Эффективность и безопасность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) аллерготропином Тимпол с позиции доказательной медицины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Игнатьев, Илья Владимирович

• Игнатьев, Илья Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Игнатьев, Илья Владимирович

N Перечень условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. АСИТ как основной метод лечения аллергических заболеваний.

1.2.1. Современные представления о механизмах АСИТ.

1.2.2. Оценка синтеза аллерген-специфических AT разных классов в ходе АСИТ.

1.2.3. Т - клеточный ответ в периферической крови.

1.2.4. Т — клеточный ответ в органах-мишенях.

1.2.5: Роль ИЛ-10 и TGFß в формировании регуляторных Т- клеток при проведении АСИТ.

1.3.1. Основные направления в разработке новых форм лечебных аллергенов.

1.3.2. Модифицированные полиэлектролитами аллергены. Аллерготропины.

1.3.3. Экспериментальное обоснование модификации аллергенов синтетическими полиэлектролитами.

1.3.4. Современные представления о механизме действия полиоксидония ПО на клеточном и молекулярном уровне (in vitro).

1.3.5. Иммунологические особенности аллерготропинов в эксперименте (in vitro).

1.3.6. Результаты клинических исследований аллерготропинов.

1.3.7. Перспективы проведения АСИТ с помощью пептидных аллергенов.

1.3.8. Перспективы проведения АСИТ с помощью конъюгата аллергена с ИЛ-12, ИЛ-18 и CpG-ДНК мотивом.

1.3.9. Перспективы использования термически-инактивированной Listeria monocitogenes в качестве адъюванта при АСИТ.

1.4. История и основные аспекты проведения контролируемых клинических испытаний

АСИТ.

1.4.1. Требования, предъявляемые к проведению контролируемых клинических исследований ACHT.

4 Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Отбор больных поллинозом для АСИТ Тимполом, плацебо, ВСЭ.

2.1.1. Мониторирование клинических проявлений болезни до проведения АСИТ.

2.1.2. Рандомизация участников клинического исследования.

2.1.3. Критерии включения и исключения пациентов. Схема клинического исследования.

2.2. Методы обследования.

2.3. Дизайн проведения курсов АСИТ Тимполом и плацебо в ДСПК-исследовании и ВСЭ в открытом исследовании.

2.3.1. Маскировка ("ослепление") исследования и оценки полученных результатов.

2.3.2. Определение плацебо.

2.3.3. Формы плацебо.

2.3.4. Иммуномодулирующие эффекты гистамина и антигистаминных препаратов.

2.3.5. История применения плацебо для оценки эффективности АСИТ.

2.4. Методы оценки безопасности АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ по стандартным критериям токсичности.

2.5. Методы оценки местных и системных реакции возникающих в ходе АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

2.6. Методы оценки терапевтической эффективности АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

2.6.1. Современные методы оценки эффективности АСИТ.

2.6.2. Визуальная Аналоговая Шкала.

2.6.3. Методы оценки качества жизни при проведении АСИТ.

2.7. Палинологические исследования.

2.8. Статистическая обработка данных.

2.8.1. Статистические методы. Расчет численности групп испытуемых.

2.8.2. Описание полученных результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Характеристика больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав, отобранных для проведения АСИТ Тимполом, плацебо, ВСЭ.

3.1.1. Характеристика больных с сенсибилизацией к пыльце тимофеевки, отобранных для участия в ДСПК-исследовании.

3.1.2. Проведение АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.1.3. Оценка безопасности проведения АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ по стандартным критериям токсичности.

3.1.4. Оценка местных и системных реакции, возникающих в ходе АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.2. Предварительный мониторинг клинических проявлений поллиноза до проведения АСИТ

3.3. Сравнительная оценка клинических проявлений поллиноза до и после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.4. Сравнительная оценка уровня аллерген-специфических IgE и IgG, кожной чувствительности до и после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.5. Оценка клинических проявлений поллиноза после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.6. Оценка кожной чувствительности и уровня общего и аллерген-специфических IgE и IgG AT после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.7. Оценка результатов цитологического исследования носового секрета в сезон палинации злаков в 2002 и 2003 гг. до и после АСИТ Тимполом и плацебо.

3.8. Динамика общего и аллерген-специфических IgE через 2 недели, в сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

3.9. Динамика аллерген-специфических IgG через 2 недели, в сезон палинации и через месяцев после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

Перечень условных сокращений:

CpG - специфическая иммунорегуляторная последовательность ДНК. EAACI - Европейская Академия Аллергологии и Клинической Иммунологии. ICN - Конференция по гармонизации норм и правил.

ICOS - индуцибельно-костимуляторное (взаимодействие). Ig -иммуноглобулин.

INF-y - интерферон гамма.

GCP - Надлежащая клиническая практика.

LPS - липополисахарид.

Th - Т-хелпер.

TGF- р - трансформирующий фактор роста р. АБА - атопическая бронхиальная астма. АПК - антиген презентирующая клетка АР - аллергический ринит.

АСИТ - аллерген специфическая иммунотерапия. AT — антитело.

ВАШ - визуальная аналоговая шкала. ВСЭ - водно-солевой экстракт. ГКС - глюкокортикостероиды. ДК - дендритная клетка.

ДСПК - двойное-слепое плацебо контролируемое.

