Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Шнейер, Мария Марковна

• Шнейер, Мария Марковна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шнейер, Мария Марковна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

Стр. 5

Глава 1. Острый миелоидный лейкоз у детей: современное состояние 16-74 проблемы. Обзор литературы.

1.1. Определение и этиология ОМЛ

1.2. Этиология и патогенез ОМЛ

1.2.1. Молекулярный патогенез ОМЛ

1.2.2. Врождённые мутации, предрасполагающие к ОМЛ

1.3. Клинические характеристики ОМЛ

1.4. Морфологические и иммунологические характеристики ОМЛ

1.5. Цитогенетические характеристики ОМЛ

1.5.1. Изменение числа хромосом

1.5.2. Структурные изменения хромосом

1.5.3. Сложный аберрантный кариотип

1.6. Прогностические характеристики ОМЛ

1.7. Терапия ОМЛ у детей

1.7.1. Индукция ремиссии

1.7.2. Постремиссионная терапия

1.7.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

1.7.3.1. Аллогенная ТГСК

1.7.3.2. Аутологичная ТГСК

1.7.3.3. Сроки ТГСК

1.7.4. Поддерживающая терапия

1.7.5. ЦНС-направленная терапия

1.8. Новые направления терапии ОМЛ

1.9. Осложнения терапии ОМЛ

1.9.1. Лейкостатические осложнения

1.9.2. Цитозаровое лёгкое

1.10. Инфекционные осложнения

1.11. Терапия инфекционных осложнений

Глава 2. Материалы, методы исследования и лечения больных по протоколу 75 - 94 ОМЛ

2.1. Анализируемая группа пациентов

2.2. Критерии включения в исследование

2.3. Диагностические исследования

2.4. Диагностические критерии

2.5. Стратификационные критерии и группы риска

2.6. Обоснование протокола

2.7. Дизайн протокола и терапевтические схемы

2.8. Терапия ЦНС

2.9. Пилотные версии протокола

2.10. Лабораторный и клинический мониторинг

2.11. Критерии оценки терапии

2.12. Критерии осложнений терапии и инфекций

2.13. Сопроводительная терапия

2.14. Статистический анализ

Глава 3. Характеристика исследуемой группы больных с OMJI 95

3.1. Клинические характеристики

3.1.1. Возраст больных

3.1.2. Морфологические характеристики

3.1.3. Инициальный лейкоцитоз

3.1.4. Лейкемическое поражение ЦНС

3.1.5. Экстрамедуллярное поражение

3.2. Цитогенетические характеристики

3.2.1. Данные хромосомного анализа

3.2.2. Данные молекулярно-генетического исследования

3.2.3. Структура цитогенетических характеристик во всей группе больных

3.2.4. Структура цитогенетических характеристик в клинических группах больных

3.3. Группы риска

3.4. Оценка характеристики исследуемой группы больных

Глава 4. Результаты лечения больных OMJI 110

4.1. Оценка эффективности терапии во всей группе больных ОМЛ

4.1.1. Результаты терапии по пилотным и основной версиям

4.1.2. Результаты терапии в двух детских гематологических центрах

4.1.3. Результаты терапии во всей группе и оценка её эффективности

4.2. Оценка эффективности терапии в группах риска

4.3. Оценка эффективности терапевтических элементов протокола

4.3.1. Циторедуктивная фаза

4.3.2. Индукция ремиссии

4.3.2.1. Выполнимость двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга

4.3.2.2. Индукция для больных, которые не получили НАМ

4.3.2.3. Индукция для больных с inv (16)

4.3.3. Результаты индукции во всей группе больных

4.3.4. Оценка ответа на инициальную терапию

4.3.5. Оценка эффективности индукции

4.3.6. Выполнение плана стратификации, результаты постремиссионной терапии и оценка её эффективности

Глава 5. Оценка эффективности терапии по протоколу OMJI-2000 в 138клинических и цитогенетических группах риска больных OMJI

5.1. Результаты лечения в клинических группах риска больных с

5.1.1. Результаты лечения в различных возрастных группах детей с

5.1.2. Результаты лечения в группах больных с различной величиной инициального лейкоцитоза

5.1.3. Результаты лечения в группе больных с поражением ЦНС

5.1.4. Результаты терапии в группе больных с экстрамедуллярным поражением

5.1.5. Оценка эффективности терапии в клинических группах риска детей с ОМЛ

5.2. Оценка эффективности терапии больных с OMJI в группах с различными цитогенетическими характеристиками

Глава 6. Оценка эффективности сопроводительной терапии у детей, 161получавших терапию по протоколу ОМЛ-2ООО

6.1. Гематологическая токсичность

6.1.1. Восстановление гемопоэза после двойной индукции ADE

НАМ в режиме интенсивного тайминга

6.1.2. Восстановление гемопоэза в постремиссионной терапии

6.1.3. Восстановление гемопоэза при терапии по пилотным и основной версии протокола

6.1.4. Оценка эффективности сопроводительной терапии препаратами G-CSF

6.2. Инфекционные осложнения

6.2.1. Частота инфекционных осложнений

6.2.2. Клинические характеристики инфекционных осложнений

6.2.3. Бактериологические и микологические характеристики инфекционных осложнений

6.2.4. Клинические характеристики больных с инфекионными осложнениями

6.2.5. Сепсис

6.2.6. Исходы инфекционных осложнений

6.2.7. Оценка эффективности сопроводительной терапии инфекционных осложнений

6.3. Синдром «цитозарового лёгкого», результаты терапии и оценка её эффективности

ВЫВОДЫ 180

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

По разным данным, вероятность продолжительной бессобытийной выживаемости (event-free survival, EFS) у детей с OMJI составляет от 30% до 55% [67, 70, 153, 168, 228, 229]. Результаты терапии не одинаковы у всех детей с этой гетерогенной группой заболеваний. Так, целенаправленная патогенетическая терапия позволила добиться излечения более, чем у 75% детей с острым промиелоцитарным лейкозом и t(15;17) [3, 30, 188, 253]. Этот вариант OMJI является идеальной моделью, демонстрирующей идею дифференцированной патогномоничной терапии.

