Эффективность гормонотерапии у пациенток с люминальным типом рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Паталяк, Станислав Викторович

• Паталяк, Станислав Викторович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Паталяк, Станислав Викторович

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика люминального типа рака молочной железы

1.2 Особенности ультраструктуры рецепторов эстрогенов альфа

1.3 Роль неклассического геномного пути активации рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к проводимой терапии тамоксифеном

1.3.1 Влияние экспрессии факторов роста на эффективность

проводимой терапии

1.3.2 Механизм реализации действия ростовых факторов

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Отдаленные результаты комбинированного лечения больных люминальным типом рака молочной железы в зависимости

от основных клинико-морфологических параметров

3.2 Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов альфа

в ткани опухоли

3.3 Исследование экспрессии рецепторов факторов роста в ткани опухоли,

их сопряженность с исходом заболевания

3.4 Изучение особенностей ультраструктуры рецепторов эстрогенов, ее связи с основными морфологическими параметрами

и исходом заболевания

3.5 Определение значимости изучаемых параметров опухоли в отношении исхода заболевания у больных люминальным раком молочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ИА — ингибиторы ароматазы

ЛГРГ - лютеинизирующий гонадотропин рилизинг гормон РЛУ - регионарные лимфатические узлы РМЖ - рак молочной железы

AF-1/2 - центры активации 1/2 рецепторов эстрогенов альфа Akt (РКВ) — протеинкиназа В

EGFR - рецептор к эпидермальному фактору роста

ERa - рецепторы эстрогенов альфа

ESR1 - ген рецепторов эстрогенов альфа

F - критерий Фишера

Her-2/neu - эпидермальный фактор роста

mTOR - мишень иммунодепрессанта рапамицина, протеинкиназа серин-

треониновой специфичности

М - среднее значение показателя

р - критерий значимости различий

PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа

PR - рецепторы прогестерона

S.D. — стандартное отклонение

SNP - однонуклеотидные полиморфизмы

TGF-ß - трансформирующий фактор роста бета

2

X - критерий согласия Пирсона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность гормонотерапии у пациенток с люминальным типом рака молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой гетерогенную группу опухолей. Согласно молекулярно-генетической классификации, предложенной Pérou С.М. и Sorlie Т. в 2001 году, одним из основных критериев разделения является наличие в опухолевой ткани рецепторов к эстрогену и прогестерону [144]. Опухоли, экспрессирующие рецепторы, относятся к люминальным и составляют, по данным ряда авторов, 70-80 % всех случаев рака молочной железы [59, 114, 143]. Подгруппа люминального рака молочной железы в целом характеризуется более благоприятным прогнозом по сравнению с рецептор-негативными опухолями: высокой дифференцировкой, низким потенциалом к диссеминации и рецидивированию [25, 144 ].

Среди люминальных раков молочной железы выделяют 3 основных подтипа: люминальный А, характеризующийся низкой пролиферативной активностью опухоли (Ki-67 < 20 %), люминальный В, отличающийся высокой пролиферативной активностью (Ki-67 > 20 %), и так называемый трижды позитивный рак, при котором отмечается гиперэкспрессия Her-2/neu [83, 158].

В ряде исследований было показано, что люминальный подтип А, с одной стороны, обладает наилучшим прогнозом, но с другой стороны, отмечается его низкая чувствительность к химиотерапии, а следовательно, добавление этого компонента лечения не приводит к достоверному увеличению показателей общей и безметастатической выживаемости [89, 108]. Люминальный подтип В рака молочной железы, при котором определяется высокая пролиферативная активность опухоли, предполагает назначение системной цитостатической терапии. Гиперэкспрессия онкопротеина Her-2/neu обусловливает необходимость включения в комбинированное лечение, наряду с химиотерапией и эндокринотерапией, таргетных препаратов (трастузумаб, лапатиниб) [40, 131].

Основным системным компонентом лечения пациенток с люминальным раком молочной железы независимо от подтипа является гормонотерапия. Ее

действие может быть направлено как на снижение уровня эстрогенов в крови и ткани опухоли, что достигается при использовании агонистов ЛГРГ (золадекс) или ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол и др.), так и непосредственно на рецепторы эстрогенов, что реализуется применением препаратов группы антиэстрогенов (тамоксифен, фулвестрант и др.) [16, 148]. Выбор варианта гормонотерапии обусловлен состоянием менструальной функции. Так, пациенткам с сохранной менструальной функцией показан прием тамоксифена, тогда как для больных, находящихся в состоянии постменопаузы, более предпочтительны препараты, относящиеся к ингибиторам ароматазы [24, 112]. Однако по данным обобщенного метаанализа двух крупных рандомизированных исследований (АТАС и BIG 1-98), проведенного в 2010 г., применение ингибиторов ароматазы у пациенток в постменопаузе позволяет увеличить безрецидивную выживаемость и снизить частоту побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном, но не ведет к увеличению общей выживаемости [89, 148]. Таким образом, тамоксифен остается базисным препаратом для проведения гормонотерапии люминального рака молочной железы [59, 70].

Несмотря на достаточно благоприятные характеристики группы люминальных раков и, что наиболее значимо, наличие у них мишени для терапевтического воздействия, у части больных отмечается неэффективность проводимой гормонотерапии. Ряд авторов указывает на то, что у 10-20 % пациентов на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном наблюдается прогрессирование заболевания уже в первые 12 мес, а в последующие годы это число возрастает до 20-40 % [30, 108, 114].

В настоящее время проводятся исследования, направленные на поиск причин неэффективности гормонотерапии. В качестве возможных рассматриваются различные варианты формирования резистентности к тамоксифену: изучается структура самих рецепторов эстрогенов, а также факторы, сопряженные с их активацией [135, 139].

Активация рецепторов эстрогенов осуществляется двумя основными путями. Классический геномный путь реализуется посредством воздействия

эстрадиола на рецептор в цитоплазме, его активации, транслокации в ядро, связывания с ДНК и запуска процессов пролиферации клетки. Отличие неклассического геномного пути активации состоит в опосредованном (через запуск каскада PI3K/Akt/mTOR) воздействии на рецепторы эстрогенов факторов роста (EGF, Her-2/neu, TGF-p) [108, 139].

Реализация того или иного пути может определяться в том числе и структурой самих рецепторов эстрогенов. Согласно современным представлениям рецепторы эстрогенов (ERa) состоят из 5 доменов, наиболее изученными из которых являются центры активации (activating functions — AF) AF-1 и AF-2 [52, 151]. Классический геномный путь реализуется преимущественно посредством связывания эстрадиола с доменом AF-2 гена рецептора эстрогенов, а неклассический путь - через связывание белков регуляции клеточного цикла с центром AF-1 [52, 99]. С этих позиций изучение ультраструктуры рецепторов эстрогенов важно для понимания ее роли в формировании резистентности к проводимой гормонотерапии.

В ряде клинико-экспериментальных исследований показано, что терапевтическое действие тамоксифена осуществляется посредством связывания и блокирования только домена AF-2. При этом домен AF-1 остается свободным и, следовательно, способен активироваться ростовыми факторами, тем самым снижая эффективность проводимой гормонотерапии тамоксифеном [99, 113, 115].

