Динамика показателей иммунного статуса у онкологических больных, получающих лечение с применением ингибиторов контрольных точек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Теплякова Мария Андреевна

• Теплякова Мария Андреевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Теплякова Мария Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОТЕРАПИ

ИНГИБИТОРАМИ КОНТРОЛЬНЫХ (обзор литературы)

1.2 Иммунные клетки

1.3 Гиперэкспрессия PD-L1

1.4 Неоантигены

1.5 Генетические сигнатуры

1.6 Эпигенетические сигнатуры

1.7 Мутационная нагрузка опухоли

1.8 Микросателлитная нестабильность (MSI)/репарация несоответствий

ДНК (dMMR)

1.9 Микробиом

1.10 Цитокины

1.11 Внеклеточный матрикс

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Диагностика и верификация диагноза

2.3 Схемы лечения больных

2.4 Иммунологические методы исследования

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ PD-1

3.1 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных с меланомой в динамике лечения

3.2 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови

больных при различном ответе на лечение

3.3 Некоторые факторы гуморального иммунитета у больных меланомой

кожи с различным ответом на иммунотерапию

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО ПРИ ЛЕЧЕНИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ PD-1

4.1 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных немелкоклеточным раком легкого в динамике лечения

4.2 Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови

больных при различном ответе на лечение

4.3 Некоторые факторы гуморального иммунитета у больных НМРЛ в динамике иммунотерапии

4.4 Экспрессия маркёров PD-1/PD-L1 на лимфоцитах крови больных немелкоклеточным раком легкого в динамике лечения с применением ингибиторов PD-1

ГЛАВА 5. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОТВЕТА НА ИНГИБИТОРЫ РБ-1 ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОЙ МЕЛАНОМЕ КОЖИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика показателей иммунного статуса у онкологических больных, получающих лечение с применением ингибиторов контрольных точек»

Актуальность темы исследования

В последние годы были достигнуты значительные успехи в области персонализированной медицины в терапии рака (Smith S.M. et al., 2021). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), являются одним из видов лечения опухолей, использующим преимущества компонентов иммунной системы для борьбы с опухолевыми клетками (Sadeghi Rad H. et al., 2021). Применение иммунотерапии, как самостоятельного метода лечения или в сочетании с другими методами, такими как радиотерапия и химиотерапия, демонстрирует значительный прогресс в стандартном подходе к лечению различных типов рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легких и уротелиальный рак (Barbari C. et al., 2020). Этот комбинированный подход позволяет синергетически использовать различные терапевтические механизмы, усиливая эффективность и результаты лечения.

Иммунные контрольные точки — это рецепторы и лиганды, которые могут ингибировать или стимулировать активность иммунных клеток (Pardoll D.M., 2012). Они играют роль в поддержании баланса между провоспалительными и противовоспалительными сигналами в гомеостатических условиях (Cai X. et al. 2021). Рецепторы программированной клеточной гибели 1 (PD-1) и цитотоксический антиген Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4) — это рецепторы, которые играют роль коингибиторов в клеточной гибели программированных клеток. Они обычно присутствуют на поверхности Т-клеток и отрицательно влияют на иммунные ответы, ограничивая воздействие этих клеток (Sadeghi Rad H. et al., 2021). Тем не менее, опухолевые клетки могут использовать эти ингибиторные молекулы для достижения толерантности к опухоли и ослабления активности Т-клеток путем истощения их функций.

Для лечения различных видов рака были одобрены три различные группы ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ): ингибиторы PD -1 (ниволумаб, пембролизумаб), ингибиторы PDL-1 (атезолимумаб,

дурвалумаб и авелумаб) и ингибитор CTLA-4 (ипилимумаб) (Liebl M.C. et al., 2019). Данные препараты представляют собой моноклональные антитела, которые специфичны к указанным рецепторам и их лигандам. Они стимулируют иммунный ответ против опухолевых клеток, которые обычно подавлены в микроокружении опухоли (Seidel J. et al., 2018).

ИИКТ усиливают противоопухолевый иммунный ответ путем воздействия на рецепторы иммунных контрольных точек, которые находятся на поверхности Т-лимфоцитов. (Robert C., 2020), чем принципиально отличаются от традиционных терапевтических стратегий (Cai X. et al., 2021). В 2011 году одобрение препарата ипилимумаба (Ledford H., 2011) для клинического применения стало точкой поворота в лечении ИИКТ и существенно изменило подход к терапии рака. Это событие оказало революционное влияние на лечение рака, открыв новый вариант терапии. Эти препараты позволили добиться длительного ответа на лечение с более низким профилем токсичности (Johnson D.B. et al., 2022).

Кроме известных и широко применяемых в клинике антител к ингибирующим контрольным точкам CTLA-4, PD-1, PDL-1, PDL-2, в клинической разработке находится несколько антител и соединений, нацеленных на другие белки иммунных контрольных точек, включая B7H3, CD39, CD73, рецептор аденозина A2A и CD47 (Chrtien S. et al., 2019).

Последние исследования выявили несколько новых мишеней иммунных контрольных точек, таких как ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3), Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен (TIM-3), Т-клеточный иммуноглобулин и домен ITIM (TIGIT), V-домен Ig супрессора активации Т-клеток (VISTA) и другие (Mohsenzadegan M. et al., 2021). Эти новые мишени представляют потенциальные цели для модуляции иммунного ответа и развития новых стратегий в иммунотерапии. Результаты экспериментов показали, что блокада одной иммунной точки может вызвать компенсаторное повышение регуляции других иммунных точек в микроокружении опухоли (ТМЕ) (Qin S. et al., 2019). Например, был наблюден компенсаторный

механизм между TIM-3 и PD-1 при раке легкого (Saleh R. et al., 2019). Это указывает на сложность и взаимосвязь различных иммунных контрольных точек в опухолевой среде и может иметь важное значение при разработке комбинированных стратегий иммунотерапии.

PD-1 — это ингибиторный рецептор, играющий ключевую роль в сигнализации запрограммированной смерти для регулирования Т-клеточных ответов (Riella L.V. et al., 2012). PD-1 помогает контролировать активацию и функцию Т-клеток, предотвращая их неадекватную активацию и автоиммунные реакции. Этот рецептор может быть мишенью для иммунотерапевтических подходов, включая блокирование PD-1 или его лиганда PDL-1, с целью активации иммунного ответа против опухолей и других заболеваний. PD-1 вызывает снижение секреции цитокинов, таких как IL-2, IFN-y и TNF-a, а также пролиферацию лимфоцитов, опосредованную через CD28-костимуляторный сигнальный путь (Han Y. et al., 2020). Была обнаружена экспрессия молекулы PD-1 на различных типах иммунных клеток в микроокружении опухоли (ТМЕ). Эти клетки включают активированные моноциты, дендритные клетки (ДК), естественные киллеры (NK), Т-клетки и В-клетки (Han Y. et al., 2020). Это свидетельствует о широкой роли PD-1 в регуляции иммунного ответа и его влиянии на различные компоненты иммунной системы в контексте опухолевой среды. Экспрессия PD-1 была обнаружена на различных типах иммунных клеток в ТМЕ, включая активированные моноциты, дендритные клетки (ДК), естественные киллеры (NK), Т-клетки и В-клетки (Han Y. et al., 2020). Иммунотерапия, направленная на блокаду PD-1, показала эффективность лечения различных видов рака, включая карциному Меркеля, меланому, плоскоклеточную карциному головы и шеи (ПККГШ) и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (Huang Q. et al., 2021).

Тем не менее, только часть пациентов (20-40%) получает эффект от этой терапии (Zou W. et al., 2016), что подчеркивает растущую необходимость поиска и разработки прогностических биомаркеров (Paucek

Я.Б. й а1., 2019). По данным литературы результаты иммунотерапии связаны с различными факторами: мутационной нагрузкой опухоли, экспрессией ее клетками PDL-1, продукцией интерферона-у, гипоксией, состоянием внеклеточного матрикса (ВКМ), молекулярной и клеточной характеристикой микроокружения опухоли, а также микробиомом больного (Sadeghi Rad Н. й а1., 2021). Анализ экспрессии генов и пространственной организации сложных и гетерогенных опухолей и их микроокружения может помочь в выявлении прогностических биомаркеров ответа на иммунотерапию (Яаё И.Б. ^ а1., 2021; ШаБ^Ие А. ^ а1., 2022; ШаБ^Ие А. ^ а1., 2021; Мопкшап I. е1 а1., 2020).

Ограниченный спектр пациентов с клиническим эффектом от лечения также вызывает необходимость изучения иммунологических механизмов, лежащих в основе такой избирательности. Учитывая вовлеченность всего спектра эффекторных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета не только в реализацию противоопухолевого иммунитета, но и в развитие ряда побочных явлений, особый интерес может представлять изучение параметров системного и локального иммунитета у онкологических больных при использовании ингибиторов контрольных точек.

