной активности фагоцитов и депрессию адаптивного иммунного ответа. Результаты работы позволили уточнить некоторые механизмы протекторного действия эпидермального фактора роста при термической травме в связи с изменением иммунореактивности организма и клеточным составом очага повреждения.

Полученные результаты могут быть использованы в практической работе клинических иммунологов, комбустиологов, а также в преподавании соответствующих разделов на теоретических и клинических кафедрах медицинских ВУЗов. Полученные сведения об иммуномодулирующих эффектах эпидермального фактора роста при термической травме являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований по расширению показаний для его клинического применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При термической травме развивается нейтрофильный лейкоцитоз, СЭЗ+, СБ4+, СБ8+, С&22+ лимфоцитопения, активация функциональной способности фагоцитов, депрессия ТЫ- и ТЬ2-зависимого иммунного ответа в связи с увеличением концентрации в сыворотке ИЛ-1(3, снижением - ИФН-у и ЭФР, активацией апоптоза и изменением клеточного состава очага повреждения.

2. Локальное применение эпидермального фактора роста при термической травме оказывает модулирующее влияние на количественный состав лейкоцитов и цитокиновый профиль периферической крови, состояние врожденного и адаптивного иммунного ответа и клеточный состав очага повреждения.

3. Ускорение заживления раны при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста определяется иммунореактивностью организма и клеточным составом очага повреждения.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на VI международной

Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011); III международной (X итоговой) научнопрактической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2012); IV

Всероссийской научной конференции с международным участием

Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2012); V

Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 2012); 70-й открытой научнопрактической конференцией молодых ученых и студентов с международным

13 участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2012); международной научной конференции «Практикующий врач» (Италия, Рим, Флоренция, 2012); Всероссийской молодежной конференции «Медицинские основы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Омск, 2012), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт Петербург, 2012), VII Международная научная конференция молодых ученых медиков (Курск, 2013).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патофизиологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики, метод экспериментального моделирования термической травмы внедрен в научную работу кафедры патофизиологии, НИИ иммунологии «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Результаты применения эпидермального фактора роста при термической травме внедрены в практику работы областного ожогового отделения МБУЗ ГКБ №6 г. Челябинска.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Лихачева, Альфия Габдуллаевна

выводы

Изменения иммунореактивности при термической травме включают снижение представительства в периферической крови СБЗ+, СБ4+, С08+, СБ22+ лимфоцитов, увеличение количества Т-клеток, несущих маркер поздней активации С01Х+, повышение функциональной активности и снижение функционального резерва фагоцитов, угнетение ТЫ - и ТЬ2-зависимого иммунного ответа. Изменение цитокинового профиля крови у больных с термической травмой включает повышение концентрации ИЛ-на 1 и 10 сутки наблюдения, снижение - ИЛ-4 на 1 сутки, а ИФН-у и ЭФР - на 10 сутки наблюдения, в том числе, в связи с одновременным изменением их продукции мононуклеарами периферической крови. При термической травме одним из механизмов нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови выступает повышение концентрации ИЛ-1(3 в сыворотке, а механизмами лимфоцитопении -снижение уровня ИФН-у в сыворотке, активация апоптоза лимфоцитов и увеличение лимфоцитарной инфильтрации в очаге повреждения.

Уменьшение площади раневого дефекта и увеличение скорости его эпителизации при термической травме происходит по мере снижения количества нейтрофилов в крови и в очаге повреждения, увеличения количества лимфоцитов в крови и в очаге повреждения, снижения функциональной активности фагоцитов, восстановления ТЫ- и ТЬ2-зависимого иммунного ответа.

В условиях локального применения эпидермального фактора роста при термической травме количество нейтрофилов в периферической крови снижается по мере уменьшения концентрации в сыворотке и продукции мононуклеарами ИЛ-10, количество СЭЗ+, СБ4+, С08+,

СЭ22+ лимфоцитов увеличивается по мере увеличения уровня ИФН-у в сыворотке и ограничения апоптоза лимфоцитов.

6. Локальное применение эпидермального фактора роста при термической травме приводит к снижению функциональной активности фагоцитов, восстановлению ТЫ-зависимого иммунного ответа, снижению представительства в очаге повреждения фагоцитов и лимфоцитов, увеличению - фибробластов.

7. Ускорение заживления ожоговой раны в условиях локального применения эпидермального фактора роста определяется снижением количества нейтрофилов и функциональной активности фагоцитов в крови, увеличением количества лимфоцитов в крови, усилением ТЫ-зависимого иммунного ответа, изменением клеточного состава очага повреждения.

Заключение

Термическая травма (ТТ) представляет значимую медико-социальную проблему. Каждую минуту в мире один человек становится жертвой ожогов. 90-95% ожогов - это доля термических травм. В Российской Федерации ожоги среди травм мирного времени занимают 4-5 место, составляя 550-600 тысяч в год. 71-91% от общего числа пострадавших с ожогами составляют пациенты с нешокогенной ТТ с преимущественным поражением кожных покровов. Высокая летальность при ТТ обусловлена быстрым развитием полиорганной недостаточности в связи с интенсивной болевой импульсацией, гиповолемией и гемоконцентрацией, гипоксией, эндогенной интоксикацией, эскалацией процессов свободнорадикального окисления, а также изменением иммунного статуса организма [3, 7, 45, 110, 211 ]. При ТТ происходит изменение локальных и системных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, вторичный иммунодефицит является одним из ключевых звеньев в патогенезе ТТ [152, 160, 224, 256]. В литературе представлены обширные сведения об иммунологических аспектах патогенеза ТТ, включающие изменения активности клеточных и гуморальных факторов как in situ (кератиноцитов, нейтрофилов, дендритных клеток, тканевых базофилов, макрофагов, Т-клеток, тромбоцитов, фибробластов), так и на системном уровне (нейтрофилов, моноцитов, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов).

Понимание иммунологических аспектов патогенеза ТТ является предпосылкой для совершенствования методов диагностики и терапии, а также профилактики гнойно-септических осложнений, септического шока и полиорганной недостаточности в комбустиологии. Экспериментальное моделирование ТТ позволяет детально, в установленные сроки проследить динамику изменений иммунореактивности организма в сопоставлении с морфогенезом ожоговой раны, что позволяет с патогенетических позиций применять системные и локальные иммуномодуляторы не только для коррекции иммунного статуса, но и с целью цитопротекции, стимуляции репаративных процессов [152, 216]. В этом отношении неподдельный интерес вызывает эпидермальный фактор роста (ЭФР, EGF), его эффективность в плане заживления ожоговой раны, эпителизации и формирования рубцовой ткани после ТТ убедительно продемонстрирована в клинических и экспериментальных условиях [56, 73, 127, 149, 174, 180, 286, 297, 305, 306, 309]. EGF активирует пролиферацию и дифференцировку клеток в очаге ТТ, в первую очередь, фибробластов и эпидермоцитов, что способствует быстрому и качественному заживлению ран [123, 222]. Однако остаются не вскрытыми механизмы цитопротекторного действия EGF в отношении отдаленных от очага повреждения органов, связь локальных эффектов EGF с изменением иммунореактивности организма.

Нами установлены некоторые механизмы изменения иммунореактивности у больных после ТТ. При динамическом наблюдении отмечаются неоднозначные изменения количественного состава лейкоцитов и популяционного спектра лимфоцитов в периферической крови (рис. 11, 12). В 1 сутки фиксируется лейкоцитоз за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, обусловленный перераспределением клеток и гемоконцентрацией. Лимфоцитоз обусловлен увеличением CD4+, CD8+, CD22+, CD71+ клеток. На более поздних этапах, 10-20 сутки после ТТ, увеличение количества нейтрофилов и моноцитов сочетается с лимфоцитопенией и эозинопенией. Лимфоцитопения обусловлена депрессией количественного представительства эффекторов клеточного и гуморального иммунитета: CD3+, CD4+, CD8+, CD22+. Одновременно с этим, на 10-20 сутки термической травмы в крови повышено количество активированных Т-лимфоцитов, несущих маркер CD71+. На 20 сутки ТТ зафиксирована тенденция к восстановлению количественного состава лейкоцитов и популяционного спектра лимфоцитов в крови.

10 п р 6 ф лейкоциты —■ -нейтрофилы п/ядерные —□ -нейтрофилы с/ядерные лимфоциты контроль

1 10 сутки наблюдения

20

Рис. 11 . Количественный состав лейкоцитов (• 10 /л) периферической крови у больных с термической травмой.

Здесь и далее: * - значимые (р<0,05) отличия с группой контроля

СРЗ+ -О-С04+ С022+ —СЭ71 +

•С08+ контроль 1 сутки 10 20

Рис. 12 . Популяционный спектр лимфоцитов (• 109/л) у больных с термической травмой

Нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови обусловлен активацией миелопоэза в ответ на поступление стимулирующих миелопоэз факторов из очага повреждения при ТТ. Одним из механизмов лимфоцитопении выступает усиление гибели лимфоцитов путем апоптоза, в кровотоке возрастает количество лимфоцитов, несущих маркер готовности и морфологические признаки апоптоза. Установлено, что общее количество лимфоцитов, СОЗ+, СБ4+, СБ8+ клеток в периферической крови снижается по мере увеличения количества лимфоцитов, несущих СБ95+ (соответственно коэффициент корреляции Спирмена К=-0,78; Я=-0,66; Я=-0,71; Я=-0,68; р<0,01) и морфологические признаки апоптоза (соответственно коэффициент корреляции Спирмена Я=-0,78; К=-0,73; Я=-0,72; Я=-0,84; р<0,01).

Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у больных с ТТ существенно не изменялась, полагаем, что снижение содержания ^ классов А, М, в на 1 сутки наблюдения является отражением выхода плазмы с растворенными в ней белками в очаг повреждения, на 10-20 сутки не отмечено значимого изменения концентрации иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

Основными регуляторами врожденного и адаптивного иммунитета при ТТ, изменяющими количественный состав и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, гуморальных факторов в очаге воспаления, периферической крови, органах иммуногенеза и кроветворения, являются цитокины. При оценке цитокинового профиля крови у больных с ТТ обнаружены значимые изменения на 1-10 сутки, к 20 суткам концентрация цитокинов не отличалась от контрольной группы. Концентрация ИЛ-10 увеличивалась на 1 и 10 сутки наблюдения (рис. 13). Уровень ИЛ-4 уменьшался на 1 сутки, а ИФН-у - на 10 сутки наблюдения. На 10 сутки термической травмы у больных снижалась концентрация в сыворотке ЭФР. Концентрация ТФР-01 статистически значимо не изменялась во все сроки наблюдения.

Рис. 13 . Концентрация цитокинов в сыворотке у больных с термической травмой

Установлено, что общее количество лейкоцитов, общее количество нейтрофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови возрастает по мере повышения концентрации ИЛ-1(3 в сыворотке (соответственно коэффициент корреляции Спирмена 11=0,28; 11=0,34; 11=0,39; 11=0,29; р<0,05). При этом наиболее сильная положительная корреляция отмечена на 10 сутки после ТТ, что свидетельствует об известной стимуляции миелоидного ростка костного мозга этим провоспалительным цитокином после ТТ . Количество в кровотоке лимфоцитов, клеток, несущих общий маркер Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-хелперов (СЭ4+) и Т-цитотоксических (СЭ8+) снижается по мере снижения концентрации ИФН-у в сыворотке (соответственно коэффициент корреляции Спирмена 11=0,45; Я=0,42; 11=0,36; 11=0,42; р<0,05). Показано, что снижение уровня ИФН-у в сыворотке после ТТ обусловлено изменением кооперации макрофагов с С04-лимфоцитами при участии белка В7-Н1 (РО-Ы) [272, 298].