Реализация воздействия рассмотренных путей активации на ERa в конечном итоге приводит к индукции белков-регуляторов митоза клетки — циклинов. Циклин D1 является первым пусковым звеном в регуляции клеточного деления и в то же время рассматривается как конечный результат пролиферативного действия факторов роста [33, 101]. Рядом исследователей показана возможность циклина D1 совместно с кофактором SRC-1 связываться с центром AF-1 рецепторов эстрогенов альфа и активировать их по лиганднезависимому типу [137, 142], что приводит к неэффективности терапии тамоксифеном.

В качестве еще одной из возможных причин резистентности терапии тамоксифеном обсуждается наличие изменений ультраструктуры самих рецепторов эстрогенов в результате однонуклеотидных полиморфизмов. Установлены области транскрипции гена рецепторов эстрогенов, ответственные за строение активационных центров АР-1 и АР-2. Так, наличие полиморфизма ^2077647 (С/Т) в первом экзоне гена ЕЯсс, который локализуется в А/В-домене, ассоциировано со структурными изменениями функциональной области транскрипционной активации центра АР-1. Полиморфизм же гб2228480 (О/А) (594ТЬг) в 8-м экзоне, располагающемся в Е/Р-регионе, соответствует лиганд-зависимой функциональной области транскрипции центра АР-2 [31, 63, 115]. Структурные изменения в активационных центрах могут приводить к нарушению функции самих рецепторов. Так, например, мутации в 8-м экзоне гена ЕЯа делают невозможным связывание тамоксифена с центром АР-2, тем самым обусловливая его неэффективность, а следовательно, нецелесообразность антиэстрогенной терапии [31].

Таким образом, отсутствие эффекта от адъювантной гормонотерапии тамоксифеном может быть связано как с изменением структуры рецепторов эстрогена, так и с возможностью реализации разных путей их активации. С представленных позиций изучение данных аспектов является весьма актуальным научным направлением.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного лечения с использованием адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы в зависимости от клинико-морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли.

Задачи исследования

1. Проанализировать отдаленные результаты комбинированного лечения больных люминальным типом рака молочной железы в зависимости от основных

клинико-морфологических параметров (возраст, состояние менструального цикла, распространенность процесса, гистотип опухоли, степень злокачественности, уровень пролиферативной активности).

2. Оценить влияние степени и интенсивности экспрессии рецепторов эстрогенов, а также характера их распределения в опухоли на показатели безметастатической выживаемости.

3. Изучить уровень экспрессии рецепторов факторов роста (ЕОБЯ, ТОЕ-РЯ) и белка регулятора клеточного цикла циклина в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы и проанализировать их сопряженность с исходом заболевания.

4. Исследовать частоту полиморфизмов в 1-м и 8-м экзонах гена рецепторов эстрогенов и сопоставить ее с экспрессией рецепторов к половым гормонам, факторам роста и эффективностью лечения.

5. Определить значимость изучаемых параметров опухоли в отношении исхода заболевания и создать математическую модель прогнозирования эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы.

Научная новизна

Впервые продемонстрирована роль гетерогенного характера распределения рецепторов эстрогенов альфа в сочетании с классическими показателями их экспрессии в формировании резистентности к проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном.

Показано высокое прогностическое значение экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста 1 в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы в отношении неэффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном.

Впервые отмечена повышенная частота встречаемости полиморфизма в 8-м экзоне гена ЕЯа у пациенток с прогрессированием заболевания на фоне проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном, при этом мутантный

генотип опухоли ассоциировался с гетерогенным характером распределения рецепторов эстрогенов альфа. Выявлена сопряженность гиперэкспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста 1 с наличием мутантного аллеля в 1 -м экзоне гена рецепторов эстрогенов альфа.

На основании определения значимых молекулярно-генетических параметров опухоли впервые разработана модель логистической регрессии, позволяющая с высокой степенью вероятности прогнозировать ожидаемую эффективность антиэстрогенной терапии тамоксифеном у пациенток с люминальным типом рака молочной железы.

Практическая значимость

Выявлены дополнительные информативные параметры, такие как характер распределения ЕЯа, особенности их ультраструктуры и экспрессия рецепторов БвРЯ в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы, которые ассоциированы с эффективностью гормонотерапии тамоксифеном. Определение этих показателей в биопсийном и/или операционном опухолевом материале позволит индивидуализирование подойти к назначению препарата. Разработана модель логистической регрессии, которая даёт возможность с чувствительностью 85 % и специфичностью 65 % прогнозировать ожидаемую эффективность антиэстрогенной терапии тамоксифеном.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гетерогенный характер распределения рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли больных люминальным раком молочной железы связан со снижением эффективности проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном.

2. Экспрессия рецепторов ЕвРЯ в ткани опухоли больных, принимающих тамоксифен, сопряжена с неблагоприятным исходом заболевания.

3. Полиморфизм в 8-м экзоне гена Е8Ю ассоциирован с гетерогенным характером распределения рецепторов и достоверно чаще встречается при прогрессировании заболевания на фоне терапии тамоксифеном.

Апробация работы

Основные положении и результаты научных исследований доложены и обсуждены на VIII и IX конференциях молодых ученых-онкологов, посвященных памяти академика РАМН Н.В. Васильева, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2013, 2014); на всероссийской научно-практической конференции «Научно-практические аспекты современной онкологии» (Красноярск, 2013); на ежегодном международном симпозиуме AACR «Использование достижений таргетного лечения» (Сан-Диего, США, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в лечении пациентов, наборе клинического материала, в проведении исследований и оценке их результатов, подготовке научных публикаций.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 88 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех разделов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 13 рисунками. Список литературы содержит 173 источника, из них 27 отечественных и 146 иностранных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика люмииалыюго типа рака молочной железы

К люминальному типу рака молочной железы относятся опухоли, экспрессирующие рецепторы к эстрогену и/или прогестерону. Это самая многочисленная группа РМЖ [2, 3, 18, 162]. Частота встречаемости рака этого типа увеличивается с возрастом пациенток. Так, по данным Б^о е1 а1. (2008), если в возрасте до 50 лет люминальный рак отмечен у 74 % пациенток, то в возрастной группе свыше 70 лет - уже у 84 % [143]. Подгруппа люминального РМЖ в целом характеризуется более благоприятным прогнозом по сравнению с рецепторнегативными опухолями: высокой дифференцировкой, низким потенциалом к диссеминации и рецидивированию [27, 128, 144].

Среди люминальных раков молочной железы выделяются 3 основных подтипа: люминальный А, характеризующийся низкой пролиферативной активностью опухоли (Кл-67 < 20 %), люминальный В, отличающийся высокой пролиферативной активностью (Кь67 > 20 %), и так называемый трижды позитивный рак, при котором отмечается гиперэкспрессия Нег-2/пеи [160]. В ряде исследований показано, что люминальный подтип А обладает наилучшим прогнозом, но при этом отмечается его низкая чувствительность к химиотерапии и, как следствие, добавление данного компонента лечения не приводит к достоверному увеличению показателей общей и безметастатической выживаемости [75, 134, 140, 158]. Люминальный подтип В, при котором определяется высокая пролиферативная активность, предполагает назначение системного цитостатического лечения [16, 23, 83, 145, 149]. Гиперэкспрессия онкопротеина Нег-2/пеи при люминальном подтипе С обусловливает необходимость включения в комбинированное лечение таргетных препаратов (трастузумаб, лапатиниб) [9, 15, 55, 136].

Основным системным компонентом лечения пациенток с люминальным раком молочной железы независимо от подтипа является гормонотерапия [26].