Степень разработанности темы Существует ряд исследований, которые выявили специфические особенности иммунного статуса у онкологических пациентов с различными видами опухолей. Однако, в связи с тем, что ИИКТ появились относительно недавно, проводимые работы часто ограничены малыми выборками пациентов, а также оценочные параметры иммунного статуса не всегда широко представлены.

В 2018 году была защищена кандидатская диссертация К.А. Саранцевой, в которой проведен анализ на выборке пацентов с НМРЛ, получающими ингибиторы РБ-1 (ниволумаб и пембролизумаб), проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, оценены отдаленные результаты лечения, токсические явления

иммунотерапии. Статистический анализ клинического материала позволил выявить показания для назначения иммунотерапии. Автор отмечает, что часть пациентов все же имеет резистентность к проводимой терапии. Однако, в работе не учитываются показатели иммунного статуса, которые могут влиять на развитие резистентности у таких пациентов.

В 2022 году защищена кандидатская диссертация А.А. Мусаеляна, где исследованы иммунологические маркеры ответа на терапию ИКТ. В работе доказано, что у больных меланомой с повышенным уровнем ^-6 показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП) при лечении ИИКТ оказался ниже, чем у больных с ^-6 <10 пг/мл, а также выявлена связь между прогрессией в течение 6 месяцев и высоким уровнем ^-18 при НМРЛ и меланоме. Однако, в ней не учитывается характер изменения цитокинов и субпопуляций лимфоцитов.

Несмотря на многолетние исследования и обширное количество доказательств, указывающих на взаимосвязь между изменениями в иммунной системе и практически любым видом противоопухолевой терапии, оценка иммунологических параметров пациентов до сих пор не включена в список рекомендаций по лечению онкологических больных. Использование накопленных знаний о взаимодействии опухоли и иммунной системы в практике затрудняется избытком потенциальных параметров, которые могут описывать иммунный статус.

Таким образом, требуется поиск новых подходов, которые позволят перевести информацию о состоянии иммунной системы в алгоритмы принятия решений, применяемые при лечении конкретного больного. Наше исследование позволит обнаружить изменения иммунного статуса, которые могут служить основой для дальнейшего изучения преодоления резистентности лечении больных распространенной меланомой и НМРЛ.

Цель исследования Оценить влияние применения ингибиторов контрольных точек (ниволумаба и пембролизумаба) на динамику параметров врожденного и

адаптивного иммунитета больных распространенными формами меланомы кожи и немелкоклеточного рака легкого при проведении иммунотерапии.

Достижение цели исследования определяется посдледовательным решением поставленных задач:

- оценить иммунный статус больных меланомой кожи в динамике применения анти-РБ-1 ингибиторов (ниволумаба и пембролизумаба);

- оценить иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого в динамике применения анти-РБ-1 ингибиторов;

- выявить различия в динамике иммунологических показателей при меланоме кожи у больных с разным эффектом лечения ингибиторами иммунных контрольных точек;

- выявить различия в динамике иммунологических показателей при немелкоклеточном раке легкого у больных с разным эффектом лечения ингибиторами иммунных контрольных точек;

- выявить возможные предикторы эффективности иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек у больных распространенными формами меланомы кожи и немелкоклеточным раком легкого.

Научная новизна работы

Впервые проведено сравнительное комплексное исследование Впервые проведено сравнительное комплексное исследование динамики иммунного статуса больных распространенными формами меланомы кожи и немелкоклеточным раком легкого, получающих иммунотерапию ингибиторами PD-1 (ниволумабом и пембролизумабом), выявлен ряд различий, связанных с развитием ответа на лечение и отсутствием его, что позволяет судить о вовлеченности в развитие эффекта различных факторов и звеньев иммунной системы.

Впервые установлена разнонаправленная динамика количества лимфоцитов крови, экспрессирующих PD-1 и PDL-1, у больных

немелкоклеточным раком легкого при различном ответе на лечение с применением ингибиторов PD-1.

Впервые показана возможность оценки некоторых факторов клеточного иммунитета в качестве потенциально прогностически значимых и для развития ответа на иммунотерапию больных распространенной меланомой кожи - высокий уровень CD3+, CD4+, CD4+CD38+, CD4+m, CD8+m клеток, низкие уровни Т- и В-лимфоцитов в состоянии готовности к апоптозу, для немелкоклеточного рака легкого - низкий уровень ККТ-подобных клеток. Разработан прогностический алгоритм ответа на лечение с применением антиPD-1 ингибиторв у больных с распространенной меланомой кожи, включающий определение процентного содержания T-reg, Ж-, DN- Т-клеток, CD8+HLADR, CD4+HLADR, CD8+CD95+ в крови до начала лечения.

Теоретическая и практическая значимость

Установлены изменения показателей иммунного статуса больных распространенными формами меланомы кожи и НМРЛ в процессе лечения ингибиторами ИКТ ниволумаба и пембролизумаба. Показана возможность использования некоторых из них в качестве прогностических. Полученные данные могут быть применены для определения оптимальных групп больных при назначении иммунотерапии, что в дальнейшем позволит оптимизировать тактику лечения и улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

Методология и методы исследования

В работе использован подход к разработке прогнозирования ответа на ИИКТ больных меланомой кожи и НМРЛ, основанный на детальном исследовании показателей клеточного иммунитета больных в динамике иммунотерапии. Естественнонаучная методология подразумевала следованию принципа объективности, воспроизводимости, доказательности результатов исследования.

В работе использованы клинические и иммунололгические методы, а также методы математической статистики и моделирования.

Диссертационная работа выполнена на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии (ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России) г. Ростова-на-Дону.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Различная клиническая динамика при применении ингибиторов PD-1 (ниволумаба и пембролизумаба) сопровождается изменениями иммунного статуса, неодинаковыми при меланоме кожи и немелкоклеточном раке легкого: прогрессирование немелкоклеточного рака легкого характеризуется нарастанием уровней Treg лимфоцитов и DN Т-клеток, прогрессирование МК, кроме того - выраженным угнетением ^ звена и нарастанием количества СD4+ и СD8+ лимфоцитов в состоянии готовности к активационному апоптозу.

2. В качестве предикторов ответа на ингибиторы PD-1 у больных немелкоклеточным раком легкого могут служить низкие уровни N0 -подобных клеток; предиктивными биомаркерами ответа на лечение с применением антиPD-1 ингибиторов у больных с распространенной меланомой кожи, являются процентное содержание Т-ге§, КК-, БК Т-клеток, CD8+HLADR, CD4+HLADR, CD8+CD95+ в крови до начала лечения.

3. Эффективный ответ на иммунотерапию у больных немелкоклеточным раком легкого сопровождается разнонаправленной динамикой уровней Т-лимфоцитов, экспрессирующих PD-1 (снижение) и PD-L1 (повышение), в отличие от больных с прогрессированием заболевания на фоне иммунотерапии, у которых характер изменения этих показателей противоположен.

Степень достоверности результатов работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась адекватным цели объемом выборки, формированием необходимого количества групп исследования. Все первичные данные были оформлены в виде индивидуальных регистрационных карт и интегрированы в единую базу данных. После проведения иммунологических исследований

их данные анализировали с помощью статистических методов. По итогам исследования разработан прогностический алгоритм ответа на лечение с применением антиPD-1 ИИКТ у больных с распространенной меланомой кожи.

Апробация результатов исследования

Основные результаты доложены и обсуждены на конференциях: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Ростов-на-Дону, 2020), Школа АДИОР «Иммуноонкология» (Москва, 2020), «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных нокообразований» (Ростов-на-Дону, 2021), «Теория и практика лечения рака легкого» (Москва, 2021), «Форум онкологов ЮФО и СКФО»(Ростов-на-Дону, 2022), «Онкология сегодня. Вызовы и перспективы» (Грозный, 2022), вебинар RUSSCO «Иммуноонкология» (Ростов-на-Дону, 2023), Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы онкогематологии и онкоиммунологии» (Ростов-на-Дону, 2023)

Апробация диссертации проведена 15 июня 2023 г. на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы отделения противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России и в дальнейшем могут быть внесены в клинические рекомендации по диагностике распространенной меланомы и НМРЛ.

Публикации результатов работы По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук,

получена приоритетная справка на патент на изобретение Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 171 странице компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 17 отечественных и 176 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 25 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ КОНТРОЛЬНЫХ (обзор литературы)

Заболеваемость меланомой кожи и НМРЛ в мире продолжает расти. Данные виды опухолей становятся все более распространенными. Смертность от данных типов рака также остается высокой, несмотря на значительные успехи в лечении. Чувствительность к терапии ограничена, несмотря на применение, как химиотерапии, так и таргетных препаратов (Arnold M. et al., 2022; Ganti A.K. et al., 2021).