Нами исследована секреторная активность мононуклеаров периферической крови у больных с ТТ (рис. 14). Секреция ИЛ-1(3 повышается на 1 и 10 сутки, продукция ИФН-у снижается на 10 сутки наблюдения, производство ЭФР снижается на 10 сутки после ожога. Как видно, изменения секреторной активности мононуклеаров полностью совпадают с результатами по исследованию уровня цитокинов в сыворотке. Данный факт подтверждают сильные корреляционные связи между показателями. Для ИЛ-1(3 коэффициент корреляции Спирмена 11=0,78 (р<0,05), для ИФН-у 11=0,52 (р<0,05), для ЭФР 11=0,36 (р<0,05).

Таким образом, у больных после ТТ развивается нейтрофильный лейкоцитоз и иммуносупрессия в связи с уменьшением количества эффекторов клеточного и гуморального иммунитета (СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СВ22+). Наряду с этим, повышено количество лимфоцитов, несущих маркер поздней активации (СЭ71+). Механизмами изменения иммунорективности при ТТ выступают усиление апоптоза лимфоцитов, увеличение концентрации в сыворотке и продукции мононуклеарами периферической крови ИЛ-1(3, снижение - ИФН-у.

61 5 4 с -3 с 2 1 0 80 70 60 с50 До 10 20 10 0 -4-И11-1Р -4-ЭФР -1

-4-ИЛ-4 +ИФН-У

-к^^^ - \ ч к-4— - а к----! юнтро/ь 1 10 суш . . . , . . , . . | КОНфШЪ 1 фи, 10

Рис. 14 . Продукция цитокинов мононкулеарами периферической крови у больных с термической травмой.

Далее нами исследована иммунореактивность организма и особенности морфологии очага повреждения при экспериментальном моделировании ТТ.

Для этого была отработана модель ТТ у крыс, унифицированная по глубине и площади поражениях кожи, которая позволила в установленные сроки проследить динамику изменений показателей врожденного и адаптивного иммунитета в сопоставлении с формированием и эволюцией морфологии ожоговой раны. По данным многих авторов, крыса представляется приемлемым объектом для исследования иммунореактивности при ТТ [258].

При экспериментальной ТТ в периферической крови на 3-14 сутки наблюдения развивается лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов (рис. 15). Лимфоцитопения, зафиксированная на 714 сутки наблюдения, вероятно, является следствием, как было показано выше у больных с ТТ, во-первых, усиленной гибели лимфоцитов в кровотоке путем апоптоза, во-вторых, уменьшением продукции одного из факторов пролиферации лимфоцитов ИФН-у. Наконец, нельзя исключить роли миграции лимфоцитов из кровотока в очаг повреждения для участия в репаративных реакциях. лейкоциты нейтрофилы п/ядерные

20 контроль 1 3 7 сутки

14

21

28

Рис. 15 . Количественный состав лейкоцитов (• 109/л) периферической крови при экспериментальной термической травме

Функциональная активность фагоцитов периферической крови при экспериментальной ТТ изменяется неоднозначно. С одной стороны, увеличивается поглотительная способность фагоцитов с Г по 21 сутки наблюдения, при этом возрастает как количество активно фагоцитирующих клеток, так и интенсивность захвата объектов фагоцитоза по показателям интенсивности фагоцитоза и фагоцитарного числа.

С другой стороны, спонтанный НСТ-тест возрастает на 1-14 сутки, а функциональный резерв фагоцитов, оцениваемый в индуцированном НСТ-тесте, снижается на 3-7 сутки наблюдения. Функциональная активность фагоцитов полностью восстанавливается к 28 суткам после ТТ. Следует отметить, что, по данным других исследователей, мониторинг НСТ-теста после ТТ имеет важную прогностическая роль: выживаемость крыс в эксперименте выше, если первоначально НСТ-тест повышается, а затем постепенно снижается, непрерывный рост НСТ-теста приводит к неблагоприятным исходам [287]. Кроме того, гиперергия нейтрофилов после ТТ лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции и синдрома полиорганной недостаточности за счет воздействия АФК и ферментов лизосомального происхождения [251, 231]. Изменение реактивности нейтрофилов при ТТ связано с То11-подобными рецепторами (ТЬЯ), особенно ТЬЯ-2 и ТЬЯ-4 [202, 248].

При оценке адаптивного иммунитета при экспериментальной ТТ фиксируется иммунодепрессия. Клеточный иммунный ответ подавлен на 728 сутки наблюдения, гуморальный - снижается на 7-14 сутки после ТТ и восстанавливается к 21 суткам (рис. 16). По данным ряда исследователей, иммунодефицит после термической травмы у крыс обусловлен снижением количества Т-хэлперов и цитотоксических Т-лимфоцитов в связи со снижением продукции ИЛ-2 и ИФН-у [151,217].

Рис. 16 . Показатели адаптивного иммунитета при экспериментальной термической травме

Динамика клеточного представительства в очаге повреждения ТТ отражает известные закономерности его эволюции: на начальных этапах превалируют полинуклеарные лейкоциты, которые постепенно заменяются мононуклеарами и фибробластами. При исследовании микропрепаратов кожи у крыс на 7 сутки после ТТ клеточный состав представлен преимущественно полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами и гистиоцитами, в динамике наблюдения с 7 по 28 сутки прогрессивно снижается количество нейтрофилов, с 21 суток снижается количество лимфоцитов и гистиоцитов, с 14 суток эксперимента возрастает содержание фибробластов (рис. 17). Очевидно, что представительство и динамика клеточного состава очага повреждения при ТТ связаны с изменением клеточного состава лейкоцитов в периферической крови. По данным корреляционного анализа, количество нейтрофилов в очаге повреждения нарастает по мере их увеличения в периферической крови (коэффициент корреляции Спирмена 11=0,68; р<0,05), а количество лимфоцитов в кровотоке уменьшается по мере увеличения их представительства в очаге (коэффициент корреляции Спирмена 11=-0,64; р<0,05). травме - статистически значимые (р<0,05) различия с группой 7 суток, # -группой 14 суток, Л - группой 21 суток по критерию Манна Уитни

Для мониторинга заживления ожоговой раны и его сопоставления с изменением иммунореактивности при ТТ нами использованы показатели площади ожоговой раны, уменьшение площади раневого дефекта относительно исходного размера на 1 сутки наблюдения, а также скорость эпителизации очага повреждения. Заживление ожоговой раны сопровождалось постепенным уменьшением площади раневого дефекта к 7 суткам наблюдения в среднем на 21%, к 14 суткам - на 49%, к 21 суткам - на 72% и к 28 суткам - на 93% в сравнении с исходной площадью раны. Максимальная скорость эпителизации раневого дефекта наблюдалась между 21 и 28 сутками. Полного заживления раны к 28 суткам после ТТ не происходило(рис. 18). экспериментальной термической травме - статистически значимые (р<0,05) различия с группой 7 суток, # -группой 14 суток, Л - группой 21 суток по критерию Манна Уитни

С использованием корреляционного анализа при экспериментальной ТТ установлена тесная связь скорости заживления раневого дефекта кожи, иммунореактивности организма по показателям врожденного и адаптивного иммунитета, а также морфологии очага повреждения, в частности представительства в нем нейтрофилов, лимфоцитов и фибробластов. Площадь раневого дефекта при термической травме снижается, а скорость его эпителизации увеличивается по мере снижения количества нейтрофилов в крови и в очаге повреждения, увеличения количества лимфоцитов в крови и в очаге повреждения, снижения функциональной активности фагоцитов, восстановления ТЫ - и ТЬ2-зависимого иммунного ответа.

Кроме того, на 7 и 14 сутки экспериментальной ТТ площадь раневого дефекта уменьшается, а скорость его эпителизации растет по мере снижения представительства в очаге нейтрофилов (соответственно 11=—0,42; 0,50; р<0,05) и увеличения - лимфоцитов (соответственно 11=0,29; 11=0,69; р<0,05) и фибробластов (соответственно 11=0,41; 11=0,81; р<0,05).

На следующем этапе работы нами исследовано влияние локального применения ЭФР на иммунореактивность организма и ее связь с репаративными процессами после повреждения при ТТ. Локальное применение ЭФР у больных с ТТ приводит на 10 сутки к снижению содержания нейтрофилов за счет палочкоядерных и сегментоядерных форм, повышению количества лимфоцитов в периферической крови без достижения уровня здоровых людей (рис. 19). лейкоциты Пнейтрофилы ЕЗ лимфоциты о ь ф

Рис. 19 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста (• 109/л) на количественный состав лейкоцитов периферической крови у больных с термической травмой - статистически значимые (р<0,05) различия с группой контроля

Кроме того, увеличивается представительство СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, С022+ лимфоцитов и лимфоцитов, несущих маркеры поздней активации (С071+, НЬА-ОЯ+) (рис. 20). На 20 сутки после ТТ количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, а также представительство популяций лимфоцитов не отличались от соответствующих показателей группы здоровых людей.

Одним из механизмов увеличения общего количества лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови у больных на 10 сутки после ТТ является снижение интенсивности апоптоза. Уменьшалось содержание лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к запрограммированной гибели (СЭ95+), а также имеющих морфологические признаки апоптоза (рис. 21). Полагаем, что одним из механизмов снижения апоптоза лимфоцитов в условиях локального применения ЭФР может быть ограничение вторичной альтерации в очаге повреждения, снижение продукции и/или выброса аутокоидов, в том числе с проапоптогенным действием.

1,6

1,4

1,2 1 о 1— 0,8 й>

5 0.6

0,4

0,2 0 контроль

10 сутки

Рис. 20 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста (• 109/л) на популяционный спектр лимфоцитов у больных с термической травмой

Общее содержание лимфоцитов, СОЗ+, СЭ4+, С08+ лимфоцитов в крови увеличивается по мере снижения количества лимфоцитов, несущих признаки готовности к апоптозу (соответственно Я=-0,37; Я=-0,78; Я=-0,75; И.=-0,78; р<0,05) и его морфологические признаки (соответственно Я=-0,43; 11=—0,66; 11=—0,69; Я=-0,63; р<0,05).

Локальное применение ЭФР у больных с ТТ не приводит к статистически значимым изменениям содержания иммуноглобулинов классов А, М, в в сыворотке по сравнению с контрольной группой на 10 и 20 сутки наблюдения.

СОЭ5+ □ признаки апоптоза

0,2 0,15

0,1

0,05 контроль

10 сутки

Рис. 21 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста (• 109/л) на показатели апоптоза лимфоцитов у больных с термической травмой

Обнаружено, что в условиях локального применения ЭФР у больных с ТТ в сыворотке снижается концентрация ИЛ-1|3 и повышается концентрация ИФН-у, хотя их уровень не достигает значений в группе здоровых людей (рис. 22). Полагаем, что ЭФР, содержащийся в препарате «Эбермин» и применяемый локально у больных с термической травмой, не поступает в системный кровоток и не оказывает прямого системного действия, т.к. нами не обнаружено достоверных изменений концентрации ЭФР в сыворотке по сравнению с контрольной группой.

Локальное применение ЭФР у больных с термической травмой приводит к достоверному снижению продукции ИЛ-1(3 мононуклеарами периферической крови и на правах тенденции к повышению продукции ИФН-у (рис. 23). Причем, уровень в сыворотке ИЛ-1(3 снижается по мере уменьшения его продукции мононуклеарами (коэффициент корреляции Спирмена 11=0,67; р<0,05).