Ее действие может быть направлено как на снижение уровня эстрогенов в крови и ткани опухоли, что достигается при использовании агонистов ЛГРГ (золадекс) или ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол и др.), так и непосредственно на рецепторы эстрогенов, что реализуется применением препаратов группы антиэстрогенов (тамоксифен, фулвестрант и др.) [15, 25, 52]. В настоящее время выбор варианта гормонотерапии обусловлен состоянием менструальной функции. Так, пациенткам с сохранной менструальной функцией показан прием тамоксифена, тогда как для больных, находящихся в состоянии постменопаузы, более предпочтительны препараты группы ингибиторов ароматазы [24, 126].

Полезный эффект от применения тамоксифена выражается прежде всего в сокращении относительной угрозы возврата заболевания на ЗСМЮ % через 10 лет наблюдения [24, 30, 73]. Такая значимая профилактика прогрессирования достигается при 5-летнем сроке приема препарата. Уменьшение смертности от РМЖ менее заметно, чем сокращение частоты прогрессирования, но все же составляет от 25 [24, 41, 44, 70] до 31 % в исследовании группы по изучению раннего рака молочной железы [71]. Вместе с тем применение тамоксифена увеличивает риск развития рака эндометрия в 2,4 раза, а риск тромбоэмболии -в 1,9 раза [21,30, 57, 73, 133].

Кроме того, несмотря на достаточно благоприятные характеристики группы гормонпозитивных раков и, что наиболее значимо, наличие у них мишени для терапевтического воздействия, у части больных отмечается неэффективность проводимой антиэстрогенной терапии тамоксифеном. Ряд авторов указывает на то, что у 10-20% пациентов на фоне адъювантного лечения наблюдается прогрессирование заболевания уже в первые 12 мес, а в последующие годы это число возрастает до 20-40 % [10, 49, 87, 114, 135, 153, 156].

Проблема резистентности к проводимому лечению, а таюке большой риск развития побочных эффектов при терапии тамоксифеном и тем самым невозможность его применения у пациенток из групп риска (варикозная болезнь

вен нижних конечностей, патология эндометрия, ТЭЛА в анамнезе и др.) явились одной из причин разработки новых лекарственных препаратов [22].

Большое распространение получила группа препаратов, ингибирующих фермент ароматазу. Фермент ароматаза относится к семейству энзимов цитохрома Р-450, встречается в ряде тканей (подкожная жировая клетчатка, печень, мышцы, нормальная ткань молочной железы, клетки аденокарциномы МЖ) и способен преобразовывать андростендион в эстрон [141, 148]. Ингибиторы ароматазы (ИА) способны снижать продукцию эстрогенов более чем на 90 % [38, 50, 111]. Так как препараты группы ингибиторов ароматазы не способны влиять на овариальную продукцию эстрогенов, их применение оправдано лишь в постменопаузе.

Они значительно отличаются по своему токсическому профилю от тамоксифена. При использовании ИА реже встречается метроррагия, венозные тромбозы и не отмечено случаев рака эндометрия [5, 67, 68, 74, 131]. В то же время лечение ингибиторами ароматазы сопровождается потерей плотности костной ткани и развитием остеопороза. В связи с этим ряд международных руководств по лечению больных раком молочной железы рекомендует проводить регулярный денситометрический контроль и совмещать прием ИА с препаратами кальция, а при необходимости - с пероральными бисфосфанатами [29, 89, 131].

Таким образом, препараты группы ингибиторов ароматазы обладают более благоприятным токсическим профилем, чем тамоксифен. Однако по данным обобщенного метаанализа двух крупных рандомизированных исследований (АТАС и BIG 1-98), проведенного в 2010 г., применение ингибиторов ароматазы у пациенток в постменопаузе позволяет увеличить безрецидивную выживаемость и снизить частоту побочных эффектов по сравнению с тамоксифеном, но не ведет к увеличению общей выживаемости [54, 89, 112]. Соответственно тамоксифен продолжает оставаться базисным препаратом для проведения гормонотерапии у пациенток с люминальным раком молочной железы [59].

В настоящее время проводятся исследования, направленные на поиск причин неэффективности гормонотерапии тамоксифеном. В качестве возможных рассматриваются различные варианты формирования резистентности к

препарату: изучаются особенности экспрессии и структуры самих рецепторов эстрогенов альфа, а также факторы, сопряженные с их активацией.

1.2. Особенности ультраструктуры рецепторов эстрогенов альфа

Одним из ключевых моментов в патогенезе опухолевого роста люминального рака молочной железы является активация рецепторов эстрогенов альфа [27, 155]. Активация ERa, расположенных в цитозоле клетки, осуществляется двумя основными путями: классическим геномным, реализуемым посредством воздействия эстрадиола, и неклассическим геномным — под воздействием ростовых факторов [85].

Наличие рецепторов к эстрогенам в ткани опухоли рассматривается в настоящее время как сигнал к возможному назначению того или иного вида эндокринотерапии. Наиболее ранние способы прогнозирования эффективности терапии тамоксифеном сводились к определению самого факта наличия экспрессии рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли. Положительная реакция рассматривалась как благоприятный прогностический критерий эффективности лечения [4, 70, 76].

В настоящий момент в качестве прогностических факторов рассматриваются степень экспрессии по данным иммуногистохимического исследования (процент опухолевых клеток, имеющих рецепторы) и интенсивность окрашивания (оценивается в баллах). Установлено, что высокие значения данных показателей ассоциированы с лучшей эффективностью проводимого лечения [6, 20, 49, 76, 154].

В 2006 г. Вторушин C.B. с соавт. показали прогностическую значимость особенностей распределения рецепторов эстрогенов альфа в отношении опухолевой прогрессии. Было установлено, что гетерогенное распределение рецепторов связано с высокой вероятностью лимфогенного и гематогенного метастазирования. Однако в этом исследовании не изучалась роль особенностей

распределения рецепторов в предсказании эффективности планируемой антиэстрогенной терапии тамоксифеном [7].

Проводимые в настоящее время работы направлены на изучение ультраструктуры рецепторов эстрогенов альфа и ее влияния на эффективность лечения. Согласно современным представлениям ERa состоят из 5 доменов, наиболее изученными из которых являются центры активации (activating fonctions) AF-1 и AF-2 (рисунок 1) [37, 170].

ERa

5ег10Б

SerlOä SerllB Serl67

I AF-1 I С I D I AF^2

S

1экзон- 8экзон-

W/Wv^SiVWy WrtWWWvV

rs2077647 rs2228480

Рисунок 1 - Строение рецептора эстрогенов альфа

Классический геномный путь активации рецепторов эстрогенов альфа реализуется посредством связывания эстрадиола с гормонзависимым участком AF-2 рецептора, а неклассический геномный путь - через взаимодействие белков регуляции клеточного цикла с гормоннезависимым центром AF-1 [77, 108, 115, 136].

Воздействие на AF-2 приводит к лигандзависимой активации ER, в то время как воздействие на AF-1 - к лиганднезависимой активации (перекрестная реакция фосфорилирования с путями активации ряда ростовых факторов) [82].

Объясняется это тем, что большинство участков, которые могут подвергаться фосфорилированию, расположено в N-конце рецептора эстрогенов альфа (что и соответствует центру AF-1). Основными локусами активации при этом являются serine 104, 106, 118 и 167 [105, 107].