Согласно последним клиническим рекомендациям, блокада иммунных контрольных точек, включая монотерапию анти -PD-1 или их комбинацию с анти-СТЬА4, рассматривается как опция первой линии лечения для пациентов с нерезектабельной меланомой стадии III и IV, а также для пациентов с распространенной меланомой стадии IV (Michielin O. et al., 2019). Это означает, что данные методы лечения с использованием блокады иммунных контрольных точек рассматриваются в качестве эффективного и рекомендуемого подхода для указанных групп пациентов. Поскольку опухоли могут реагировать на иммунотерапию и химиотерапию по-разному, были разработаны критерии для оценки иммунного ответа и оценки эффективности иммунотерапии у пациентов с солидными опухолями (Seymour L. et al., 2017). Эти критерии учитывают различные варианты ответа на иммунотерапию, включая

псевдопрогрессирование/псевдоувеличение опухоли, когда на ранних этапах лечения наблюдается временное увеличение размера опухоли, которое затем может сопровождаться улучшением или стабилизацией состояния пациента. Это важно для правильной интерпретации результата лечения и принятия решений о продолжении или изменении терапии у пациентов, получающих иммунотерапию.

Несмотря на применение ИКТ-терапии, многие пациенты продолжают проявлять резистентность к этому виду лечения. Причиной этой резистентности является способность опухолевых клеток развивать

устойчивость к противоопухолевым иммунным реакциям или создавать сильную иммуносупрессию в микроокружении опухоли. Опухолевые клетки могут изменять свою иммуногенность или взаимодействовать с иммунными клетками, чтобы подавить их активность. Это создает непригодные условия для эффективного иммунного ответа против опухоли (Somasundaram R. et al. 2016).

Это предопределяет необходимость применения иммунопрепаратов, особенно с учетом иммуногености меланомы (Lawrence M.S. et al. 2013). Роль иммунной системы в организме онкологических больных двойственная (Yu M. et al. 2017). Ее клеточные и гуморальные противоопухолевые факторы угнетаются и/или перепрограммируются веществами, вырабатываемыми опухолевыми клетками, вследствие чего микроокружение опухоли приобретает проонкогенный характер (Sounbuli K. et al. 2022). Разработка препаратов нового класса - ингибиторов иммунных контрольных точек более 10 лет назад открыла новые перспективы эффективного лечения онкологических больных, в частности, МК и НМРЛ. Эти препараты моноклональных антител позволяют блокировать ингибирующее лиганд-рецепторное взаимодействие и таким образом, восстановить активность иммунной системы.

1.1 Понятие о предиктивных биомаркерах ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек

Пембролизумаб и ниволумаб, ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), направленные на рецептор программируемой клеточной смерти-1 (PD-1), показали хорошие результаты у пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с частотой объективного ответа (ЧОО) 40-45% (Borghaei H. et al., 2015; Garon E.B. et al., 2015; Larkin J. et al., 2015). Интересные результаты были получены у пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря, которые получали ингибиторы PD-1/PD-L1. В исследовании отмечено увеличение общей частоты ответа на такую терапию с 13% до 24% (Cheng W. et al., 2018). Интересные наблюдения были сделаны

у пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), которые получали ингибиторы PD-1. В данном случае ответ на такую терапию был достаточно умеренным и составил 19%. Это означает, что только небольшая доля пациентов показала положительный отклик на ингибиторы PD-1 (Polk A. et al., 2013). Однако, в случае рецидивирующей или рефрактерной лимфомы Ходжкина были получены более обнадеживающие результаты. Использование ниволумаба привело к объективной частоте ответа 87%, что означает высокую долю пациентов, у которых произошло снижение размеров опухоли или исчезновение опухолевых очагов. Кроме того, 17% пациентов достигли полного ответа на лечение (Ansell S.M. et al., 2014).

Несмотря на впечатляющий прогресс анти-СТЬА-4 и анти-РВ-1/РБ-Ь1 препаратов, эффективность иммунотерапии с использованием иммунных контрольных точек ограничена и проявляется только у ограниченной группы пациентов. Это объясняется многообразием иммунных ответов, которые регулируют антиопухолевый иммунитет, а также сложными факторами, присутствующими в микроокружении опухоли (ТМЕ). Один из важных факторов, влияющих на эффективность иммунотерапии, связан с состоянием ТМЕ, которое может быть классифицировано на три основных типа: иммунная пустыня, иммунное исключение и иммунное воспаление (Chen D.S., Mellman I., 2017). Каждый из указанных фенотипов имеет уникальные механизмы, которые препятствуют развитию противоопухолевого иммунного ответа (Chen D.S., Mellman I., 2017). Иммунная пустыня отличается низким уровнем или полным отсутствием Т-клеток в микроокружении опухоли. В таком случае наблюдается недостаточная стимуляция или активация необходимых для инициирования противоопухолевого иммунного ответа Т-клеток. Это может быть вызвано несбалансированным выражением хемокинов, цитокинов или других сигнальных молекул, необходимых для привлечения и активации Т-клеток. Иммунное исключение характеризуется наличием множества хемокинов,

сосудистых факторов или медиаторов в ТМЕ. Эти молекулы могут создавать барьеры для проникновения Т-клеток внутрь опухоли. Например, опухоль может вырабатывать молекулы, которые препятствуют подвижности и инфильтрации иммунных клеток в ТМЕ. В результате, накопленные Т-клетки остаются за пределами опухоли и не могут осуществить свою функцию эффекторных клеток. В обоих случаях, ингибирование иммунного ответа происходит на уровне стромы, то есть на уровне соседних клеток и структур опухоли, которые создают непригодную среду для активации и функционирования Т-клеток в борьбе с опухолью. Иммуновоспаленные опухоли характеризуются интенсивной инфильтрацией различных подтипов иммунных клеток в микроокружение опухоли (Chen D.S., Mellman I., 2017).

Накопленные данные свидетельствуют о том, что только часть онкологических пациентов получает пользу от ингибиторов контрольных точек, а у некоторых пациентов, получающих терапию ИИКТ, наблюдаются тяжелые иммуноопосредованные нежелательные явления (ИОНЯ) (Feng Y. et al., 2013). Ингибирование иммунных контрольных точек приводит к возникновению иммуноопосредованных нежелательных явлений, так как эти контрольные точки обычно усиливают нормальные физиологические барьеры, предотвращающие развитие аутоиммунитета. В результате возникают разнообразные локальные и системные аутоиммунные реакции. Поэтому разработка прогностических биомаркеров является важным аспектом, позволяющим разделить пациентов-респондеров и нереспондеров, а также предотвратить негативные последствия. В настоящее время активно проводятся клинические исследования с целью разработки прогностических биомаркеров, которые имеют потенциал значительно улучшить результаты лечения.

Предиктивные биомаркеры играют важную роль в предварительном определении ожидаемого результата терапии у пациентов ещё до начала лечения. В настоящее время известными биомаркерами, для проноза ответа на иммунотерапию являются: иммунные клетки, гиперэкспрессия PD-L,

неоантигены, генетические сигнатуры, эпигенетические сигнатуры, мутационная нагрузка опухоли, микросателлитная нестабильность (MSI)/репарация несоответствий ДНК ^ММК), микробиом, интерферон-у, внеклеточный матрикс.

1.2 Иммунные клетки

Иммуновоспалительные опухоли проявляют высокую степень ответа на иммунотерапию. Доступные данные свидетельствуют о том, что опухолевые ткани с иммунным воспалением обладают повышенной чувствительностью к иммунотерапевтическим препаратам. Это объясняется тем, что иммуноактивные ингибиторы контрольных точек способны активировать иммунные реакции и подавлять иммунный уклон или супрессию, которые препятствуют эффективному противоопухолевому ответу. Исследования подтверждают, что ответ на иммунотерапию ИИКТ связан с присутствием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TILs) и других иммунных клеток в опухолевой микроокружающей среде (ТМЕ). Это свидетельствует о важности иммунного компонента в противоопухолевом ответе и поддерживает роль иммунного воспаления в предсказании эффективности иммунотерапии. Итак, имеющиеся данные подтверждают, что иммуновоспалительные опухоли обычно проявляют высокую чувствительность к иммунотерапии, и это связано с наличием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и других иммунных клеток в ТМЕ. Эти результаты важны для понимания механизмов действия иммунотерапии и оптимизации выбора лечения для пациентов с опухолями. (Cogdill А.Р. й а1., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Теплякова Мария Андреевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гранов, А. М. Влияние иммунологических параметров на эффективность ситстеной и локорегионарной иммунотерапии больных диссеминированным раком почки / Гранов А.М., Молчанов О.Е., Карелин М.И., [и др.] // Вопросы онкологии. 2009 Т.55.№5. С.580-585

2. Златник, Е.Ю. Возможность прогнозирования эффективности лечения сарком мягких тканей на основе особенностей их иммунологического микроокружения / Златник Е.Ю., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., [и др.] // Казанский медицинский журнал, 2018 г., том 99, №1. 167-173

