Динамика печеночных и костных изменений на фоне комплексной терапии при болезни Гоше у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Павлова, Елена Викторовна

• Павлова, Елена Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Павлова, Елена Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.4

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О БОЛЕЗНИ ГОШЕ обзор литературы) .9

ГЛАВА II. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.32

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ

У ДЕТЕЙ.39

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГОШЕ У ДЕТЕЙ

4.1.Ультразвуковое исследование.66

4.2.Морфологические изменения.70

4.3.Критерии диагностики печеночных изменений при болезни Гоше у детей .73

ГЛАВА V. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ БОЛЕЗНИ ГОШЕ У ДЕТЕЙ

5.1.Рентгенологические изменения.83

5.2.Состояние минеральной плотности костной ткани.88

5.3.0пределение степени тяжести болезни Гоше .98

ГЛАВА VI. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ

ГОШЕ У ДЕТЕЙ.103

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.109

ВЫВОДЫ.128

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика печеночных и костных изменений на фоне комплексной терапии при болезни Гоше у детей»

Метаболические болезни у детей обусловлены генетическими нарушениями функций ферментов и являются одной из сложных, мало изученных проблем современной педиатрии, так как относятся к тяжелым и трудно диагностируемым заболеваниям. Одной из самых частых наследственных лизосомных болезней накопления является болезнь Гоше. Распространенность болезни Гоше в общей популяции составляет 1:40000 новорожденных.

Болезнь Гоше — генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и связанное с недостаточностью лизосомного фермента Р-О-глюкозидазы. Врожденная недостаточность этого фермента ведет к накоплению ппокоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы, особенно в селезенке, печени и костном мозге.

Современный этап изучения болезни Гоше характеризуется наличием ряда нерешенных вопросов. Одним из таких вопросов является изучение выраженности изменений функционального состояния печени в детском возрасте. За последние 20 лет в зарубежной (77, 92, 83) и отечественной литературе (11) имеются лишь единичные сообщения и краткие упоминания о поражении печени при болезни Гоше. Эти работы в основном посвящены исследованиям у взрослых пациентов.

В связи с расширением знаний о патогенезе заболеваний печени и бурным развитием лабораторных технологий в последнее время возникла необходимость системного подхода к диагностике болезней, проявляющихся гепатолиенальным синдромом. Учитывая это, следует подчеркнуть, что диагностика и дифференциальная диагностика болезни Гоше у детей требует проведения комплексного обследования, которое позволяет установить правильный диагноз и начать патогенетическую терапию на ранних стадиях заболевания, предотвращая инвалидизацию больных.

Остается до конца не исследованным состояние костной ткани у детей при болезни Гоше. Это является наиболее актуальным вопросом, так как изменение костей является фактором, определяющим качество жизни больных, и характеризуется постепенно-прогрессирующим остеодеструктивным процессом, приводящим к тяжелым деформациям и патологическим переломам трубчатых костей (120, 124).

В последнее время представления о патогенезе изменений в костях при болезни Гоше значительно расширились. Основным механизмом снижения минеральной плотности костной массы является нарушение метаболических процессов в костной ткани, которое может быть вызвано целым рядом причин (115, 101, 22, 27, 26). В настоящее время представляет научный интерес влияние метаболических функций печени на минерализацию костной ткани как одного из основных факторов развития остеопороза при хронических заболеваниях печени, в том числе и болезни Гоше.

В мире единственным доказанным патогенетическим лечением болезни Гоше, применяемым у детей, является ферментная заместительная терапия (29, 72,134). В настоящее время в отечественной педиатрии является важным оценить влияние патогенетического лечения с использованием имиглюцеразы («Церезим») и терапии остеопороза на состояние печени и костной ткани у детей с болезнью Гоше.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости комплексного изучения состояния печени и минеральной плотности костной ткани при болезни Гоше у детей.

Цель работы

Изучить особенности поражения печени, костной ткани при болезни Гоше у детей и оценить динамику изменений на фоне комплексной терапии.