14 12 10 I 8 Ё 6 4 2 0

ИЛ-4 □ ИФН-у контроль ЭФР

10 сутки контроль ЭФР

20 сутки ИЛ-1 (5 ИТФР-Р1 НЭФР

I 250 контроль

Рис. 22 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста на концентрацию цитокинов в сыворотке у больных с ТТ

Установлено, что количество нейтрофилов в крови снижается по мере уменьшения концентрации ИЛ-1(3 (коэффициент корреляции Спирмена 11=0,62; р<0,05), а количество лимфоцитов, в том числе СОЗ+, СЭ4+, С08+, С071+, НЬА-ОЯ+, увеличивается по мере увеличения уровня ИФН-у (коэффициент корреляции Спирмена 11=0,57; 11=0,54; 11=0,62; 11=0,52; Я=0,42; 11=0,32; р<0,05).

Полагаем, что обнаруженные изменения иммунореактивности имеют связь с локальными эффектами ЭФР в очаге повреждения при термической травме. Для проверки этого предположения применяли ЭФР при экспериментальной термической травме, аналогично тому, как у больных после термического поражения кожи. Установлено, что локальное применение ЭФР при экспериментальной термической травме приводит к изменению иммунореактивности у крыс. Так, на 3-14 сутки наблюдения уменьшается выраженность в периферической крови нейтрофильного лейкоцитоза и лимфоцитопении, количество лимфоцитов восстанавливалось до уровня интактных животных (рис. 24).

40

30

20

10 контроль

Рис. 23 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста на продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови у больных с ТТ

Кроме того, снижалась функциональная активность фагоцитов на 3-14 сутки наблюдения, что обусловлено уменьшением количества циркулирующих нейтрофилов и восстановлением активности отдельного фагоцита. Функциональный резерв фагоцитов, оцениваемый в индуцированном НСТ-тесте, не изменялся и был снижен при сравнении с группой интактных животных. Как видно, локальное применение ЭФР приводит к более раннему восстановлению функциональной активности фагоцитов при термической травме по показателям НСТ-теста и поглотительной способности фагоцитов.

Рис. 24 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста (• 109/л) на количественный состав лейкоцитов у крыс

Локальное применение ЭФР при экспериментальной ТТ приводит к восстановлению клеточного адаптивного иммунитета на 7-28 сутки наблюдения и не оказывает значимого влияния на выраженность гуморального иммунного ответа крыс (рис. 25).

При экспериментальной ТТ в условиях локального применения ЭФР отмечены изменения морфологии ожоговой раны. На 7-14 сутки наблюдения уменьшается представительство нейтрофилов, лимфоцитов и гистиоцитов, увеличивается количество фибробластов. К 28 суткам в очаге уменьшается количество фибробластов. Все это создает предпосылки для завершения альтеративных и сосудисто-экссудативных реакций и более ранней активации процессов восстановления поврежденных тканей (рис. 26).

Локальное применение ЭФР приводит к статистически значимому сокращению площади и ускорению скорости эпителизации раневого дефекта при сравнении с контрольной группой крыс в интервале наблюдения с 3 по 21 сутки. Полного заживления раны к 28 суткам после термической травмы не происходило (рис. 27). Установлено, что протекторные эффекты ЭФР в очаге повреждения имеют значимую связь с изменением иммунореактивности при ТТ: количеством в крови нейтрофилов и лимфоцитов, функциональной активностью фагоцитов, выраженностью клеточного адаптивного иммунитета, а также представительством в очаге повреждения нейтрофилов, лимфоцитов, гистиоцитов, фибробластов.

Рис. 25 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста на показатели адаптивного иммунитета при экспериментальной ТТ

Рис. 26 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста на клеточный состав очага повреждения при экспериментальной ТТ

Рис. 27 . Влияние локального применения эпидермального фактора роста на показатели заживления ожоговой раны при экспериментальной ТТ

Полагаем, что локальное применение ЭФР при ТТ приводит к ограничению вторичной альтерации в очаге повреждения и как следствие нейтрофильной инфильтрации. В свою очередь, снижение масштабов повреждения в очаге повреждения препятствует гиперергическому характеру развития воспалительного процесса: эскалации сосудисто-экссудативных реакций, потере автономности очага и избыточному поступлению аутокоидов в системный кровоток, о чем свидетельствуют изменения иммунореактивности. В частности, это выражается в снижении нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови, функциональной способности фагоцитов, секреторной активности мононуклеаров, ограничении апоптоза лимфоцитов и сдерживании иммунодепрессии. В свою очередь, благоприятный фон иммунореактивности организма способствует реализации пролиферативных и репаративных реакций в очаге повреждения, что подтверждается более ранним представительством фибробластов. Нельзя исключить и прямое стимулирующее репарацию влияние ЭФР. Известно, что ЭФР через специфические мембранные рецепторы стимулирует таксис противовоспалительных клеток, модулирует пролиферацию и дифференциацию восстанавливающихся после повреждения клеток, особенно эпидермоцитов, активирует пролиферацию фибробластов и влияет на продукцию ими простагландинов, протеогликанов, коллагена, ростовых факторов и ряда цитокинов, включая колониестимулирующие факторы, интерлейкины и интерфероны [123, 222].

Взаимосвязь иммунореактивности, клеточного состава очага повреждения и скорости заживления ожоговой раны при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста представлена на интегральной схеме (рис. 28).

Термическая травма кожи

Изменение иммунореактивности организма Очаг повреждения

Рис.28. Взаимосвязь иммуиореактивиости, клеточного состава очага повреждения и скорости заживления ожоговой раны при термической травме в условиях локального применения эпидермального фактора роста.

Двусторонние стрелки обозначают установленные статистически значимые (р<0,05) связи между показателями

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лихачева, Альфия Габдуллаевна, 2013 год

1. Артемьев, С.А. Онтогенетические особенности механизмов регуляции функциональных возможностей иммунной системы при обширных ожогах у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.А. Артемьев. -Новосибирск, 2009. 40 с.

2. Будажабон, Г.Б. Взаимосвязи иммунитета и гемостаза в клинике : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.Б. Будажабон. СПб., 1988. - 32 с.

3. Вазина, И.Р. Термическая травма: летальность, причины смерти, диагностические ошибки и ятрогенные осложнения. II съезд комбустиологов России : сб. науч. тр. / И.Р. Вазина, С.Н. Бугров. С.А.•Бухвалов. М., 2008. - С. 11-13.

4. Васютков, В.Я. Трофические язвы стопы и голени / В.Я. Васютков, Н.В. Проценко. -М. : Медицина, 1993. 160 с.

5. Волчегорский, И.А. Неспецифическая регуляция адаптивных процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальных состоянияхавтореф. дис. . д-ра мед. наук / И.А. Волчегорский. Челябинск, 1993. -34 с.

6. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников и др. Челябинск : изд-во ЧелГМА, 2000. -167 с.

7. Воробьев, A.B. Некоторые физико-биохимические свойства биологических жидкостей крыс при модельной термической травме / A.B. Воробьев, А.К. Мартусевич, А.Г. Соловьева др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2009. - № 4. - С. 404-406.

8. Галактионов, С.Г. «Средние молекулы» эндотоксины пептидной природы / С.Г. Галактионов, В.В. Николайчик, В.М. Цейтин и др. // Хим.-фарм. журн.- 1983.-№ 11.-С. 1286-1293.

9. Галактионов, С.Г. Пептиды группы «средних молекул» / С.Г. Галактионов, М.М. Цейтин, В.И. Леонова // Биоорг. химия. 1984. - Т. 10, № 1,-С. 5-7.

10. Долгушин, И.И. Иммунология травмы / И.И. Долгушин, Л .Я. Эберт, Р.И. Лифшиц. Свердловск : изд-во Уральского ун-та, 1989. - 188 с.

11. Долгушин, И.И. Регуляторные пептиды нейтрофилов (нейтрофилокины) / И.И. Долгушин, A.B. Зурочка, A.B. Чукичев // Иммунология. 1995. -№4.-С. 40-45.

12. Долгушин, И.И. Нейтрофилокин как неспецифический иммуностимулятор / И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, И.А. Волчегорский и др. // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 24-25.

13. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин. Екатеринбург, 2001. - 256 с.

14. Иммунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлин. СПб. : Фолиант, 2000. - 568 с.

15. Каргина, М.Б. Развитие иммунодефицита после ожоговой травмы: механизмы и биологическое значение / М.Б. Каргина, C.B. Семочкин,

16. Э.М. Бекман и др. // Междунар. журн. по иммунореабилитации. 1999. -№ 11.-С. 164-166.

17. Клименко, H.A. Механизмы модулирующего влияния тучных клеток на лейкоцитарную реакцию при воспалении / H.A. Клименко, Г.Ю. Пышное // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - Т. 115, № 1. -С. 29-30.

18. Клименко, H.A. Морфологические критерии интенсивности дегрануляции свободных и фиксированных тканевых базофилов в зависимости от их типа / H.A. Клименко, С.В. Татарко // Морфология. -1997.-Т. 111, № 1.-С. 100-103.

19. Козинец, Г.П. Исследование системы гемостаза в клинической практике / Г.П. Козинец, В.А. Макаров. М. : Триада-Х, 1997. - 480 с.

20. Коненков, В.И. Динамика изменения активности цитокинов и функций нейтрофилов в крови крыспосле термического ожога кожи / В.И. Коненков, О.П. Макарова, Н.П. Бгатова и др. // Цитокины и воспаление.- 2007. Т. 6, № 3. - С. 57-62.

21. Копанев, В.И. Влияние исходной величины параметра на его изменение при внешних воздействиях / В.И. Копанев, В.В. Власов // Изв. АН СССР.- 1986. № 1. - С. 96. - (Сер. «Биология»),

22. Кузник, Б.И. Влияние тималина на иммунитет, гемостаз и уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при ожоговой болезни / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский // Гематология и трансфузиология. 2002. - № 1. - С. 17-21.

23. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 4. - С. 3-14.

24. Мяделец, О.Д. Морфофункциональные изменения клеток Лангенгарса эпидермиса человека при некоторых воспалительных и онкологических заболеваниях / О.Д. Мяделец, В.В. Полчанинова, И.И. Федоренко // Морфология. 1999. - № 6. - С. 58-62.

25. Николайчик, В.В. Молекулярные механизмы развития эндогенной интоксикации и совершенствование путей детоксикации : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Николайчик. М., 1984. - 43 с.

26. Николайчик, В.В. Способ определения «средних молекул» / В.В. Николайчик, В.М. Моин, В.В. Кирковский // Лабораторное дело. 1991. -№ 10.-С. 13-18.

27. Однопозов, А.К. Вопросы биохимической оценки течения ожоговойкболезни и эффективности ее лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук /

28. A.К. Однопозов. Челябинск, 1986. - 24 с.

29. Парамонов, Б.А. Ожоги : руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В.Г. Яблонский и др. М. : СпецЛит, 2000. - 488 с.

30. Пигаревский, В.Е. Функциональные особенности клеток в процессе воспаления / В.Е. Пигаревский // Арх. пат. 1992. - № 8. - С. 40-45.

31. Проскуряков, С.Я. Иммунология апоптоза и некроза / С.Я. Проскуряков,

32. B.Л. Габай, А.Г. Конопляников и др. // Биохимия. 2005. - Т. 70, № 12.1. C. 1503-1605.

33. Проценко, В.А. Тканевые базофилы и базофильные гранулоциты крови /

34. B.А. Проценко, С.И. Шпак, С.М. Доценко. М. : Медицина, 1987. - 96 с.

35. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ ЭТАПБТЮА / О.Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

36. Саломатин, В.В. Влияние а1-кислого гликопротеина на хемилюминесценцию нейтрофилов и перекисное окисление липидов при экспериментальной термической травме /В.В. Саломатин, А.Г. Лютов,

37. C.А. Еникеева и др. // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, № 3. - С. 24-25.

38. Саломатин, B.B. Роль альфа-1-кислого гликопротеина в патогенезе термических поражений и перспективы его клинического применения : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Саломатин. Челябинск, 1993. -40 с.