3. Златник, Е.Ю. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.С. Бондаренко, [и др.] // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 1. С. 1439-1452. doi: 10.15789/1563-0625-COL-2352

4. Кадагидзе, З.Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет / Кадагидзе З.Г., А.И. Черткова, Е.Г. Славина // Российский биотерапевтический журнал №3/том 10/2011. С. 9-15

5. Кадагидзе, З.Г. Влияние ипилимумаба на субпопуляционную структуру лимфоцитов больных диссеминированной меланомой / Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В., [и др.] // Практическая онкология. 2017. T. 18. № 3. C. 285-297

6. Кадагидзе, З.Г. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы // Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., [и др.] // Иммунология. 2014. Т. 35. № 2. С. 64-67

7. Новик, А.В. Использование оценки состояния адаптивной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов: систематический обзор /

Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А. // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 33. С. 58-75. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-33-58-75

8. Новик, А.В. Оценка состояния иммунной системы у больных, получавших первую линию химиотерапии метастатической меланомы кожи в исследовании МММ-1 / Новик А.В., Проценко С.А., Балдуева И.А., [и др.] // Сб. тезисов V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2019». 2019. С. 121

9. Савченко, А.А. Зависимость состояния иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов от метастазирования при немелкоклеточном раке легкого/ Савченко А.А., Дыхно Ю.А., Лапешин П.В. // Медицинская иммунология. 2009. Т. 11. № 4-5. С. 434

10. Сагакянц, А.Б. Особенности популяционного состава иммунокомпетентных клеток периферической крови у пациентов с немелкоклеточным раком легкого на фоне проводимой иммунотерапии с различной ее эффективностью / Сагакянц А.Б., Теплякова М.А., Владимирова Л.Ю. [и др.]. - Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32545

11. Сагакянц, А.Б. Параметры системного клеточного иммунитета у пациентов с меланомой кожи на фоне проводимой иммунотерапии с различной ее эффективностью/ Сагакянц А.Б., Теплякова М.А., Владимирова Л.Ю., [и др.]. - Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32598

12. Самотыя Е.Е. Двойные негативные (ДН) и двойные позитивные (ДП) Т-лимфоциты при раке и неопухолевых заболеваниях. Онкол. ж. 2011; 5 (3): 145. [Samotyya E.E. Double negative and double positive T cells in cancer and non-cancer diseases. Onkologicheskiy zhurnal. 2011; 5 (3): 145. (In Russ.)

13. Стахеева, М.Н. Взаимосвязь эффективности противоопухолевого лечения с состоянием иммунной системы у больных раком гортани и

гортаноглотки / Стахеева М.Н., Чойнзонов Е.Л., Чижевская С.Ю., [и др.] // Медицинская иммунология. 2013. Т. 15. № 6. С. 553-562

14. Стахеева, М.Н. Прогноз прогрессирования рака желудка на основании оценки состояния иммунной системы как взаимосвязанного целого / Стахеева М.Н., Эйдензон Д.В., Тузиков С.А., [и др.] // Российский онкологический журнал. 2013. № 4. С. 55;

15. Табаков, Д.В. Гетерогенность популяций NK и NKT-лимфоцитов у здоровых доноров / Табаков Д.В., Заботина Т.Н., Борунова А.А., [и др.] // Медицинская иммунология. 2017;19(4):401-408. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-4-401-408

16. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИРАН. 2001; 223 с. [Khaitov R.M. Fiziologiya immunnoy sistemy. (Physiology of the immune system.) Moscow: VINITIRAN. 2001; 223 p. (In Russ.)

17. Хаитов, Р.М. Иммунитет и рак / Хаитов Р.М., Кадагидзе З.Г. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.- 256 с. (121 стр.)

18. Aguiar P.N. et al. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker in advanced non-small-cell lung cancer: a network meta-analysis. Immunotherapy. 2016;8:479-488. doi: 10.2217/imt-2015-0002.

19. Anagnostou V. et al. Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2017;7:264-276. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0828

20. Angulo G.D., Yuen C., Palla S.L., Anderson P.M., Zweidler-McKay P.A. Absolute lymphocyte count is a novel prognostic indicator in ALL and AML. Cancer. 2008;112:407-415. doi: 10.1002/cncr.23168

21. Ansell S.M. et al. PD-1 Blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N. Engl. J. Med. 2014;372:311-319. doi: 10.1056/NEJMoa1411087

22. Apriliana E. R. Kartikasari, Cesar S. Huertas, Arnan Mitchell and Magdalena Plebanski Tumor-Induced Inflammatory Cytokines and the Emerging Diagnostic Devices for Cancer Detection and Prognosis // Front. Oncol., 07 July

2021 Sec. Molecular and Cellular Oncology Volume 11 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fonc.2021.692142

23. Arnold M., Singh D., Laversanne M. et al. Global Burden of Cutaneous Melanoma in 2020 and Projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495-503. doi:10.1001/j amadermatol.2022.016

24. Ascierto M.L. et al. A signature of immune function genes associated with recurrence-free survival in breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 2012;131:871-880. doi: 10.1007/s10549-011-1470-x

25. Balatoni T. et al. Tumor-infiltrating immune cells as potential biomarkers predicting response to treatment and survival in patients with metastatic melanoma receiving ipilimumab therapy. Cancer Immunol. Immunother. 2018;67:141 -151. doi: 10.1007/s00262-017-2072-1

26. Barbari C., Fontaine T., Parajuli P., Lamichhane N., Jakubski S., Lamichhane P., Deshmukh R.R. Immunotherapies and Combination Strategies for Immuno-Oncology. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:5009. doi: 10.3390/ijms21145009

27. Berland L., Heeke S., Humbert O., Macocco A., Long-Mira E., Lassalle S., Lespinet-Fabre V., Lalvée S., Bordone O., Cohen C. et al. Current views on tumor mutational burden in patients with non-small cell lung cancer treated by immune checkpoint inhibitors. J. Thorac. Dis. 2019;11:S71-S80. doi: 10.21037/jtd.2018.11.102

28. Binnewies M., Roberts E.W., Kersten K., Chan V., Fearon D.F., Merad M. et al. Understanding the Tumor Immune Microenvironment (TIME) for Effective Therapy. Nat Med (2018) 24(5):541-50. doi: 10.1038/s41591-018-0014-x

29. Blessin N.C., Li W., Mandelkow T., Jansen H.L., Yang C., Raedler J.B., Simon R., Büscheck F., Dum D., Luebke A.M, Hinsch A., Möller K., Menz A, Bernreuther C, Lebok P, Clauditz T, Sauter G, Marx A, Uhlig R, Wilczak W, Minner S, Krech T, Fraune C, Höflmayer D, Burandt E, Steurer S. Prognostic role of proliferating CD8+ cytotoxic Tcells in human cancers. Cell Oncol (Dordr). 2021 Aug;44(4):793-803. doi: 10.1007/s13402-021-00601-4. Epub 2021 Apr 17. PMID: 33864611; PMCID: PMC8338812

30. Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015;373:1627-1639. doi: 10.1056/NEJMoa1507643

31. Brassart-Pasco S., Brezillon S., Brassart B., Ramont L., Oudart J.-B., Monboisse J.C. Tumor Microenvironment: Extracellular Matrix Alterations Influence Tumor Progression. Front. Oncol. 2020;10:397. doi: 10.3389/fonc.2020.00397

32. Budczies J. et al. Pan-cancer analysis of copy number changes in programmed death-ligand 1 (PD-L1, CD274) - associations with gene expression, mutational load, and survival. Genes Chromosomes Cancer. 2016;55:626-639. doi: 10.1002/gcc.22365

33. Buder-Bakhaya K., Hassel .JC. Biomarkers for clinical benefit of immune checkpoint inhibitor treatment—a review from the melanoma perspective and beyond. Front. Immunol. 2018;9:1474. doi: 10.3389/fimmu.2018.01474

34. Bulle A., Lim K.-H. Beyond just a tight fortress: Contribution of stroma to epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer. Signal Transduct. Target. Ther. 2020;5:249. doi: 10.1038/s41392-020-00341-1

35. Cai X., Zhan H., Ye Y., Yang J., Zhang M., Li J., Zhuang Y. Current Progress and Future Perspectives of Immune Checkpoint in Cancer and Infectious Diseases. Front. Genet. 2021;12:2352. doi: 10.3389/fgene.2021.785153

36. Castro F., Cardoso A.P., Gon5alves R.M., Serre K., Oliveira M.J. Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Front. Immunol. 2018;9:847. doi: 10.3389/fimmu.2018.00847

37. Cesano A., Warren S. Bringing the next generation of immuno-oncology biomarkers to the clinic. Biomedicines. 2018;6:14. doi: 10.3390/biomedicines6010014

38. Chen D.S., Mellman I.. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321. doi: 10.1038/nature21349

39. Cheng W., Fu D., Xu F., Zhang Z. Unwrapping the genomic characteristics of urothelial bladder cancer and successes with immune checkpoint blockade therapy. Oncogenesis. 2018;7:2. doi: 10.1038/s41389-017-0013-7

40. Chrétien S., Zerdes I., Bergh J., Matikas A., Foukakis T. Beyond PD-1/PD-L1 inhibition: What the future holds for breast cancer immunotherapy. Cancers. 2019;11:628. doi: 10.3390/cancers11050628

41. Cogdill A.P., Andrews M.C., Wargo J.A. Hallmarks of response to immune checkpoint blockade. Br. J. Cancer. 2017;117:1-7. doi: 10.1038/bjc.2017.136

42. Cortez M. A. et al. PD-L1 regulation by p53 via miR-34. J. Natl. Cancer Inst. 108, djv303 (2016).

43. Costantini A., Julie C., Dumenil C. et al. Predictive role of plasmatic biomarkers in advanced non-small cell lung cancer treated by nivolumab. Oncoimmunology. 2018;7:e1452581.