В ряде клинико-экспериментальных исследований показано, что терапевтическое действие тамоксифена осуществляется посредством связывания и блокирования только домена AF-2 [99, 113, 115]. При этом домен AF-1 остается

свободным и, следовательно, способен активироваться ростовыми факторами, тем самым снижая эффективность проводимой гормонотерапии тамоксифеном [82, 115].

С этих позиций изучение ультраструктуры рецепторов эстрогенов является важным для понимания ее роли в формировании резистентности к проводимой гормонотерапии, так как мутации и однонуклеотидные полиморфизмы в участках гена рецепторов эстрогенов альфа ESR1 (estrogen receptor alpha gene), ответственных за строение данных активационных центров, могут приводить к снижению активности рецептора в целом. Установлены области транскрипции гена ESR1, ответственные за строение активационных центров AF-1 и AF-2. Недавние исследования свидетельствуют, что значимыми являются полиморфизм в первом экзоне гена ERa - rs2077647 (С/Т), который локализуется в А/В-домене, что структурно соответствует лиганднезависимой функциональной области транскрипционной активации AF-1, и полиморфизм rs2228480 (G/A) в 8-м экзоне, который располагается в E/F-регионе, что соответствует лигандзависимой функциональной области транскрипции AF-2 [31, 63].

Ранее уже изучалось влияние однонуклеотидных полимофризмов гена ESR1 других локализаций - (Т397С) (rs2234693) и (A351G) (rs9340799), расположенных в 1-м интроне. Так, показана их связь с повышенным риском развития рака молочной железы, простаты, толстого кишечника, болезни Альцгеймера и тяжестью течения вирусного гепатита В [61, 69, 125].

Работы по изучению влияния полиморфизмов в 1-м и 8-м экзонах гена ESR1 на клинический прогноз немногочисленны. При этом данные структурные изменения рассматривались применительно не только к раку молочной железы. Так, Zehui Yan et al. продемонстрировали связь наличия мутации rs2077647 (1-й экзон) в клетках печени с неблагоприятным течением вирусного гепатита В [161]. У больных немелкоклеточным раком легкого наличие мутации в rs2228480 гена ESR1 (8-й экзон) ассоциировано с повышением содержания рецепторов эстрогенов в ткани опухоли и худшей выживаемостью таких пациентов [127]. По данным Long J.-R. et al., наличие полиморфизма в rs2228480 (8-й экзон)

ассоциировано с возрастом менархе. Так, у пациенток с наличием мутации возраст менархе был достоверно ниже в среднем на 4 месяца [110].

Интересными представляются данные о влиянии полиморфизмов в 1-м и 8-м экзонах гена ESR1 в опухолевых клетках рака молочной железы на прогноз течения заболевания. В одном из исследований показана связь наличия полиморфизма в участке rs2228480 (8-й экзон) с возрастом, в котором устанавливался диагноз РМЖ. Было выявлено, что пациентки, имеющие мутантный гомозиготный генотип, в среднем на 2 года младше больных с гетерозиготным или гомозиготным диким генотипом. В этом же исследовании отмечена тенденция к увеличению частоты мутаций в rs2228480 у пациенток, больных РМЖ, по сравнению со здоровыми женщинами. Оценивалась связь мутации в rs2077647 (1-й экзон) и rs2228480 (8-й экзон) с основными клиническими (возраст, состояние менструального цикла, сопутствующая патология) и морфологическими (размер опухоли, степень злокачественности, экспрессия ЭР, ПР, Her-2/neu) параметрами, однако статистически значимых данных получено не было [31].

В исследовании, проведенном Sakineh Abbas et al., изучались однонуклеотидные полиморфизмы в областях rs2077647 (1-й экзон), rsl801132, rs2228480 (8-й экзон) гена ESR1 и кодона 392 гена ERp. Было показано, что у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и наличием полиморфизмов во всех трех участках гена рецепторов эстрогенов альфа риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 60,4 % по сравнению с женщинами без данных проявлений. Также при сочетании указанных факторов было отмечено достоверно более частое лимфогенное метастазирование у больных раком молочной железы [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Паталяк, Станислав Викторович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабышкина H.H. Роль трансформирующего ростового фактора TGF-В1 в патогенезе рака молочной железы [Текст] / H.H. Бабышкина [и др.] // Сиб. онкол. журн. - 2010. - № 6 (42). - С. 63-70.

2. Баишева С.А. Содержание рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы: роль этнических факторов [Текст] / С.А. Баишева [и др.] // Вопр. онкологии. -2001. - Т. 47, № 2. - С. 201-208.

3. Бер штейн J1.M. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы [Текст] / JI.M. Берштейн [и др.] // Вопр. онкологии. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 169172.

4. Божок A.A. Факторы прогноза при раке молочной железы [Текст] / A.A. Божок [и др.] // Соврем, онкология. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 4-9.

5. Возный Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы [Текст] / Э.К. Возный // Энциклопедия клинической онкологии: основные средства и методы диагностики и лечения злокачественных новообразований: рук. для практикующих врачей / ред. М.И. Давыдов. - M.: PJIC, 2004. - С. 389-397.

6. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы [Текст] / H.H. Волченко // Рос. онкол. журн. - 2000. - № 3. -С. 49-53.

7. Вторушин C.B. Прогнозирование лимфогенного метастазирования и исход заболевания у больных раком молочной железы / C.B. Вторушин [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы: Маммология. - 2007. - № 1. -С. 43^45.

8. Вторушин C.B. Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы : пат. 2300111 Рос. Федерация, МПК51 G1N33/74, G1N33/50 / Вторушин C.B., Перельмутер В.М., Крицкая Н.Г., Глущенко С.А., Савенкова О.В., Слонимская Е.М., Завьялова М.В. - № 2005118627/15; заявл. 15.06.05; опубл. 27.05.07, Бюл. № 15.

9. Ганынина И.П. Гиперэкспрессия HER-2 и новые возможности терапии рака молочной железы // Мед. кафедра. - 2005 . - № 5 . - С. 74-77.

10. Гнатышак А.И. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы к гормонотерапии [Текст] / А.И. Гнатышак, В.И. Дрыжак // Вопр. онкологии. - 1991. - Т. 37, № 2. -С. 131-136.

11. Герштейн Е.С. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы [Текст] / Е.С. Герштейн, JI.C. Бассалык, В.П. Летягин // Вопр. онкологии. - 1994. Т. 40 (7-12).-С. 266-275.

12. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы [Текст] / В.Д. Ермилова // Практ. онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 15-20.

13. Жукова Л.Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы [Текст] / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков // Рос. онкол. журн. - 2003. - № 5. - С. 43-48.

14. Завьялова М.В. Особенности течения рака молочной железы в зависимости от морфологического варианта опухоли и фоновых диспластических процессов : автореф. дис. ... канд. мед. наук [Текст] / М.В. Завьялова. - Томск, 2004. - 20 с.

15. Корман Д.Б. Комбинированная терапия рака молочной железы сочетанием эндокринной терапии с таргетными препаратами / Д.Б. Корман // Вопр. онкологии. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 14-24.

16. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии / Д.Б. Корман. -М., 2006.-503 с.

17. Красильников М.А. Современные подходы к изучению механизма эстрогеннезависимого роста опухолей молочной железы [Текст] / М.А. Красильников // Вопр. онкологии. - 2004. - Т. 50, № 4. - С. 399-403.

18. Крючков А.Н. Возрастные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы [Текст] / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив патологии. - 2007. - № 6. - С. 15-16.