39. Саркисов, Д.С. Использование культивированных фибробластов для восстановления кожных покровов у тяжелообожженных / Д.С. Саркисов, В.Д. Федоров, Е.В. Глущенко и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - № 6. - С. 566-570.

40. Сахаров, С.П. Нарушение иммунного статуса и его коррекция в лечении детей с ожоговой болезнью : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Сахаров. Омск, 2003. - 22 с.

41. Сизоненко, В.А. Биорегулирующая терапия при термической травме / В.А. Сизоненко, А.Р. Варфоломеев. Чита : Поиск, 1999. - 156 с.

42. Социально-значимые заболевания населения России в 2010 году (стат. материалы). М. : изд-во ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздравсоцразвития России, 2011. - 66 с.

43. Спиридонова, Т.Г. Патогенетические аспекты лечения ожоговых ран / Т.Г. Спиридонова // Рус. мед. журн. 2002. - № 8-9. - С. 395-399.

44. Струков, А.И. Воспаление / А.И. Струков, B.C. Пауков, О.Я. Кауфман // Общая патология человека. М. : Медицина, 1990. - С. 3-73.

45. Тарасов, А.Е. Иммунологические аспекты ожоговой болезни в клинике и эксперименте : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Е. Тарасов. -Владивосток, 2009. 21 с.

46. Тодоров, Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии / Й. Тодоров. София : Медицина и физкультура, 1968. - 1064 с.

47. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. -СПб.: Наука, 2001.-390 с.

48. Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление. 2002. -Т. 1,№2.-С. 17-22.

49. Черных, Е.Р. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень терапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 415-429.

50. Шехтер, А.Б. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) / А.Б. Шехтер, В.В. Серов // Арх. патологии. 1991.-№ 7. - С. 7-14.

51. Шехтер, А.Б. Воспаление и регенерация / А.Б. Шехтер, В.В. Серов // Воспаление : руководство для врачей / под ред. В.В. Серова. М. : Медицина, 1995.-С. 152-173.

52. Шубич, М.Г. Медиаторные аспекты воспаления / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева// Арх. патологии. -1997.-№2.-С. 3-8.

53. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии, значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилин, М.Ф.Никонова, А.А. Ярилина и др. // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2. -С. 7-16.

54. Afacan, N.J. Therapeutic potential of host defense peptides in antibiotic-resistant infections / N.J. Afacan, A.T. Yeung, O.M. Pena et al. / Curr. Pharm. Des. -2012. -Vol. 18 (6).-P. 807-819.

55. Agay, D. Interleukin-6, TNF-alpha and interleukin-1 beta levels in blood and tissue in severely burned rats / D. Agay, M. Andriollo-Sanchez, R. Claeyssen et al. // Eur. Cytokine Netw. 2008. - Vol. 19 (1). - P. 1-7.

56. Ahmed, S. el-D. Assessment of certain neutrophil receptors, opsonophagocytosis and soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)following thermal injury / S. el-D. Ahmed, A.S. El-Shahat, S.O. Saad // Burns. 1999. - Vol. 25 (5). - P. 395-401.

57. Akhtar, S. Interleukin-18 delays neutrophil apoptosis following alcohol intoxication and burn injury / S. Akhtar, X. Li, E.J. Kovacs et al. // Mol. Med. -2011.-Vol. 17 (1-2).-P. 88-94.

58. Alemdaroglu, C. An investigation on burn wound healing in rats with chitosan gel formulation containing epidermal growth factor / C. Alemdaroglu, Z. Degim, N. Celebi et al. // Burns. 2006. - Vol. 32 (3). - P. 319-327.

59. Alemdaroglu, C. Investigation of epidermal growth factor containing-liposome formulation effects on burn wound healing / C. Alemdaroglu, Z. Degim, N. Celebi et al. // J. Biomed. Mater Res. A. 2008. - Vol! 85 (1). - P. 271-283.

60. Alexander, M. Relationships between burn size, immunosuppression, and macrophage hyperactivity in a murine model of thermal injury / M. Alexander, I.H. Chaudry, M.G. Schwacha // Cell. Immunol. 2002. - Vol. 220(1).-P. 63-69.

61. Alexander, M. MAP kinases differentially regulate the expression of macrophage hyperactivity after thermal injury / M. Alexander, T. Daniel, I.H. Chaudry et al. // J. Cell. Physiol. 2004. - Vol. 201 (1). - P. 35-44.

62. Alexander, M. Opiate analgesics contribute to the development of post-injury immunosuppression / M. Alexander, T. Daniel, I.H. Chaudry et al. // J. Surg. Res. 2005. - Vol. 129 (1). - P 161-168.

63. Al-Ghoul, W.M. Melatonin plays a protective role in postburn rodent gut pathophysiology / W.M. Al-Ghoul, S. Abu-Shaqra, B.G. Park et al. // Int. J. Biol. Sci. 2010. - Vol. 6 (3). - P. 282-293.

64. Al-Jawad, F.H. Role of antioxidants in the treatment of burn lesions / F.H. Al-Jawad, A.S. Sahib, A.A. Al-Kaisy // Ann. Burns. Fire Disasters. 2008. -V01. 21 (4).-P. 186-191.

65. Al-Kaisy, A. A. Role of the antioxidant effect of vitamin e with vitamin C and topical povidone-iodine ointment in the treatment of burns / A.A. Al-Kaisy, A. Salih Sahib // Ann. Burns Fire Disasters. 2005. - Vol. 18 (1). - P. 19-30.

66. Allorto, N.L. Spectrum and the results of burns in the regional hospital in South Africa / N.L. Allorto, G.V. Oosthuizen, D.L. Clarke et al. // Burns. -2009.-Vol. 35 (7).-P. 1004-1008.

67. Arturson, G. Neutrophil granulocyte functions in severely burned patients / G. Arturson//Burns Incl. Therm. Inj. 1985. - Vol. 11 (5). - P. 309-319.

68. Atiyeh, B.S. State of the art in burn treatment / B.S. Atiyeh, S.W. Gunn, S.N. Hayek // World J. "Surg. 2005. - Vol. 29 (2). - P. 131-148.

69. Atiyeh, B.S. Metabolic implications of severe burn injuries and their management: a systematic review of the literature /B.S. Atiyeh, S.W. Gunn, S.A. Dibo // World J. Surg. 2008. - Vol. 32 (8). - P. 1857-1869.

70. Aung, G. Catestatin, a neuroendocrine antimicrobial peptide, induces human mast cell migration, degranulation and production of cytokines and chemokines / G. Aung, F. Niyonsaba, H. Ushio et al. // Immunology. 2011. -Vol. 132 (4).-P. 527-539.

71. Balanis, N. Mutual cross-talk between fibronectin integrins and the EGF receptor: Molecular basis and biological significance / N. Balanis, C.R. Carlin // Cell Logist. 2012. - Vol. 2 (1). - P. 46-51.

72. Barak, O. Antimicrobial peptides: effectors of innate immunity in the skin / O. Barak, J.R. Treat, W.D. James // Adv. Dermatol. 2005. - Vol. 21. - P. 357-374.

73. Baskaran, H. Dynamics of tissue neutrophil sequestration after cutaneous burns in rats / H. Baskaran, M.L. Yarmush, F. Berthiaume // J. Surg. Res. -2000. Vol. 93 (1). - P. 88-96.

74. Belardelli, F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response / F. Belardelli // APMIS. 1995. - Vol. 103 (3). - P. 161179.

75. Bird, M.D. Sex differences and estrogen modulation of the cellular immune response after injury / M.D. Bird, J. Karavitis, E.J. Kovacs // Cell Immunol. -2008. Vol. 252 (1-2). - P. 57-60.

76. Bjerknes, R. Altered polymorphonuclear neutrophilic granulocyte functions in patients with large burns / R. Bjerknes, H. Vindenes, J. Pitkanen et al. // J. Trauma. 1989. - Vol. 29 (6). - P. 847-855.

77. Bjerknes, R. Altered neutrophil functions in patients with large burns / R. Bjerknes, H. Vindenes, O.D. Laerum // Blood Cells. 1990. - Vol. 16 (1). -P. 127-141

78. Bock, O. Studies of transforming growth factors beta 1-3 and their receptos I and II in fibroblast of keloids and hypertrophic scars / O. Bock, H. Yu, S. Zitron et al. // Acta Derm. Venereol. 2005. - Vol. 85 (3). - P. 216-220.

79. Bohannon, J. Prophylactic treatment with fms-like tyrosine kinase-3 ligand after burn injury enhances global immune responses to infection / J. Bohannon, W. Cui, R. Cox et al. // J. Immunol. 2008. - Vol. 180 (5). - P. 3038-3048

80. Bohannon, J. Fms-like tyrosine kinase-3 ligand alters antigen-specific responses to infections after severe burn injury / J. Bohannon, G. Fang, W. Cui et al. // Shock. 2009. - Vol. 32 (4). - P. 435-441.

81. Bohannon, J.K. Endogenous Fms-like tyrosine kinase-3 ligand levels are not altered in mice after a severe burn and infection / J.K. Bohannon, W. Cui, T. Toliver-Kinsky // BMC Immunol. 2009. - Vol. 28. - P. 10-47.

82. Buchanan, I.B. The effect of burn injury on CD8+ and CD4+ T cells in an irradiation model of homeostatic proliferation / I.B. Buchanan, R. Maile, J.A. Frelinger et al. // J. Trauma. 2006. - Vol. 61 (5). - P. 1062-1068.

83. Burd, A. Research in burns Present and future / A. Burd // Indian. J. Plast Surg. - 2010. - № 43. - S. 11-14. - Suppl.

84. Burleson, D.G. Lymphoid subpopulation changes after thermal injury and thermal injury with infection in an experimental model / D.G. Burleson, A.D. Mason, Jr. Pruitt // Ann. Surg. 1988. - Vol. 207. - P. 208-212.

85. Butler, K.L. Burn injury reduces neutrophil directional migration speed in microfluidic devices / K.L. Butler, V. Ambravaneswaran, N. Agrawal et al. // PLoS One. 2010. - Vol. 5 (7). - P. 374-376.

86. Cairns, B.A. CD8(+) T cells express a T-helper l~like phenotype after burn injury/ B.A. Cairns, R. Maile, I. Buchanan et al. // Surgery. 2001. - Vol. 130 (2).-P. 210-216.

87. Cairns, B. Increased Toll-like receptor 4 expression on T cells may be a mechanism for enhanced T cell response late after burn injury / B. Cairns, R. Maile, C.M. Barnes et al. // J. Trauma. 2006. - Vol. 61 (2). - P. 293-298.

88. Cairns, B.A. Toll-like receptor 2 and 4 ligation results in complex altered cytokine profiles early and late after burn injury / B.A. Cairns, C.M. Barnes, S. Mlot et al. // J. Trauma. 2008. - Vol. 64 (4). - P. 1069-1077.

89. Cakir, B. Leptin ameliorates burn-induced multiple organ damage and modulates postburn immune response in rats / B. Cakir, H. Cevik, G. Contuk et al. // Regul. Pept. 2005. - Vol. 125 (1-3). - P. 135-144.

90. Caldwell, C.C. The first step in utilizing immune-modulating therapies: immune status determination / C.C. Caldwell, R.S. Hotchkiss // Crit. Care. -2011.-Vol 15 (l).-P. 108.

91. Calum, H. Thermal injury induces impaired function in polymorphonuclear neutrophil granulocytes and reduced control of burn wound infection / H. Calum, C. Moser, P.O. Jensen et al. // Clin. Exp. Immunol. 2009. - Vol. 156 (l).-P. 102-110.

92. Cetinkale, O. The effect of antioxidant therapy on cell-mediated immunity following burn injury in an animal model / O. Cetinkale, O. Senel, R. Bulan // Burns. 1999. - Vol. 25 (2). - P. 113-118.