44. Costantini A., Takam Kamga P., Dumenil C., Chinet T., Emile J.F., Giroux L.E. Plasma biomarkers and immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: new tools for better patient selection? Cancers. 2019;29:11.

45. Croce C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat. Rev. Genet. 2009;10:704-714. doi: 10.1038/nrg2634

46. D'Orazi G., Cordani M. & Cirone M. Oncogenic pathways activated by pro-inflammatory cytokines promote mutant p53 stability: clue for novel anticancer therapies. Cell. Mol. Life Sci. 78, 1853-1860 (2021). https://doi.org/10.1007/s00018-020-03677-7

47. Daud A.I. et al. Tumor immune profiling predicts response to anti-PD-1 therapy in human melanoma. J. Clin. Invest. 2016;126:3447-3452. doi: 10.1172/JCI87324

48. Davis A., Gao R., Navin N. Tumor evolution: Linear, branching, neutral or punctuated?. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017;1867(2):151-161. doi:10.1016/j.bbcan.2017.01.003

49. de Coana Y.P. et al. Ipilimumab treatment decreases monocytic MDSCs and increases CD8 effector memory T cells in long-term survivors with advanced melanoma. Oncotarget. 2017;8:21539-21553. doi: 10.18632/oncotarget.15368

50. Dekaboruah E., Suryavanshi M.V., Chettri D., Verma A.K. Human microbiome: An academic update on human body site specific surveillance and its possible role. Arch. Microbiol. 2020;202:2147-2167. doi: 10.1007/s00203-020-01931-x

51. Dwivedi S., Rendon-Huerta E.P., Ortiz-Navarrete V., Montano L.F. CD38 and Regulation of the Immune Response Cells in Cancer. J Oncol. 2021 Feb 27;2021:6630295. doi: 10.1155/2021/6630295. PMID: 33727923; PMCID: PMC7936891

52. Engelhardt B., Ransohoff R.M. Capture, crawl, cross: the T cell code to breach the blood-brain barriers. Trends Immunol 2012;33:579-89

53. Erik Henke, Rajender Nandigama and Süleyman Ergün Extracellular Matrix in the Tumor Microenvironment and Its Impact on Cancer Therapy // Front. Mol. Biosci., 31 January 2020 Sec. Molecular Diagnostics and Therapeutics Volume 6 -2019 | https://doi.org/10.3389/fmolb.2019.00160

54. Feng Y. et al. Exposure-response relationships of the efficacy and safety of ipilimumab in patients with advanced melanoma. Clin. Can. Res. 2013;19:3977. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3243

55. Frantz C., Stewart K.M., Weaver V.M. The extracellular matrix at a glance. J. Cell Sci. 2010;123:4195-4200. doi: 10.1242/jcs.023820 ][ Gordon-Weeks A., Yuzhalin A.E. Cancer Extracellular Matrix Proteins Regulate Tumour Immunity. Cancers. 2020;12:3331. doi: 10.3390/cancers12113331

56. Ganti A.K., Klein A.B., Cotarla I., Seal B., Chou E. Update of Incidence, Prevalence, Survival, and Initial Treatment in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer in the US. JAMA Oncol. 2021;7(12):1824-1832. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4932

57. Garon E.B. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015;372:2018-2028. doi: 10.1056/NEJMoa1501824

58. Geng Y. et al. Prognostic role of tumor-infiltrating lymphocytes in lung cancer: A meta-analysis. Cell. Physiol. Biochem. 2015;37:1560-1571. doi: 10.1159/000438523

59. Gnjatic S. et al. Identifying baseline immune-related biomarkers to predict clinical outcome of immunotherapy. J. Immunother. Cancer. 2017;5:44. doi: 10.1186/s40425-017-0243-4

60. Gocher A.M., Workman C.J., Vignali D.A. Interferon-y: Teammate or opponent in the tumour microenvironment? Nat. Rev. Immunol. 2021;22:158-172. doi: 10.1038/s41577-021 -00566-3

61. Green M.R. et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: Implications for targeted therapy. Clin. Can. Res. 2012;18:1611. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1942

62. Greten F.R., Grivennikov S.I. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences. Immunity. 2019;51:27-41. doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.025

63. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140:883-899. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025

64. Guibert N.et al. PD-L1 expression in circulating tumor cells of advanced non-small cell lung cancer patients treated with nivolumab. Lung Cancer. 2018;120:108-112. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.04.001

65. H. Hakanen, M. Hernberg, S. M€akel€a, B. Yadav, O. BruEck, S. Juteau, L. Kohtam€aki, M. Ilander, S. Mustjoki, A. Kreutzman. Anti-PD1 therapy increases peripheral blood NKT cells and chemokines in metastatic melanoma patients // Annals of Oncology Volume 29 | Supplement 10 | December 2018 doi: 10.1093/annonc/mdy493 | x3

66. Hamid O. et al. A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma. J. Transl. Med. 2011;9:204-204. doi: 10.1186/1479-58769-204

67. Han Y., Liu D., Li L. PD-1/PD-L1 pathway: Current researches in cancer. Am. J. Cancer Res. 2020;10:727

68. Haraldsdottir S., Hampel H., Tomsic J., Frankel W.L., Pearlman R., de la Chapelle A., Pritchard C.C. Colon and Endometrial Cancers With Mismatch Repair Deficiency Can Arise From Somatic, Rather Than Germline, Mutations. Gastroenterology. 2014;147:1308-1316. doi: 10.1053/j.gastro.2014.08.041

69. Harlin H., Meng Y., Peterson A.C., Zha Y., Tretiakova M., Slingluff C., et al. Chemokine expression in melanoma metastases associated with CD8+T-cell recruitment. Cancer Res 2009;69:3077-85

70. Heichler C., Scheibe K., Schmied A., Geppert C.I., Schmid B., Wirtz S., Thoma O.M., Kramer V., Waldner M.J., Büttner C., et al. STAT3 activation through IL-6/IL-11 in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal tumour development and correlates with poor prognosis. Gut. 2020;69:1269-1282. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319200

71. Hodi F.S. et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc. Natl Acad. Sci. 2008;105:3005-3010. doi: 10.1073/pnas.0712237105

72. Huang J., Zhang L., Wan D., Zhou L., Zheng S., Lin S., Qiao Y. Extracellular matrix and its therapeutic potential for cancer treatment. Signal Transduct. Target. Ther. 2021;6:153. doi: 10.1038/s41392-021-00544-0

73. Huang Q., Zheng Y., Gao Z., Yuan L., Sun Y., Chen H. Comparative Efficacy and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Patients with Solid Tumors: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-analysis. J. Cancer. 2021;12:1133. doi: 10.7150/jca.49325

74. Huber M.A. et al. NF-kappaB is essential for epithelial-mesenchymal transition and metastasis in a model of breast cancer progression. J. Clin. Invest. 2004;114:569-581. doi: 10.1172/JCI200421358

75. Iglesias-Escudero, M., Arias-González, N. & Martínez-Cáceres, E. Regulatory cells and the effect of cancer immunotherapy. Mol Cancer 22, 26 (2023). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01714-0

76. Inoue Y. et al. Clinical significance of PD-L1 and PD-L2 copy number gains in non-small-cell lung cancer. Oncotarget. 2016;7:32113-32128

77. Ivashkiv L.B. IFNy: Signalling, epigenetics and roles in immunity, metabolism, disease and cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2018;18:545-558. doi: 10.1038/s41577-018-0029-z

78. Jenkins R.W., Barbie D.A. Flaherty KT. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. Br. J. Cancer. 2018;118:9-16. doi: 10.1038/bjc.2017.434