Задачи исследований:

1. Определить клинико-лабораторные особенности состояния печени при болезни Гоше у детей

2. Обосновать критерии дифференциальной диагностики с другими хроническими болезнями печени

3. Определить клинико-лабораторные особенности изменений костной ткани при болезни Гоше у детей

4. Выявить факторы, определяющие тяжесть болезни Гоше у детей

5. Оценить результаты патогенетической терапии болезни Гоше и эффективности лечения остеопороза при этой болезни у детей

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрии проведено комплексное изучение поражения печени и костной ткани у 37 детей с редким наследственным заболеванием - болезнью Гоше.

Установлено, что болезнь Гоше у детей проявляется прогрессирующим гепатолиенальным синдромом без выраженных изменений клинико-лабораторных показателей, отражающих функцию печени, но ранним формированием фиброза печени.

Выявлено, что наиболее выраженное снижение костной плотности сочетается с тяжестью нарушения функции печени при болезни Гоше, что отражает влияние метаболических процессов в печени на минерализацию костей.

Впервые в отечественной педиатрии проведено исследование концентрации активного метаболита витамина Дз у детей с болезнью Гоше. Установлено, что при болезни Гоше отмечается снижение концентрации активного метаболита витамина Дз.

Впервые разработан комплекс дифференциально-диагностических мероприятий с другими хроническими заболеваниями печени при подозрении на болезнь Гоше в детском возрасте.

Определено, что факторами, определяющими тяжесть течения болезни Гоше, являются раннее начало клинических проявлений заболевания, снижение минеральной плотности костной ткани, поражение центральной нервной системы и функциональное состояние печени.

Подтверждено, что применение патогенетического лечения имиглюцеразой («Церезим») приводит к уменьшению степени гепатоспленомегалии и нормализации гематологических показателей крови у детей с болезнью Гоше.

Впервые доказано, что применение комплексной терапии активным метаболитом витамина Из и препаратами, препятствующими остеодеструкции, способствует повышению минерализации костной ткани при болезни Гоше у детей.

Практическая значимость

• Показано, что костная денситометрия является значимым методом диагностики, помогающим определить риск развития остеопороза на ранних стадиях болезни Гоше и проводить мониторинг эффективности терапии остеопороза.

• Выявлено, что высокий риск остеопороза в пубертатном периоде требует превентивного назначения профилактических курсов калыдайсодержащих препаратов у детей с болезнью Гоше в возрасте 10-12 лет.

• Обосновано, что применение комплексных схем лечения остеопороза при болезни Гоше позволяет достичь повышения минерализации костной ткани.

• Проведенное наблюдение за детьми с болезнью Гоше, получавшими специфическое лечение имиглюцеразой («Церезим»), позволило установить, что уже после 3 месяцев патогенетической терапии происходит достоверное уменьшение гепатоспленомегалии, снижение активности хитотриазидазы.

• Показано, что наиболее значимым для мониторинга эффективности ферментной заместительной терапии болезни Гоше является определение активности лизосомного фермента хитотриазидазы в крови.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Павлова, Елена Викторовна

ВЫВОДЫ

1. По данным проведенного исследования у большинства детей с болезнью Гоше (86%) выявляется 1 тип, у 5% - 2 тип, у 8% - 3 тип заболевания.

2. Болезнь Гоше у детей характеризуется прогрессирующим гепатолиенальным синдромом без выраженного нарушения функционального состояния печени. Признаки портальной гипертензии, выявленные при ультразвуковом исследовании у 70% больных, не сопровождаются ее клинико-эндоскопическими проявлениями. Длительное течение заболевания без применения патогенетической терапии приводит к ухудшению лабораторно-функциональных показателей печени.

3. Морфологические изменения печени у детей с болезнью Гоше проявляются ранним формированием фиброза.

4. Спленэктомия устраняет проявления гиперспленизма, но приводит к более тяжелому поражению печени и костной ткани. Выявлено, что после спленэктомии у 58 % больных выявляется цитолиз, и у 95% пациентов отмечаются более выраженные остеодеструктивные изменения.

