Динамика липопероксидных процессов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Капустина, Валентина Андреевна

• Капустина, Валентина Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Капустина, Валентина Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ.

1.2. Динамика показателей окислительного стресса при ХОБЛ.

1.3. Лечение пациентов с ХОБЛ препаратами с антиоксидантной активностью.

1.4. Качество жизни — важный критерий оценки эффективности лечения пациентов с ХОБЛ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.:.

2.2.2. Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.3. Проведение теста с 6-минутной ходьбой.

2.2.4. Подсчет индекса ВОБЕ.

2.2.5. Исследование липопероксидных процессов.

2.2.6. Оценка качества жизни пациентов.

2.3. Методы статистического анализа фактических данных.

2.4. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.4.1. Клинико-демографическая характеристика выборки.

2.4.2. Характеристика выборки с учетом проводимой медикаментозной терапии.

2.4.3. Характеристика выборки с учетом данных функциональных исследований.

2.4.4. Характеристика контрольной группы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Исходные клинико-демографические данные в сравниваемых группах.

3.2. Клиническая эффективность М-ацетилцистеина у пациентов с ХОБЛ.

3.3. Динамика показателей функции внешнего дыхания.

3.4. Динамика толерантности к физической нагрузке.

3.5. Динамика показателей липопероксидных процессов.

3.6. Динамика показателей качества жизни.

3.6.1. Сравнение качества жизни пациентов между группами.

3.6.2. Оценка изменения качества жизни пациентов по группам.

3.6.2.1. Динамика показателей качества жизни у пациентов, не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды.

3.6.2.2. Динамика показателей качества жизни у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды.

3.7. Взаимосвязь изучаемых показателей.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика липопероксидных процессов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии»

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире [121]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, свидетельствуют о высокой распространенности этой патологии. Так, распространённость ХОБЛ во всех возрастных группах составляет около 1%, а у лиц старше 40 лет она может достигать 10% и более [54]. По оценкам во всем мире ХОБЛ страдают порядка 210 миллионов человек.

В России ХОБЛ занимает первое место в структуре болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму и пневмонию. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2003 г. в стране зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ [24]. Учитывая последние данные эпидемиологических исследований, число больных ХОБЛ в России может превышать 11 млн. человек.

Прогнозы специалистов в отношении указанной патологии остаются неблагоприятными: распространенность ХОБЛ за 20 лет к 2015 г. увеличится среди мужчин на 43%, а среди женщин - на 142% [81]. По, мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. ХОБЛ будет занимать пятое место среди всех заболеваний в мире [169].

Помимо широкой распространенности чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее и инвалидизирующее течение. Это наносит социально-экономический ущерб не только самим больным, членам их семей, но и обществу в целом. Бремя экономических затрат, которые несут государства связи с

ХОБЛ, огромны. Так, например, только в США в 2002 году затраты, обусловленные этим заболеванием, составили 32,1 миллиарда долларов б

127]. Ситуация осложняется еще и тем обстоятельством, что ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения.

Другим важным эпидемиологическим показателем, который неуклонно продолжает расти, когда речь идет о ХОБЛ, является смертность. Занимая в начале нашего столетия4-5-ое место среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и-унося жизни около 3* миллионов человек в год, ХОБЛ остается' единственным из наиболее распространенных заболеваний, смертность от которого не только не снижается, но. продолжает увеличиваться [105]. В среднем, в мире каждые десять» секунд от ХОБЛ умирает один человек. По неутешительному прогнозу экспертов ВОЗ к 2020 г. эта болезнь войдет в первую тройку заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 миллионов смертей,в год [87, 121].

ХОБЛ относится к экологически обусловленным, заболеваниям и возникает под воздействием различных- факторов^ риска, главным из которых является табакокурение. Заболевание протекает с преимущественным поражением, дистальных отделов дыхательных путей* и паренхимы легких с формированием эмфиземы. В дебюте ХОБЛ развивается^ воспалительная реакция и иммунопатологические процессы, которые- ведут к частично обратимому или с течением времени необратимому ограничению-скорости воздушного потока.

Помимо воспаления- в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ играет роль дисбаланс в системе прооксиданты-антиоксиданты. При избытке прооксидантов и / или, истощении системы эндогенных антиоксидантов развивается окислительный стресс. Он- характеризуется экспрессией генов провоспалительных цитокинов, инактивацией ряда антипротеиназ, стимуляцией секреции слизи вбронхах, повышением экссудации плазмы.