ИЛ — интерлейкин.

КИ — клиническое исследование.

НИР - научно-исследовательская работа.

НКО - научно-консультативное отделение

ППК — площадь под кривой.

ПО — полиоксидоний.

ФВД - функция внешнего дыхания.

ФНО-а - фактор некроза опухолей.

3.10. Сравнительная оценка кожной чувствительности через 2 недели и через 6 месяцев после АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

Глава 4. Обсуяадение полученных результатов.

Глава 5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) аллерготропином Тимпол с позиции доказательной медицины»

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - единственный, на сегодняшний день, эффективный метод противоаллергического лечения, воздействующий на все патогенетические звенья аллергического процесса, с длительным клиническим и профилактическим эффектом.

Научно-обоснованное подтверждение высокой эффективности АСИТ было получено в многочисленных исследованиях, проведенных двойным слепым методом, у больных поллинозом с использованием плацебо [83, 119]. По данным мета-анализа. ДСПК-исследований у больных поллинозом и атопической бронхиальной астмой, получавших АСИТ, выявлено статистически достоверное уменьшение клинических-проявлений и потребности в лекарственных препаратах более чем на 30% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [118].

Точный механизм АСИТ пока неизвестен, однако предполагается, что АСИТ воздействует на иммунологическую фазу аллергического процесса, способствуя изменению Т-лимфоцитарного звена иммунитета: формированию анергии к причинно-значимому аллергену через индукцию синтеза ИЛ-10 и ТФР-ß CD4+CD25+ Т-регуляторными клетками (Тг). Тг-лимфоциты вызывают специфическое снижение продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в ответ на аллерген, преимущественную выработку аллерген-специфических IgG/t-AT с выходом на плато примерно через 2 месяца после начала АСИТ и угнетение синтеза аллерген-специфических IgE после 2-х лет непрерывного лечения с формированием толерантности к аллергену [162].

Существует ряд недостатков, затрудняющих широкое распространение и внедрение метода АСИТ, как единственного, патогенетически обоснованного и эффективного метода лечения атопических заболеваний. К их числу относятся: опасность возникновения анафилактических реакций при проведении курса АСИТ, слабая иммуногенная активность малых доз водно-солевых экстрактов (ВСЭ) аллергенов для 7 создания достаточного протективного уровня аллерген-специфических IgG4-AT, что является причиной многомесячного лечения и значительного количества инъекций на курс [9, 49]. Поэтому продолжаются работы по усовершенствованию АСИТ в разных направлениях, включая создание новых форм лечебных аллергенов.

Показано, что иммуногенный конъюгат, приготовленный на основе аллергоида пыльцевого аллергена тимофеевки и иммуномодулятора полиоксидония, в частности аллергоида из пыльцы тимофеевки, регистрационный номер 96/302/9, патент РФ N 2073031 не обладает вышеуказанными недостатками. Продемонстрирована выраженная иммуногенная активность конъюгата аллергоида из пыльцы тимофеевки с иммуномодулятором полиоксидонием (ПО), названного аллерготропином Тимпол, по образованию «блокирующих» аллерген-специфических IgG [40, 26], а так же высокая клиническая эффективность АСИТ аллерготропинами Тимпол и Берпол (конъюгат аллергоида из пыльцы березы и полиоксидония) [7, 17, 39]. I

Один из нормативов, выработанных ICN (International Conference on Networking, Конференцией по вопросам гармонизации норм и правил), норматив Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), который устанавливает международные нормы, для проведения клинических научно-исследовательских работ в различных странах в соответствии с высокими этическими и научными стандартами, защищающими права, безопасность и здоровье испытуемых. В Российской Федерации, аналогом этого норматива стал приказ МЗ № 266 от 17 июня 2003 года «Об утверждении правил клинической практики в РФ» по проведению клинических испытаний в соответствии со стандартами GCP. Пристальное внимание на сегодняшний день уделяется включению в большинство клинических исследований технологий стандартного контроля погрешностей вследствие ожиданий пациента или исследователя. Погрешность — это воздействие любого фактора, который систематически приводит к неправильным заключениям относительно эффектов лечения. Наиболее i распространенным источником погрешностей при проведении клинически исследований являются ожидания исследователей и испытуемых. Методиками, снижающими погрешность вследствие ожиданий пациента или исследователя, а также погрешности по другим причинам, являются: 1) метод контрольных групп (технология плацебо-контроля); 2) метод слепого исследования (исследования двойным слепым методом), 3) метод рандомизации.

Для исключения того, что исследователь или испытуемый в ходе АСИТ могут сделать вывод о природе лечения, желательно воспроизведение местных реакций. С этой целью в качестве плацебо было предложено использовать постепенно увеличивающиеся разведения гистамина дигидрохлорида в разводящей жидкости [133]. Метод слепого исследования требует, чтобы все условия проведения испытания были идентичны для всех испытуемых, и чтобы нюансы лечения были для них не различимы. Например, внешний вид флаконов, цвет и прозрачность растворов препаратов, количество назначенных инъекций, частота клинических визитов и длительность последующего наблюдения, должны быть одинаковыми для всех испытуемых, как в экспериментальной, так и в контрольной группах. Технология рандомизации предполагает равномерное распределение неизвестных факторов, способных оказать влияние на исходы в группах лечения. Использование случайных номеров гарантирует, что степень вероятности назначения в конкретную группу лечения одинакова для всех испытуемых. Рандомизация предназначена для того, чтобы равномерно распределить все неизвестные и известные факторы - среди всех групп лечения. Совместное применение технологий слепого исследования и рандомизации предотвращают воздействие наиболее частых источников погрешностей на результаты исследования.