Прогноз исхода заболевания у детей с OMJI различен; ещё двадцать лет назад основными прогностическими критериями считались возраст начала заболевания, морфологический вариант OMJI и величина инициального лейкоцитоза. Сегодня показано, что вероятность продолжительной выживаемости у детей с благоприятными цитогенетическими аномалиями (t(15;17)(p21;ql 1), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(pl3;q22) и t(16;16)(pl3;q22)) при адекватной терапии может достигать 80%. Неблагоприятными в прогностическом отношении характеристиками кариотипа являются сложные аномалии кариотипа, (-5;5q-), (-7/7q-), inv (3), t(3;3), и аномалией llq23 кроме t(9;ll); у больных с такими аномалиями вероятность долговременной бессобытийпой выживаемости не превышает 25%. К промежуточному прогнозу относятся все остальные цитогнетические характеритики; вероятность продолжительной EFS у таких пациентов составляет около 30 - 40% [66, 71, 117, 118, 228, 239, 306]. Исходя из этого, нужно искать пути решения изложенных выше проблем. Назрела насущная необходимость определения современных критериев, на основании которых возможно дифференцировать группы риска больных с OMJI и стратифицировать терапию согласно этим группам. Кроме того, для улучшения результатов терапии необходимо добиться увеличения частоты ремиссии, уменьшить смертность в ремиссии от осложнений и снизить число рецидивов.

Частота достижения ремиссии зависит от числа рефрактерных к терапии случаев заболевания и уровня доремиссионной смертности. Увеличение эффективности индукции ремиссии возможно: как за счёт наращивания её интенсивности - известны примеры применения двойных индукций и сокращения перерывов межд курсами индукционной терапии [52, 168, 240, 312, 314], так и за счёт увеличения доз индукционных препаратов [18]. Поскольку доремиссионная смертность в основном обусловлена лейкостазом и геморрагическим синдромом, а также септическими осложнениями [69, 316], для её снижения требуется следование высочайшим стандартам сопроводительной терапии.

Естественной возможностью уменьшить смертность в ремиссии от осложнений лечения является снижение интенсивности (и, соответственно, токсичности) терапии у тех больных, чей прогноз более благоприятен. Снизить же число рецидивов возможно посредством интенсификации терапии больным с худшим прогнозом — наиболее эффективным в этом отношении методом является ТГСК [1, 18, 104, 159, 168, 228, 229].

Таким образом, для оптимизации терапии OMJI у детей необходимо разработать высокоинтенсивную программу индукции ремиссии, позволяющую добиться максимальной эрадикации пула лейкемических клеток, в сочетании с сопроводительной терапией, способной профилактировать лейкостаз и геморрагические осложнения; выделение больных, которым показано включение аллогенной, а при отсутствии донора — аутологичной ТГСК в программу лечения; разработать сопроводительную терапию в постремисионной фазе лечения, позволяющую снизить токсичность терапии и смертность в ремиссии.

В связи с вышеизложенным, проспективное кооперативное исследование, посвященное оптимизации эффективности лечения OMJI у детей и учитывающего обсуждаемые опции, представляет научный интерес и его результаты могут быть использованы в дальнейшей разработке стратегии клинических исследований и терапии OMJ1 у детей.

Цель исследования

Разработать, апробировать в проспективном кооперированном исследовании и внедрить в практику программу терапии OMJ1 у детей, стратифицированную относительно групп риска с использованием новых терапевтических опций: интенсивного тайминга в двойной индукции, дифференцированной постремиссионной терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и интенсивной сопроводительной терапией.

Задачи исследования

1. Провести анализ результатов кооперированных мультицентровых исследований и на его основе разработать протокол дифференцированной терапии OMJI у детей с учётом стратификации относительно групп риска и использованием модифицированных терапевтических опций (интенсивный тайминг в двойной индукции, дифференцированная индукционная и постремиссионная терапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

2. Разработать проспективную базу данных кооперированного исследования OMJI-2000 в двух центрах (ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ

Минск, Беларусь)) с включением паспортных, лабораторных, клинических (нейролейкоз, инициальный лейкоцитоз, экстрамедуллярное поражение), цитогенетических характеристик (данные хромосомного и молекулярно-биологического анализа) и других параметров для оценки эффективности терапии и течения заболевания.

3. Оценить демографические характеристики больных, варианты OMJ1 в соответствии с классификацией FAB, клинические и цитогенетические характеристики.

4. Оценить эффективность и выполнимость двойной индукции, эффективность циторедуктивной фазы, выполнимость стратификации и результаты ТГСК согласно протоколу - во всей группе и в группах стандартного, среднего и высокого риска согласно критериям International Working Group (Cheson B.D., 2003).

5. Оценить прогностическое значение возраста больных, величины инициального лейкоцитоза, экстрамедуллярных очагов и нейролейкоза. Провести анализ результатов терапии внутри групп риска и оценить значение для прогноза различных цитогенетических характеристик OMJ1.

6. Разработать и внедрить в практику методы сопроводительной терапии, необходимой для проведения лечения по разработанному протоколу OMJI-2000 и на основе исследования провести анализ гематологической токсичности и инфекционных осложнений терапии, оценить клинические характеристики больных с доказанными бактериальными и грибковыми инфекциями и результаты терапии инфекционных осложнений; оценить частоту развития синдрома «цитозарового лёгкого», клинические характеристики больных и исходы этого осложнения.

Научная новизна

Разработан оригинальный протокол для лечения детей с OMJI, терапевтическая стратификация в котором впервые основана на использовании цитогенетических факторов в качестве критериев групп риска неудачи терапии; протокол содержит новаторские терапевтические элементы - двойную индукцию в режиме интенсивного тайминга с использованием высоких доз Ага-С и циторедуктивную фазу для пациентов с риском лейкостаза. По разработанному протоколу впервые в России и Беларуси проведено проспективное международное кооперативное исследование эффективности лечения OMJI у детей в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь).