Эти изменения обуславливают мощное повреждающее действие на 7 структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких [37, 143]. В связи со столь высокой ролью окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ, применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, при этом заболевании оценивается как весьма эффективное и актуальное.

Многие исследователи прибегали к попытке дополнительного назначения курильщикам и пациентам с ХОБЛ антиоксидантовс пищей и в виде пищевых добавок, однако эффективность их воздействия была не высокой, а полученный эффект сохранялся непродолжительное время [57, 98, 136; 147]. С позиций доказательной« медицины наиболее изученным препаратом с антиоксидантными свойствами является; >1-ацетилцистеин. Несмотря на наличие доказательств лечебной эффективности препарата, его влияние на окислительный стресс было продемонстрировано не во всех работах. В*связи с этим роль муколитических препаратов,„к числу которых относится >Т-ацетилцистеин, в лечении ХОБЛ остается-спорной.

Несмотря на то, что ХОБЛ- у разных людей протекает по-разному, общим для всех служит прогрессирование болезни' (особенно если на пациента продолжается^ воздействие патогенных агентов), постепенно ведущее к необратимым изменениям в легких. По мере прогрессирования ХОБЛ нарастает не только выраженность ее симптомов, расширяется спектр психологических проблем, усиливается общее негативное влияние заболевания на качество жизни (КЖ) пациента, но увеличивается спектр и степень ограничений, как в физической, так и в психосоциальной сфере. В связи с этим для врача одной из главных задач при ведении больных ХОБЛ является предотвращение прогрессирования заболевания и стабилизация^ легочной функции, но для пациента на первый план выступает задача улучшения' самочувствия и всего того, что входит в понятие КЖ.

При ХОБЛ, как и при других заболеваниях, КЖ оценивается на основе субъективной оценки пациентом уровня своего физического, психического и социально-экономического благополучия. При этом результаты субъективной оценки самого больного могут быть наиболее значимыми, поскольку отражают различные аспекты его здоровья, отношение к лечению и степень удовлетворенности им. Только сам пациент может дать наиболее полную оценку своему здоровью. Именно этим обстоятельством объясняется значительный рост числа исследований, анализирующих КЖ у больных ХОБЛ и использующих КЖ как один из критериев эффективности различных методов лечения при этом заболевании.

Цель исследования

Изучить интенсивность липопероксидных процессов, антиоксидантной активности» плазмы крови, и показатели качества жизни 1 у пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести» исходно и в условиях терапии высокими дозами ТЧ-ацетилцистеина.

Задачи исследования

1. Определить исходное состояние липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у обследованной группы пациентов с ХОБЛ.

2. Установить взаимосвязь различных клинико-функциональных характеристик, интенсивности липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у пациентов с ХОБЛ.

3. Исследовать закономерности динамики липопероксидных процессов в условиях длительного лечения пациентов с ХОБЛ высокими дозами препарата 1Ч-ацетилцистеин; обладающего антиоксидантной активностью.

4. Провести комплексную оценку эффективности длительного лечения высокими дозами М-ацетилцистеина на клинико-функциональные параметры пациентов с ХОБЛ.

5. Оценить показатели общего и специфического КЖ пациентов с ХОБЛ.

6. Изучить влияние высоких доз №ацетилцистеина на показатели КЖ пациентов с ХОБЛ.

Научная новизна

Впервые выявлена взаимосвязь интенсивности липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и изменений клинико-функциональных параметров у пациентов с ХОБЛ.

Доказано, что длительное лечение пациентов с ХОБЛ высокими дозами 1Ч-ацетилцистеина существенно корректирует динамику липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови, клинико-функциональные характеристики и показатели КЖ.

Впервые сформулирован и обоснован дифференцированный подход к проведению антиоксидантной терапии»Ы-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ.

Практическая значимость

Сформулированы критерии оценки- клинической эффективности длительной терапии высокими дозами Ы-ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными свойствами, и ее влияния на КЖ больных ХОБЛ.

Разработан дифференцированный подход к назначению-ацетилцистеина пациентам с ХОБЛ различной степени-тяжести.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения заболевания нарастает интенсивность липопероксидных процессов, о чем свидетельствует увеличение генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, накопление избытка продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов в плазме крови, сочетающееся со- снижением антиоксидантной активности крови.

2. Интенсивность липопероксидных процессов и антиоксидантная активность, крови коррелируют с клинико-функциональными параметрами пациентов с ХОБЛ: возрастом' больных, выраженностью одышки и кашля; тяжестью! заболевания и применением ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС).