5. Остеопения выявляется у 62 % детей с болезнью Гоше. Степень снижения минеральной плотности костной ткани зависит от длительности и тяжести течения болезни Гоше. Достоверное снижение минеральной плотности костной ткани отмечается у больных с отставанием физического развития и в пубертатном возрасте.

6. Выявлена прямая корреляция между показателями патологического процесса в печени и абсолютными значениями минеральной плотности костной ткани при болезни Гоше. Установлена прямая зависимость уровня активного метаболита витамина Бз в крови и показателей тяжести печеночного поражения при болезни Гоше.

7. Применение заместительной ферментной терапии после трех месяцев лечения приводит к достоверному уменьшению гепатоспленомегалии, улучшению со стороны гематологических показателей и снижению активности хитотриозидазы у всех больных. Терапия остеопороза способствует увеличению минерализации костной ткани, торможению деструктивных процессов в костях и является важной в комплексном лечении болезни Гоше.

8. Костная денситометрия - значимый метод диагностики, помогающий определить риск развития остеопороза на ранних стадиях болезни Гоше и оценить эффективность терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки состояния костной ткани при болезни Гоше всем детям вне зависимости от манифестации заболевания необходимо исследовать минеральную плотность костной ткани методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, которая помогает определить риск развития остеопороза на ранних стадиях болезни Гоше и проводить мониторинг эффективности терапии.

2. Высокий риск остеопороза в пубертатном периоде требует превентивного назначения детям с болезнью Гоше в возрасте 10-12 лет профилактических курсов кальцийсодержащих препаратов.

3. Для определения степени тяжести заболевания и проведения мониторинга эффективности лечения всем детям с болезнью Гоше показано использование индекса степени тяжести

4. При выявлении остеопороза по данным костной денситометрии больным с болезнью Гоше показано назначение комплексного лечения с применением препаратов активного метаболита витамина Эз, солей кальция, бисфосфонатов, остеогенона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Павлова, Елена Викторовна, 2004 год

1. Басистова A.A. Цередаза — эффективное средство патогенетической терапии детей с болезнью Гоше. // Педиатрия -1999 №2, с.43-45.

2. Басистова A.A., Ланга И.Н., Смирнова Г.В. Современный взгляд на лизосомные болезни и болезнь Гоше. // Педиатрия — 1999 №4, с. 90-93.

3. Бейер Е.М., Букина Т.М., Цветкова И.В. Биохимическая и генетическая диагностика болезни Гоше и фенотипическая гетерогенность заболевания. // Вопросы медицинской химии — 2000.-том 46.- №5.- с.451-454.

4. Вельтшцев Ю.Е., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей. Москва «Медицина».-1998.-с. 10-30.

5. Волков М.В. Болезни костей у детей. Издательство «Медицина» Москва, 1985 с. 480.

6. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Санкт-Петербург. «Специальная литература» — 1997. с. 110-112.

7. Гундобина О. С. Диагностика и течение аутоиммунного гепатита у детей. //Российский педиатрический журнал, 2001.-№6.-с.36-37.

8. Дедов И.И., Чернова Т.О., Григорян О.Л., Игнатков В.Я. Костная денситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий. //Остеопороз и остеопатии 2000.- №3.- с.16-19.

9. Каганов Б.С., Сичинова И.В., Тюрина E.H. и др. Аутоиммунный гепатит у детей. //Современные проблемы гастроэнтерологии детского возраста. Материалы симпозиума. М. 1998. - с. 17-21.

10. Кон P.M., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ, Москва «Медицина», перевод с англ. 1986.- с. 460-466.

11. П.Логинов A.C., Петрова О.П., Аруин Л.И., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Поражение печени при болезни Гоше.// Тер. арх. — 1983.- №10.- с.5-9.

12. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей 3-е изд. - М.: Медицина. - 1998. -с.522-533.

13. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. М.: Медицина. 1964.-С.502-505.

14. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз этиология, диагностика, лечение. Бином. Невский диалект. Пер. с англ. 2000 с. -135-150.

15. Рожинская Л .Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. М.- Издатель Мокеев.-2000.-с130-152.

16. Темин П. А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Руководство для врачей. Москва «Медицина», 2001. -с.179-183.