Разработана, сертифицирована и внедрена в практику проспективная база данных, позволяющая анализировать клинические и лабораторные данные, в том числе проводить статистический анализ результатов терапии и мониторинг результатов у детей и подростков с OMJI.

Результаты лечения согласно разработанному протоколу являются сравнимыми с данными международных исследовательских групп, что является несомненным достижением для терапии OMJI у детей на территории стран-участниц исследования. Уровень достижения ремиссии составил 86,4%, доремиссионная летальность - 4,5%, смертность до ремиссии - 4,5%, доля пациентов с рефрактерным OMJI - 9,1%, вероятность рецидивов - 40,1%, смертность в ремиссии - 9,1%. Доля детей, находящихся в первой полной ремиссии, составила 36,1%, EFS - 35%, RFS - 50% и OS - 48%.

Разработанные терапевтические элементы протокола OMJI-2000 продемонстрировали высокую выполнимость и эффективность. С целью наиболее полной эрадикации лейкемических клеток была разработана двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга с включением высоких доз Ага-С. Эта индукция была выполнена у 129 из тех 143 детей, которым планировалось её провести (90,2%), ремиссия была получена у 84,3% больных. Циторедуктивная фаза терапии, разработанная с целью профилактики лейкостаза у больных с риском этого осложнения, была успешно проведена у всех 19 нуждавшихся в ней больных, которые составляли 12,4% от всей группы. Благодаря успешной циторедуктивной фазе у всех больных с риском развития лейкостатических осложнений благополучно удалось добиться в короткие сроки (медиана - 4 дня) снижения количества лейкоцитоза и начать проведение индукционного курса без осложнений.

Определена эффективность лечения в зависмости от цитогенетических групп риска: так, в группе стандартного риска EFS составила 50%, против 30% и 29% соответственно в группах среднего и высокого риска (р=0,009). Применение аллогенной ТГСК в программе лечения больных способно достоверно увеличить вероятность EFS до 80% у больных среднего и высокого риска, в то время как у больных той же группы, отказавшихся от ТГСК в пользу блока химиотерапии, вероятность EFS составила только 12% (р=0,00001). Вероятность EFS у больных, которым ТГСК не была запланирована, составила 50%, в группе ауто-ТГСК - 43%. Таким образом, преимущества аллогенной ТГСК для больных среднего и высокого риска являются абсолютно доказанными.

Интенсивная терапия нивелирует прогностическое значение таких клинических проявлений OMJI в дебюте заболевания, как экстрамедуллярные очаги, поражение ЦНС и инициальный гиперлейкоцитоз. Исследование продемонстрировало, что результаты терапии согласно протоколу у таких больных не имели достоверных, а часто и существенных различий в сравнении с остальными: у больных с хлоромами EFS составила 35% против 33% без них; 50% у больных с нейролейкозом и 33% с интактной ЦНС (р=0,7); хотя результаты терапии у больных с гиперлейкоцитозом были существенно ниже, чем у остальных - EFS 18% против 36 - 38%, это различие недостоверно (р=0,14). Кроме того, не получено данных, свидетельствующих о серьёзном значении возраста начала заболевания: EFS в различных возрастных группах колебалась в пределах 31% -41% (р= 0,8).

Оценка результатов лечения у больных с различными цитогенетическими критериями подтвердила эффективность дифференцированной терапии: больным стандартного риска с inv(16) для получения наилучших результатов (уровень достижения ремиссии 100%, медиана продолжительности ремиссии 52 мес., вероятность EFS 70%) потребовалась наименее агрессивная терапия. У больных с t(8;21) полученные результаты ниже, несмотря на более интенсивную терапию (частота ремиссии 93%, медиана её продолжительности 22 мес., EFS 44%). Стало очевидным, что для больных с этой транслокацией необходим ещё более дифференцированный подход к лечению, так как результаты терапии больных с «нестандартной» цитогенетикой 1(8 ;21) были достоверно хуже результатов терапии в остальной группе: EFS 0% и 57% соответственно (р=0,004).

Исследование показало, что разработанный подход к сопроводительной терапии позволяет проводить высокоинтенсивную терапию OMJI у детей. Так, выполнимость двойной индукции ADE-HAM с включением высоких доз Ага-С в режиме интенсивного тайминга была очень высокой - 90,2%, при этом препараты G-CSF были необходимы 27,4% больных, достигших ремиссии (медиаиа продолжительности применения составила 8 дней); медиана продолжительности интервала до полного восстановления гранулоцитопоэза составила 27 дней. Своевременное начало антибактериальной терапии и глюкокортикоидных гормонов позволило успешно купировать синдром «цитозарового лёгкого» у всех больных с этим осложнением, которые составили 12,6% от всей группы; в итоге это осложнение не было фактором, лимитирующим продолжение лечения и не оказало влияния на его дальнейшие результаты. Анализ инфекционных осложнений показал, что в наибольшей степени им были подвержены больные с t(8;21), которые составили 3/4 умерших от инфекционных осложнений детей и 1/2 больных, из-за инфекционных осложнений прекративших терапию по протоколу.

Практическое значение Впервые проведено кооперативное международное проспективное исследование, посвящённое эффективности и безопасности разработанной интенсивной дифференцированной терапии ОМЛ у детей в двух крупных детских онкогематологических центрах в России и Белоруссии. Создан исследовательский протокол, в котором определены цели и задачи исследования, разработаны диагностические критерии, определены группы риска неудачи лечения и разработаны соответствующие им рукава терапевтической стратификации. Разработаны новые терапевтические элементы, которые позволяют достичь высокого уровня ремиссии и сравнимых с международными долгосрочных результатов: циторедуктивная прединдукционная терапия, двойная индукция в режиме интенсивного тайминга, режимы кондиционирования для ауто- и алло-ТГСК. Разработаны подходы к сопроводительной терапии, благодаря которым стало возможным проведение терапии в режиме интенсивного тайминга. Разработана сопроводительная терапия, позволяющая быстро и полностью купировать специфический синдром «цитозарового лёгкого» без ограничения дальнейшей противолейкемической терапии. При использовании настоящего протокола необходимы современные диагностические методы: всестороннее клиническое исследование, морфологическое и иммунологическое исследования опухолевых клеток, обязательное полное цитогенетическое исследование (хромосомный и молекулярно-биологический анализ) для каждого больного и условия для клинико-лабораторного мониторинга. Лечение по разработанному протоколу требует высокотехнологичного оснащения, обученного высококвалифицированного персонала и достаточного предшествующего опыта проведения полихимиотерапии и сопроводительной терапии, то есть его проведение возможно только в современных многопрофильных детских клиниках.