У. У пациентов с ХОБЛ в фазе ее стабильного течения' существенно снижено КЖ. При этом у больных, получающих ИГКС, показатели общего и специфического КЖ значительно ниже, чем у пациентов, не получающих ИГКС.

4. Использование высоких доз >1-ацетилцистеина в комплексной терапии пaциeнтoвv с ХОБЛ модифицирует динамику липопероксидных процессов и антиоксидантной активности крови, снижает выраженность респираторных симптомов, повышает переносимость физической нагрузки, оптимизирует легочную функцию и улучшает показатели.КЖ через 6 месяцев лечения.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-м заседании Клуба молодых ученых (Суздаль, 2010 г.), 20-м Ежегодном

Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2010 г.),

21-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества

11

Амстердам, 2011 г.), 21-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011 г.), 3-й Ежегодной Конференции врачей общей практики «Актуальные проблемы пульмонологии», проводимой департаментом здравоохранения г. Москвы (Москва, 2011 г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации содержит 1 схему, 24 таблицы и иллюстрирован 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 151 зарубежный источник. Диссертация изложена на русском языке.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Капустина, Валентина Андреевна

выводы

1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения усилена активность СПОЛ (повышены ПИХЛб, КА и увеличено- содержание МДА в плазме крови) на фоне значимо сниженной антиоксидантной активности крови, (повышена АПА плазмы) по сравнению с некурящими пациентами того же возраста, страдающими остеопорозом и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями" и не имеющими патологию органов дыхания.

2. Интенсивность липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ коррелирует с индексом курящего человека, выраженностью одышки-и кашля, толерантностью к физической нагрузке, тяжестью заболевания, определяемой по степени бронхиальной обструкции, и полом пациента. '

3. Применение высоких доз №ацетилцистеина в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ХОБЛ, получающих ИГКС, приводит к статистически значимой положительной динамике показателей липопероксидных процессов1 (достоверному снижению ПИХЛб и содержания МДА в плазме крови) и. существенно? не» влияет на интенсивность СПОЛ у пациентов, не получающих ИГКС, что может свидетельствовать о потенцировании' антиоксидантного эффекта >Т-ацетилцистеина в условиях применения ИГКС.

4. Использование высоких доз ]М-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ' обеспечивает, достоверное* уменьшение выраженности расстройств внешнего дыхания- симптомов* (кашля, одышки и продукции мокроты); а также нарастание толерантности к физической нагрузке у всех больных через 6 месяцев лечения.

5. Включение высоких доз 1Ч-ацетилцистеина на протяжении 6 месяцев в комплексную терапию больных ХОБЛ приводит к статистически значимому увеличению постбронходилатационных значений ОФВ1 и

ФЖЕЛ у пациентов, не получающих ИГКС, и достоверно не влияет на показатели легочной функции у пациентов, получающих ИГКС.

6. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения отмечено существенное снижение большинства показателей КЖ по сравнению с некурящими больными того же возраста без заболеваний органов дыхания (при оценке по общему вопроснику 8Р-36). У пациентов, получающих ИГКС, отмечаются большая тяжесть респираторных симптомов и выраженность суммарного негативного влияния заболевания на состояние здоровья по сравнению с пациентами, не получающими ИГКС (при оценке по специфическому вопроснику

Бояд).

7. Применение высоких доз Ы-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ на протяжении 6 месяцев, вне зависимости от приема ИГКС, сопровождается достоверным и клинически значимым улучшением общего и специфического КЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование интенсивности липопероксидных процессов у больных ХОБЛ можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения.

2. При наличии у пациента тяжелой или крайне тяжелой стадии ХОБЛ и / или применении ИГКС в среднетяжелой стадии ХОБЛ для снижения интенсивности липопероксидных процессов целесообразно назначать Ы-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки.

3. Пациентам с ХОБЛ в фазе стабильного течения для снижения выраженности респираторной симптоматики и повышения толерантности к физической нагрузке рекомендуется добавлять к базисной терапии И-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки в течение 6 месяцев.

4. У пациентов с ХОБЛ для комплексной оценки состояния здоровья необходимо проводить изучение общего и специфического КЖ наряду с основными клинико-функциональными методами исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Капустина, Валентина Андреевна, 2011 год

1. Белов А А., Лакшина НА. Оценка функции внешнего дыхания: методические подходы и диагностическое значение. М.: Русский врач, 2002. 67 с.

2. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В.,ГоломановА.Н. и-др. Мембранные липиды как переносчики информации. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. — М., 1982. — С. 74-84.

3. Владимиров Ю.А. Сверхслабые свечения при биохимических реакциях. М.: Наука, 1966. — 104 с.

4. Владимиров» Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные-радикалы в живых системах. / Итоги науки- и техники. Серия биофизика. М., 1991. Т.29. - 251 с.

5. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. — 270 с.

6. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 24.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1998. — 459 с.

8. Гурвич А.Г. Митогенетическое излучение. М.: .Госмедиздат, 1932.-271 с.

9. Качество жизни у больных бронхиальной астмой й хронической, обструктивной болезнью лёгких. / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2004. - 256 с;

10. Ю.Коган А.Х. и др. Резистентность ишемизированных тканей к инициированию перекисью водорода свободно-радикального окисления4 / Свободно-радикальное окисление липидов в норме и патологии.- М.: Наука, 1976. С.76-78.

11. Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. // Успехи современной биологии. 1993 -113(1). С. 107-122.

12. Мещерякова Н.М. Качество жизни — важнейший интегральный показатель состояния здоровья // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. - № 2. - С. 37-40.

13. Н.Овчаренко С.И. Клиническая картина хронической обструктивною болезни легких // Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2008. - С. 264-288:

14. Петри А. Наглядная статистика в медицине. — М:: ГОЭТАР-МЕД, 2003. -144 с.

15. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии- (По материалам Международного конгресса ИНТЕРАСТМА-98 и 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания) // Терапевтический архив. - 2000. - № 72(3). — 36. -С. 41.

16. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких // Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 1999.-С. 171-191.

17. Сенкевич Н.Ю., Ханова Ф.М., Сафрыгин К.В. Четыре* вопроса о качестве жизни // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2002. № 4(7). - С. 26-28.

18. Скулачев В. П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. — 1996. — № 3. — С. 4-10.

19. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта исовременные подходы к антиоксидантной: терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. — № 1. — С. 34-38.

20. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Юіиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

21. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. — В кн.:.Свободные радикалы в биологии / Под ред. У. Прайор: Пер. с англ. М., 1979.- С. 272-314.

22. Чучалин А.Г. Белая книга // Пульмонология. 2004. — С. 7-34.

23. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких: М.: Бином, 1998.-510 с.

24. Шмелева Е.И., Шмелев Н.М., Дидковский 1-І.А. и др. Изменение качества жизни у больных хроническим обструктивным бронхитом под влиянием сальметерола // Пульмонология. — 2000. № 4 — С. 78-82.

25. Adcock I.M., Ito К., Barnes PJ. Histone deacetylation: an important mechanism in inflammatory lung diseases // COPD. 2005. - 2(4). - P. 445-455.

26. Agusti A.G.N. COPD, a multicomponent disease: implications for management // Respir. Med. 2005. - 99. - P. 670-682.

27. Anthonisen N.Connet J., Kiley J:, et al; Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Eung Health Study // JAMA. 1994. - 272. - P. 1497-1505.

28. Babior B.M. Oxidants from phagocytes: agents of defence and desttruction//Blood: 1984; — 64 (5).-P: 959-966.

29. Barnes P:J. Chronic obstructive pulmonary disease //N. Engl. J. Med. — 2000. 343(4). - P. 269-280.

30. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. / COPD diagnosis and treatment; Eds. C.L.A. van Herwaarden., et al. Exceipta Medica, 1996. -P. 33-39.

31. Beeh K.M, Beier J., Koppenhoefer N., et al. Increased glutathione disulfide and nitrosothiols in sputum supernatant of patients with stable COPD // Chest. 2004. - 126(4). - P. 1116-1122.

32. Bergstrand H., Bjornson A., Eklund A. et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar makrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo // J. Free Radie. Biol. Med. -1986. 2. - P. 119-127.

33. Boman G., Backer U., Larsson S., et al. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate1 in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases // Eur. J. Respir. Dis. — 1983. — 64(6).-P. 405-415.

34. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion // Med. Sei. Sport. Exerc. 1982. - 14 — P. 436-447.

35. Borja G.C., Loukia T., Kazuhiro I., et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages // J. Exp. Med. 2004. - 200. - P. 689-95.