93. Chai, J. Protective effects of vitamin E on impaired neutrophil phagocytic function in patients with severe burn / J. Chai, Z. Guo, Z. Sheng // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi. 1995. - Vol. 11 (1). - P. 32-35.

94. Chan, H.W. Tackling the EGFR in pathological tissue remodeling / H.W. Chan, N.J. Smith, R.D. Hannan // Pulm. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 19• (1).-P. 74-78.

95. Chavez, M.G. Differential downregulation of e-cadherin and desmoglein by epidermal growth factor / M.G. Chavez, C.A. Buhr, W.K. Petrie et al. // Dermatol. Res. Pract. 2012. - Vol. 4. - P. 19-23.

96. Chen, L.W. Inhibition of inducible nitric oxide synthase (iNOS) prevents lung neutrophil deposition and damage in burned rats / L.W. Chen, C.M. Hsu, J.S. Wang etal.//Shock.-2001.-Vol. 15 (2).-P. 151-156

97. Chen, L.W. Peroxynitrite is an important mediator in thermal injury-induced lung damage / L.W. Chen, J.S. Wang, H.L. Chen et al. // Crit. Care Med. -2003.-Vol. 31 (8).-P. 2170-2177.

98. Chen, L.W. Thermal injury-induced peroxynitrite production and pulmonary inducible nitric oxide synthase expression depend on JNK/AP-1 signaling / L.W. Chen, W.J. Chang, J.S. Wang // Crit. Care .Med. 2006. - Vol. 34 (1). -P. 142-150.

99. Ching, Y.H. The use of growth factors and other humoral agents to accelerate and enhance burn wound healing / Y.H. Ching, T.L. Sutton, Y.N. Pierpont et al. // Eplasty. 2011. - Vol. 11. - P. 429.

100. Cho Lee, A.R. Reversal of silver sulfadiazine-impaired wound healing by epidermal growth factor / A.R. Cho Lee, H. Leem, J. Lee et al. // Biomaterials. 2005. - Vol. 26 (22). - P. 4670-4676.

101. Citri, A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2006. - Vol. 7 (7). - P. 505-516.

102. Claeyssen, R. Burn-induced oxidative stress is altered by a low zinc status: kinetic study in burned rats fed a low zinc diet / R. Claeyssen, M. Andriollo-Sanchez, J. Arnaud et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2008. - Vol. 126. - S. 80-96. -Suppl 1.

103. Claeyssen, R. Effect of sub-deficient zinc status on insulin sensitivity after burn injury in rats / R. Claeyssen, M. Andriollo-Sanchez, J. Arnaud et al. // Biol. Trace Elem. Res. 2009. - Vol. 127 (2). - P. 132-142.

104. Clark, R.A. Collagen matrices attenuate the collagen-synthetic response of cultured fibroblasts to TGF-beta / R.A. Clark, L.D. Nielsen, M.P. Welch et al. //J. Cell. Sci.- 1995. -Vol. 108.-P. 1251-1261.

105. Dahiya, P. Burns as a model of SIRS / P. Dahiya // Front Biosci. 2009. -Vol. 14.-P. 4962-4967.

106. Daniel, T. Nitric oxide contributes to the development of a post-injury Th2 T-cell phenotype and immune dysfunction / T. Daniel, M. Alexander, W.J. Hubbard // J. Cell. Physiol. 2006. - Vol. 208 (2). - P. 418-427.

107. D'Arpa, N. Skin dendritic cells in burn patients / N. D'Arpa, L. D'Amelio, A. Accardo-Palumbo et al. // Ann. Burns Fire Disasters. 2009. - Vol. 22 (4). -P. 175-178.

108. D'Arpa, N. Circulating dendritic cells following burn / N. D'Arpa, A. Accardo-Palumbo, G. Arnato et al. // Burns. 2009. - Vol. 35, № 4. - P. 513518.

109. Deitch, E.A. The relationship between thermal injury and neutrophil membrane functions as measured by chemotaxis, adherence and spreading / E.A. Deitch // Burns Incl. Therm. Inj. 1984. - Vol. 10 (4). - P. 264-270.

110. Deng, H.P. The effects and mechanisms of insulin on systemic inflammatory response and immune cells in severe trauma, burn injury, and sepsis / H.P. Deng, J.K. Chai // Int. Immunopharmacol. 2009. - Vol. 9 (11). - P. 12511259.

111. Desmouliere, A. Apoptosis mediates the decrease in cellularity during the transition between granulation tissue and scar / A. Desmouliere, M. Redard, I. Darby et al. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146 (1). - P. 56-66.

112. Devgan, L. Modalities for the assessment of burn wound depth / L. Devgan, B. Satyanarayan, S. Aylward et al. // J. Burns and Wounds. 2006. - Vol. 15. -P. 7-15.

113. Dolgushin, I.I. Effect of ether anesthesia on the formation of an immune response in burn shock / I.I. Dolgushin // Anesteziol. Reanimatol. 1977. -Vol. 5.-P. 55-57.

114. Dong, N. Changes in plasma high mobility group box-1 protein levels and its relationship with sepsis in severely burned patients / N. Dong, Y.M. Yao, Y. Yu et al. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2007. - Vol. 29 (4). -P. 466-470.

115. Dong, N. Change in T cell-mediated immunity and its relationship with high mobility group box-1 protein levels in extensively burned patients / N. Dong, B.Q. Jin, Y.M. Yao et al. // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2008. - Vol. 46 (10). -P. 759-762.

116. Dong, N. Study on the correlation between CD 14 gene polymorphism and T cell-mediated immunity in severely burned patients / N. Dong, Y.M. Yao, Y. Yu et al. // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 47 (8). - P. 617-620.

117. Duan, X. Burn-induced immunosuppression: attenuated T cell signaling independent of IFN-gamma- and nitric oxide-mediated pathways / X. Duan, D. Yarmush, A. Leeder et al. // J. Leukoc. Biol. 2008. - Vol. 83 (2). - P. 305-313.

118. Endres, N.F. Regulation of the catalytic activity of the EGF receptor / N.F. Endres, K. Engel, R. Das et al. // Curr. Opin. Struct. Biol. 2011. - Vol. 21 (6). - P. 777-784.

119. Fazal, N. PAF receptor antagonist modulates neutrophil responses with thermal injury in vivo / N. Fazal, W.M. Al-Ghoul, M.A. Choudhry et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001. - Vol. 281 (4). - P. 1310-1317.

120. Fazal, N. Inhibition of T cell MAPKs (Erk 1/2, p38) with thermal injury is related to down-regulation of Ca2+ signaling / N. Fazal, M.A. Choudhry, M.M. Sayeed // Biochim. Biophys. Acta. 2005. - Vol. 1741 (1-2). - P. 113119.

121. Feng, J. Heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) and necrotizing enterocolitis / J. Feng, O.N. El-Assal, G.E. Besner // Semin. Pediatr. Surg.2005. Vol. 14 (3). - P. 167-174.

122. Finnerty, C.C. Cytokine expression profile over time in severely burned pediatric patients / C.C. Finnerty, D.N. Herndon, R. Przkora et al. // Shock.2006.-Vol. 26(1).-P. 13-19.

123. Finnerty, C.C. Cytokine expression profile over time in burned mice / C.C. Finnerty, R. Przkora, D.N. Herndon et al. // Cytokine. 2009. - Vol. 45 (1). -P. 20-25.

124. Fu, X. Comparative study of epidermal growth factor and basic fibroblast growth factor on wound healing / X. Fu, T.Z. Sun, Y.P. Wang // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 13 (5). - P. 278-282.

125. Fu, X. Growth factors and wound healing: review and prospect in recent ten years / X. Fu, B. Cheng, Z. Sheng // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2004. - Vol. 18 (6). - P. 508-512.

126. Furio, L. Human langerhans cells are more efficient than CD14(-)CDlc(+) dermal dendritic cells at priming naive CD4(+) T cells / L. Furio, I. Briotet, A. Journeaux et al. // J. Invest Dermatol. 2010. - Vol. 130 (5). - P. 13451354.

127. Gan, H.T. Roles of nitric oxide and prostaglandins in pathogenesis of delayed colonic transit after burn injury in rats / H.T. Gan, J.D. Chen // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. - Vol. 288 (5). - P. 13161324.

128. Gauglitz, G.G; Insulin increases resistance to burn wound infection-associated sepsis / G.G. Gauglitz, T.E. Toliver-Kinsky, F.N. Williams et al. // Crit. Care Med. 2010. - Vol. 38 (1). - P. 202-208.

129. Gharegozloo, B. Effect of immunomodulator pyrimethamine and cimetidine on immunosuppression induced by burn blister fluid / B. Gharegozloo, Z.M. Hassan, K. Ardestani et al. // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. 2004. - Vol. 3 (3).-P. 139-143.

130. Goebel, A. Injury induces deficient interleukin-12 production, but interleukin-12 therapy after injury restores resistance to infection / A. Goebel, E. Kavanagh, A. Lyons et al. // Ann. Surg. 2000. - Vol. 231 (2). - P. 253-261.

131. Gregory, M.S. Gender difference in cell-mediated immunity after thermal injury is mediated, in part, by elevated levels of interleukin-6 / M.S. Gregory, D.E. Faunce, L.A. Duffner et al. // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 67 (3). - P. 319-326.

132. Han, X.H. Protective effect of melatonin against renal dysfunction following severe burn in rats / X.H. Han, G.Q. Wen, L. Xu // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2007. - Vol. 19 (12).-P. 721-723.

133. Hansbrough, J.F. Effects of E-selectin and P-selectin blockade on neutrophil sequestration in tissues and neutrophil oxidative burst in burned rats / J.F.

134. Hansbrough, T. Wikstrom, M. Braide et al. // Crit. Care. Med. 1996. - Vol. 24 (8).-P. 1366-1372.

135. Hanschen, M. Injury induces early activation of T-cell receptor signaling pathways in CD4+ regulatory T cells / M. Hanschen, G. Tajima, F. O'Leary et al. // Shock. 2011. - Vol. 35 (3). - P. 252-257.

136. Hardwicke, J. Epidermal growth factor therapy and wound healing-past, present and future perspectives / J. Hardwicke, D. Schmaljohann, D. Boyce et al. // Surgeon. -2008. Vol. 6 (3). - P. 172-177.

137. Heideman, M. The immunologic response to thermal injury / M. Heideman, A. Bengtsson // World J. Surg. 1992. - Vol. 16 (1). - P. 53-56

138. Hemmila, M.R. Topical nanoemulsion therapy reduces bacterial wound infection and inflammation after burn injury / M.R. Hemmila, A. Mattar, M.A. Taddonio et al. // Surgery. 2010. - Vol. 148 (3). - P. 499-509.

139. Hendrix, L. Influence of race and neighborhood on the risk for and outcomes of burns in the elderly in North Carolina / L. Hendrix, A. Charles, V. Buchholz et al. // Burns. 2011. - Vol. 37 (5). - P. 762-769.

140. Higashiyama, S. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond receptor ligands / S. Higashiyama, H. Iwabuki, C. Morimoto et al. // Cancer Sci. 2008. - Vol. 99 (2). - P. 214-220.

141. Hoesel, L.M. C5a-blockade improves burn-induced cardiac dysfunction / L.M. Hoesel, A.D. Niederbichler, J. Schaefer et al. // J. Immunol. 2007. -Vol. 178 (12).-P. 7902-7910.

142. Hoesel, L.M. Local wound p38 MAPK inhibition attenuates burn-induced cardiac dysfunction / L.M. Hoesel, A.F. Mattar, S. Arbabi et al. // Surgery. -2009. Vol. 146 (4). - P. 775-785.

143. Horgan, A.F. Altered gene transcription after burn injury results in depressed T-lymphocyte activation' / A.F. Horgan, M.V. Mendez, D.S. O'Riordain et al. //Ann. Surg. 1994.-Vol. 220 (3).-P. 342-351.