Положения, выносимые на защиту 1. Разработан и внедрён в практику протокол для лечения OMJI у детей, включающий высокоинтенсивную терапию и ТГСК, основанный на стратификации по группам риска. Определены критерии групп риска, которыми являются цитогенетические характеристики ОМЛ, продемонстировавшие своё значение при оценке результатов терапии по протоколу. Применение разработанной терапии нивелировало бывшие ранее актульными клинические факторы риска (возраст больных, величина инициального лейкоцитоза, наличие нейролейкоза и экстрамедуллярных поражений).

2. Анализ результатов проспективного кооперированного исследования, проведённого в группе детей с OMJ1 в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь) позволил дать оценку выполнимости и эффективности новых терапевтических элементов. Запланированная двойная индукция ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга была выполнена у 90,2% больных, ремиссия получена у 84,3%. Циторедуктивная фаза успешно проведена у всех пациентов с риском развития лейкостаза без каких-либо осложнений, что позволило провести основную индукцию. Режимы кондиционирования ТГСК показали высокую эффективность, вероятность EFS у больных после аллогенной трансплатации составила 80%, после аутологичной - 43%. Достоверные различия долгосрочных результатов у больных, получивших алло- и ауто-ТГСК и у пациентов, получивших вместо запланированной трансплантации блок ПХТ (EFS 12%), подтвердили то, что разработанные терапевтические элементы послужили оптимизации терапии.

3. Критериями стандартного риска в разработанном протоколе являлись следующие цитогенетические характеристики: inv(16) и t(8;21). Результаты терапии в группе из 40 больных стандартного риска были следующими: ремиссия у 95%, вероятность EFS - 50%, RFS - 64% и OS - 72%, что даёт основания считать разработанную для этой группы терапию оптимальной. Критерии высокого риска: аномалии (-5/5q-), (-7/7q-), inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), сложного кариотипа и аномалии llq23, кроме t(9;ll); критериями среднего риска являлись все остальные цитогенетические характеристики. Результаты терапии в группах среднего и высокого риска: ремиссия у 73,8% и 88,3% больных соответственно, вероятность EFS, RFS и OS - 30%, 43% и 41% и 29%, 46% и 34% соответственно; для пациентов этих групп риска требуется дальнейшее совершенствование терапии.

4. Описаны условия выполнения данного протокола, разработаны методы сопроводительной терапии токсических и инфекционных осложнений (применение препаратов G-CSF, терапевтическая тактика при развитии синдрома «цитозарового лёгкого»), что позволило проводить высокинтенсивную терапию и управлять ситуацией при развитии осложнений.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в лечебную практику оделений общей и онкогематологии ФГУ РДКБ Росздрава и клинических подразделений РНПЦ ДОГ Минздрава республики Беларусь и используются в материалах лекций и практических занятий для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского Государственного Медицинского Университета. Разработанный протокол для лечения ОМЛ у детей применялся в течение 7 лет, что послужило основанием для разработки новой усовершенствованной версии протокола терапии, предложенной для дальнейшего расширенного кооперативного исследования.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована 27.12.08 на Научно-практической конференции научных сотрудников отдела ФГУ «ФНКЦ ДГОИ», кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической педиатрии ФУВ РГМУ и врачей Российской Детской Клинической Больницы. Материалы диссертации доложены: па I Всероссийском съезде гематологов, на XXII международной конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2002); на III, V и VII рабочих совещаниях «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» (Москва, 2002, 2004, 2006); на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004); на II Всероссийском съезде гематологов (Москва, 2006); на XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), на XXXIV Международной Гематологической Школе (Москва, 2008) и на 48th Annual Scientific Meeting of British

Society for Haematology incorporating the 6th Bi-annual I-BFM Leukaemia Symposium SECC (Глазго, Великобритания, 2008). По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ.

Выполнение работы

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава (директор ФГУ ФНКЦ ДГОИ - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской Детской Клинической Больницы Росздрава (главный врач — заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Ваганов).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шнейер, Мария Марковна

выводы

1. Разработан протокол OMJI-2000, терапевтическая стратификация в котором впервые основана на использовании цитогенетических критериев групп риска неудачи терапии; в рамках протокола разработаны новые терапевтические элементы - двойная индукция в режиме интенсивного тайминга с использованием высоких доз Ага-С, циторедуктивная фаза для пациентов с риском лейкостаза, протоколы кондиционирования для ТГСК. Разработана проспективная база данных кооперированного исследования с включением клинических, лабораторных, цитогенетических и других параметров для мониторинга состояния больных и оценки эффективности терапии.

2. Впервые в России и Белоруссии проведено проспективное международное кооперативное исследование эффективности лечения ОМЛ у детей в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь), позволившее рекрутировать 153 больных ОМЛ. Проведена оценка репрезентативной группы в соответствии с классификацией FAB, клиническими (нейролейкоз, инициальный лейкоцитоз, экстрамедуллярное поражение) и цитогенетическими характеристиками.

3. Результаты лечения согласно разработанному протоколу являются сравнимыми с данными международных исследовательских групп, что является несомненным достижением для терапии ОМЛ у детей на территории стран-участниц исследования. Уровень достижения ремиссии составил 86,4%, смертность до ремиссии - 4,5%, доля пациентов с рефрактерным ОМЛ - 9,1%, количество рецидивов - 40,1%, смертность в ремиссии - 9,1%. Доля детей, находящихся в первой полной ремиссии, составила 36,1%, EFS - 35%, RFS - 50% и OS - 48%.