36. Boueri F.M., Bucher-Bartelson B.L., Glenn'K. A., et'al. Quality of life measured with a generic instrument (Short Form-36) improves following pulmonary reha-bilitation in patients with COPD // Chest. 2001. - 119. -P. 77-84.

37. Bridgeman M.M., Marsden M., MacNee W., et al. Cysteine and glutathione concentrations in plasma and bronchoalveolar lavage fluid after treatment with N-acetylcysteine // Thorax. 1991. - 46. - P. 3942.

38. Bridgemen M.M., Marsden M., Selby C., et al. Effect of N-acetyl cysteine on the concentrations of thiols in plasma, bronchoalveolar lavage fluid, and lining tissue // Thorax. 1994. - 49. - P. 670-675.

39. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction // Thorax. 1985. - 40(11). - P. 832-835.

40. Britton, J.R., Pavord I.D., Richards, K.A., et al. Dietary antioxidant vitamin intake and lung function in the general population // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - 151. - P. 1383-1387.

41. Broocks R. with the EuroqoL Group. Euroqol: the current state of the play // Health Policy. 1996. - 37. - P. 53-72.

42. Casanova C., Cote C.G., Marin J.M. et al. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD // Eur. Respir. J. — 2007. — 29.-P. 535-540.

43. Celli B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper// Eur. Respir. J. — 2004. -23(6). P. 932- 946.

44. Celli B.R., Cote C.G;, Marin J. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in-chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med: 2004: - 350(10). - P. 10051012.

45. Chan-Yeung M:, Earn S., Koener S. Clinical features and natural history of occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata) // Am. J. Med. 1982. - 72(3). - P. 411-415.

46. Chapman K. R., Mannino Dl M., Soriano J. B., et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. -27.-P. 188-207.

47. Chung K.F., Marwick J.A. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. - 1203. - P. 85-91.

48. Church D.F., Pryor W.A. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications // Environ. Health. Perspect. 1985. — 64. -P. 111-126.

49. Clausen J. The influence of antioxidants on the enhanced respiratory burst reaction in smokers // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. 1991. - 629. -P. 337-341. ,

50. Corradi M, Rubinstein I., Andreoli R., et al. Aldehydes in exhaled breath condensate: of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med: 2003.-167(10). - P. 1380-1386.

51. Corradi M., Montuschi P., Donnelly L.E., et all Increased nitrosothiols in exhaled! breath condensate in: inflammatory airway diseases; // Am; J; Respir. Crit. Care Med. 2001. 163. - P. 854-858.

52. Cosio B.G., Tsaprouni L., Ito, K., et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages // J. Exp. Med. 2004. - 200. - P. 689-695.

53. Cotgreave I.A. N-acetylcysteine: pharmacological considerations and experimental and clinical applications // Adv. Pharmacol. - 1997. - 38. — P. 205-227.

54. Cross C.E., O'Neill GA., Reznick A.Z., et al. Cigarette smoke:oxidation of human plasma constituents // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. 1993. -686.-P. 72-90.

55. Cross C.E., O'Neill V., Louie C.A., et L. Oxidants, antioxidants, and respiratory tract lining fluids // Environ. Health Perspect. — 1994. — 102 (Suppl. 10).-P. 185- 191.

56. Dahlen I., Janson C. Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in patients with obstructive pulmonary disease // Chest. 2002. - 122. - P. 1633-1637.

57. De Backer W., van Overveld F., Vandekerckhove K. Sputum ECP levels in COPD patients decrease after treatment with N-acetylcysteine (NAC) // Eur. Respir. J. 1997. - 12 - P. 225s.

58. De Benedetto F., Aceto A., Dragani B., et al. Long-term treatment oral N-actylcysteine (NAC) reduces exhaled hydrogen peroxide in stable COPD // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. - 18. - P. 41-47.

59. De Boer W., Yao H., Rahman I. Future antioxidant and anti-cytokine therapy in COPD // International Journal of COPD. 2007. - 2(3). - P. 205-228.

60. De Flora S., Grassi C., Carati L. Attenuation of influenza symptomatology and improvement of immunological parameters due to long-term treatment with N-acetylcysteine // Eur. Respir. J. 1997. - 10. -P. 1535-1541.

61. Dekhuijzen P.N., Aben K.K., Dekker I., et al. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - 154(3 Pt 1).-P. 813-816.

62. Dekhuijzen P.N.R. Antioxidant properties of N-acety Icy steine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2004. - 23. - P. 629-636.