144. Horton, J.W. Free radicals and lipid peroxidation mediated injury in burn trauma: the role of antioxidant therapy / J.W. Horton // Toxicology. 2003. -Vol. 189 (1-2).-P. 75-88.

145. Hu, D.H. A potential skin substitute constructed with hEGF gene modified HaCaT cells for treatment of burn wounds in a rat model / D.H. Hu, Z.F. Zhang, Y.G. Zhang et al. // Burns. 2012. - Vol. 38 (5). - P. 702-712.

146. Hu, Z. Suppression of mitochondria-dependent neutrophil apoptosis with thermal injury / Z. Hu, M.M. Sayeed // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2004. -Vol. 286 (1). - C. 170-178

147. Hunt, J.P. The effector component of the cytotoxic T-lymphocyte response has a biphasic pattern after burn injury / J.P. Hunt, C.T. Hunter, M.R. Brownstein et al. // J. Surg. Res. 1998. - Vol. 80 (2). - P. 243-251.

148. Ipaktchi, K. Immunology and sepsis syndrome in burn trauma / K. Ipaktchi, P.M. Vogt // Unfallchirurg. 2009. - Vol. 112 (5). - P. 472-478.

149. Iqbal, T. The burnt child: an epidemiological profile and outcome / T. Iqbal, M. Saaiq // J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2011. - Vol. 21 (11). - P. 691694.

150. Iqbal, T. Epidemiology and outcome of burns: Early experience at the country's first national burns Centre / T. Iqbal, M. Saaiq, Z. Ali // Burns. -2012.-Vol. 9.-P. 69-74.

151. Jafarzadeh, A. Time-dependent changes of immunologic responses after burn injury and immunomodulation by cimetidine and pyrimethamine in an animal model / A. Jafarzadeh, H. Zm, M. Ebtekar et al. // Pak. J. Pharm. Sci. 2010. -Vol. 23 (4).-P. 367-373.

152. Jacob, T. Regulation of E- cadherin-mediated adhesion in Langerhans celllike dendritic cell dy inflomatory mediators that mobilize Langerhans cell in vivo / T. Jacob, M.C. Udey // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 67-73.

153. Jeschke, M.G. Insulin protects against hepatic damage postburn / M.G. Jeschke, R. Kraft, J. Song et al. // Mol. Med. 2011. - Vol. 17 (5-6). - P. 516-522.

154. Kai-Yang, L. Epidemiology of pediatric burns requiring hospitalization in China: a literature review of retrospective studies / L. Kai-Yang, X. Zhao-Fan, Z. Luo-Man et al. // Pediatrics. 2008. - Vol. 122 (1). - P. 132-142.

155. Kasper, S.O. Blockade of the renin-angiotensin system improves insulin sensitivity in thermal injury / S.O. Kasper, S.M. Castle, B.J. Daley et al. // Shock. 2006. - Vol. 26 (5). - P. 485-488.

156. Kawakami, M. Immunological alterations after extensive burn injury / M. Kawakami, Y. Okada // Nihon Geka Gakkai Zasshi. 1998. - Vol. 99 (1). -P. 26-30.

157. Keck, M. Burn treatment in the elderly / M. Keck, D.B. Lumenta, H. Andel et al. // Burns. 2009. - Vol. 35 (8). - P. 1071-1079.

158. Khan, N. Presentation of burn injuries and their management outcome / N. Khan, M.A. Malik // J. Pak. Med. Assoc. 2006. - Vol. 9. - P. 394-397.

159. Kim, C. Rac2 is an essential regulator of neutrophil nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activation in response to specific signaling pathways / C. Kim, M.C. Dinauer // J. Immunol. 2001. - Vol. 166 (2). - P. 1223-1232.

160. Kinoshita, M. Paradoxical effect of IL-18 therapy on the severe and mild Escherichia coli infections in burn-injured mice / M. Kinoshita, S. Seki, S. Ono et al. // Ann. Surg. 2004. - Vol. 240 (2). - P. 313-320.

161. Kishimoto, K. Endogenous angiogenin in endothelial cells is a general requirement for cell proliferation and angiogenesis / K. Kishimoto, S. Liu, T. Tsuji et al. // Oncogene. 2005. - Vol. 24 (3). - P. 445-456.

162. Komarcevic, A. The modern approach to wound treatment / A. Komarcevic // Med. Pregl. 2000. - Vol. 53 (7-8). - P. 363-368.

163. Kondo, S. Development of a wound dressing composed of hyaluronic acid and collagen sponge with epidermal growth factor / S. Kondo, Y. Kuroyanagi // J. Biomater Sci. Polym. Ed. 2012. - Vol. 23(5). - P. 629-643.

164. Korn, T. Thl7 cells: effector T cells with inflammatory properties / T. Korn, M. Oukka, V. Kuchroo et al. // Semin. Immunol. 2007. - Vol. 19 (6). - P. 362-371.

165. Kravitz, M. Immune consequences of burn injury / M. Kravitz // Clin. Issues Crit. Care Nurs. 1993. - Vol. 4 (2). - P. 399-413.

166. Kremer, T. High-dose vitamin C treatment reduces capillary leakage after burn plasma transfer in rats / T. Kremer, P. Harenberg, F. Hernekamp et al. // J. Burn Care Res. 2010. - Vol. 31 (3). - P. 470-479.

167. Lahti, J.L. Engineered epidermal growth factor mutants with faster binding on-rates correlate with enhanced receptor activation / J.L. Lahti, B.H. Lui, S.E. Beck etal.//FEBS Lett.-2011.-Vol. 585 (8).-P. 1135-1139.

168. Larvie, M. Mannose-binding lectin binds to amyloid P protein and modulates inflammation / M. Larvie, T. Shoup, W.C. Chang et al. // J. Biomed Biotechnol. 2012. - Vol. 6. - P. 48-53.

169. Lederer, J.A. The effects of injury on the adaptive immune response / J.A. Lederer, M.L. Rodrick, J.A. Mannick // Shock. 1999. - Vol. 11 (3). - P. 153-159.

170. Lee, J. Formulation development of epidermal growth factor / J. Lee // Pharmazie. 2002. - Vol. 57 (12). - P. 787-790.

171. Li, X. Inflammatory response in multiple organs in a mouse model of acute alcohol intoxication and burn injury / X. Li, S. Akhtar, E.J. Kovacs et al. // J. Burn Care Res. 2011. - Vol. 32 (4). - P. 489-497.

172. Li, Y. Influence of hydrogen sulfide on important organs in rats with severe burn / Y. Li, H.J. Wang, X.F. Song et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. -2011.-Vol. 27(1).-P. 54-58.

173. Liang, P.F. Inhibitory effect of epidermal growth factor on apoptosis in HaCaT keratinocytes induced by TNF-alpha /P.F. Liang, X.Y. Huang, B.F. Chen et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2007. - Vol. 23 (4). - P. 284287.

174. Liang, P.F. Anti-apoptotic role of EGF in HaCaT keratinocytes via a PPARbeta-dependent mechanism / P. Liang, B. Jiang, X. Huang et al. // Wound Repair Regen. 2008. - Vol. 16 (5). - P. 691-698.

175. Liao, Y. A comparative study on burn wound healing treated by different methods of recombinant human epidermal growth factor / Y. Liao, L. Guo, E.Y. Ding // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 17 (4).-P. 301-302.

176. Liu, Y. Effects of topical application of insulin on the wound healing in scalded rats / Y. Liu, X. Zhang, Z. Zhang et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2004. - Vol. 20 (2). - P. 98-101.

177. Liu, Y. Cell and molecular mechanisms of keratinocyte function stimulated by insulin during wound healing / Y. Liu, M. Petreaca, M. Yao et al. // Cell. Biol. 2009. - Vol. 10.-P. 1.

178. Loose, L.D. Biochemical and functional alterations in macrophages after thermal injury / L.D. Loose, R. Megirian, J. Turinsky // Infect. Immun. -1984. Vol. 44 (3). -.P. 554-558.

179. Luo, G. The role of NO in macrophage dysfunction at early stage after burn injury / G. Luo, D. Peng, J. Zheng et al. // Burns. 2005. - Vol. 31 (2). - P. 138-144.

180. Lyons, A. Major injury induces increased production of interleukin-10 by cells of the immune system with a negative impact on resistance to infection / A. Lyons, J.L. Kelly, M.L. Rodrick et al. // Ann. Surg. 1997. - Vol. 226 (4). -P. 450-458.

181. MacConmara, M.P. Regulatory T cells suppress antigen-driven CD4 T cell reactivity following injury / M.P. MacConmara, G. Tajima, F. O'Leary et al. // J. Leukoc. Biol. 2011. - Vol. 89 (1). - P. 137-147.

182. Madihally, S.V. Interferon gamma modulates trauma-induced muscle wasting and immune dysfunction / S.V. Madihally, M. Toner, M.L. Yarmush et al. // Ann. Surg. 2002. - Vol. 236 (5). - P. 649-657.

183. Masson, I. Role of nitric oxide in depressed lymphoproliferative responses and altered cytokine production following thermal injury in rats /1. Masson, J. Mathieu, X.B. Nolland et al. // Cell. Immunol. 1998. - Vol. 186 (2). - P. 121-132.

184. Matsumoto, Y. Development of a wound dressing composed of hyaluronic acid sponge containing arginine and epidermal growth factor / Y. Matsumoto, Y. Kuroyanagi // J. Biomater Sci Polym. Ed. 2010. - Vol. 21 (6). - P. 715726.

185. McClain, S.A. Mesenchymal cell activation is the rate-limiting step of granulation tissue induction / S.A. McClain, M. Simon, E. Jones et al. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149 (4). - P. 1257-1270.

186. Meddahi, A. New concepts in tissue repair: skin as an example / A. Meddahi, J.P. Caruelle, L. Gold et al. // Diabetes Metab. 1996. - Vol. 22 (4). - P. 274278.

187. Messingham, K.A. Interleukin-4 treatment restores cellular immunity after ethanol exposure and burn injury / K.A. Messingham, S.A. Heinrich, E.M. Schilling et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002. - Vol. 26 (4). - P. 519-526.

188. Mock, C. Confronting the global burden of burns: a WHO plan and a challenge / C. Mock, M. Peck, E. Krug et al. // Burns. 2009. - Vol. 35 (5). -P. 615-617.

189. Moller-Kristensen, M. Deficiency of mannose-binding lectin greatly increases susceptibility to postburn infection with Pseudomonas aeruginosa / M. Moller-Kristensen, W.K. Ip, L. Shi et al. // J. Immunol. 2006. - Vol. 176 (3).-P. 1769-1775.

190. Moller-Kristensen, M. Burn injury reveals altered phenotype in mannan-binding lectin-deficient mice / M. Moller-Kristensen, M.R. Hamblin, S. Thiel et al. //J. Invest. Dermatol. 2007. - Vol. 127 (6).-P. 1524-1531.

191. Mommsen, P. Effects of trauma-hemorrhage and IL-6 deficiency on splenic immune function in a murine trauma model / P. Mommsen, T. Barkhausen, C. Zeckey et al. // Mediators Inflamm. 2012. - Vol. 3. - P. 29-34.

192. Murphy, T.J. CD4+CD25+ regulatory T cells control innate immune reactivity after injury / T.J. Murphy, N. Ni Choileain, Y. Zang et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 174 (5). - P. 2957-2963.

193. Napolitano, L.M. Nitric oxide inhibition normalizes splenocyte interleukin-10 synthesis in murine thermal injury / L.M. Napolitano, C. Campbell // Arch. Surg. 1994. - Vol. 129 (12). - P. 1276-1282.