В связи с вышеизложенным, в данной работе проведено сравнительное исследование с использованием современных технологий доказательной медицины терапевтической эффективности АСИТ, а так же аллергенных и иммуногенных свойств: плацебо (0,01% раствор гистамина дигидрохлорида), коммерческого водно-солевого экстракта тимофеевки (ВСЭ) и аллерготропина Тимпол.

Цель настоящей работы: оценить безопасность и клиническую эффективность АСИТ аллерготропином Тимпол в проспективном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом (ДСПК) исследовании.

Задачи исследования:

1. Отобрать группу больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав для проведения АСИТ аллерготропином Тимпол в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании;

2. Провести мониторирование интенсивности индивидуальных и суммарных симптомов поллиноза, потребность в медикаментах, в сезон палинации и оценить показатель визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) после сезона палинации до проведения АСИТ за один год.

3. Оценить интенсивность индивидуальных и суммарных симптомов поллиноза, потребность в медикаментах, оценить индекс ВАШ в сезон палинации после проведения АСИТ аллерготропином Тимпол в сравнении с плацебо.

4. Изучить динамику клинико-лабораторных показателей, уровня аллерген-специфических IgE и IgG до и через 2 недели после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.

5. Изучить динамику содержания аллерген-специфических IgE и IgG в сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.

6. Провести цитологическое исследование носового секрета у больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав в сезон палинации, до и после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.

7. Оценить и безопасность аллерготропина Тимпол по объективным критериям токсичности, по наличию побочных реакций и нежелательных побочных явлений, возникающих при проведении АСИТ, в сравнении с плацебо.

Научная новизна:

Впервые проведена оценка клинической эффективности и безопасности аллерготропина Тимпол в проспективном ДСПК-исследовании по сравнению с плацебо и ВСЭ аллергена тимофеевки.

- Разработан дизайн проведения АСИТ Тимолом двойным-слепым методом с использованием плацебо.

Установлена сопоставимая частота и выраженность местных немедленных и отсроченных реакций в ходе АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.

Показана, высокая клиническая эффективность АСИТ Тимолом после проведения одного курса лечения, по сравнению с АСИТ плацебо индекс ВАШ снижен на 55%. Интенсивность суммарных симптомов уменьшилась на 50%, назальных на 38%, конъюнктивальных на 45,8%, потребность в медикаментах снизилась в 5 раз.

Установлено достоверное снижение кожной чувствительности к ВСЭ из пыльцы тимофеевки после АСИТ Тимолом и ВСЭ по сравнению с АСИТ плацебо. При аллергометрическом титровании кожная чувствительность к гистамину достоверно снижалась как после АСИТ Тимолом, так и ВСЭ.

Установлено, что уровень аллерген-специфических IgG достоверно повысился через 2 недели после АСИТ как Тимполом, так и ВСЭ. В сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ Тимолом и ВСЭ, наблюдалось снижение уровня аллерген-специфических IgG. В сезон палинации после АСИТ Тимполом уровень аллерген-специфических IgG был достоверно выше по сравнению с уровнем аллерген-специфических IgG до АСИТ.

- Установлено достоверное повышение уровня аллерген-специфических ^Е через 2 недели после АСИТ Тимполом. Уровень аллерген-специфических ^Е достоверно повышался по сравнению с уровнем антител до АСИТ и достоверно снижался в сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ.

Практическая значимость:

Доказана безопасность и эффективность АСИТ аллерготропином. Тимпол в сравнении с плацебо в ДСПК-исследовании.

Установлены преимущества АСИТ с использованием аллерготропина Тимпол, характеризующиеся значительным сокращением сроков проведения лечения (более чем в 2 раза в сравнении с ВСЭ), снижением потребности в медикаментозной терапии (в 5 раз, в сравнении с плацебо), отсутствием нежелательных побочных явлений при проведении лечения.

Научно-обоснованные результаты высокой клинической эффективности и безопасности, полученные в ДСПК-исследовании, являются основанием для рекомендации включения в практику клинического аллерголога - иммунолога новых отечественных лечебных форм аллергенов — аллерготропинов.

Использованная методология проведения ограниченного клинического испытания аллерготропина Тимпол, отвечающего нормативам Надлежащей клинической практики (вСР) и приказу МЗ РФ №266 от 17 июля 2003 г., может служить основой для разработки протоколов клинических испытаний лечебных аллергенов по стандарту ОСР.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Игнатьев, Илья Владимирович, 2005 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология. М, Медицина 1978, 464 с.

2. Адо А.Д. Частная аллергология. М., Медицина, 1976, 512 с.

3. Бабахин A.A., Хаитов P.M., Петров Р.В. Взаимодействие аллерген-полиэлектролитных комплексов с лимфоидными клетками и возможность специфической иммунотерапии этими комплексами. Биотехнология, 1992; 6: 24-29.