4. Разработанные терапевтические элементы протокола ОМЛ-2000 продемонстрировали высокую эффективность: циторедукция успешно профилактировала лейкостаз у всех пациентов с риском этого осложнения; ремиссия после двойной индукции получена у 84,3% больных. Показано значение выполнения стратификации: проведение алло-ТГСК позволило достичь вероятности EFS 80%, ауто-ТГСК - 43% против 12% в группе отказа от ТГСК в пользу ПХТ (р=0,00001). Показана эффективность риск-адаптированной терапии в группах стандартного и высокого риска: ремиссия достигнута у 95% и 73,8% (р=0,008); больные в первой полной продолжительной ремиссии - 52,5% и 28,5% (р=0,0323); вероятность EFS 50% в группе стандартного риска существенно превышает результаты в группах среднего и высокого риска (30% и 29% соответственно).

5. Терапия по протоколу OMJ1-2000 нивелировала прогностическое значение таких клинических факторов, как возраст больных, инициальный гиперлейкоцитоз, поражение ЦНС и экстрамедуллярные очаги. Результаты терапии не имели достоверных, а часто и существенных различий: EFS в различных возрастных группах колебалась в пределах 31% -41%, р= 0,8; хотя результаты терапии у больных с гиперлейкоцитозом были существенно ниже, чем у остальных - EFS 18% против 36 - 38%, это различие недостоверно (р=0,14); у больных с нейролейкозом вероятность EFS составила 50% и 33% - у больных с интактной ЦНС (р=0,7); вероятность EFS 35% у больных с хлоромами EFS практически не отличалась от 33% у больных без экстрамедуллярных очагов.

6. Подтверждена роль цитогенетических характеристик в прогнозе результатов терапии: наиболее эффективной была терапия у пациентов с inv(16): ремиссия у 100% больных с самой продолжительной медианой - 52,2 мес., смертей в ремиссии не было; самая высокая вероятность EFS - 70%, RFS (также 70%) и OS (86%) (различия со всеми другими группами в отношении EFS и OS р=0,003). На втором месте - результаты в группе с t(8;21): ремиссия 93%, вероятность EFS 44%, RFS 64% и OS 69%; существенное значение имеет различие EFS 60% у детей с t(8;21)/AMLlETO и 0% - у 7 больных с «нестандартными» цитогенетическими характеристиками. Результаты терапии в группе с t(9;ll) - ремиссия 100%, EFS 40% - подтвердили относително благоприятный прогноз у этих больных. Результаты терапии у больных с другими цитогенетическими характеристиками были также ожидаемыми и не выявили их благопрятного значения для прогноза.

7. Подход к назначению препаратов G-CSF в разработанной сопроводительной терапии оправдал себя, в том числе в отношении двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга с включением высоких доз Ara-С: выполнимость этого режима была очень высокой - 90,2%, при этом препараты G-CSF были необходимы менее 1/3 (27,4%) больных, достигших ремиссии (медиана продолжительности 8 дней).

8. Смертность от инфекционных осложнений во всей группе составила 4/70 (5,7%), среди детей с сепсисом - 4/25 (16%); последствия инфекционных осложнений ПХТ не позволили продолжать терапию согласно протоколу у 2 детей из 70 (2,8%). У 29% больных с сепсисом, 3/4 умерших от инфекционных осложнений 1/2 больных, исключённых из исследования по причине тяжёлых инфекционных осложнений, была t(8;21), что несомненно требует высокой настороженности в отношении этих больных, развития методов мониторирования инфекций и немедленном реагировании на малейшие признаки этих осложнений. Разработанная сопроводительная терапия при развитии синдрома «цитозарового лёгкого» у 12,6% больных, была очень успешной: медиана применения стеоидов составила 4 дня, синдром полностью купирован у всех детей и ни у одного ребёнка не стал фактором, лимитирующим дальнейшую терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная схема циторедукции позволяет достичь снижения количества лейкоцитов у пациентов с риском лейкостаза в легких и ЦНС. Применение эффективной и безопасной циторедуктивной прединдукционной фазы позволяет является надёжной профилактикой осложнений гиперлейкоцитоза и снизить уровень доремисссионной смертности.

2. Разработанная схема двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга выполнима более, чем у 90% больных, и позволяет получить ремиссию у 84,3% больных ремиссии при невысоких показателях доремиссионной смертности (5,2%) и рефрактерности (9,7%) и практически полном отсутствии парциальных ремиссий.

3. Гематологическая токсичность двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга является приемлемой (медиана срока восстановления нейтрофилов до уровня 1,0 х109/л 27 дней (17 - 74), тромбоцитов до 100 х109/л - 24 дня (19 - 75), но максимальные сроки восстановления гемопоэза у больных диктуют необходимость соблюдения высокого стандарта сопроводительной терапии.

4. Наилучшие результаты получены у больных групп среднего и высокого риска после аллогенной ТГСК (EFS 80%), результаты терапии после ауто-ТГСК сравнимы с таковыми в группе стандартного риска (EFS 42% и 50% соответственно), а у больных, котрые получили блок ПХТ вместо запланированной ТГСК результаты нельзя назвать удовлетворительными (EFS 12%, р=0,0001), что диктует необходимость строгого выполнения планов стратификации.

5. Каждый больной с ОМЛ нуждается в хромосомном анализе и полном молекулярно-генетическом исследовании. Наличие только одного исследования является абсолютно недостаточным, особенно для больных с нормальным кариотипом и t(8;21). В панели молекулярного исследования наряду с параметрами AML/ETO, CBFP-MYH11,

PML-RARa, MLL/AF4, MLL/AF9, MLL/ELL, MLL/AFlq и MLL/AF6 необходимы также duplex MLL/MLL, мутации c-kit, Flt-3, в генах NPM1 и RAS.

6. Как показало исследование, популяция с больных t(8;21) является в России и Белоруссии очень гетерогенной, в связи с чем при проведении терапевтической стратификации необходимо учитывать все особенности цитогенетических данных пациента.