79. Jin-Yu Sun, Dengke Zhang, Songquan Wu, Min Xu, Xiao Zhou, Xiao-Jie Lu and Jiansong Ji Resistance to PD-1/PD-L1 blockade cancer immunotherapy: mechanisms, predictive factors, and future perspectives // BMC, (2020) 8:35 https://doi.org/10.1186/s40364-020-00212-5

80. Johnson D.B., Nebhan C.A., Moslehi J.J., Balko J.M. Immune-checkpoint inhibitors: Long-term implications of toxicity. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2022;19:254-267. doi: 10.1038/s41571-022-00600-w

81. Jorgovanovic D., Song M., Wang L., Zhang Y. Roles of IFN-y in tumor progression and regression: A review. Biomark. Res. 2020;8:49. doi: 10.1186/s40364-020-00228-x

82. Ke W., Zhang L., Dai Y. The role of IL-6 in immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC) with immune-related adverse events (irAEs) Thorac. Cancer. 2020;11:835-839. doi: 10.1111/1759-7714.13341

83. Kelderman S. et al. Lactate dehydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in metastatic melanoma. Cancer Immunol. Immunother. 2014;63:449-458

84. Korpal M., Lee E.S., Hu G., Kang Y. The miR-200 family inhibits epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of

E-cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2. J. Biol. Chem. 2008;283:14910-14914. doi: 10.1074/jbc.C800074200

85. Krieg C. et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat. Med. 2018;24:144. doi: 10.1038/nm.4466

86. Krijgsman D., Hokland M. and Kuppen P.JK. (2018) The Role of Natural Killer T Cells inCancer—A Phenotypicaland Functional Approach. // Front. Immunol. 9:367. doi: 10.3389/fimmu.2018.00367

87. Kulasinghe A., Monkman J., Shah E.T., Matigian N., Adams M.N., O'Byrne K. Spatial Profiling Identifies Prognostic Features of Response to Adjuvant Therapy in Triple Negative Breast Cancer (TNBC) Front. Oncol. 2022;11:798296. doi: 10.3389/fonc.2021.798296

88. Kulasinghe A., Taheri T., O'Byrne K., Hughes B.G.M., Kenny L., Punyadeera C. Highly Multiplexed Digital Spatial Profiling of the Tumor Microenvironment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Patients. Front. Oncol. 2021;10:3118. doi: 10.3389/fonc.2020.607349

89. Lan T., Chen L., Wei X. Inflammatory Cytokines in Cancer: Comprehensive Understanding and Clinical Progress in Gene Therapy. Cells. 2021 Jan 8;10(1):100. doi: 10.3390/cells10010100. PMID: 33429846; PMCID: PMC7827947

90. Landskron G., De la Fuente M., Thuwajit P., Thuwajit C., Hermoso M.A. Chronic Inflammation and Cytokines in the Tumor Microenvironment. J. Immunol. Res. 2014;2014:149185. doi: 10.1155/2014/149185

91. Larkin J. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J. Med. 2015;373:23-34. doi: 10.1056/NEJMoa1504030

92. Lauren Elston, Chris Fegan, Robert Hills, Shaikh S. Hashimdeen, Elisabeth Walsby, Peter Henley, Chris Pepper, Stephen Man Increased frequency of CD4+PD-1+HLA-DR+ T cells is associated with disease progression in CLL // British J. Haematol. Volume 188, Issue 6 March 2020 P. 872-880 https://doi.org/10.1111/bjh.16260

93. Lawrence M.S. et al. Nature. 2013;499 (7457):214-218

94. Le D.T. et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409-413. doi: 10.1126/science.aan6733

95. Le DT. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N. Engl. J. Med. 2015;372:2509-2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596

96. Ledford H. Melanoma drug wins US approval. Nature. 2011;471:561. doi: 10.1038/471561a

97. Lei Q., Wang D., Sun K., Wang Land Zhang Y. (2020) Resistance Mechanisms of Anti-PD1/PDL1 Therapy in Solid Tumors. // Front. Cell Dev. Biol. 8:672. doi: 10.3389/fcell.2020.00672

98. Li K., Luo H., Huang L., Luo H., Zhu X. Microsatellite instability: A review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int. 2020;20:16. doi: 10.1186/s12935-019-1091-8

99. Li R., Ong S.L., Tran L.M., Jing Z., Liu B., Park S.J. et al. Chronic IL-1ß-Induced Inflammation Regulates Epithelial-to-Mesenchymal Transition Memory Phenotypes via Epigenetic Modifications in non-Small Cell Lung Cancer.Sci Rep (2020) 10(1):1-15. doi: 10.1038/s41598-020-61341-3

100. Li W., Song D., Li H. et al. Reduction in peripheral CD19+CD24hCD27+ B cell frequency predicts favourable clinical course in XELOX-treated patients with advanced gastric cancer // Cell Physiol. Biochem. 2017. Vol. 41. № 5. P. 20452052

101. Li X., Nie J., Mei Q., Han W.D. MicroRNAs: novel immunotherapeutic targets in colorectal carcinoma. World J. Gastroenterol. 2016;22:5317 -5331. doi: 10.3748/wjg.v22.i23.5317

102. Li Y., Dong K., Fan X., Xie J.., Wang M, Fu S., Li Q. DNT Cell-based Immunotherapy: Progress and Applications. J Cancer. 2020 Mar 31;11(13):3717-3724. doi: 10.7150/jca.39717. PMID: 32328176; PMCID: PMC7171494

103. Liao S-J., Luo J., Li D., Zhou Y-H., Yan B., Wei J-J. et al. TGF-ß1 and TNF-a Synergistically Induce Epithelial to Mesenchymal Transition of Breast

Cancer Cells by Enhancing TAK1 Activation. J Cell Commun Signaling (2019) 13(3):369-80. doi: 10.1007/s12079-019-00508-8

104. Liebl M.C., Hofmann T.G. Identification of responders to immune checkpoint therapy: Which biomarkers have the highest value? J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2019;33:52-56. doi: 10.1111/jdv.15992

105. Lim S.Y. et al., Circulating Cytokines Predict Immune-Related Toxicity in Melanoma Patients Receiving Anti-PD-1-Based Immunotherapy. Clin Cancer Res, 2019. 25(5): p. 1557-1563

106. Liu C., Zhu S., Dong Y., Shao J., Liu Band Shen J. (2022) The Potential Predictive Biomarkers for Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated With Anti-Angiogenic Drugs in Combination With PD-1 Antibody. // Front. Immunol. 13:930096.doi: 10.3389/fimmu.2022.930096

107. Liu X., Chen Y., Zhang S., Dong L. Gut microbiota-mediated immunomodulation in tumor. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021;40:221. doi: 10.1186/s13046-021-01983-x

108. Loi S. et al. LBA13 relationship between tumor infiltrating lymphocyte (TIL) levels and response to pembrolizumab (pembro) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Results from KEYNOTE-086. Ann. Oncol. 2017;28:mdx440.005-mdx440.005. doi: 10.1093/annonc/mdx440.005

109. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., Miller R., Riaz N., Douillard J.Y., Andre F., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: A systematic review-based approach. Ann. Oncol. 2019;30:1232-1243. doi: 10.1093/annonc/mdz116

110. Maleki Vareki S., Garrigos C., Duran I. Biomarkers of response to PD-1/PD-L1 inhibition. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017;116:116-124. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.06.001

111. Manola J., Atkins M., Ibrahim J., Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of eastern cooperative oncology group trials. J. Clin. Oncol. 2000;18:3782-3793. doi: 10.1200/JCO.2000.18.22.3782

112. Marabelle A., Fakih M., Lopez J., Shah M., Shapira-Frommer R., Nakagawa K., Chung H., Kindler H., Lopez-Martin J., Miller W. et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with select advanced solid tumours treated with pembrolizumab in KEYNOTE-158. Ann. Oncol. 2019;30:v477-v478. doi: 10.1093/annonc/mdz253.018

113. Marin-Acevedo J.A., Dholaria B., Soyano A.E., Knutson K.L., Chumsri S., Lou Y. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: New developments and challenges. J. Hematol. Oncol. 2018;11:39. doi: 10.1186/s13045-018-0582-8

114. Martens A. et al. Baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome of advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Clin. Can. Res. 2016;22:2908. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2412

115. Martens A. et al. Increases in absolute lymphocytes and circulating CD4( +) and CD8( +) T cells are associated with positive clinical outcome of melanoma patients treated with ipilimumab. Clin. Can. Res. 2016;22:4848-4858. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0249

116. Marwitz S. et al. Epigenetic modifications of the immune-checkpoint genes CTLA4 and PDCD1 in non-small cell lung cancer results in increased expression. Clin. Epigenetics. 2017;9:51. doi: 10.1186/s13148-017-0354-2

117. Matson V., Fessler J., Bao R., Chongsuwat T., Zha Y., Alegre M.-L., Luke J.J., Gajewski T.F. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359:104-108. doi: 10.1126/science.aao3290