17. Торубарова Н.А., Басистова А.А., Кошель И.В., Дубровина И.В., Клыкова Е.П. Болезнь Гоше у детей: проблемы и перспективы. // Гематология и трансфузиология 1997.- т.42.- №3.- с.32-37.

18. Чумакова О.В., Картамышева Н.Н. Современные методы лечения остеопении. // Педиатрическая фармакология 2003.- т.1.- №1.- с. 50-53.

19. Шапошников Ю.Г. Травматология и ортопедия. Руководство для врачей. Москва «Медицина».- 1997 г.- том 3.- с.515-525

20. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М. Гэотар Медицина. Пер. с англ. 1999. - с. 476-483.

21. Aderka D, Garfmkel D, Rothem A, Pinkhas J. Fatal bleeding from esophageal varices in a patient with Gaucher's disease. //Am J Gastroenterol. 1982 Nov;77(ll):838-9.

22. Allen M.J., Myer B.J., Khokher A.M., et al. Pro-inflammatory cytokines and the pathogeneses of Gaucher's disease: increased release of interleukin-6 and interleukin-10. //Q.J. Med. 1997; 90:19-25.

23. Amaral O, Lacerda L, Marcao A, Pinto E, Tamagnini G, Miranda MCS (1999) Homozygosity for two mild glucocerebrosidase mutations of probable Iberian origin. //Clin Genet 56:100-102

24. Amaral O, Lacerda L, Santos R, Pinto A, Aerts H, Miranda MCS (1993) Type 1 Gaucher disease: Molecular, biochemical, and clinical characterization of patients from northern Portugal. //Biochem Med Metab Biol 49:97-107.

25. Bachrach L.K. Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) measurements of bone density and body composition: promise and pitfalls.//J.Pedatr Endocrinol Metab. -2000.-vol.-13 (Suppl.2).-p.983-988.

26. Barak V. 1995. Soluble cytokine receptors in disease. (Review) Hlsr. J. Med Sci. 31: 565.

27. Barranger JA, Ginns El. Glucosylceramide lipidoses: Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metaholic Basis of Inherited Disease. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1989:1677-1698.

28. Barton N.W., Brady R.O., Dambrosia J.M., et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. //N Engl J Med. 1991;324:1464-1470.

29. Barton N.W.: Neurologic aspects of Gaucher's disease. //Gaucher's Clin Perspect 3: 9-16,1995.

30. Barton, N. W.; Furbish, F. S.; Murray, G. J.; Garfield, M.; Brady, R. O.: Therapeutic response to intravenous infusions of lucocerebrosidase in a patient with Gaucher disease. llProc. Nat. Acad. Sci. 87: 1913-1916, 1990.

31. Benbassat J, Bassan H, Milwidsky H, et al. Constrictive pericarditis in Gaucher's disease. IIAm J Med. 1968;44:647-652.

32. Beutler E, Gelbart T (1993) Gaucher disease mutations in non-Jewish patients. //Br J Haematol 85:401-405

33. Beutler E, Gelbart T (1998) Hematologically important mutations: Gaucherdisease. //Blood Cells Mol Dis 24:2-8

34. Beutler E, Gelbart T, Kuhl W, Zimran A, West C (1992) Mutations in Jewish patients with Gaucher disease. //Blood 79: 1662-1666

35. Beutler E. 1992. Gaucher disease: new molecular approaches to diagnosis and treatment. (Review) I/Science 256: 794.

36. Beutler E., Saven A. Misuse of marrow examination in the diagnosis of Gaucher disease. //Blood. 1990;76:646-648.

37. Beutler, E.; Kay, A. C.; Saven, A.; Garver, P.; Thurston, D. W.; Rosenbloom, B. E. : Enzyme-replacement therapy for Gaucher's disease. //New Eng. J. Med. 325: 1809-1810,1991.

38. Brady R.O. Enzyme replacement in the sphingolipidoses. In: Barrander J.A., Brady R.O., eds. //The Molecular Basis of Lysosomal Storage Disorders. Orlando, Fla: Academic Press; 1984:461-478.