7. Сопроводительная терапия для больных с t(8;21) должна проводиться с упреждающей тактикой в максимальном объёме, так как именно эти пациенты являются наиболее уязвимыми в отношении инфекционных осложнений: в нашем исследовании 29% больных с сепсисом, 75% умерших от инфекционных осложнений детей и 50% больных, вынужденных из-за инфекционных осложнений прекратить терапию по протоколу были носителями t(8;21).

8. Профилактика и лечение инвазивных микозов у детей с ОМЛ требует применения самых эффективных современных высокотехнологичных препаратов —75% приведшего к летальному исходу сепсиса и 100% инфекционных осложнений, которые не позволили продолжать терапию согласно протоколу, были обусловлены документированной или вероятной грибковой инфекцией.

9. Необходима своевременная диагностика синдрома «цитозарового лёгкого», который наблюдался у 12,6% больных. Ургентное применение ванкомицина (в 44,4% случаев были выявлены различные штаммы стрептококка) и короткого (медиана 4 дня) курса высокодозированной стероидной терапии метилпреднизолоном достаточно быстро купирует это жизнеугрожающее осложнение у подавляющего большинства больных, без существенной угрозы развития грибковой инфекции и продолжать противолейкемическую терапию с Ага-С в высоких дозах.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шнейер, Мария Марковна, 2009 год

1. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. «Медицинское информационное агентство», Москва, 2003

2. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов. «МЕДпресс-информ», Москва, 2004

3. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием генно-направленной терапии. Терапевтический архив (2007) 7:26-30

4. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Криченко О.П. и др. Сложные аномалии кариотипа при остром миелоидном лейкозе у детей. Вестник Российской Академии Наук. 2008 5:3-7

5. Abbott B.L., Rubnitz J.E., Tong X. et al. Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia (2003) 11:2090-2096

6. Aliff T.B., Maslak P.G., Jurcic J.G. et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia: successful therapy with combination caspofungin and liposomal amphotericin. Cancer (2003) 4:1025-1032

7. Alter B.P. Bone marrow failure syndromes in children. Pediatric Clinics of North America (2002)5:973-988

8. Anaissie E.J. Diagnosis and therapy of fungal infection in patients with leukemia new drugs and immunotherapy. Best Practice & Research Clinical Haematology (2008) 4:683690

9. Andersson B.S., Luna M.A., Yee C. et al. Fatal pulmonary failure complicating high-dose cytosine arabinoside therapy in acute leukemia. Cancer (1990) 5:1079-1084

10. Armendariz H., Barbieri M.A., Freigeiro D. et al. Treatment strategy and long-term results in pediatric patients treated in two consecutive AML-GATLA trials. Leukemia (2005) 12:2139-2142

11. Ascioglu S., Rex J.H., de Pauw B. et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clinical Infectious Diseases (2002) 1:7-14

12. Attar E.C., De Angelo D.J., Supko J.G. et al. Phase I and pharmacokinetic study of bortezomib in combination with idarubicin and cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia. Clinical Cancer Research (2008) 5:1446-1454

13. Bagby G.C., Alter B.P. Fanconi anemia. Seminars in Hematology (2006) 3:147-156

14. Barrios N.J., Tebbi C.K., Freeman A.I. et al. Toxicity of high dose Ara-С in children and adolescents. Cancer (1987) 2:165-169

15. Basu S.K., Fernandez I.D., Fisher S.G. et al. Length of stay and mortality associated with febrile neutropenia among children with cancer. Journal of Clinical Oncology (2005) 31:7958-7966

16. Becton D., Dahl G.V., Ravindranath Y. et al. Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood (2006) 4:1315-1324

17. Beghini A., Ripamonti C.B., Cairoli R. et al. KIT activating mutations: incidence in adult and pediatric acute myeloid leukemia, and identification of an internal tandem duplication. Haematologica (2004) 8:920-925

18. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. British Journal of Haematology (1976) 4:451-458

19. Bentires-Alj M., Paez J.G., David F.S. et al. Activating mutations of the noonan syndrome-associated SHP2/PTPN11 gene in human solid tumors and adult acute myelogenous leukemia. Cancer Research (2004) 24:8816-8820

20. Bisschop M.M., Revesz Т., Bierings M. et al. Extramedullar infiltrates at diagnosis have no prognostic significance in children with acute myeloid leukaemia. Leukemia (2001) 1:46-49

21. Bleakley M., Lau L., Shaw P.J., Kaufman A. Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplantation (2002) 10:843-852

22. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C. et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Research (1998) 18:4173-4179

23. Blum W., Klisovic R.B., Hackanson B. et al. Phase I study of decitabine alone or in combination with valproic acid in acute myeloid leukemia. Journal of Clinical Oncology (2007) 25:3884-3891

24. Bohn G., Welte K., Klein C. Severe congenital neutropenia: new genes explain an old disease. Current Opinion in Rheumatolology (2007) 6:644-650

25. Boissel N., Leroy H., Brethon B. et al. Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia (2006) 6:965-970

26. De Braekeleer M., Morel F., Le Bris M.J. et al. The MLL gene and translocations involving chromosomal band 1 lq23 in acute leukemia. Anticancer Research (2005) 3B:1931-1944

27. Breems D.A., Lowenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation. Seminars in Hematology (2007) 4:259-266

28. Brethon В., Auvrignon A., Galambrun C. et al. Efficacy and tolerability of gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33 monoclonal antibody, CMA-676, Mylotarg) in children with relapsed/refractory myeloid leukemia. BMC Cancer (2006) 6:172

29. Brethon В., Yakouben K., Oudot C. et al. Efficacy of fractionated gemtuzumab ozogamicin combined with cytarabine in advanced childhood myeloid leukaemia. British Journal of Haematology (2008) 4:541-547

30. Brown P., Mclntyre E., Rau R. et al. The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood (2007) 3:979-985

31. Brunet A.S., Ploton C., Galambrun A. et al. Low incidence of sepsis due to viridans streptococci in a ten-year retrospective study of pediatric acute myeloid leukemia. Pediatric Blood and Cancer (2006) 6:765-772