194. Niyonsaba, F. Multifunctional antimicrobial proteins and peptides: natural activators of immune systems / F. Niyonsaba, I. Nagaoka, H. Ogawa et al. // Curr. Pharm. Des. 2009. - Vol. 15 (21).-P. 2393-2413.

195. Oppeltz, R.F. Burn-induced alterations in toll-like receptor-mediated responses by bronchoalveolar lavage cells / R.F. Oppeltz, M. Rani, Q. Zhang etal.//Cytokine.-2011.-Vol. 55 (3).-P. 396-401.

196. O'Riordain, D.S. Interleukin-2 receptor expression and function following thermal injury /D.S. O'Riordain, M.V. Mendez, R.G. Holzheimer et al. // Arch. Surg. 1995. - Vol. 130 (2). - P. 165-170.

197. Ortega, M.R. Human beta defensin is absent in burn blister fluid / M.R. Ortega, T. Ganz, S.M. Milner // Burns. 2000. - Vol. 26 (8). - P. 724-726.

198. Othman, N. Epidemiology of burn injuries in the East Mediterranean Region: a systematic review / N. Othman, D. Kendrick // Public. Health. 2010. -Vol. 10.-P. 83.

199. Pan, S.C. Deep partial thickness burn blister fluid promotes neovascularization in the early stage of burn wound healing /S.C. Pan, L.W. Wu, C.L. Chen et al. // Wound Repair Regen. 2010. - Vol. 18 (3). - P. 311318.

200. Pan, S.C. Angiogenin expression in burn blister fluid: Implications for its role in burn wound neovascularization / S.C. Pan, L.W. Wu, C.L. Chen et al. // Wound Repair Regen. 2012. - Vol. 8.-151-161.

201. Pap, G. Self-regulation of neutrophils during phagocytosis is modified after severe tissue injury / G. Pap, J. Furesz, J. Fennt et al. // Int. J. Mol. Med. -2006. Vol. 17 (4). - P. 649-654.

202. Papp, A. Paediatric ICU burns in Finland 1994-2004 / A. Papp, T. Rytkonen, V. Koljonen et al. // Burns. 2008. - Vol. 34 (3). - P. 339-344.

203. Parihar, A. Oxidative stress and anti-oxidative mobilization in burn injury / A. Parihar, M.S. Parihar, S. Milner et al. // Burns. 2008. - Vol. 34 (1). - P. 617.

204. Parment, K. Long-term immunosuppression in burned patients assessed by in vitro neutrophil oxidative burst (Phagoburst) / K. Parment, A. Zetterberg, J. Ernerudhet al.//Burns. 2007. - Vol. 33 (7).-P. 865-871.

205. Patenaude, J. Burn injury induces a change in T cell homeostasis affecting preferentially CD4+ T cells / J. Patenaude, M. D'Elia, C. Hamelin et al. // J. Leukoc. Biol. 2005. - Vol. 77 (2). - P. 141-50.

206. Paunel-Gorgulii, A. Molecular mechanisms underlying delayed apoptosis in neutrophils from multiple trauma patients with and without sepsis / A. Paunel-Gorgiilu, T. Kirichevska, T. Logters et al. // Mol .Med. 2012. - Vol. 18 (1). -P. 325-335.

207. Peng, X. Glutamine granule-supplemented enteral nutrition maintains immunological function in severely burned patients / X. Peng, H. Yan, Z. You et al. // Burns. 2006. - Vol. 32 (5). - P. 589-593.

208. Peng, D.Z. Researches in immunological responses after burn injury in China / D.Z. Peng // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2008. - Vol. 24 (5). - P. 390392.

209. Peter, F.W. The effect of severe burn injury on proinflammatory cytokines and leukocyte behavior: its modulation with granulocyte colony-stimulating factor / F.W. Peter, D.A. Schuschke, J.H. Barker et al. // Burns. 1999. - Vol. 25 (6).-P. 477-486.

210. Pham, T.N. Epidemiology and outcomes of older adults with burn injury: an analysis of the National Burn Repository / T.N. Pham, C.B. Kramer, J. Wang et al. // J. Burn Care Res. 2009. - Vol. 30 (1). - P. 30-36.

211. Pileri, D. Concentrations of cytokines IL-6 and IL-10 in plasma of burn patients: their relationship to sepsis and outcome / D. Pileri, A. Accardo Palombo, L. D'Amelio et al. // Ann. Burns Fire Disasters. 2008. - Vol. 21 (4).-P. 182-185.

212. Plackett, T.P. Gender-based differences in cytokine production after burn injury: a role of interleukin-6 / T.P. Plackett, R.L. Gamelli, E.J. Kovacs // J. Am. Coll. Surg. 2010. - Vol. 210 (1). - P. 73-78.

213. Johnson, R.M. Partial-Thickness Burns: identification and manegement / R.M. Johnson, R. Reg // Adv. Skin Wound Care. 2003. - Vol. 16. - P. 178189.

214. Rani, M. Aging and the pathogenic response to burn / M. Rani, M.G. Schwacha // Aging Dis. 2012. - Vol. 3 (2). - P. 171-180.

215. Ravat, F. Burn: An inflammatory process / F. Ravat, J. Payre, P. Peslages et al. // Pathol. Biol. -2011,- Vol. 59 (3). P. 63-72.

216. Rawlingson, A. Nitric oxide, inflammation and acute burn injury / A. Rawlingson // Burns. 2003. - Vol. 29 (7). - P. 631-640.

217. Rendon, J.L. Thl7 cells: critical mediators of host responses to burn injury and sepsis / J.L. Rendon, M.A. Choudhry // J. Leukoc Biol. 2012. - Vol. 6. -P. 37-46.

218. Robins, E.V. Immunosuppression of the burned patient / E.V. Robins // Crit. Care Nurs. Clin. North Am. 1989. - Vol. 1 (4). - P. 767-774.

219. Rosenbach, A.E. Microfluidics for T- lymphocyte cell separation and inflammation monitoring in burn patients / A.E. Rosenbach, P. Koria, J. Goverman et al. // Clin. Transl. Sci. 2011. - Vol. 4 (1). - P. 63-68.

220. Sabeh, F. Signaling mechanisms of elevated neutrophil 02- generation after burn injury / F. Sabeh, P. Hockberger, M.M. Sayeed // Am. J. Physiol. -1998. Vol. 274. - P. 476-485.

221. Sachse, C. Neutrophil intracellular pH and phagocytosis after thermal trauma / C. Sachse, G. Wolterink, N. Pallua // Clin. Chim. Acta. 2000. - Vol. 295 (1-2).-P. 13-26.

222. Sahib, A.S. Burns, endothelial dysfunction, and oxidative stress: the role of antioxidants / A.S. Sahib, F.H. Al-Jawad, A.A. AlKaisy // Ann. Burns Fire Disasters. 2009. - Vol. 22 (1). - P. 6-11.

223. Sahib, A.S. Effect of antioxidants on the incidence of wound infection in burn patients / A.S. Sahib, F.H. Al-Jawad, A.A. AlKaisy // Ann. Burns Fire Disasters. 2010. - Vol. 23 (4). - P. 199-205.

224. Sakarcan, A. Ginkgo biloba extract improves oxidative organ damage in a rat model of thermal trauma / A. Sakarcan, O. Sehirli, A. Velioglu-Ovun9 et al. // J. Burn Care Rehabil. 2005. - Vol. 26 (6). - P. 515-524.

225. Sanderson, M.P. Control of ErbB signaling through metalloprotease mediated ectodomain shedding of EGF-like factors / M.P. Sanderson, P.J. Dempsey, A.J. Dunbar // Growth Factors. 2006. - Vol. 24 (2). - P. 121-136.

226. Schaffer, M. Lymphocyte function in wound healing and following injury / M. Schaffer, A. Barbul // Br. J. Surg. 1998. - Vol. 85 (4). - P. 444-460.

227. Schauber, J. Expanding the roles of antimicrobial peptides in skin: alarming and arming keratinocytes / J. Schauber, R.L. Gallo // J. Invest Dermatol. -2007. Vol. 127 (3). - P. 510-512.

228. Schmidt, K.H. Changes in the cellular immune response by a subfraction of burned murine skin / K.H. Schmidt, P. Rist, L. Koslowski // Burns Incl. Therm. Inj. 1986. - Vol. 12(3).-P. 193-199.

229. Schneider, M.R. The epidermal growth factor receptor ligands at a glance / M.R. Schneider, E. Wolf// J. Cell. Physiol. 2009. - Vol. 218 (3). - P. 460466.

230. Schultz, G. EGF and TGF-alpha in wound healing and repair / G. Schultz, D.S. Rotatori, W. Clark // j'. Cell. Biochem. 1991. - Vol. 45 (4). - P. 346352.

231. Schwacha, M.G. Role of protein kinase C in cyclic AMP-mediated suppression of T-lymphocyte activation following burn injury / M.G. Schwacha, A. Ayala, W.G. Cioffi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. -Vol. 1455 (l).-P. 45-53.

232. Schwacha, M.G. Thermal injury-induced enhancement of oxidative metabolism by mononuclear phagocytes / M.G. Schwacha, S.D. Somers // J. Burn Care Rehabil. 1999. - Vol. 20. - P. 37-41.

233. Schwacha, M.G. Resistance of macrophages to the suppressive effect of interleukin-10 following thermal injury / M.G. Schwacha, C.P. Schneider, K.I. Bland et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001. - Vol. 281 (4). - P. 1180-1187.

234. Schwacha, M.G. The cellular basis of post-burn immunosuppression: macrophages and mediators / M.G. Schwacha, I.H. Chaudry // Int. J. Mol. Med. 2002. - Vol. 10 (3). - P. 239-243.

235. Schwacha, M.G. Macrophages and post-burn immune dysfunction / M.G. Schwacha // Burns. 2003. - Vol. 29 (1). - P. 1-14.

236. Schwacha, M.G. Up-regulation of cell surface Toll-like receptors on circulating gammadelta T-cells following burn injury / M.G. Schwacha, T. Daniel // Cytokine. 2008. - Vol. 44 (3). - P. 328-334.

237. Schwacha, M.G. Gammadelta T-cells: potential regulators of the post-burn inflammatory response / M.G. Schwacha // Burns. 2009. - Vol. 35 (3). - P. 318-326.

238. Schwacha, M.G. Impact of thermal injury on wound infiltration and the dermal inflammatory response / M.G. Schwacha, B.M. Thobe, T. Daniel et al. // J. Surg. Res. 2010. - Vol. 158 (1). - P. 112-120.

239. Schwacha, M.G. Burn enhances toll-like receptor induced responses by circulating leukocytes / M.G. Schwacha, Q. Zhang, M. Rani et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. 2012. - Vol. 5 (2). - P. 136-144.

240. Sen, S. Review of burn injury research for the year 2009 / S. Sen, D. Greenhalgh, T. Palmieri // J. Burn Care Res. 2010. - Vol. 31 (6). - P. 836848.

241. Sener, G. Melatonin improves oxidative organ damage in a rat model of thermal injury / G. Sener, A.O. Sehirli, H. Satiroglu et al. // Burns. 2002. -Vol. 28 (5).-P. 419-425.

242. Sener, G. 2-Mercaptoethane sulfonate (MESNA) protects against burn-induced renal injury in rats / G. Sener, A.O. Sehirli, G. Erkanli et al. // Burns. 2004. - Vol. 30 (6). - P. 557-564.

243. Sener, G. Leukotriene receptor blocker montelukast protects against burn-induced oxidative, injury of the skin and remote organs / G. Sener, L. Kabasakal, S. Cetinel et al. // Burns. 2005. - Vol. 31 (5). - P. 587-596.

244. Sener, G. Rosiglitazone, a PPAR-gamma ligand, protects against burn-induced oxidative injury of remote organs / G. Sener, A.O. Sehirli, N. Gedik et al. // Burns. 2007. - Vol. 33 (5). - P. 587-593.