4. Бабахин А.А, Хаитов P.M., Петров Р.В. Экспериментальное обоснование аллерген-специфической иммунотерапии химически модифицированными аллергенами (аллерготропинами). Физиология и патология иммунной системы, 2004, №2, с. 20-24.

5. Бокелавадзе K.P. Клинико-иммунологическая характеристика специфической иммунотерапии поллинозов новыми отечественными очищенными конъюгированными аллергенами: Автореф. дис. канд мед наук М., 1993, с.24

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999, 161с.

7. Говорова Е.А. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика аллерген-специфической иммунотерапии из пыльцы березы берпол: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2003,22 с.

8. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия, как перспективный метод противоаллергического лечения. Иммунология, 1997, №2 с. 4-8.

9. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармус принт, 1998, 252с.

10. Гущин И.С., Курбачева О.М., Аллерген-специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний. М., РААКИ, 2002, 24 с.

11. Игнатьев И.В., Jlycc Л.В., Ильина Н.И., Тузлукова Е.Б., Федоскова Т.Г., Царев C.B. Аллерготропины препараты нового поколения для специфической иммунотерапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003, №8, с.50-55.

12. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины? Российский аллергологический журнал 2004, №1, с. 37-41.

13. Ильина Н.И., Богова A.B. Эпидемиология аллергии. Физиология и патология иммунной системы, 2004, №2, с. 4-10.

14. Ишимова Л.М., Комиссаров В.И. БМЭ, Советская энциклопедия, 1977, Т.6, с. 52-53.

15. Котова Г.Ю., Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Порошина Ю.А., Аллерговакцина из пыльцы березы — гипосенсибилизирующие свойства. — Иммунология 1997, №2, с. 11-17.

16. Лусс Л.В. Пути совершенствования аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Аллерготропины препараты нового поколения для АСИТ. Физиология и патология иммунной системы, 2004, №2, с. 26- 34.

17. Лапин И.П. Плацебо и терапия, СПб.: Издательство «Лань», 2000. 224 с.

18. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Иванова A.C. и др., Производное поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее иммуностимулирующей, противовирусной и антибактериальной активностью. Пат. РФ № 2073031, 1997.I

19. Новые стандарты для медицинских исследований. Хельсинская декларация ВсемирнойОрганизации Здравоохранения. Аллергология и иммунология, 2002, №3, с 212-215.118

20. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М., 1988

21. Петров Р.В., Хаитов P.M., Федосеева В.Н., и др., Применение для специфической иммунотерапии конъюгированных аллергополимерных вакцин (пыльцевых аллерготропинов новой генерации) Терапевтический архив, 2002, №10, с. 37-40.

22. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др., Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Алл. аст. и клин, иммунол. 1999, №6 , с 3 - 6.

23. Поляк А.И., Тимашевская И.А., Разберемся с аллергией?! Ростов-на-Дону, АО «Книга», 1996.

24. Пыцкий В.И, Адрианова Н.В., Артомасова A.B., Аллергические заболевания. М., Триада-Х, 1999, №1, с.50-54.

25. Порошина Ю.А., Полсачева О.В., Ускоренный метод специфической иммунотерапии поллинозов: Методические рекомендации. М., 1988, 6 с.

26. Порошина Ю.А., Полсачева О.В., Титова С.М., Клинико-иммунологическое изучение различных методов специфической иммунотерапии при поллинозах. Иммунология, 1985, №1.

27. Порошина Ю.А. Специфическая диагностика, клиника и специфическая десенсибилизация поллинозов (сенной лихорадки). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1965.

28. Порошина Ю.А., Рыбчинская JI. М., Червинская Т.А., Титова С.М., Эффективность специфической гипосенсибилизации неинфекционно-аллергической бронхиальной астмы отечественными пролонгированными аллергенами цинтаналами. Тер. архив, 1981, № 4.

29. Полсачева O.B. Клинико-иммунологическая характеристика разных методов специфической иммунотерапии поллинозов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1987.с. 94-98.

30. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И., Гервазиева В.Б., Перспективы использования новых модифицированных аллергенов в лечении атопических аллергических заболеваний. Иммунология, 1984, №4, с. 12-17.

31. Раикис Б.Н., Казиев А.Х, Настоящее и будущее лечебных аллергенов, М., Триада-Х, 216с.

32. Реброва С.Ю., Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., Медиа Сфера, 2002, 33с.

33. Фрадкин В.А., Рашаль Н.И, Райкис Б.Н., Методические указания к проведению диагностики тестом укола (прик-тест), М., 1983.

34. Хаитов P.M., Синтетические антигены. Принципы создания и основные примеры. Иммунология, 1989, №3, с.10-17.

35. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B., О сниженных аллергенных свойствах и высокой терапевтической эффективности комплекса аллергоида пыльцы тимофеевки и полимера. Иммунология, 1996, № 6, с. 42-45.

36. Хаитов P.M., Синтетические антигены. Принципы создания и основные примеры. Иммунология, 1989, №3, с.10-17.

37. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.M., Камышова В.А. Создание аллерговакцинна основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, Польши и иммуностимулятораполиоксидония. Аллергология и иммунология, 2000, Т.1, №2, с. 112.120

38. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов А.В., и др., Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуностимулятора полиоксидония. Аллергия, астма и клиническая аллергология, 2001, № 1,

39. Читаева В.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А., и др. Динамика иммунологических показателей при специфической иммунотерапии поллиноза. Иммунология, 1988, №5 с 5458.