32. Biichner Т., Berdel W.E., Haferlach C. et al. Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: a study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology (2009) 1 :61-69

33. Buckley J.D., Chard R.L., Baehner R.L. et al. Improvement in outcome for children with acute nonlymphocytic leukemia. A report from the Childrens Cancer Study Group. Cancer (1989) 8:1457-1465

34. Budde R. Enzyme and immunohistochemical studies on acute monocytic leukemia (FAB M5): proposal for a new immunohistochemical subclassification. Acta Haematologica (1996)2:102-106

35. Bullinger L., Rticker F.G., Kurz S. et al. Gene-expression profiling identifies distinct subclasses of core binding factor acute myeloid leukemia. Blood (2007) 4:1291-1300

36. Burnett A.K. Evaluating the contribution of allogeneic and autologous transplantation to the management of acute myeloid leukemia in adults. Cancer Chemotherapy Pharmacology (2001) 1:53-58

37. Burnett A.K., Wheatley K., Goldstone A.H. et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. British Journal of Haematology(2002) 2:385-400

38. Byrd J.C., Weiss R.B. Recurrent granulocytic sarcoma. An unusual variation of acute myelogenous leukemia associated with 8;21 chromosomal translocation and blast expression of the neural cell adhesion molecule. Cancer (1994) 8:2107-2112

39. Caggiano V., Weiss R.V., Rickert T.S. et al. Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer (2005) 9:1916-1924

40. Cairoli R., Beghini A., Grillo G. et al. Prognostic impact of c-KJT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood (2006) 9:3463-3468

41. Callens C., Chevret S., Cayuela J.M. et al. Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocyte leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia (2005) 7:1153-1160

42. Camus P., Costabel U. Drug-induced respiratory disease in patients with hematological diseases. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine (2005) 5:458-481

43. Carlsson G., Melin M., Dahl N. et al. Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part two: Understanding the underlying genetic defects in severe congenital neutropenia. Acta Paediatrica (2007) 6:813-819

44. Cazin В., Gorin N.C., Jouet J.P. et al. Successful autologous bone marrow transplantation in second remission of malignant histiocytosis. Bone Marrow Transplantation (1990) 6:431-433

45. Chen A.R., Alonzo T.A., Woods W.G. et al. Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?~an American view. British Journal of Haematology (2002) 2:378-384

46. Chi Y., Lindgren V., Quigley S., Gaitonde S. Acute myelogenous leukemia with t(6;9)(p23;q34) and marrow basophilia: an overview. Archives of Pathology and Laboratory Medicine (2008) 11:1835-1837

47. Chim C.S., Ooi C.G. The irreplaceable image: Cerebral leukostasis manifesting as multifocal intracerebral hemorrhage. Haematologica (2001) 11:1231

48. Chowdhury Т., Brady H.J. Insights from clinical studies into the role of the MLL gene in infant and childhood leukemia. Blood Cells, Molecules and Diseases (2008) 2:192-199

49. Cohen J., Brun-Buisson C., Torres A. et al. Diagnosis of infection in sepsis: an evidence-based review. Critical Care Medicine (2004) 11:466-494

50. Cortes J., Giles F., O'Brien S. et al. Results of imatinib mesylate therapy in patients with refractory or recurrent acute myeloid leukemia, high-risk myelodysplastic syndrome, and myeloproliferative disorders. Cancer (2003) 11:2760-2766

51. Creutzig U., Ritter J., Budde M. et al. Early deaths due to hemorrhage and leukostasis in childhood acute myelogenous leukemia. Associations with hyperleukocytosis and acute monocytic leukemia. Cancer (1987) 12:3071-3079

52. Creutzig U., Harbott J., Sperling C. et al. Clinical significance of surface antigen expression in children with acute myeloid leukemia: results of study AML-BFM-87. Blood (1995) 8:3097-3108

53. Creutzig U., Zimmermann M., Ritter J. et al. Definition of a standard-risk group in children with AML. British Journal of Haematology (1999) 3:630-639

54. Creutzig U., Reinhardt D. Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation? a European view. British Journal of Haematology (2002) 2:365-377

55. Creutzig U., Zimmermann M., Ritter J. et al. Treatment strategies and long-term results in paediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trials. Leukemia (2005) 12:20302042

56. Dale D.C. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs (2002) 1:1-15

57. Del Poeta G., Bruno A., Del Principe M.I. et al. Deregulation of the mitochondrial apoptotic machinery and development of molecular targeted drugs in acute myeloid leukemia. Current Cancer Drug Targets (2008) 3:207-222

58. Delaunay J., Vey N., Leblanc T. et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood (2003) 2:462-469

59. Dillman R.O., Davis R.B., Green M.R. et al. A comparative study of two different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: a phase III trial of Cancer and Leukemia Group B. Blood (1991) 10:2520-256

60. Dixon N., Kishnani P.S., Zimmerman S. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in Medical Genetics ( 2006) 3:149-157

61. Dohner K., Dohner H. Molecular characterization of acute myeloid leukemia. Haematologica (2008) 7:976-982

62. Doepfner K.T., Boiler D., Arcaro A. Targeting receptor tyrosine kinase signaling in acute myeloid leukemia. Critical Reviews in Oncology / Hematology (2007) 3:215-230

63. Dusenbery K., Howells W.B., Arthur D.C. et al. Extramedullar leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Journal of Pediatric Hematology Oncology (2003) 10:760-768

64. Estey E.H., Pierce S., Keating M.J. Identification of a group of AML/MDS patients with a relatively favorable prognosis who have chromosome 5 and/or 7 abnormalities. Haematologica (2000) 3:246-249

65. Estey E.H., Thall P.F., Wang X. et al. Effect of circulating blasts at time of complete remission on subsequent relapse-free survival time in newly diagnosed AML. Blood (2003) 9:3097-3099

66. Faber J., Armstrong S.A. Mixed lineage leukemia translocations and a leukemia stem cell program. Cancer Research (2007) 18:8425-8428