19. Кушлинский Н.Е. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы [Текст] / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Вестн. РАМН. - 2001. - № 9. - С. 65-70.

20. Летягин В.П. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза [Электронный ресурс] / В.П. Летягин, H.H. Тупицын, Е.В. Артамонова // VII Рос. онкол. конф. - М., 2003. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/library/7th_conf/

21. Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты длительного применения тамоксифена в лечении распространенного рака молочной железы [Текст] / Е.Г. Новикова [и др.] // Рос. онкол. журн. - 2002. - № 2. - С. 46^49.

22. Переводчикова Н.И. Место ингибиторов ароматазы в современной гормонотерапии рака молочной железы - Фемара (летрозол) [Текст] / Н.И. Переводчикова // Соврем, онкология. - 2000. - Т. 2, № 4.

23. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова // Практ. медицина. - М., 2011. -512 с.

24. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. -96 с.

25. Семиглазов В.Ф. Обоснование показаний к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по материалам Сан-Галлена, 2009) /

B.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян. - М., 2009. - 62 с.

26. Семиглазов В.Ф. Стандарты адъювантной эндокринотерапии рака молочной железы (по материалам 10-й Международной конференции в Сан-Галлене, Швейцария, 2007) [Текст] / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 1. - С. 5-10.

27. Телетаева Г.М. Основные принципы системной терапии при люминальном раке молочной железы (предоперационная, адъювантная и паллиативная) [Текст] / Г.М. Телетаева // Практ. онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. -

C. 228-238.

28. Abbasi S. Estrogen receptor genes variations and breast cancer risk in Iran / S. Abbasi, M. Nouri, C. Azimi // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2012. - Vol. 5(4). - P. 332341.

29. Altundag K. Aromatase Inhibitors in Breast Cancer: An Overview / K. Altundag, Nuhad K. Ibrahimb // The Oncologist. - 2006. - Vol. 11. - P. 553-562.

30. Anderson G.L. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's Health Initiative randomised_placebo-controlled trial / G.L. Anderson [et al.] // Lancet Oncology. - 2012. - Vol.13. - P. 476^486. - doi: 10.1016/S1470-2045(12)70075-X.

31. Anghel A. Estrogen receptor alpha polymorphisms: correlation with clinicopathological parameters in breast cancer [Text] / A. Anghel [et al.] // Neoplasma. -2010.-Vol. 57, no. 4.-P. 306-315.

32. Ana M. PI3K Pathway Mutations and PTEN Levels in Primary and Metastatic Breast Cancer / M. Ana [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. -P. 1093-1101.

33. Arnold A. Cyclin D1 in Breast Cancer Pathogenesis / A. Arnold, A. Papanikolaou //J. Clin. Oncol. -2010. - Vol. 23. - P. 4215^1224.

34. Arpino G. Her-2 amplification, Her-1 expression, and tamoxifen response in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer: a southwest oncology group study / G. Arpino [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 5670-5676.

35. Arteaga C. Reversal of tamoxifen resistance of human breast carcinomas in vivo by neutralizing antibodies to transforming groth factor-beta / C. Arteaga [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. - P. 46-53.

36. Bachelot T. TAMRAD: a GINECO randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen alone in patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (Al) / T. Bachelot [et al.] // Presented at the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Simposium, San Antonio, TX, December 8-12, 2010.

37. Badve S. Oestrogen-receptor-positive breast cancer: towards bridging histopathological and molecular classifications / S. Badve, H. Nakshatri // J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 62. - P. 6-12. - doi: 10.1136.

38. Bajetta E. Tumor response and estrogen suppression in breast cancer patients treated with aromatase inhibitors / E. Bajetta [et al.] // Ann. Oncol. - 2000. -Vol. 11.-P. 1017-1022.

39. Baselga J. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer / J. Baselga [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 26302637.

40. Baselga J. Everolimus in advanced breast cancer / J. Baselga [et al.] // New Eng. J. of Medicine. -2012. - Vol. 366, no 6. - P. 520-530.

41. Baum M. Improved survival among patients treated with adjuvant tamoxifen after mastectomy for early breast cancer / M. Baum [et al.] // Lancet. - 1983. -Vol. 2.-P. 450. - doi:10.1016/S0140-6736(83)90406-3.

42. Beeram M. Akt-induced endocrine therapy resistance is reversed by inhibition of mTOR signaling / M. Beeram [et al.] // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18. -P. 1323-1328.

43. Berns K. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer / K. Berns [et al.] // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 12. - P. 395-402.

44. Berry D.A. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer / D.A. Berry [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2005. -Vol. 353.-P. 1784-1792.

45. Bilalovic N. Immunohistochemical evaluation of cyclin D1 in breast cancer / N. Bilalovic [et al.] // Croat. Med. J. - 2005. - Vol. 46. - P. 382-388.

46. Bortner D.M. Induction of mammary gland hyperplasia and carcinomas in transgenic mice expressing human cyclin / D.M. Bortner, M.P. Rosenberg // E. Mol. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 453-459.

47. Bouzyk M. ESR1 and ESR2 polymorphisms in BIG 1-98 comparing adjuvant letrozole (L) versus tamoxifen (T) or their sequence for early breast cancer [Text] / M. Bouzyk [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, no. 15. - P. 1002.

48. Burack W.R. Live Cell Imaging of ERK and MEK: simple binding equilibrium explains the regulated nucleocytoplasmic distribution of ERK / W.R. Burack, A.S. Shaw // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 3832-3837.

49. Burstein H.J. American society of clinical oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer [Text] / H.J. Burstein [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (23).-P. 3784-3796.

50. Buzdar A. Advances in Aromatase Inhibition: Clinical Efficacy and Tolerability in the Treatment of Breast Cancer / Aman Buzdarl and Anthony Howell / A. Buzdar // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 2620-2635.

51. Campbell R.A. [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 98179824.

52. Chia S. Doubleblind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: Results from EFECT / S. Chia [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 26. - P. 16641670.

53. Chod J. Preoperative transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) plasma levels in operable breast cancer patients [Text] / J. Chod [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2008. - Vol. 29 (6). - P. 613-616.

54. Coates A.S. Five Years of Letrozole Compared With Tamoxifen As Initial Adjuvant Therapy for Postmenopausal Women With Endocrine-Responsive Early Breast Cancer: Update of Study BIG 1-98 [Text] / A.S. Coates [et al.] // J. Clin. Oncol. -2011.- Vol. 25, no. 5. - P. 486-492.

55. Conforti R. Breast cancer molecular subclassification and estrogen receptor expression to predict efficacyof adjuvant anthracyclines-based chemotherapy: a

biomarker study from two randomized trials / R. Conforti [et al.] 11 Ann. Oncol. - 2007. -Vol. 18.-P. 1477-1483.

56. Cooke T. HER2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer / T. Cooke [et al.] // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12 (Suppl. I). - S. 23-28.

57. Cuzick J. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials / J. Cuzick [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 296-300.

58. Decensi A. Correlation between plasma transforming growth factor-beta 1 and second primary breast cancer in a chemoprevention trial [Text] / A. Decensi [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1998. - Vol. 34. - P. 999-1003.

59. Dees E.C. Improving Endocrine Therapy for Breast Cancer: It's Not That Simple [Text] / E.C. Dees, L.A. Carey // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, no. 2. -P. 171-173.