39. Brady R.O. Sphingomyelin lipidosis: Niemann-Pick disease. In: Stanbury J.B., Wynguarden J.B. et. al. The metabolic basis of inherited disease. 5th ed. McGraw-Hill, New York, 1983 p.831.

40. Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides, II: evidence of enzymatic deficiency in Gaucher's disease. //Biochem Biophys Res Commun. 1965;18:221-225.

41. Brinn L, Glaubman S. Gaucher's disease without splenomegaly: oldest patient on record, with review. //NY J Med 1962;62:2346-2352.

42. Cano Ruiz A, Martin Scapa A, Monescillo Francia A, Moreno Caparros A. Gaucher's disease type I: an infrequent cause of portal hypertension. //An Med Interna. 1998 Sep;15(9):483-4.

43. Carloson D.E., Busuttil R.W., Giudici T.A., Barrander J.A. Orthotopic liver transplantation in the treatment of complications of type 1 Gaucher disease. //Transplantation. 1990;49:1192-1194. 96

44. Chen C.C., Wang S.S., Jeng F.S., Lee S.D. Metabolic bone disease of liver cirrosis: is it parallel to the clinical severity of cirrhosis? J Gastroenterol //Hepatol. 1996 11(5), p. 417-21.

45. Choy FYM. Gaucher disease: comparative study of acid phosphatase and glucocerebrosidase in normal and type 1 Gaucher tissues. //Am J Med Genet. 1985;21:519-528.

46. Cinradi N.G., Kyllerman M., Mansson J.L. et al. Late infantile Gaucher disease in a child with myoclonus and bulbar signs: Neuropathological and neurochemical findings. //Acta Neuropathol. -1991.-vol.82.-p.l52-157.

47. Cogan DG, Chu FC, GittingerJ, et al. Fundal abnormalities of Gaucher's disease. //Arch Ophthal mol. 1980;98:2202-2203.

48. Cox T.M., Schofield J.P. Gaucher's disease: clinical features nd narural history. //Baill Clin Haematol 1997; 10:657-89.

49. Dahl N, Lagerstrom M, Erikson A, Pettersson U. Gaucher disease type III (Norrbottnian type) is caused by a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase gene. //Am J Hum Genet 1990;47:275-278

50. Dinarello C A. 1994. The biological properties of interleukin-1. (Review) //Eur. Cytokine Netw. 5: 517.

51. Ericson A., Karlberg J., Skodman A.L., et al: Gaucher's disease type 3: Intellectual profile. //Pediatr Neurol 3 :87-89, 1987.

52. Erikson A (1986) Gaucher disease-Norrbottnian type (III). Neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment. //Acta Paediatr Scand Suppl 1986; 326:1-42

53. Erikson A.: Neuronopathic forms of Gaucher's disease. //Presented at the First Workshop of European Working Group on Gaucher's Disease, Trieste, Italy, October 13-16,1994

54. Esplin J.A.: Diagnosis of Gaucher disease, The Hematologic Impact of Gaucher Disease. Pawling, NY, Caduceus Medical, 1993.

55. Eto Y, Ida H (1999) Clinical and molecular characteristics of Japanese Gaucher disease. //Neurochem Res 24:207-211

56. Figueroa, M. L.; Rosenbloom, B. E.; Kay, A. C.; Garver, P.; Thurston, D. W.; Koziol, J. A.; Gelbart, T.; Beutler, E.: A less costly regimen of alglucerase to treat Gaucher's disease. //New Eng. J. Med. 327: 1632-1636, 1992.

57. Furbish F.S., Steer C.J., Krett N.L., Barranger J.A. Uptake and distribution of placental glucocerebrosidase in rat hepatic cells and effects of sequental deglycosylation. //Biochim Biopbys Acta. 1981;673:425-434.

58. Gaucher P. Derepithelioma primitif de la rate, hypertrophic idiopathique de la rate sans leucemie. Paris, France: University of Paris; 1882.

59. Ginns El, Choudary PV, Martin BM, et al. Isolation of cDNA clones for human beta-glucocerebrosidase using the lambda-gtl 1 expression. //Biochem Biophys Res Commun. 1984;123:574-580.