40. Часар Г. Проблема плацебо. Венгерская фармакотерапия. 1981, №4, с. 139-144.

41. Ярилин А.А. Основы иммунологии, М. Медицина 1999, 259с.

42. Akbari О., Freeman GJ, Meyer EH, Greenfield EA, Chang TT, Sharpe AH, et al. Antigen-specific regulatory T cells develop via the ICOS-ICOS-ligand pathway and inhibit allergen-induced airway hyper-reactivity. Nat Med 2002, v.8, p. 1024-32.

43. Akbari O., Stock P., DeKruyff R.H., Umetsu D.T., Role of regulatory T cells in allergy and asthma. Curr. Opin. Immunol., 2003, v. 15, p.627-33.

44. Akdis A.C., Blaser K. Regulation of specific immune responses by chemical and structural modifications of allergens Int. Arch Allergy Immunol 2000, v. 121, p.221-269.

45. Akdis C.A., Blesken Т., Akdis M., Wuthrich В., Blaser K., Role of interleukin 10 in specific immunotherapy. J. Clin. Invest. 1998, v. 102, p.98-106.

46. Altman D.G., Bland J.M., How to randomize? BMJ, 1999, v.319, p.703-704.

47. Altman D.G., Practical Statistics for Medical Research. Nerw York: Chapman & Hall, 1992.

48. Ameet В., Sonia P., Dualio W. Practical issues in trial design. Part 2: Methods of blinding or masking in clinical trials. Clinical Researcher Dec 2001, v. 1, No 12.

49. Balda B.R., Wolf H., Baumgarten C., et al. Tree-pollen allergy is efficiently treated by short-term immunotherapy (STI) with seven preseasonal injections of molecular standardized allergens. Allergy 1998, v.53, p.740-748.

50. Beer D J., Rocklin R.E. Histamine modulation of lymphocytes biology: Membrane receptors, signal transduction and functions. Crit Rev Immunol 1987, v.7, p. 55-97.

51. Begg C., Cho M., Eastwood S., Horton R., Moher D., Roberts I., Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA, 1996, v.276, p.637-9. PMID: 0008773637]

52. Bellinghausen I., Knop J., Saloga J. The role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses. Int. Arch. Allergy Immunol. 2001, v.126, p.97-101.

53. Benson H., Epstein M.D., The placebo effect. A neglected asset in the care of patient. JAVA. 1975, v. 232. p. 1225-1227.

54. Boudwin J., Kline N.S. Use of reserpine in non-disturbed psychotics, Psychiat. Res. Pep. 1956, v.4, p. 71-78.

55. Bousquet J., Knani J., Dhivert H., et al. Quality of life in asthma. I. internal consistency and validity v of the SF-36. questionnaire. Am. J. Respir. Cri. Care Med., 1994, v.149, p.364-369.

56. Bousquet J., Lockey R., Mailing H.J. Allergen immunotherapy therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper, J. Allergy Clin. Immunol., 1988, v. 102, p.558-62.

57. B0dtger U., Poulsen L. K., Jacobi H. H., Mailing H.-J. The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy a one-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2002, v.57, p.297-305

58. Blaiss M.S. Quality of life in allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:449454.

59. Campbell M.J., Julious S.A., Altman D.G., Estimating sample sizes for binary, ordered categorical, and continuous outcomes in two group comparisons. BMJ 1999 v.311, p.l 145-1148.

60. Circovic T.D., Bucilica M.N., Gavrovic M.D., Vujcic Z., Petrovic S., Jankov R.M. Physicochemical and immunologic characterization of low-molecular weight allergoids of Dactylis glomerata pollen proteins. Allergy 1999, v.54, p.128-134.

61. Cole J., Gerard R.W., Cole J., The evaluation of the effectiveness of treatment in psychiatry. Eds. J. Cole R. W., Gerard. Washington: Nat Acad, of Sci., 1959, p.92-107.

62. Creticos P., Phase II study of ragweed of immunotherapy product. Immune Tolerance Network March 2003, www.immunotolerance.org/news/articles/itn-news/article-165.html.

63. Curtis H. The immunizing cure for hay fever. N. J. Med. J., 1900, v.74, p.16-18.

64. D'Amato G., Holgate S.T. The impact of air pollution on respiratory health. European Respiratory Monograph n.21 .Sheffield, UK, 2002.

65. De Garcia-Robaina J.C., la Torre-Morin F., Vazquez-Moncholi C., Fierro J., Bonnet-Moreno C. The natural history of ^i/j/s-specific IgG and IgG4 in beekeepers. Clin. Exp. Allergy 1997, v.27, p.418-23.

66. De Graaf-in't Veld T., Koenders S., Garrelds I.M., Gerth van Wijk R. The relationship between nasal hyperreactivity, quality of life and nasal symptoms in perennial allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1996, v.98, p.508-13.

67. Devereaux P.J., Manns B.J., Chali W.A, Quan H., Lacchetti C., Guyatt G.H. In the dark: physician interpretations and expert definitions of blinding in randomized controlled trials. JAMA 2001, v.285, p.2000-2003.