60. De Graffenried L.A. Inhibition of mTOR activity restores tamoxifen response in breast cancer cells with aberrant Akt Activity / L.A. de Graffenried [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 8059-8067.

61. Deng G. Association of Estrogen Receptor Alpha polymorphisms with Susceptibility to Chronic Hepatitis B Virus Infection / G. Deng [et al.] // Hepatol. -2004. - Vol. 40. - P. 318-326. - doi: 10.1002/hep.20318.

62. Desruisseau S. Determination of TGFbl protein level in human primary breast cancers and its relationship with survival [Text] / S. Desruisseau [et al.] // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 94. - P. 239-246.

63. Ding Shian-ling. Diverse Associations between ESR1 Polymorphism and Breast Cancer Development and Progression / Ding Shian-ling [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. - P. 3473-3484.

64. Di Cosimo S. The PI3-K/AKT/mTOR pathway as a target for breast cancer therapy / S. Di Cosimo [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol.25 (Suppl. 18). -P. 3511.

65. Dong M. The type III TGF-p receptor suppresses breast cancer progression [Text] / M. Dong [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117 (1). - P. 206-217.

66. Dowsett M. Her-2 amplification impedes the antiproliferative effects of hormone therapy in estrogen receptor-positive primary breast cancer / M. Dowsett // Cancer Res.-2001.-Vol. 61.-P. 8452-8458.

67. Dowsett M. Origin and characteristics of adverse events in aromatase inhibition therapy for breast cancer / M. Dowsett // Semin. Oncol. - 2003. - Vol. 30 (Suppl. 14).-P. 58-69.

68. Duffy S. The ATAC ('Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination) adjuvant breast cancer trial: first results of the endometrial sub-protocol following 2 years of treatment / S. Duffy [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21, no. 2. -P. 545-553.

69. Dunning A.M. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk / A.M. Dunning [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1999. -Vol. 8.-P. 843-854.

70. Early Breast Cancer Trialists' Colaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials // Lancet. - 1998. - Vol. 351. -P. 1451-1467.

71. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 16871717.

72. Engelman J.A. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations / J.A. Engelman // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9. -P. 550-562.

73. Engel J. Epidemiology of Tamoxifen and Thromboembolism Adedayo Onitilo, MD, MSCR1 / J. Engel, MSN1; R. Berg, MSI HMORN // Selected Abstracts CM&R. - 2011. - Vol. 3/4. - P. 150.

74. Esteva F.J. Comparative assessment of lipid effects of endocrine therapy for breast cancer: implications for cardiovascular disease prevention in postmenopausal women / F.J. Esteva, G.N. Hortobagyi // Breast. - 2005. - Vol.33. -doi: 10.1016/j .breast.2005.08.033.

75. Finetti P. Sixteen-Kinase Gene Expression Identifies Luminal Breast Cancers with Poor Prognosis / P. Finetti [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. -P. 767-776.

76. Fisher B. Influence of tumor estrogen and progesterone receptor levels on the response to tamoxifen and chemotherapy in primary breast cancer [Text] / B. Fisher [et al.] //J. Clin. Oncol. - 1983. - Vol. 1, no. 4. - P. 227-241.

77. Fujita T. Mechanisms of Signal Transduction: Full Activation of Estrogen Receptor a Activation Function-1 Induces Proliferation of Breast Cancer Cells / J. Fujita // Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 26704-26714.

78. Georgescu M. PTEN Tumor Suppressor Network in PI3K-Akt Pathway Control [Text] / M. Georgescu // Genes & Cancer. - 2010. - Vol. 1, no. 12. - P. 11701177.

79. Giese N. Cell pathway on overdrive prevents cancer response to dietary restriction [Electronic resource] / N. Giese. - URL: http:PhysOrg.com (Retrieved 22.04.2009).

80. Gillett C. Cyclin D1 and prognosis in human breast cancer / C. Gillett // Int. J. Cancer. - 1996. - Vol. 69. - P. 92-99.

81. Giltnane J.M. Quantitative Measurement of Epidermal Growth Factor Receptor Is a Negative Predictive Factor for Tamoxifen Response in Hormone Receptor-Positive Premenopausal Breast Cancer / J.M. Giltnane [et al.] // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25, no. 21. - P. 3007-3014.

82. Glaros S. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifen [Text] / S. Glaros [et al.] // Molecular Endocrinol. - 2006. - Vol. 20(5). - P. 996-1008.

83. Goldhirsch A. Panel members Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. -Vol. 24.-P. 2206-2223.

84. Grant S. Cotargeting survival signaling pathways in cancer / S. Grant // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 3003-3006.

85. Gruber C.J. Production and actions of estrogens [Text] / C.J. Gruber [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 340-352.

86. Hamada K. The PTEN/PI3K pathway governs normal vascular development and tumor angiogenesis / K. Hamada // Genes. Dev. - 2005. - Vol. 19. -P. 2054-2065.

87. Heldring N. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets / N. Heldring [et al.] // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87. - P. 905-931.

88. Hocevar B.A. TGF-beta induces fibronectin synthesis through a c-Jun N-terminal kinase-dependent, Smad4-independent pathway / B.A. Hocevar, T.L. Brown, P.H. Howe //EMBO J. -1999. -Vol. 18 (5).-P. 1345-1356.

89. Howell A., on behalf of the ATAC Trialists' group. ATAC ('Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination) completed treatment analysis: anastrozole demonstrates superior efficacy and tolerability compared with tamoxifen / A. Howell ; group ATAC // Breast. Cancer Res. Treat. - 2004. - Vol. 88 (Suppl. 1). - P. 7.

90. Hui R. Cyclin D1 and estrogen receptor mRNA expression are positively correlated in primary breast cancer / R. Hui [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1996. - Vol. 2. -P. 923-928.

91. Hui R. Constitutive Overexpression of Cyclin D1 but not Cyclin E Confers Acute Resistance to Antiestrogens in T-47D Breast Cancer Cells / R. Hui [et al.] // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 6916-6923.

92. Hwang T.S. Prognostic value of combined analysis of cyclin D1 and estrogen receptor status in breast cancer patients / T.S. Hwang [et al.] // Pathol. Int. -2003.-Vol. 53.-P. 74-80.

93. Itoh S. Elucidation of Smad requirement in transforming growth factor-beta type I receptor-induced responses [Text] / S. Itoh [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278.-P. 3751-3761.

94. Ivanovic V. Elevated plasma levels of transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta 1) in patients with advanced breast cancer: association with disease progression [Text] / V. Ivanovic [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2003. - Vol. 39(4). -p. 454-461.

95. Javelaud D. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis [Text] / D. Javelaud, A. Mauviel // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. -P. 5742-5750.

96. Jia K. The TOR pathway interacts with the insulin signaling pathway to regulate C. elegans larval development, metabolism and life span / K. Jia, D. Chen, D.L. Riddle//Development. - 2004, August.-Vol. 131 (16).-P. 3897-3906.

97. Jirstrom K. Adverse Effect of Adjuvant Tamoxifen in Premenopausal Breast Cancer with Cyclin D1 Gene Amplification / K. Jirstrom [et al.] // Cancer Res. -2005. - Vol. 65. - P. 8009-8016.

98. Jirstrom K. Tissue microarray analyses of Gl/Sregulatory proteins in ductal carcinoma in situ of the breast indicate that low cyclin D1 is associated with local recurrence / K. Jirstrom [et al.] // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 1920-1926.