118. McGranahan N. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351:1463-1469. doi: 10.1126/science. aaf1490

119. McMurchy A.N., Bushell A., Levings M.K., Wood K.J. Moving to tolerance: clinical application of regulatory T cells. Seminars In Immunology. 2011; 23:304-313. DOI: 10.1016/j.smim.2011.04.001

120. Michielin O., van Akkooi A., Ascierto P., Dummer R., Keilholz U. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2019;30:1884-1901. doi:10.1093/annonc/mdz411

121. Mitsuhashi A., Okuma Y. Perspective on immune oncology with liquid biopsy, peripheral blood mononuclear cells, and microbiome with non-invasive biomarkers in cancer patients // Clin. Transl. Oncol. 2018. Vol. 20. № 8. P. 966974

122. Mo X., Zhang H., Preston S., Martin K., Zhou B., Vadalia N., Gamero A.M., Soboloff J., Tempera I., Zaidi M.R. Interferon-y Signaling in Melanocytes and Melanoma Cells Regulates Expression of CTLA-4. Cancer Res. 2017;78:436-450. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1615

123. Mohsenzadegan M., Bavandpour P., Nowroozi M.R., Amini E., Kourosh-Arami M., Momeni S.A., Bokaie S., Sharifi L. The Potential of T Cell Immunoglobulin and Mucin-Domain Containing-3 (Tim-3) in Designing Novel Immunotherapy for Bladder Cancer. Endocrine Metab. Immune Disord. —Drug Targets. 2021;21:2131-2146. doi: 10.2174/1871530321666210310142141

124. Mongroo P.S., Rustgi A.K. The role of the miR-200 family in epithelialmesenchymal transition. Cancer Biol. Ther. 2010;10:219-222. doi: 10.4161/cbt.10.3.12548

125. Monkman J., Taheri T., Ebrahimi Warkiani M., O'leary C., Ladwa R., Richard D., O'Byrne K., Kulasinghe A. High-plex and high-throughput digital spatial profiling of Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Cancers. 2020;12:3551. doi: 10.3390/cancers12123551

126. Muceniece A., Venskus D. Kä vertet imunitäti (melanomas modelis). Riga: Iespiests a/s «Poligrafists», 2007

127. Nicolas-Boluda A., Vaquero J., Vimeux L., Guilbert T., Barrin S., Kantari-Mimoun C., Ponzo M., Renault G., Deptula P., Pogoda K., et al. Author response: Tumor stiffening reversion through collagen crosslinking inhibition improves T cell migration and anti-PD-1 treatment. Elife. 2021;10:e58688. doi: 10.7554/eLife.58688

128. Noman M.Z. et al. The immune checkpoint ligand PD-L1 is upregulated in EMT-activated human breast cancer cells by a mechanism involving ZEB-1 and miR-200. Oncoimmunology. 2017;6:e1263412. doi: 10.1080/2162402X.2016.1263412

129. Overman M.J., McDermott R., Leach J.L., Lonardi S., Lenz H.-J., Morse M.A., Desai J., Hill A., Axelson M., Moss R.A. et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): An open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1182-1191. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30422-9

130. Pages F. et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2005;353:2654-2666. doi: 10.1056/NEJMoa051424

131. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2012;12:252-264. doi: 10.1038/nrc3239

132. Paucek R.D., Baltimore D., Li G. The Cellular Immunotherapy Revolution: Arming the Immune System for Precision Therapy. Trends Immunol. 2019;40:292-309. doi: 10.1016/j.it.2019.02.002

133. Polk A., Svane I.M., Andersson M., Nielsen D. Checkpoint inhibitors in breast cancer: Current status. Cancer Treat. Rev. 2013;63:122-134. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.12.008

134. Qin S., Xu L., Yi M., Yu S., Wu K., Luo S. Novel immune checkpoint targets: Moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol. Cancer. 2019;18:155. doi: 10.1186/s12943-019-1091-2

135. Quezada S.A., Peggs K.S., Curran M.A., Allison J.P. CTLA4 blockade and GM-CSF combination immunotherapy alters the intratumor balance of effector and regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2006;116:1935-1945. doi: 10.1172/JCI27745

136. Quillien V., Carpentier A.F., Gey A. et al. Absolute numbers of regulatory T cells and neutrophils in corticosteroid-free patients are predictive for response to bevacizumab in recurrent glioblastoma patients // Cancer Immunol. Immunother. 2019. Vol. 68. № 6. P. 871-882

137. Rad H.S., Rad H.S., Shiravand Y., Radfar P., Arpon D., Warkiani M.E., O'Byrne K., Kulasinghe A. The Pandora's box of novel technologies that may revolutionize lung cancer. Lung Cancer. 2021;159:34-41. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.06.022

138. Randrian V., Evrard C., Tougeron D. Microsatellite Instability in Colorectal Cancers: Carcinogenesis, Neo-Antigens, Immuno-Resistance and Emerging Therapies. Cancers. 2021;13:3063. doi: 10.3390/cancers13123063

139. Rébé C, Ghiringhelli F. Interleukin-ip and Cancer. Cancers (2020) 12(7):1791. doi: 10.3390/cancers12071791

140. Reck M. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016;375:1823-1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774

141. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 Pathway in the Immune Response. Am. J. Transplant. 2012;12:2575 -2587. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x

142. Rizvi N.A. et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348:124. doi: 10.1126/science. aaa 1348

143. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat. Commun. 2020;11:3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y

144. Rubén Osuna-Gómez, Cristina Arqueros, Carla Galano, Maria Mulet, Carlos Zamora, Agustí Barnadas, and Silvia Vidal Effector Mechanisms of CD8+ HLA-DR+ T Cells in Breast Cancer Patients Who Respond to Neoadjuvant Chemotherapy // Cancers 2021, 13(24), 6167; https://doi.org/10.3390/cancers13246167

145. Rui-Qian Gao, Jing-Han Sun, Yong-Hui Ma, Yu-Wei Xie, Guan-Ming Shao, Cong Wang, Bin Tan, Kui Liu, Kun Li, Na Li, Wei-Yu Hu, and Jingyu Cao Circulating the HLA-DR+ T Cell Ratio Is a Prognostic Factor for Recurrence of Patients with Hepatocellular Carcinoma after Curative Surgery // J. of Oncology Volume 2023 | Article ID 1875153 | https://doi.org/10.1155/2023/1875153

146. Sadeghi Rad H., Monkman J., Warkiani M.E., Ladwa R., O'Byrne K., Rezaei N., Kulasinghe A. Understanding the tumor microenvironment for effective immunotherapy. Med. Res. Rev. 2021;41:1474-1498. doi: 10.1002/med.21765

147. Saleh R., Toor S.M., Khalaf S., Elkord E. Breast Cancer Cells and PD-1/PD-L1 Blockade Upregulate the Expression of PD-1, CTLA-4, TIM-3 and LAG-3 Immune Checkpoints in CD4(+) T Cells. Vaccines. 2019;7:149. doi: 10.3390/vaccines7040149

148. Sanmamed M.F., Perez- Gracia J.L., Schalper K.A. et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017;1(28):1988-1995

149. Schmid P. et al. Atezolizumab in metastatic TNBC (mTNBC): Long-term clinical outcomes and biomarker analyses. Cancer Res. 2017;77:2986. doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-2986

150. Seidel J., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front. Oncol. 2018;8:86. doi: 10.3389/fonc.2018.00086

151. Seymour L., Bogaerts J., Perrone A., Ford R., Schwartz L.H., Mandrekar S.,Lin N.U., Litière S., Dancey J., Chen A., et al. iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet 0ncol.2017;18:e143-e152. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8

152. Sha D., Jin Z., Budczies J., Kluck K., Stenzinger A., Sinicrope F.A. Tumor Mutational Burden as a Predictive Biomarker in Solid Tumors. Cancer Discov. 2020;10:1808-1825. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0522

153. Shao C., Li G., Huang L., Pruitt S., Castellanos E., Frampton G., Carson K.R., Snow T., Singal G., Fabrizio D. et al. Prevalence of High Tumor Mutational Burden and Association With Survival in Patients With Less Common Solid Tumors. JAMA Netw. Open. 2020;3:e2025109. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.25109

154. Shi W., Fijardo M., Bruce J.P., Su J., Xu W., Bell R., Bissey P.A., Hui A.B.Y., Waldron J., Pugh T.J., Yip K.W., Liu F.F. CD8+ Tumor-Infiltrating Lymphocyte Abundance Is a Positive Prognostic Indicator in Nasopharyngeal Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Dec 1;28(23):5202-5210. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0979. PMID: 36129469

155. Simeone E. et al. Immunological and biological changes during ipilimumab treatment and their potential correlation with clinical response and survival in patients with advanced melanoma. Cancer Immunol. Immunother. 2014;63:675 -683. doi: 10.1007/s00262-014-1545-8

156. Smith S.M., Wachter K., Burris H.A., III, Schilsky R.L., George D.J., Peterson D.E., Johnson M.L., Markham M.J., Mileham K.F., Beg M.S. Clinical cancer advances 2021: ASCO's Report on progress against cancer. J. Clin. Oncol. 2021;39:1165-1184. doi: 10.1200/JCO.20.03420

157. Snyder A. et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N. Engl. J. Med. 2014;371:2189-2199. doi: 10.1056/NEJMoa1406498

158. Somasundaram R., Herlyn M., Wagner S.N. The role of tumor microenvironment in melanoma therapy resistance. Melanoma Manag. 2016;3:23 -32. doi: 10.2217/mmt.15.37.