68. Devey, M.E., Wilson D.V., and Wheeler A. W., The IgG subclasses of antibodies to grass pollen allergens produced in hay fever patients during hypo-sensitization., Clin. Allergy. 1976, v.6, p.227.

69. Djurup R., Mailing H.-J., High IgG4 antibody level is associated with failure of immunotherapy with inhalant allergens. Clin. Allergy, 1987, v. 17 459-68.

70. Dolz I., Martinez-Cocera C., Bartolome J.M., Cimarra M. A double-blind, placebo-controlled study of immunotherapy with grass-pollen extract Alutard SQ during a 3-year period with initial rush immunotherapy. Allergy 1996, v.51, p.489-500.

71. Donald R.T., M.D. Minimization: A new method of assigning patients to treatment and control groups. Clinical Pharmacology and Therapeutics. May 1975, Vol.15 No 5 p.443-453.

72. Durham S.R., Walker S.M., Varga E.-M., M.D., Jacobson M.R., O'Brien F., Noble W., Till J.S., Hamid Q.A., Nouri-Aria T., Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 1999, v.341, p.468-75.

73. Eng P. A., M. Reinhold, H.P.E. Gnehm Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy 2002: 57: 306-312.

74. Emberlin J., Savage M., Jones S. Annual variations in grass pollen seasons in London 19611990, trends and forecast models. Clin. Exp. Allergy 1993, v.23, p.911-918.

75. Drachenberg K.J., Wheeler A. W., Stuender P., Horak F., A well- grass pollen-specific allergy vaccine containing a novel, monophosphoryl lipid A, reduces symptoms after only four preseasonal injections. Allergy 2001: 56: 498-505.]

76. Faith A, Akdis C.A., Akdis M., Joss A., Wymann D., Blaser K An altered peptide ligand specifically inhibits Th2 cytokine synthesis by abrogating TCR signaling. J Immunol 1999, v. 162, p. 183 6-1842.

77. Francis J.N., Till S.J., Durham S.R. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, v.lll, p. 1255-61.

78. Francis J.N., Jacobson M.R., Lloyd C.M., Sabroe I., Durham S.R., Till S.J., CXCR1+CD4+ T cells in human allergic disease. J. Immunol. 2004, v. 172, p. 268-73.

79. Gantner F., Sakai K., Tusche M.W., Cruikshank W.W., Center D.M., Bacon K.B. Histamine H4 and H2 control histamine -induced interleukin-16 release from human CD8(+) T cells. J Pharmacol Exp Ther 2002, v.303, p.300-307.

80. Gehlhar K., Schlaak M., Becker W.-M., Bufe A., Monitoring allergen immunotherapy of pollen-allergic patients: the ratio of allergen-specific IgG4 to IgGl correlates with clinical outcome. Clinical and Experimental Allergy, 1999, v. 29, p.497-506.

81. Lockey R.F. "ARIA": global guidelines and new forms of allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, v.108, p.497-9.

82. Grammer L.C., Zeiss C.R., Suszko I.M., Shaughnessy M.A., Patterson R. A double-blind, placebo controlled trial of polymerized whole rag-weed for immunotherapy of ragweed allergy . J Allergy Clin Immunol 1982, v.69, p.494-499.

83. Grammer L. C., Shaughnessy M. A., Suszko I.M., Shaughnessy J.J.,Patterson R. Persistence of efficacy after a brief course of polymerized ragweed allergen: a controlled study. J Allergy Clin Immunol 1984 Apr: 73 (4): 484-9.

84. Gudex C, Dolan P., Kind P., Williams A. Health state valuations from the general public using the visual analogue scale. Qual. Life Res. 1996, v.5, p. 521-31.

85. Guyatt G.H., Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin. Exper. Allergy 1991, v.21, p77-83.

86. Hakkart G.A.J., Aalberse R.C., Van Ree R. Epitope mapping of the house-dust-mite allergen Der p 2 by means of site-directed mutagenesis. Allergy 1998, v.53, p.165-172.

87. Hofstra C.L., Desai P.J., Thurmond R.L., Fung-Leung W.P., Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells. J. Pharmacol Exp Ther 2003, v.305, p 1212-1221.

88. Horner A.A., Van Uden J.H., Zubeldia J.M., Broide D., Raz E., DNA-based immunotherapeutic for the treatment of allergic disease. Immunol Rev. 2001, v. 179, p. 102-118.

89. Hunt K.J., Valentine M.D., Sobotka A.K., Benton A.W., Amodio F.J., Lichtenstein L.M. A controlled trial of immunotherapy in insect hypersensitivity. New Engl. J. Med., 1978, v.299, p.157-161

90. Ishizaka K., Okudaira H., King T.P., Immunogenic properties of modified antigen E. II. Ability of urea denaturated antigen and polypeptide chain to prime T-cells specific for antigen E. Eur J Immunol 1975, v.114, p.110-115.

91. Juniper E.F., O'Connor J., Roberts R.S., Hargreave F.E.: A two year study of Pegalgen (a polyethylene glycol modified ragweed extract) in ragweed rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 1983, v.71, p.l 19.

92. Juniper E.F., Thompson A.K., Ferrie P.J., et al. Validation of the standardized version of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, v. 104, p.364-369.