60. Giraldo P., Pocovi M., Perez-Calvo J.I., et al. Report of the Spanish Gaucher's disease registry: clinical and genetic characteristics. //Haematologica.- 2000; 85:792-799.

61. Glass RB, Poznanski AK, Young S, Urban MA. Gaucher disease of the liver: CT appearance. //Pediatr Radiol, -1987.-vol.17. -№5. -p.417-418.

62. Goldblatt, Beighton P Cutaneous manifestations of Gaucher disease. //Br J Dermatol. -1984.-№ll.-p.331-334.

63. Grabowski GA, Horowitz M (1997) Gaucher's disease: molecular, genetic, and enzymological aspects. //Baillieres Clin Haematol.-1997.- №10.-p.635-656

64. Grabowski GA, Pastores GM. Enzyme replacement therapy in type 1 Gaucher disease. //Gaucher Clinical Perspectives. -1993-vol.2.-p.8-ll.

65. Harzer K. Enzymic diagnosis in 27 cases with Gaucher's disease.//Clin Cbim Acta.-1980.-vol.106.-p.9-15.

66. Hatton CE, Cooper A, Whitehouse C, Wraith JE. Mutation analysis in 46 British and Irish patients with Gaucher's disease. //Arch Dis Child.-1997.-vol. 77.-p. 17-22

67. Hollak C.E.M., Aerts J.M.F.G., Van Weely S., et al. Enzyme supplementation therapy for type 1 Gaucher disease: efficacy of very low dose alglucerase in 12 patients. //Blood. -1993.-vol.82.-p.33A.

68. Hollak CEM, van Weely S, van Oers MNJ, et al: Marked elevation of plasma chitotriasidase activity: A novel hallmark of Gaucher disease. //J Clin Invest. -1994.-vol.93.-p. 1288-1292

69. Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher disease. //Hum Mutat.-1994.-vol.3.- p. 1-11

70. James SP, Strohmeyer FW, Chang C, Barranger JA. Liver abnormalities in patients with Gaucher's disease. //Gastroenterology. -1981.- vol.80.-p. 126-131.

71. Kawame H, Maekawa K, Eto Y (1993) Molecular screening of Japanese patients with Gaucher disease: phenotypic variability in the same genotypes. // Hum Mutat.-1993.-vol.2.-p.362-367

72. Knudson AG, Kaplan WD. Genetics of the sphingolipidoses. In: Aronson SM, Volk BW, eds. //Cerebral Spbingolipidoses. New York, NY: Academic Press.-1962.-p.395-412.

73. Kolodny EH, Ullman MD, Mankin HJ, et al. Gaucher's disease: estimate of gene frequency among Ashkenazim by leukocyte beta-glucosidase assay. //Int Soc Neurochem. -1972.-p.425.

74. Kolodny EH, Ullman MD, Mankin HJ, et al. Phenotypic manifestations of Gaucher disease: clinical features in 48 biochemically verified type 1 patients and comments on type 2 patients. //Prog Clin Biol Res. -1982.-vol.95.-p.33-65.

75. Lachmann R.N., Wight D.G., Lomas D.J., Fisher N.C., Schofield J.P., Elias E., Cox T.M. Massive hepatic fibrosis in Gaucher's disease: clinico-pathological and radiological features. //2000;

76. Losman MJ. Beta-glucosidase activity as a diagnostic index of Gaucher's disease. //S Afr Med J.- 1974.- vol.48.-p. 1150-1152.

77. Mankin H.J., Doppelt S.H., Rosenberg A.E., et al: Metabolic bone disease in patients with Gaucher disease, in Avioli L.V., Krane S.M. (eds): Metabolic Bone Disease (ed 2). Philadelphia, PA, Saunders, 1990, p. 730-752.

78. Manolagas S C, Jilka R L. Bone marrow, cytokines and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. (Review) //N. Engl. J. Med. -1995.-p.332: 305.

79. Matoth Y, Chazan S, Cnaan A, et al. Frequency of carriers of chronic (type 1) Gaucher disease in Ashkenazi Jews.// Am J Med Genet -1987.-vol.27.p.561-565.

80. Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders. //JAMA.-1999.-vol.281.-p.249-54.

81. Morimoto S, Yamamoto Y, O'Brien JS, Kishimoto Y. Distribution of saposin proteins (sphingolipid activator proteins) in lysosomal storage and other disease. //Proc Natl Acad Sci USA.-1990.- vol.87.-p.3493-3497

82. National Institutes of Health Technology Assessment Conference Statement Gaucher Disease: Current Issues in Diagnosis and Treatment, February 27-March 1, 1995. NM, Bethesda, MD.

83. Neudorfer O., Hadas-Halpern I., Elstein D., et al. Abdominal ultrasound findings mimicking hematological malignancies in a study in 218 Gaucher patients.//AM.J.Hematol.-1997.-may.-vol.55(l).-p.28-34.

84. Niderau C., Dahl S., Wenning M., Haussinger D. The liver in Gaucher disease. //Gaucher clinical perspectives.- 1999.-vol.7.-№2.-p. 9-16.

85. Niederau C, Haussinger D. Gaucher's disease: a review for the internist and hepatologist. //Hepatogastroenterology. -2000.- Jul.- vol.47(34).-p.984-997.

86. Niederau C, Holderer A, Heintges T, Strohmeyer G. Glucocerebrosidase for treatment of Gaucher's disease: first German long-term results. //J.Hepatol.-1994. Oct.-vol.21 (4). -p. 610-617.

87. Niederau C, vom Dahl S, Haussinger D. First long-term results of imiglucerase therapy of type 1 Gaucher disease. //Eur J Med Res. -1998.- Feb. Vol. 21.-№3(l-2).-p.25-30.

88. Nilsson O, Svennerholm L. Accumulation of glucosylceramide and glucosylsphingosine (psychosine) in cerebrum and cerebellum in infantile and juvenile Gaucher disease. //J Neurochem.- 1982.-vol.39.-p.709-718.

89. Nolta J. A., Yu X. J., Bahner I., Kohn D. B. Retroviral-mediated transfer of the human glucocerebrosidase gene into cultured Gaucher bone marrow. //J. Clin. Invest.-1992.-vol.-p. 342-348

90. Pastores G., Einhorn T.A. Skeletal complications of Gaucher disease: pathophysiology, evaluation and treatment. //Semin hematol.-1995.-vol.32-Suppl. l.-p.20-27.

91. Pastores G., Patel M.J., Firooznia H. Bone and joint complications related to Gaucher disease. //Curr Rheumatol Rep. -2000.-vol.2.-p. 175-180.

92. Pastores G., Wallenstein S., Desnick R.J., Luckey M.M. Bone density in type 1 Gaucher disease. //J Bone Min Res.- 1996.-vol.ll.-p.l801-1807.

93. Pastores G.M. Gaucher's disease. Pathological features. //Baill Clin Haematol.- 1997.-vol. 10.-p.739-749.

94. Patrick AD. A deficiency of glucocerebrosidase in Gaucher's disease. //Biochem J.-1965.-vol.97.-p. 17C.

95. Peters SP, Lee RE, Glew RH. A microassay for Gaucher's disease. //Clin Chim Acta. -1975.-vol.60.p. 391-396.

96. Raghavan SS, Topol J, Kolodny EH. Leukocyte betaT>glucosidase in homozygotes and heterozygotes for Gaucher disease. //Am J Hum Genet.-1980.-vol.32.-p. 158-173.

97. Ringden, O.; Groth, C. G.; Erikson, A.; Granqvist, E. S.; Mansson, J.-E.; Sparrelid, E. Ten years' experience of bone marrow transplantation for Gaucher disease. //Transplantation.-1995.-vol. 59.-p. 864-870.

98. Rosenthal D.I., Barton N.W., McKusick K.A., et al. Quantitative imaging of Gaucher disease. //Radiology.- 1989.-vol.l85.-p.841-845.

99. Rosenthal D.I., Doppelt S.H., Mankin HJ., et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: sceletal responses to macrophage-targeted glucicerebrosidase. //Pediatrics. -1995.-vol.96.-p.629-637.