63. Delen F.M., Sippel J.M., Osborne M.L., et al. Increased exhaled nitric oxide in chronic bronchitis: comparison with asthma and COPD // Chest. -2000.-117.-P. 695-701.

64. Dormandy T.L. Free radicals pathology and medicine // J. Coll. Physcians. Lond. 1989. - 23 (Suppl. 4). - P. 221-227.

65. Douset J.C., Tronith H., Foglieri M.J. // Clin. Chim. Acta. 1983. - 129. -P. 319-322.

66. Drost E., Lannan S., Bridgeman M., et al. Lack of effect of N-acetylcysteine on the release of oxygen radicals from neutrophils and alveolar macrophages // Eur. Respir. J. 1991. - 4. - P. 723-729.

67. Drost E.M., Skwarski K.M., Sauleda J., et all Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD // Thorax. -2005.-60(4).-P. 293-300.

68. Engstrom C.P., Persson L.O., Larsson S. et al. Health-related quality of life in COPD: why both disease-specific and generic measures should be used // Eur. Respiir J. 2001. - 18. - P. 69-76.

69. Enright P.L, Sherill D.L. Reference equations for-the six-minute walk in healthy adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 158. - P. 13841387.

70. Feenstra T.L., van Genügten M.L., Hoogenveen R.T., et al. The impact of ageing and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease: a model analysis in the Netherlands // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - 164. - P. 590-596.

71. Ferguson G.T. The' ins and outs of breathing: an overview of lung mechanics // Eur Respir. Rev. 2004. - 13(89). - P. 30-34.

72. Ferrer M;, Alonso J., Morera J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease stage and; health-related quality of life // Annals of Internal Medicine. 1997.- 127(12).-P. 1072-1079.

73. Grandjean: E.M:, Berthet P., Ruffmann-. R., etc alt Efficacy of oral. longterm N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a metaanalysis of published double-blind; placebo-controlled clinical trials // Clin. Ther. 2000: - 22. - P. 209-221.

74. Guerin J.C., Eeophonte V., Lebas F.X. et al. Oxidative stress in bronchopulmonary .disease: contribution of N-acetylcysteine (NAC) // Rev. Pneumol. Clin. 2005. - 61(1 Pt 1). - P. 16-21.

75. Gutteridge J.M.: Biological origin of free radicals,. and mechanisms of antioxidant protection // Chem. Biol; Interact. 1994. - 91 (2-3). - P. 133-140.

76. Gutteridge JiMtC^. Lipid peroxidation: and: antioxidants as biomarkers of tissue damage// Clin. Chem. 1995.-41.-P. 1819-1828.

77. Hajiro T., NishimuraK., Tsukino M. et al. Stages of disease severity and factors that affect the health status of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2000. - 94(9). - P: 841-846.

78. Halliwell Bi, Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. / Clarendron press. Oxford, 1989. P. 58-188, 366-494.

79. Hansen N.C., Skriver A., Brorsen-Riis L. et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis // Respir. Med. 1994. - 88(7). - P. 531-535.

80. Hill A.T., Bayley D., Stockley R.A. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis // Am. J.

81. Respir. Crit. Care Med: 1999. - 160(3). - P.893-898.

82. Hirano T., Yamagata T., Gohda M., et al. Inhibition of reactive nitrogen species production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and'oral theophylline // Thorax. — 2006. 61. - Pi 761766.

83. Hogg J.C. Pathophysiology of airflow lomotation' in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 20041 - 3641 - P. 709-721.

84. Hoshino-E., ShariffR., Vans Gossum A., et al. Vitamin E suppresses increased lipid peroxidation in cigarette smokers // JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 1990. - 40. - P. 300-305.

85. Ichinose M., Sugiura H, Yamagata S., et all Increase in reactive,nitrogen species production in chronic obstructive pulmonary disease airways // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - 162. - P. 701-706.

86. Ito*K., Ito M., Elliott W.M., et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. -2005.-352.-P. 1967-1976.

87. Jankowska R., Passowicz-Muszynska E., Medrala W., et al. The influence of N-acetylcysteine on chemiluminescence of granulocytes in peripheral blood of patients with chronic bronchitis // Pneumonol. Alergol. Pol. 1993. - 61. - P. 586-591.

88. Jeffery P.K. The pathology of COPD and exacerbations // Eur. Respir. Rev. 2002. - P. 122-124.

89. Jeffery P.K., Rogers D.F., Ayers M.M. Effect of oral acetylcysteine on tobacco smoke-induced secretory cellf hyperplasia // Eur. J. Respir. Dis. 1985. - 66 (Suppl. 139): - P. 117-122.