99. Jordan V.C. Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer / V.C. Jordan // British J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 147 (Suppl. 1). - S269-S276.

100. Kenny F.S. Overexpression of Cyclin D1 mRNA predicts for poor prognosis in oestrogen receptor positive breast cancer / F.S. Kenny [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 2069-2076.

101. Kilker R.L. Cyclin D1 is necessary for tamoxifen-induced cell cycle progression in human breast cancer cells / Robin L. Kilker, Maricarmen D. Planas-Silva // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66 (23). - P. 11478-11484.

102. Konecny G. Quantitative assotiation between Her-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer / G. Konecny [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 142-153.

103. Kopp A. Transforming growth factor beta 2 (TGF-beta 2) levels in plasma of patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen [Text] / A. Kopp [et al.] //Cancer Res. - 1995.-Vol. 55.-P. 4512-4515.

104. Kurokawa H. ErbB (PIER) receptors can abrogate antiestrogen action in human breast cancer by multiple signaling mechanisms / H. Kurokawa, C.L. Arteaga // Clin. Cancer Res.-2003.-Vol. 9.-P. 511S-515S.

105. Lahooti H. Characterization of ligand-dependent phosphorylation of the estrogen receptor / H. Lahooti // Mol. Endocrinol. - 1994. - Vol. 8. - P. 182-188.

106. Lauring J. Wolff The Phosphoinositide-3-Kinase-Akt-mTOR Pathway as a Therapeutic Target in Breast Cancer / J. Lauring, Ben Ho Park, C. Antonio // J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 2013.-Vol. 11.-P. 670-678.

107. Le Goff P. Phosphorylation of the human estrogen receptor. Identification of hormone-regulated sites and examination of their influence on transcriptional activity / P. Le Goff [et al.] // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 4458-^1466.

108. Levy N. Differential Regulation of Native Estrogen Receptor-Regulatory Elements by Estradiol, Tamoxifen, and Raloxifene / N. Levy [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 22(2). - P. 287-303.

109. Li C. TGF betal levels in pretreatment plasma identify breast cancer patients at risk of developing postradiotherapy fibrosis [Text] / C. Li [et al.] // Int. J. Cancer. - 1999.-Vol. 84.-P. 155-159.

110. Long J.-R. The oestrogen receptor a gene is linked and/or associated with age of menarche in different ethnic groups / J.-R. Long [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. -Vol. 42.-P. 796-800. - doi: 10.1136/jmg.2004.028381

111. Lonning P.E. Pharmacology of new aromatase inhibitors / P.E. Lonning // Breast. - 1996. - Vol. 5. - P. 202-208.

112. Lonning P.E. Aromatase inhibition: clinical state of the art and questions that remain to be solved / P.E. Lonning, H.P. Eikesdal // Endocrine-Related Cancer. 2013. - Vol. 20. - R183-R201.

113. Mascrez B. Differential contributions of AF-1 and AF-2 activities to the developmental functions of RXRa / B. Mascrez [et al.] // Development. - 2001. -Vol. 128.-P. 2049-2062.

114. Massarweh S. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function [Text] / S. Massarweh [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68 (3). - P. 826-833.

115. Me' rot Y. The relative contribution exerted by AF-1 and AF-2 transactivation functions in estrogen receptor transcriptional activity depends upon the differentiation stage of the cell [Text] / Y. Me' rot [et al.] // J. Biolog. Chemistry. -2004. - Vol. 279, no. 25.-P. 26184-26191.

116. Michalides R. A clinicopathological study on overexpression of cyclin D1 and of p53 in a series of 248 patients with operable breast cancer / R. Michalides [et al.] // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 73. - P. 728-734.

117. Miller T.W. Loss of Phosphatase and Tensin homologue deleted on chromosome 10 engages ErbB3 and insulin-like growth factor-I receptor signaling to promote antiestrogen resistance in breast cancer / T.W. Miller [et al.] // Cancer Res. -2009. - Vol. 69. - P. 4192-4201.

118. Miller T.W. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer / T.W. Miller [et al.] //J. Clin. Invest. -2010. - Vol. 120. - P. 2406-2413.

119. Montemurro F. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive and hormone receptor-positive breast cancer: new insights into molecular interactions and clinical implications / F. Montemurro, S. Di Cosimo, G. Arpino // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 2715-2724.

120. Morgensztern D. PI3K/Akt/mTOR pathway as a target for cancer therapy / D. Morgensztern, H.L. McLeod // Anti-cancer Drugs. - 2005. - Vol. 16 (8). - P. 797803.

121. Nagata Y. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients / Y. Nagata [et al.] // Cancer Cell. - 2004. - Vol. 6. - P. 117-127.

122. Newby J.C. Expression of epidermal growth factor receptor and c-erbB2 during the development of tamoxifen resistance in human breast cancer / J.C. Newby [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3. - P. 1643-1651.

123. Nielsen N.H. Cyclin E overexpression, a negative prognostic factor in breast cancer with strong correlation to oestrogen receptor status / N.H. Nielsen [et al.] // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 74. - P. 874-880.

124. Nicholson R.I. Growth factor signaling and resistance to selective oestrogen receptor modulators and pure anti-oestrogens: the use of anti-growth factor therapies to treat or delay endocrine resistance in breast cancer / R.I. Nicholson [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. - Vol. 12 (Suppl. 1). - S29-S36.

125. Nilsson M. Impact of estrogen receptor gene polymorphisms and mRNA levels on obesity and lipolysis - a cohort study / M. Nilsson [et al.] // BMC Med. Genetics. - 2007. - Vol. 8. - P. 73-85. - doi:10.1186/1471-2350-8-73.

126. Obiorah I. Scientific rationale for postmenopause delay in the use of conjugated equine estrogens among postmenopausal women that causes reduction in breast cancer incidence and mortality / I. Obiorah, V.C. Jordan // Menopause. - 2013. -Vol. 20.-P. 372-382.

127. Olivo-Marston S.E. Serum estrogen and tumor-positive estrogen receptor-alpha are strong prognostic classifiers of non-small-cell lung cancer survival in both

men and women [Text] / S.E. Olivo-Marston [et al.] // Carcinogenesis. - 2010. -Vol. 31, no. 10.-P. 1778-1786.

128. Onitilo A.A. Breast Cancer Subtypes Based on ER/PR and Her2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival / A.A. Onitilo [et al.] // Clin. Medicine & Research. - 2012. - Vol. 7, no. 1/2. - P. 4-13.

129. Pelosio P. Clinical significance of cyclin D1 expression in patients with nodepositive breast carcinoma treated with adjuvant therapy / P. Pelosio [et al.] // Ann. Oncol. - 1996. - Vol. 7. - P. 695-703.

130. Perez-Tenorio G. Activation of AKT/PKB in breast cancer predicts a worse outcome among endocrine treated patients / G. Perez-Tenorio, O. Stal // Br. J. Cancer. -2002. - Vol. 86. - P. 540-545.

131. Perez E.A. Safety profiles of tamoxifen and the aromatase inhibitors in adjuvant therapy of hormone-responsive / E.A. Perez // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18 (Supp. 8). - P. viii26-viii35.

132. Perlman R. TGF-betainduced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation [Text] / Perlman R. [et al.] // Nature Cell. Biol. -2001.-Vol. 3.-P. 708-714.