100. Ross, D. J.; Spira, S.; Buchbinder, N. A.: Gaucher cells in pulmonary-capillary blood in association with pulmonary hypertension. (Letter) //New Eng. J. Med.-1997.-vol. 336.-p.79-381.

101. Sales JE, Hunt AH. Gaucher's disease and portal hypertension. //Br J Surg. -1970.- Mar.-vol.57(3).-p.225-8.

102. Schneider EL, Epstein CJ, Kaback MJ, et al. Severe pulmonary involvement in adult Gaucher's disease: report of three cases and review of the literature. //Am J Med. -1977.-vol.63.-p.475-480.

103. Sibille A., Eng C.M., Kim S.J., et al. Phenotype/genotype correlations in Gaucher disease type 1: clinical and therapeutic implications. //Am J Hum Genet, -1993.-vol.52.-p. 1094-1101.

104. Sidransky E, Ginns EI. Genetic basis of Gaucher disease. Hi Pediatr. -1995.-Sep.-vol.l27(3).-p.510.

105. Silverstein E, Fnedland J. Elevated serum and spleen angiotensin-converting enzyme and serum lysozyme in Gaucher's disease. //Clin Chim Acta.-1977.-vol.74.p.21-25.

106. Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. //Hum Mutat.-2000.-vol. 15.p. 181-188

107. Stowens D.W., Teitelbaum S.L., Kahn A.J., et al. Skeletal complications of Gaucher disease. //Medicine (Baltimore). -1985.- vol.64.-p.310-322.

108. Trotta P P. Cytokines: an overview. (Review). //Am. J. Reprod. Immunol. -1991.-vol.25.-p.137.

109. Wenstrup R.J. Antiresorptive Bone Therapy in Gaucher disease. //Gaucher clinical perspectives. -1998.-vol.6.-№2.-p.l-6.

110. Wenstrup R.J., Roca-Espiau M., Weinreb N.J., Bembi B. Sceletal aspects of Gaucher disease: a review. //BJR. -2002.-vol.75.-№l.-p.2-12.

111. Whicher J T, Evans S W. Cytokines in disease. (Review) //Clin. Chem. -1990.-vol. 36.-p. 1269.

112. Winfield SL, Tayebi N, Martin BM, Ginns EI, Sidransky E (1997) Identification of three additional genes contiguous to the glucocerebrosidase locus on chromosome lq21: implications for Gaucher disease. //Genome Res.-1997.-vol. 7.-p. 1020-1026

113. Yatziv S, Aker M, Barif G, Barak V. Cytokines in Gaucher's disease. //World Pediatrics and Child Care.-1996.- vol.6.-p.l8.

114. Yosipovitch Z., Herman G., Makin M. Aseptic osteomyelitis in Gaucher disease. //Isr J Med Sci.- 1965.-vol. l.-p.531-6.

115. Yosipovitch Z., Katz K.: Bone crisis in Gaucher disease An update. //Isr J Med Sci 1990.-vol. 26.-p.593-595.

116. Zimran A, Kay AC, Gelbart T, et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. //Medicine, -1992.-vol.71.-p.337-353.

117. Zimran A, Sorge I, Gross E, et al. Prediction of severity of Gaucher's disease by identification of mutations at DNA level. //Lancet. -1989.-vol.2-p.349-352.

118. Zimran, A.; Gelbart, T.; Beutler, E. : Linkage of the PvuII polymorphism with the common Jewish mutation for Gaucher disease. //Am. J. Hum. Genet.-1990.-vol.46.-p. 902-905.

119. Zimran, A.; Hadas-Halpern, I.; Abrahamov, A. : Enzyme-replacement therapy for Gaucher's disease. (Letter) //New Eng. J. Med.-1991.-vol.325.-p. 1810-1811

120. Zlotogora, J.; Zaizov, R.; Klibansky, C.; Matoth, Y.; Bach, G.; Cohen, T. : Genetic heterogeneity in Gaucher disease. //J. Med. Genet -1986.-vol.23.-p. 319-322.