93. Juniper E.F., Guyatt G.H., Willan A., Griffith L.E., Determining a minimal important change a disease-specific quality of life instrument. J. Clinic. Epidemiol., 1994, v.47, p.81-7.

94. Juniper E. F., Guyatt G. H., Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy 1990, v.21, p.77-83.

95. Juniper E.F., Thompson A.K., Roberts J.N. Can the standard gamble and rating scale be used to measure quality of life in rhinoconjunctivitis? Comparison with the RQLQ and SF-36. Allergy, 2002, v.57, p.201-206.

96. Jutel M, Pichler WJ, Skribic D, Urwyler A, Dahinden C, Muller UR. Bee venom ^ immunotherapy results in decrease of IL-4 and IL-5 and increase of IFN-gamma secretion inspecific allergen-stimulated T cell cultures. J. Immunol., 1995, v. 154, p.4187-94.

97. Jutel M., Watanade T., Klunker S., Akdis M., Thomer O.A.R., Malolepszy J., Zak-Nejmark T., Koga R., et al., Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of HI and H2 receptors. Nature 2001, v.413, p. 420-425.

98. Lee W.Y., Sehon A.H. Abrogation of reaginic antibodies with modified proteins. Nature 1977, v.267,p.618-620.

99. Mailing H-J. Methodology and quality of immunotherapy trials., Allergy, 2004, v.59, p. 482484.

100. Mailing H-J. Allergen Immunotherapy Efficacy in Rhinitis and Asthma. Allergy Clin. Immunol. Int., J. World Allergy Org., 2004, v.16, p.92-95

101. Mailing H-J, Weeke B. EAACI Immunotherapy position papers, Allergy 1993, v. 48 (Suppl 14) p. 9-35.

102. Mailing H-J. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy, 1988, v.53, p.461-472

103. Magurie P., Nicodemus C., Aaronson D., Robinson D., Umetus D.T. Safety and efficacy ofALLERVAX CAT in cat allergic patients. Clin. Immunol. 1999, v.93, p. 222-231.

104. Moller C., Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S., Host A., Jacobsen L., et al., Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the Pat-study). J. Allergy Clin. Immunol 2002, v. 109, p.251-6.

105. Morichika M., Tanaka N., Histamine inhibits LPS-induced tumor necrosis factor-alpha production in an intercellular adhesion molecule-1- and B7.1-dependent manner. J Pharmacol Exp. Ther 2003, v.304,p 624-633.

106. Moher D., Schulz K.F., PhD, Altaian D.J., The CONSORT Statement: Revised Recommendations for Improving the Quality of Reports of Parallel-Group Randomized Trials. Ann Intern Med. 2001, v.134, p.657-662.

107. Moverare R., Elfman L., Vesterinen E., Metso T., Haahtela T., Development of new IgE specificities to allergenic components in birch pollen extract during specific immunotherapy studied with immunoblotting and Pharmacia CAP System.

108. Mullrt U., Hari Y., Berchold E., Premedication with antihistamines may enhance efficacy of specific allergen Immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2001, v. 107, p. 81-866.

109. Munakata Y., UmezawaY., Iwata S., Dong R.P., Yoshida S., Ishii T., Morimoto C., Specific inhibition of Th2-type cytokine production from human peripheral T cells by terfenadine in vitrov, Cel Exp Allergy 199, v.29, p.1281-1286.

110. Nielsen L., MD Claus R. J., MD Mosbech H., MD Lars K. P.MD, Mailing H.-J. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: A blind, placebo-controlled study J. Allergy Clin. Immunol 1996; 97: 1207-13.

111. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet, 1911, v.l, p.572-573.

112. Norman P. S., Winkenwerder W.L., et al. Immunotherapy of hay fever with ragweed antigen E: comparisons with whole pollen extract and placebos. J. Allergy, 1968, v.42, p. 93-108.

113. Norman P, Ohmann J.L. Jr., Long A.A., Creticos P.S., Gefter M.A., Shaked Z., Wood R., Eggleston P., Lichtenstein L.M., Jones N. Treatment of cat allergy with T cell reactive peptides. Am J Respir Crit Care Med, 1996, v. 154, p. 1623-1628.

114. Norman P.S., Winkenwerder W.L., D'Lugoff B.C., Controlled evaluations of repository therapy in ragweed hay fever. J Allergy 1967, v.39, p.82-88.

115. Norman P.S., Winkenwerder W.L., Lichtenstein L.M.: Trials of alum-precipitated pollen extracts in the treatment of hay fever. J Allergy Clin Immunol 1972, v.59, p.31-36.

116. Ohashi Y., Nakai H., Okamoto H. et al., Significant correlation between symptom score and IgG4 antibody titer following long-term immunotherapy for perennial allergic rhinitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997, v. 106, p.483-9.

117. Oldifield W., Lärche M., Kay A., Effect of T-cell peptides derived from Fei dl on allergic reactions and cytokine production in patients sensitive to cats: A randomized controlled trial. Lancet 2002, v.360, p.47-53

118. Osterballe O. et al. Immunotherapy with grass pollen major allergens. J. Allergy Clin. Immunol., 1982, v.69, p.494-99.

119. Passalacqua G., Albano M., Fregonese L., Riccio A., Pronzato C., Mela G.S., Canonica G.W. Randomized controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis, Lancet 1998, v. 351, p.629-632.