245. Shah, M. Neutralisation of TGF-bets 1 and TGF-beta 2 or exogenous addition of TGF-beta 3 to cutaneus rat wounds reduces scarring / M. Shah, D.M. Foreman, M.W. Ferguson // J. Cell. Sci. 1995. - Vol. 108. - P. 985-1002.

246. Shelley, O. Interaction between the innate and adaptive immune systems is required to survive sepsis and control inflammation after injury / O. Shelley, T. Murphy. H. Paterson et al. // Shock. 2003. - Vol. 20 (2). - P. 123-129.

247. Shupp, J.W. A review of the local pathophysiologic bases of burn wound progression / J.W. Shupp, T.J. Nasabzadeh, D.S. Rosenthal et al. // J. Burn Care Res.-2010.-Vol. 31 (6).-P. 849-873.

248. Silva, O.N. Exploring the pharmacological potential of promiscuous host-defense peptides: from natural screenings to biotechnological applications / O.N. Silva, K.C. Mulder, A.E. Barbosa et al. // Front. Microbiol. 2011. -Vol. 2.-P. 232.

249. Singh, H. Kinetics of lymphoproliferative responses following scald injury in a rat burn model / H. Singh, D.N. Herndon, M.D. Stein // Clin. Immunol. Immunopathol. 1986. - Vol. 40 (3). - P. 476-484.

250. Singh, V. The pathogenesis of burn wound conversion / V. Singh, L. Devgan, S. Bhat et al. // Ann. Plast. Surg. 2007. - Vol. 59 (1). - P. 109-115.

251. Smahel, J. Pathophysiology of the burn wound / J. Smahel // Handchir. Mikrochir. Plast. Chir. 1985. - Vol. 17 (6). - P. 340-342.

252. Sobiczewska, E. The role of selected cell growth factors in the wound healing process / E. Sobiczewska, S. Szmigielski // Przegl. Lek. 1997. - Vol. 54 (9). -P. 634-638.

253. Solomkin, J.S. Neutrophil disorders in burn injury: complement, cytokines, and organ injury / J.S. Solomkin // J. Trauma. 1990. - Vol. 30 (12). - S. 8085. - Suppl.

254. Sparkes, B.G. Mechanisms of immune failure in burn injury / B.G. Sparkes // Vaccine. 1993.-Vol. 11 (5).-P. 504-510.

255. Stander, M. The emergency management and treatment of severe burns / M. Stander, L.A. Wallis //Emerg. Med. Int. 2011. - Vol. 12 (4). - P. 28-33.

256. Steinman, R.M. Dendritic cells: translating innate to adaptive immunity / R.M. Steinman, H. Hemmi // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. - Vol. 311.-P. 17-58.

257. Steinstraesser, L. Host defense peptides in burns / L. Steinstraesser, Y. Oezdogan, S.C. Wang et al. // Burns. 2004. - Vol. 30 (7). - P. 619-627.

258. Stoilova, Y.D. Immunological and microbiological investigations of patients with burn injuries / Y.D. Stoilova, I.A. Haidushkal, M.A. Murdjeval et al. // Folia Med. 2007. - Vol. 49 (1-2). - P. 49-58.

259. Stortelers, C. Epidermal growth factor contains both positive and negative determinants for interaction with ErbB-2/ErbB-3 heterodimers / C. Stortelers, M.L. Van De Poll, A.E. Lenferink et al. // Biochemistry. 2002. - Vol. 41 (13).-P. 4292-4301.

260. Tredget, E.E. The metabolic effects of thermal injury / E.E. Tredget, Y.M. Yu // World J. Surg. 1992. - Vol. 16 (1). - P. 68-79.

261. Trop, M. Effect of acute burn trauma on reticuloendothelial system phagocytic activity in rats. II: Comparison of uptake of radiolabeled colloid and bacteria / M. Trop, E.J. Schiffrin, R.J. Callahan et al. // Burns. 1990. -Vol. 16 (4).-P. 278-280.

262. Tschop, J. Differential immunological phenotypes are exhibited after scald and flame burns / J. Tschop, A. Martignoni, M.D. Reid et al. // Shock. 2009. -Vol. 31 (2).-P.157-163.

263. Tunali, T. Melatonin reduces oxidative damage to skin and normalizes blood coagulation in a rat model of thermal injury / T. Tunali, G. Sener, A. Yarat et al. // Life Sci. 2005. - Vol. 76 (11). - P. 1259-1265.

264. Uchi, H. Cytokines and chemokines / H. Uchi, H. Terao, M. Furue // J. Dermatol. Sci. 2000. - Vol. 24. - P. 29-28. - Suppl.

265. Val'dman, B.M. Vasoactive properties of medium molecular-weight peptides isolated from the blood of dogs with thermal burns / B.M. Val'dman, A.L. Khshivo, I.A. Volchegorskii et al. // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 1986. - Vol. 6. -P. 64-67.

266. Val'dman, B.M. Middle-molecular peptides in blood as endogenous regulators of lipid peroxidation in the normal state and during thermal burns / B.M. Val'dman, I.A. Volchegorskii, A.S. Puzhevskii et al. // Vopr. Med. Khim. -1991.-Vol. 37(1).-P. 23-26.

267. Van den Berg, L.M. Burn injury suppresses human dermal dendritic cell and ' Langerhans cell function / L.M. Van den Berg, M.A. De Jong, L. Witte et al. // Cell. Immunol. 2011. - Vol. 268 (1). - P. 29-36.

268. Vindenes, H.A. Impaired actin polymerization and depolymerization in neutrophils from patients with thermal injury / H.A. Vindenes, R. Bjerknes // Burns. 1997.-Vol. 23 (2).-P. 131-136.

269. VolchegorskiT, I.A. The pathogenetic significance of antioxidant properties of middle molecular weight peptides in thermal burns / I.A. Volchegorskii, B.M. Val'dman, N.A. Skobeleva et al. // Vopr. Med. Khim. 1991. - Vol. 37 (2). -P. 28-32.

270. Volchegorskii, I.A. The analgesic and anti-stress effects of middle-molecule peptides in a normal state and in thermal burns / I.A. Volchegorskii, B.M. Val'dman, N.A. Skobeleva et al. // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 1991. - Vol. 3. -P. 44-47.

271. Volchegorskii, I.A. Modulating action of intermediate molecular weight peptides on the course of experimental burn injury / I.A. Volchegorskii, B.M. Val'dman, N.A. Skobeleva et al. // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 1992. - Vol. 1. -P. 31-35.

272. Volchegorskii, I.A. Middle molecules" as nonspecific regulators of phagocyte activity / I.A. Volchegorskii, A.V. Vlasov, G.E. Livshits et al. // Biull. Eksp. Biol. Med. 1995. - Vol. 119 (2). - P. 159-162.

273. Waken, P. Allergens and irritants transcription- alliy upregulateb CD80 gene expression in human keratinocytes / P. Waken, R.P. Burns, F. Ramirez et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. - Vol. 114.-P. 1085-1092.

274. Wang, S.L. Acceleration of burn wound healing with topical application of recombinant human epidermal growth factor ointments / S.L. Wang, J.L. Ma, J.K. Chai // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2002. - Vol. 16 (3).-P. 173-176.

275. Wang, Y. The prognostic implication of determination of activation of leucocyte in severe burns / Y. Wang, K. Zhao, X. Wu // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi. 1994. - Vol. 10 (4). - P. 286-289.

276. Wesch, D. Modulation of y8 T cell responses by TLR ligands / D. Wesch, C. Peters, H.H. Oberg et al. // Cell. Mol. Life Sci. 2011. - Vol. 68 (14). - P. 2357-2370.

277. Williams, F.N. What, how, and how much should patients with burns be fed? / F.N. Williams, L.K. Branski, M.G. Jeschke et al. // Surg. Clin. North. Am. -2011. Vol. 91 (3). - P. 609-629.

278. Wolf, K. Cellular interactions and the skin: the epidermis as an immune organ / K. Wolf, G. Stingi // Triangle. 1997. - Vol. 26. - P. 139-153.

279. Wolf, S.E. The year in burns 2007 / S.E. Wolf// Burns. 2008. - Vol. 34 (8). -P. 1059-1071.

280. Wolf, S.E. The year in burns 2008 / S.E. Wolf// Burns. 2009. - Vol. 35 (8). -P. 1057-1070.

281. Wolf, S.E. The year in burns 2010 / S.E. Wolf, J.P. Sterling, J.L. Hunt et al. // Burns.-2011.-Vol. 37 (8).-P. 1275-1287.

282. Wong, W.M. Epidermal growth factor, epidermal growth factor receptors, intestinal growth, and adaptation / W.M. Wong, N.A. Wright // J. Parenter. Enteral. Nutr. 1999. - Vol. 23. - P. 83-88. - Suppl 5.

283. Wu, Z.H. An early comprehensive prevention and treatment of sepsis in severely burned patients with delayed fluid resuscitation / Z.H. Wu, M. Liu, Z.F. Xia et al. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2004. - Vol. 16 (4).-P. 198-201.

284. Xia, P.Y. Relationship between lymphocyte apoptosis and endotoxin translocation after thermal injury in rats / P.Y. Xia, J. Zheng, H. Zhou et al. // World J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8 (3). - P. 546-550.

285. Xing, B.R. Comparison of the effects of rhEGF with rhbFGF on the acceleration of wound healing / B.R. Xing, T.Z. Li, H.N. Bian et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2003. - Vol. 19 (6). - P. 340-343.

286. Yamazaki, T. Blockade of B7-H1 on macrophages suppresses CD4+ T cell proliferation by augmenting IFN-gamma-induced nitric oxide production / T. Yamazaki, H. Akiba, A. Koyanagi et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 175 (3). -P. 1586-1592.

287. Yan, H. Effects of different doses of L-arginine on the serum lev,els of helper T lymphocyte 1 (Thl)/Th2 cytokines in severely burned patients / H. Yan, X.

288. Peng, P. Wang et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2009. - Vol. 25 (5). -P. 331-334.

289. Yeh, F.L. Deficient transforming growth factor beta and interleukin-10 responses contribute to the septic death of burned patients / F.L. Yeh, H.D. Shen, R.H. Fang // Burns. 2002. - Vol. 28 (7). - P. 631-637.

290. Yount, N.Y. Emerging themes and therapeutic prospects for anti-infective peptides / N.Y. Yount, M.R. Yeaman // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2012.-Vol. 52.-P. 337-360.

291. Zedler, S. Postburn constitutional changes in T-cell reactivity occur in CD8+ rather than in CD4+ cells / S. Zedler, E. Faist, B. Ostermeier et al. // J. Trauma. 1997. - Vol. 42 (5). - P. 872-880.

292. Zedler, S. T-cell reactivity and its predictive role in immunosuppression after burns / S. Zedler, R.C. Bone, A.E. Baue et al. // Crit. Care Med. 1999. -Vol. 27(1).-P. 66-72.

293. Zhang, X.N. Changes in interleukin-1 and interleukin-2 in scalded rats / X.N. Zhang // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi. 1989. - Vol. 5 (3).-P. 213-215.

294. Zheng, J. The effects of epidermal growth factor on the wound healing of deep partial thickness burn in rats / J. Zheng, X.Y. Huang, X. Wei // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2003. - Vol. 19 (5). - P. 289-292.

295. Zheng, J. A study on the promoting effects of recombinant human epidermal growth factor on skin wound healing in rats / J. Zheng, X.Y. Huang, X. Wei // Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. 2005. - Vol. 21 (5). - P. 379-383.

296. Zhou, J. Role of peroxisome proliferator-activated receptor beta in the inhibitory effect of epidermal growth factor on apoptosis of HaCaT / J. Zhou, P.F. Liang, B.M. Jiang et al. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2009. - Vol. 25 (4).-P. 294-297.