159. Sounbuli K., Mironova N., & Alekseeva L. (2022). Diverse Neutrophil Functions in Cancer and Promising Neutrophil-Based Cancer Therapies. International journal of molecular sciences, 23(24), 15827. https://doi.org/10.3390/ijms232415827

160. Spranger S., Bao R., Gajewski T.F. Melanoma-intrinsic beta-catenin signaling prevents anti-tumour immunity. Nature 2015;523:231-5

161. Subrahmanyam P.B. et al. Distinct predictive biomarker candidates for response to anti-CTLA-4 and anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. J. Immunother. Cancer. 2018;6:18. doi: 10.1186/s40425-018-0328-8

162. Sudo K. et al. Serum microRNAs to predict the response to nivolumab in patients with esophageal squamous cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2017;35:e14511-e14511. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e14511

163. Sun X., Qu Q., Lao Y., Zhang M., Yin X., Zhu H., Wang Y., Yang J., Yi J., Hao M. Tumor suppressor HIC1 is synergistically compromised by cancer-associated fibroblasts and tumor cells through the IL-6/pSTAT3 axis in breast cancer. BMC Cancer. 2019;19:1180. doi: 10.1186/s12885-019-6333-6

164. T. Alissafi, A. Hatzioannou, A.I. Legaki, A. Varveri, P. Verginis Balancing cancer immunotherapy and immune-related adverse events: The emerging role of regulatory T cells // Journal of Autoimmunity Volume 104, November 2019, 102310 https://doi.org/10.1016/iiaut.2019.102310

165. Tanaka R. et al. Serum level of interleukin-6 is increased in nivolumab-associated psoriasiform dermatitis and tumor necrosis factor-alpha is a biomarker of nivolumab recativity. J Dermatol Sci, 2017. 86(1): p. 71-73

166. Tarhini A.A., Zahoor H., Lin Y., Malhotra U., Sander C., Butterfield L.H. et al. Baseline circulating IL-17 predicts toxicity while TGF-beta1 and IL-10 are prognostic of relapse in ipilimumab neoadjuvant therapy of melanoma.J Immunother Cancer 2015;3:39

167. Teng M.W., Ngiow S.F., Ribas A., Smyth M.J. Classifying cancers based on T-cell infiltration and PD-L1. Cancer Res. 2015;75:2139-2145. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0255

168. Teresiama Velikkakam, Kenneth J. Gollob, Walderez Ornelas Dutra Doublenegative T cells: Setting the stage for disease control or progression // Immunology Volume165, Issue4 April 2022 Pages 371-385 https://doi.org/10.1111/imm.13441

169. Thommen D.S. et al. A transcriptionally and functionally distinct PD-1 + CD8 + T cell pool with predictive potential in non-small-cell lung cancer treated with PD-1 blockade. Nat. Med. 2018;24:994-1004. doi: 10.1038/s41591-018-0057-z

170. Toor S.M., Elkord E. Therapeutic prospects of targeting myeloid-derived suppressor cells and immune checkpoints in cancer. Immunol. Cell Biol. 2018;96:888-897. doi: 10.1111/imcb.12054

171. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardoll D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016;16:275. doi: 10.1038/nrc.2016.36

172. Tumeh P.C. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568. doi: 10.1038/nature13954

173. Vahl J.M., Friedrich J., Mittler S., Trump S., Heim L., Kachler K. et al. Interleukin-10-Regulated Tumour Tolerance in non-Small Cell Lung Cancer. Br J Cancer (2017) 117(11):1644-55. doi: 10.1038/bjc.2017.336

174. Van Allen E.M. et al. Long-term benefit of PD-L1 blockade in lung cancer associated with JAK3 activation. Cancer Immunol. Res. 2015;3:855. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0024

175. Wentao Li, Lin Liang, Qianjin Liao, Yanling Li, Yanhong Zhou CD38: An important regulator of T cell function // Biomedicine & Pharmacotherapy. Volume 153, September 2022, 113395

176. Wistuba-Hamprecht K. et al. Peripheral CD8 effector memory type 1 T-cells correlate with outcome in ipilimumab-treated stage IV melanoma patients. Eur. J. Cancer. 2017;73:61-70. doi: 10.1016/j.ejca.2016.12.011

177. Wright J. Epigenetics: reversible tags. Nature. 2013;498:S10-11. doi: 10.1038/498S10a

178. Wu S.P. et al. Stromal PD-L1 positive regulatory T cells and PD-1 positive CD8-positive T cells define the response of different subsets of non-small cell lung cancer to PD-1/PD-L1 blockade immunotherapy. J. Thorac. Oncol. 2018;13:521 -532. doi: 10.1016/j.jtho.2017.11.132

179. Xiao J., Li W., Huang Y., Huang M., Li S., Zhai X., Zhao J., Gao C., Xie W., Qin H. et al. A next-generation sequencing-based strategy combining microsatellite instability and tumor mutation burden for comprehensive molecular diagnosis of advanced colorectal cancer. BMC Cancer. 2021;21:282. doi: 10.1186/s12885-021-07942-1

180. Xu X., Lv J., Guo F., Li J., Jia Y., Jiang D., Wang N., Zhang C., Kong L., Liu Y. et al. Gut Microbiome Influences the Efficacy of PD-1 Antibody

Immunotherapy on MSS-Type Colorectal Cancer via Metabolic Pathway. Front. Microbiol. 2020;11:814. doi: 10.3389/fmicb.2020.00814

181. Xu-Monette Z.Y., Zhou J., Young K.H. PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas. Blood. 2018;131:68-83

182. Yang C., He L., He P., Liu Y., Wang W., He Y. et al. Increased Drug Resistance in Breast Cancer by Tumor-Associated Macrophages Through IL-10/STAT3/bcl-2 Signaling Pathway. Med Oncol (2015) 32(2):14. doi: 10.1007/s12032-014-0352-6

183. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N. Engl. J. Med. 2017;377:2500-2501. doi: 10.1056/NEJMc1713444

184. Yau T., Kang Y.-K., Kim T.-Y., El-Khoueiry A.B., Santoro A., Sangro B., Melero I., Kudo M., Hou M.-M., Matilla A. et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: The CheckMate 040 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6:e204564. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4564

185. Yi M., Qin S., Chu Q., Wu K. The role of gut microbiota in immune checkpoint inhibitor therapy. Hepatobiliary Surg. Nutr. 2018;7:481-483. doi: 10.21037/hbsn.2018.11.12

186. Yu M., Dong Y., & Takeuchi Y. (2017). Dual role of delay effects in a tumour-immune system. Journal of biological dynamics, 11(sup2), 334-347. https://doi.org/10.1080/17513758.2016.1231347

187. Zaidi M.R. The interferon-gamma paradox in cancer. J. Interferon Cytokine Res. 2019;39:30-38. doi: 10.1089/jir.2018.0087

188. Zappasodi R. et al. Non-conventional inhibitory CD4+Foxp3-PD-1hi T cells as a biomarker of immune checkpoint blockade activity. Cancer Cell. 2018;33:1017-1032.e1017. doi: 10.1016/j.ccell.2018.05.009

189. Zaretsky J.M. et al. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma. N. Engl. J. Med. 2016;375:819-829. doi: 10.1056/NEJMoa1604958

190. Zhang Z.N., Zhu M.L., Chen Y.H., Fu Y.J., Zhang T.W., Jiang Y.J. et al. Elevation of Tim-3 and PD-1 expression on T cells appears early in HIV infection, and differential Tim-3 and PD-1 expression patterns can be induced by common gamma -chain cytokines. Biomed Res Int 2015;2015:916936

191. Zheng Y., Wang T., Tu X., Huang Y., Zhang H., Tan D., Jiang W., Cai S., Zhao P., Song R. et al. Gut microbiome affects the response to anti-PD-1 immunotherapy in patients with hepatocellular carcinoma. J. Immunother. Cancer. 2019;7:193. doi: 10.1186/s40425-019-0650-9

192. Zou W., Wolchok J.D., Chen L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 Pathway Blockade for Cancer Therapy: Mechanisms, Response Biomarkers, and Combinations. Sci. Transl. Med. 2016;8:328rv4. doi: 10.1126/scitranslmed.aad7118.