90. Jemal A., Ward E., Hao Y. et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002 // JAMA. 2005. - 294(10). -P.1255-1259.

91. Jones P.W. St George's Respiratory Questionnaire: development, interpretation and use // Eur. Respir. Rev. 2002. - 12(83). - P. 63-64.

92. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M. The' St George's Respiratory Questionnaire // Respir. Med. 1991. - 85< (Suppl. B.) - P. 25-31.

93. Jones P.W., Wijkstra P.J. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. Mon. 2006. - 38. — P. 375-386.

94. Kaplan R.M., Ries A.L. Quality of life as an outcome measure in pulmonary diseases // J. Cardiopulm. Rehabil. 2005. - 25(6). - P. 321331.

95. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents. / Ed. C. M. Maclead. Columbia University Press, USA. 1947. - P. 67-82.

96. Kasielski M., Nowak D. Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation in subjects with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2001. - 95. — P. 448-456.

97. Koechlin C., Gouillard A., Simar D., et al. Does Oxidative Stress Alter Quadriceps Endurance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease? // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - 169. - P. 1022-1027.

98. Linden M., Wieslander E., Eklund A., et al. Effects of oral N-acetylcysteine on cell content and macrophage function in bronchoalveolar lavage from healthy smokers // Eur. Respir. J. 1988. -l.-P. 645-650.

99. Mannino D.M., Biiist A.S. Global burden of COPD: risk, factors, prevalence, and future trends // Lancet 2007. -370.- P. 765-773.

100. Màrrades RIM;, Roca J., Barbera J., et al; Nebulized; glutathione induces bronchoconstriction in patients with mild asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - 156; -P; 425-430;

101. Màziak W., Loukides S., Culpitt S., et al- Exhaled*;nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease // Am; J! Respir. Cfitt Care Med. 1998: - 157. - P. 998-1002.

102. Morrison D., Rahman I., Lannan S., et- aU Epithelial permeability, . inflammation, and oxidant stress in the air spaces of smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - 159(2). - P. 473-479.

103. Morrow J.D., Roberts L.J:. The isoprostanes: unique bioactive products of lipidiperoxidátion?// Prog. Lipid Res. — 1997.,- 36; P: 1— 2i. :■•:•.'• '. ' ■ ', ■. -", ■"■':'/.'■ .

104. Pacht E.R., Kaseki H., Mohammed J.R., et al; Deficiency of vitamin-E in the alveolar fluid of cigarette smokers influence on alveolar macrophage cytotoxicity // J. Clin. Invest: 1988. 77. - P. 789-796.

105. Paredi P., Kharitonov S.A., Leak D., et al: Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive145pulmonary disease II Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. 162. - P. 369-373.

106. Pela R., Calcagni A.M., Subiaco S. et al. N-acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD // Respiration. 1999. - 66. - P.495-500.

107. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. 2005. - 26(5)- P. 948-9681.

108. Poole P J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review // Br. Med. J: -2001.-322.-P. 1271-1274.

109. Pratico D., Basiii S., Vieri M., et al. Chronic obstructive pulmonary disease associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2a-III, an index of oxidant stress III Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 158. - P. 1709-1714.

110. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite // Ann. N. Y. Acad. Sei.-1993.-686.-P. 12-27.

111. Rahman I., MacNee W. Role of oxidants/antioxidants in. smoking induced lung diseases // Free Radic. Biol. Med. 1996. - 21. - P. 669681.

112. Rahman I., Skwarska E., MacNee W. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1997. - 52. - P. 565568.

113. Rahman I., van Schadewijk AA, Crowther AJ, et al. 4-Hydroxy-2-nonenal, a specific lipid' peroxidation product, is elevated in ■ lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 166(4). - P. 490^95.

114. Rasmussen J.B:, Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N-acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. J. — 1988—1(4).-P.351-355.

115. Rautalahti M., Virtamo J., Haukka J., et al. The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on COPD symptoms, // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 156: -P.1447-1452.

116. Redelmeier D.A., Bayoumi A.M., Goldstein R.S. et al. Interpreting^ small differences in functional status: the six minute walk test in, chronic lung disease patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-155.-P. 1278-1282.