120. Petrov R., Khaitov R., Babakhin A., Nekrasov A., Fedoseeva V., Illyina N. Conjugated allergotropins for specific immunotherapy. Asthma, 2001; 2:18-23.

121. Reider N., Reider D., Ebner S., Holzmann S., Herold M., Fritsch P., et al. Dendritic cells contribute to the development of atopy by an insufficiency in IL-12 production. J. Allergy Clin. Immunol., 2002, v.109, p.89-95.

122. Repka-Rairez M.S., New concepts of histamine receptors and action. Curr Allergy Asthma Res 2003, v.3,p.227-231.

123. Royer B., Varadaradjalou S., Saas .P, Guillosson J.J., Kantelip J.P., Arock M., Inhibition of IgE-induced activation of human mast cells by IL-10. Clin. Exp. Allergy 2001, v.31, p.694-704.

124. Roman M. Martin-Orozco E., Goodman J.S., Nguyen M.D., Sato Y., Ronaghy A., Kornbluth R.S., Richman D.D., Carson D.A., Raz E. Immunostimulatory DNA sequences function as T-helper-1-promoting adjuvants. Nature Med, 1997, v.3, p.849-854.

125. Rutten-van Molker, Clusters F. Van Doorslaer et al., Comparison of performance of four instruments in evaluating the effects of salmeterol on asthma and quality of life. Eur Respir . 1995, v.8,p.888-898

126. Scanion R., Hirsch S.R., Kalbfleisch J.H., Golbert T.M., Josephoson B.M. McConnell L.H., et al., Rinkel injection therapy: a multicenter controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 1981, v.68, p.133

127. Schipper H., Clinch J., Powell V., Definitions and conceptual issues. In: Spilker. B, ed Quality of Life and Pharmacoeconoics in Clinical Trials. Lippincott Raven Publishers, Philadelphia, 1996, p. 11-23.

128. Sheikh A., Hurwitz B., House dust mite avoidance measures for perennial allergic rhinitis Cochrane Database Syst. Rev., 2001, v.4, CD001563

129. Shapiro A., Placebogenesis and iatroplacebogenesis Medical Times 1964. v.92. pl037-1047.

130. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N.Y. Academic press, 1978, p 441-459.

131. Stuck B. A., Schneider-Gene S., Schäfer D., Klimek L., Hörmann K., Short-term preseasonal Immunotherapy with birch pollen allergoid plus monophoryl lipid A (MPL), Allergy Clin. Immunol. Int. Org. 2004, 16: 60-64.

132. Takanaski S., Nonaka R., Xing Z., O'Byme P., Dolovich J., Jordana M., Interleukin 10 inhibits lipopolysaccharide-induced survival and cytokine production by human peripheral blood eosinophils. J. Exp., Med. 1994,180, v. p.711-5.

133. Till S.J., MD, PhD, Francis J. N., PhD, Nouri-Aria K. PhD, FRCPPath, and Durham S. R., MD Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, v. 113 p. 1025-34.

134. Till S., Walker S., Dickason R., Huston D., O'Brien F., Lamb J., et al. IL-5 production by allergen-stimulated T cells following grass pollen immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Immunol. 1997, v. 110, p. 114-21.

135. Umetsu D.T., Akbari O., Stock P., De Krruyff R.H., Pulmonary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. Nat. Immunol. 2001, v.2, p.725-31.

136. Valovirta E, Viander M, Koivikko A, Vanto T, Ingeman L. Immunotherapy in allergy to dog. Immunologic and clinical findings of a double-blind study. Ann Allergy 1986 Sep; 57(3):173-9.

137. Wachholz P.A., Nouri-Aria K.T., Wilson D.R., Walker S.M., Verhoef A., Till S.J., et al. Grass pollen immunotherapy for hay fever is associated with increases in local nasal but not peripheral Thl:Th2 cytokine ratios Immunology 2002, v. 105, p.56-62.

138. Wachholz P.A., Soni N.K., Till S.J., Durham S.R., Inhibition of allergen-IgE binding to B cells by IgG antibodies after grass pollen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, v.l 12, p.915-22.

139. Walker S. M., PhD, Pajno G.B., MD, Lima M.T., MD, Wilson D.R., MD, and Durham S.R., MD., Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: A randomized, controlled trial J. Allergy Clin. Immunol., 2001, v. 107, p.87-93.

140. Winter L., H.-J. Mailing, H. Mosbech Allergen-specific immunotherapy in birch- and grass-pollen-allergic rhinitis. II. Side-effects. Allergy, 2000, v.55, p.827-835.

141. Yasue M., Yokota T., Fukada M., Takai T., Suko M., Okudaira H., Okumura Y. Hyposensitization to allergic reaction in rDer f 2-sensitized mice by the intranasal administration of a mutant of rDer f 2, C8/119S. Clin Exp Immunol 1998, v.l 13, p.1-9.

142. Zeiler T., Taivainen A., Rytkonen M., Rautiainen J., Karjalainen H., Mantyjarvi R., Tuomisto L., Virtanen T. Recombinant allergen fragments as candidate preparations for allergen immunotherapy, J Allergy Clin Immunol 1997, v. 100, p.721-727.