133. Piazza G. Venous Thromboembolism and Cancer / G. Piazza // Circulation. -2013.-Vol. 128.-P. 2614-2618.

134. Poor-Prognosis Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / Lucy R. Webster [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 6625-6633.

135. Ring A. Mechanisms of tamoxifen resistance [Text] / A. Ring, M. Dowsett // Endocrine-Related Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 643-658.

136. Rouzier R. Breast Cancer Molecular Subtypes Respond Differently to Preoperative Chemotherapy / R. Rouzier [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. -P. 5678-5685.

137. Rudas M. For the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Cyclin D1 Expression in Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Tamoxifen-Based Therapy / M. Rudas [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14(6), March, 15. -P.1767-1774.

138. Saal L.H. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma / L.H. Saal [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 2554-2559.

139. Sanchez C.G. Preclinical modeling of combined phosphatidylinositol-3-kinase inhibition with endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer / C.G. Sanchez [et al.] // Breast. Cancer Res. - 2011. - No. 13. - P. 13-30.

140. Sandhu R. Microarray-based gene expression profiling for molecular classification of breast cancer and identification of new targets for therapy [Text] / R. Sandhu [et al.] // Labmedicine. - 2010. - Vol. 41, no. 6. - P. 364-372.

141. Sasano H. Intratumoral Aromatase in Human Breast, Endometrial and Ovarian Malignancies / H. Sasano, N. Harada // Endocrine Rev. - 2002. - Vol. 19(5). -P. 593-607.

142. Shou J. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer / J. Shou [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 926-935.

143. Sihto H. Molecular subtypes of breast cancers detected in mammography screening and outside of screening [Text] / H. Sihto, J. Lundin, T. Lehtimaki // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 4103-4110.

144. Sorlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications [Text] / T. Sorlie [et al.] // Medical Sciences. -2001.-Vol. 98, no. 19.-P. 10869-10874.

145. Sorlie T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets / T. Sorlie // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2003. - Vol. 100. -P. 8418-8423.

146. Speirs V. Coexpression of estrogen receptors alpha and beta: poor prognostic in human breast cancer [Text] / V. Speirs [et al.] // Cancer Res. - 1999. -Vol.59. -P. 525-528.

147. Stuart-Harris R. Proliferation markers and survival in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32,825 patients [Text] / R. StuartHarris [et al.] // Breast. - 2008. - Vol. 17(4). - P. 323-334.

148. Tung N. What Is the Optimal Endocrine Therapy for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer? // JCO. - 2013, Apr. 10.-P. 1391-1397.

149. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer [Text] / U. Veronesi // The Breast. - 2005. - Vol. 14 (Suppl. 1). - P. 1-9.

150. Vujovic O. The number of axillary nodes removed as a predictor of regional recurrence in node negative breast cancer [Text] / O. Vujovic [et al.] // Radiother. Oncol. - 2009. - Vol. 91(1). - P. 38-41.

151. Waddell N. Subtypes of familial breast tumours revealed by expression and copy number profiling [Text] / N. Waddell [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. -Vol. 123, no. 3.-P. 661-677.

152. Wang T.C. Mammary hyperplasia and carcinoma in MMTV-cyclin D1 transgenic mice / T.C. Wang [et al.] // Nature (Lond.). - 1994. - Vol. 369. - P. 669671.

153. Warren M. Metastatic breast cancer recurrence: a literature review of themes and issues arising from diagnosis / M. Warren // Int. J. Palliat. Nurs. - 2009. -Vol. 15(5).-P. 222-225.

154. Waseda N. Human Breast Cancer Effects of Tamoxifen on Estrogen and Progesterone Receptors / N. Waseda [et al.] // Cancer Res. - 1981. - Vol.41. -P. 1984-1988.

155. Webster L.R, Poor-Prognosis Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer [Text] / L.R. Webster [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 6625-6633.

156. Weigelt B. Breast cancer metastasis: marcers and models [Text] / B. Weigelt, J.L. Peterse, L.J. Van't Veer // Nature reviews cancer. - Vol. 5. - 2005. -P. 591-602.

157. Weigelt B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis [Text] / B. Weigelt [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11, no. 4.-P. 339-349.

158. Winer E.P. Endocrine Therapy For Breast Cancer: Looking Into The Future / E.P. Winer // 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 7, 2011. - San Antonio, 2011.

159. Winon C.J. Expression of the HER 1-4 family of receptor tyrosine kinase in breast cancer / C.J. Winon [et al.] // J. Pathol. - 2008. - P. 290-297.

160. Wirapati P. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures [Text] / P. Wirapati [et al.] // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - P. 65.

161. Yan Z. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and risk of HBV-related acute liver failure in the Chinese population / Z. Yan [et al.] // BMC Med. Genetics [Electronic resource]]. - 2012. - URL: http://www.biomedcentral.com/1471-2350/13/49)

162. Yankaskas B.C. Epidemiology of breast cancer in young women [Text] / B.C. Yankaskas // Breast Dis. - 2006. - Vol. 23. - P. 3-8.

163. Yang Z.Z. Physiological functions of protein kinase B/Akt / Z.Z. Yang [et al.] // Biochem. Soc. Trans. - 2004, April. - Vol. 32 (Pt. 2). - P. 350-354.

164. Yap T.A. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises / T.A. Yap // Current Opinion in Pharmacol. - 2008, August. - Vol. 8 (4). -P. 393-412.

165. Yildirim E. Local recurrence in breast carcinoma patients with T (1-2) and 1-3 positive nodes: indications for radiotherapy [Text] / E. Yildirim, U. Berberoglu // Eur. J. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 33 (1). - P. 32-36.

166. Yue W. Mechanisms of acquired resistance to endocrine therapy in hormone-dependent breast cancer cells / W. Yue [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 106. - P. 102-110.

167. Yuen Hiu-Fung. Ran Is a Potential Therapeutic Target for Cancer Cells with Molecular Changes Associated with Activation of the PI3K/Akt/mTORCl and Ras/MEK/ERK Pathways / Hiu-Fung Yuen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. -Vol. 18.-P. 380-391.

168. Yoon S.O. Ranbinding protein 3 phosphorylation links the Ras and PI3-kinase pathways to nucleocytoplasmic transport / S.O. Yoon [et al.] // Mol. Cell. -2008. - Vol. 29. - P. 362-375.

169. Zhang Y.J. Postmastectomy locoregional recurrence and survival in early stage breast cancer patients with one to three axillary lymph node metastases [Text] / Y.J. Zhang [et al.] // Ai Zheng. - 2009. - Vol. 28 (4). - P. 395-401.

170. Zwart W. The hinge region of the human estrogen receptor determines functional synergy between AF-1 and AF-2 in the quantitative response to estradiol and tamoxifen / W. Zwart [et al.] // J. Cell Science. - 2010. - Vol. 123. - P. 1253-1261.

171. Zwijsen R.M. CDK-independent activation of estrogen receptor by cyclin D1 / R.M. Zwijsen 11 Cell. - 1997. - Vol. 88. - P. 405-415.

172. Zwijsen R.M. Ligand-independent recruitment of steroid receptor coactivators to estrogen receptor by cyclin D1 / R.M. Zwijsen // Genes. Dev. - 1998. -Vol. 12.-P. 3488-3498.

173. Zwijsen R.M. Minireview Ligand-independent recruitment of steroid receptor coactivators to estrogen receptor by cyclin D1 / R.M. Zwijsen // Endocrinology. - 2004, December. - Vol. 145(12). - P. 5439-5447.