117. Repine J.E., Bast A., Lankhorst Ii Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. 15 (2 Pt l)j.- P. 341-357.

118. Richards G.A., Theron A.J., Van der Merwe' C.A., et al. Spirometrie abnormalities in young smokers correlate increased chemiluminescence responses of activated blood'phagocytes // Am. Rev. Respir. Dis.-1989.-139(1).-P. 181-187.

119. Riise G.C., Qvarfordt I., Larsson S., et al. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to humanf oropharyngeal epithelial cells in vitro // Respiration. 2000. - 67. - P. 552-558.

120. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation // Chest. 2000. - 117. - P: 398S-401S.

121. Ross D., Norbeck K., Moldeus P. The generation and subsequent fate of gluthionyl radicals in biological systems // J. Biol. Chem. 1985. -260 (28).-P. 15028-15032.

122. Rutgers S.R., van der Mark T.W., Coers W., et al. Markers ofnitric oxide metabolism in sputum and exhaled air are not increased in147chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - 54. - P. 576-580.

123. Sadowska A.M., Manuel Y.K., De,Backer W.A. Antioxidant and antiinflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD: Discordant in vitro and in vivo dose-effects: A review // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2000.-20.-P. 9-22.

124. Sadowska A.M., Verbraecken J., Darquennes K. et al: Role of N-acetylcysteine in the management of COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. - 1 (4). - P.425-434.

125. Saetta M. Airway inflammation in-'chronic obstructive pulmonary disease // Ami J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - 160t- S. 17-20.

126. Saetta, M:, Turato, G., Maestrelli, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease // Am: J. Respir. Crit. Care Med. -2001. 163. -P. 1304- 1309.

127. Schermer T., Chavannes N., Dekhuijzen R. et al: Fluticasone and N-acetylcysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis // Respir. Med. 2009: - 103(4). - P. 542-551.

128. Schols A.M., Soeters P.B., Dingemans A.M., et al. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with, stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. -147(5).-P. 1151-1156.

129. Schwartz J:, Weiss S.T. Relationship between dietary vitamin C intake and pulmonary function in the first, national health and nutrition examination<survey (NHANEST) // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - 59. - P. 110- 114.

130. Sheffner A.L. et al. The in vitro reduction in viscosity of human tracheobronchial secretions by acetylcysteine III Am. Rev. Resp. Dis. — 1964.-90.-P. 721-729.

131. Stahl E., Lindberg A., Jansson S-A. et al. Health-related quality of life is re-lated to GOPD disease severity // Health Qual. Life Outcomes. -2005.-3.

132. Stey C., Steurer J., Bachmann S., et al. The effect of oral Nacetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review // Eur. Respir. J. 2000. - 16. - P. 253-262.

133. Sugiura H., Ichinose M., Yamagata S., et al. Correlation between change in pulmonary function and suppression' of reactive nitrogen species production following steroid treatment in COPD // Thorax. -2003.-58(4).-P 299-305.

134. Sutherland E.R., Crapo, J.D., Bowler R.P. N-Acetylcysteine and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // COPD. — 2006.-3.-P. 195-202..

135. The WHOQOL Group. What Quality of Life? // World Health Forum. 1996. - 17(4). - P. 354-356.

136. The World Health Organization, World health report, 2000.

137. Tsukagoshi, H., Shimizu, Y., Iwamae, S., et al. Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline // Respir. Med. 2000. - 94. - P. 584-588.

138. Van Herwaarden C.L.A., Bast A., Dekhuljzen P.N.R. The role of N-acetylcysteine in the treatment of COPD // Netherlands. 1995. - 47. -P. 45-48.

139. Van Manen J.G., Bindels P.J.E., Dekker F.W., et al. The influence of COPD on health-related quality of life independent of the influence of comorbidity II J. Clinical Epidimioilgy. 2003. - 56. - P. 1177-1184.

140. Van Overveld F.J., Vermeire P.A., De Backer W.A. Induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) contains adhesion-promoting, therapy-sensitive factors // Inflamm. Res. -2000.-49.-P. 8-13.

141. Voisin C., Aerts C., Wallaert B. Prevention of in vitro oxidantmediated alveolar macrophage injury by cellular glutathione and precursors // Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1987. - 23. - P. 309-313.

142. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User's Manual // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass. 1994.

143. Wedzicha J.A., Bestall J.C., Garrod R. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnea scale // Eur. Respir. J. 1999.-12.-P. 363-369.

144. Zuin R., Palamidese A., Negrin R., et al. High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clinical Drug. Investigation. — 2005. — 25 (6). -P.401-408.