67. Faderl S., Gandhi V., Kantarjian H.M. Potential role of novel nucleoside analogs in the treatment of acute myeloid leukemia. Current Opinion in Hematology (2008) 2:101-107

68. Fagioli F., Zecca M., Locatelli F. et al. Allogeneic stem cell transplantation for children with acute myeloid leukemia in second complete remission. Journal of Pediatric Hematology Oncology (2008) 8:575-583

69. Falini В., Nicoletti I., Martelli M.F. et al. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood (2007)3:874-885

70. Fefer A., Robinson N., Benyunes M.C. et al. Interleukin-2 therapy after bone marrow or stem cell transplantation for hematologic malignancies. Cancer Journal Science America (1997) 1:48-53

71. Feig S.A., Lampkin В., Nesbit M.E. et al. Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplantation (1993) 1:65-71

72. Ferrara F., Del Vecchio L. Acute myeloid leukemia with t(8;21)/AMLl/ETO: a distinct biological and clinical entity. Haematologica (2002) 3:306-319

73. Feuring-Buske M., Frankel A., Gerhard B. et al. Variable cytotoxicity of diphtheria toxin 388-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor fusion protein for acute myelogenous leukemia stem cells. Experimental Hematology (2000) 12:1390-1400

74. Fiedler W., Serve H., Dohner H. et al. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood (2005) 3:986-993

75. Fonatsch C., Gudat H., Lengfelder E. et al. Correlation of cytogenetic findings with clinical features in 18 patients with inv(3)(q21q26) or t(3;3)(q21;q26). Leukemia (1994) 8:13181326

76. Frederick A.M., Davis M.L., Rice K.P. Inhibition of human DNA polymerase beta activity by the anticancer prodrug Cloretazine. Biochemical and Biophysical Research Communications (2008) Nov 19 Пока доступна только электронная публикация.

77. Gale К.В., Ford A.M., Repp R. et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1997) 25:13950-13954

78. Gassas A., Afzal S., Ishaqi M.K. et al. , Doyle J. Pediatric standard-risk AML with fully matched sibling donors: to transplant in first CR or not? Bone Marrow Transplantation (2008) 6:393-396

79. Gibson B.E., Wheatley К., Hann I.M. et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia (2005) 12:2130-2138

80. Giles F.J., Keating A., Goldstone A.H. et al. Acute myeloid leukemia. Hematology (American Society of Hematology Education Program Book) (2002):73-l 10

81. Giles F., Verstovsek S., Faderl S. et al. A phase II study of cloretazine (VNP40101M), a novel sulfonylhydrazine alkylating agent, in patients with very high risk relapsed acute myeloid leukemia. Leukemia Research (2006) 12:1591-1595

82. Glass J.P., Van Tassel P., Keating M.J. et al. Central nervous system complications of a newly recognized subtype of leukemia: AMML with a pericentric inversion of chromosome 16. Neurology (1987) 4:639-644

83. Glockner A., Steinbach A., Vehreschild J.J. et al. Treatment of invasive candidiasis with echinocandins. Mycoses (2008) Пока доступна только электронная публикация.

84. Gohring G., Karow A., Steinemann D. et al. Chromosomal aberrations in congenital bone marrow failure disorders—an early indicator for leukemogenesis? Annals of Hematology (2007) 10:733-739

85. Goldstein В., Giroir В., Randolph A. et al. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatric Critical Care Medicine (2005) 1:2-8

86. Gore S.D., Baylin S., Sugar E. et al. Combined DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in the treatment of myeloid neoplasms. Cancer Research (2006) 12:6361-6369

87. Gore S.D., Hermes-DeSantis E.R. Future directions in myelodysplastic syndrome: newer agents and the role of combination approaches. Cancer Control (2008) 15:40-49

88. Grafone Т., Palmisano M., Nicci C. et al. Monitoring of FLT3 phosphorylation status and its response to drugs by flow cytometry in AML blast cells. Hematoljgy Oncology (2008) 3:159-166

89. Greaves M. Pre-natal origins of childhood leukemia. Reviews in Clinical and Experimental Hematology (2003) 3:233-245

90. Grier H.E., Gelber R.D., Clavell L.A. et al. Intensive sequential chemotherapy for children with acute myelogenous leukemia. Haematology and Blood Transfusion (1990) 33:193-197

91. Guiot H.F., Peters W.G., van den Broek P.J. et al. Respiratory failure elicited by streptococcal septicaemia in patients treated with cytosine arabinoside, and its prevention by penicillin. Infection (1990) 3:131-137

92. Haferlach Т., Gassmann W., Loftier H. et al. Clinical aspects of acute myeloid leukemias of the FAB types M3 and M4Eo. The AML Cooperative Group. Annals of Hematology (1993)4:165-170

93. Haferlach C., Dicker F., Herholz H., et al. Mutations of the TP53 gene in acute myeloid leukemia are strongly associated with a complex aberrant karyotype. Leukemia (2008) 8:1539-1541

94. Hama A., Yagasaki H., Takahashi Y. et al. Acute megakaryoblastic leukaemia (AMKL) in children: a comparison of AMKL with and without Down syndrome. British Journal of Haematology (2008) 5:552-561

95. Harm I.M., Webb D.K., Gibson B.E. et al. MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Annals of Hematology (2004) 1:108-112

96. Hasle H., Alonzo T.A., Auvrignon A. et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood (2007) 11:4641-4647

97. Haupt H.M., Hutchins G.M., Moore G.W. Ara-С lung: noncardiogenic pulmonary edema complicating cytosine arabinoside therapy of leukemia. American Journal of Medicine (1981)2:256-261

98. Heibert S.W., Lutterbach В., Durst K. et al. Mechanisms of transcriptional repression by the t(8;21)-, t(12;21)-, and inv(16)-encoded fusion proteins. Cancer Chemotherapy Pharmacology (2001) 1:31-34

99. Heil G., Hoelzer D., Sanz M.A. et al. Long-term survival data from a phase 3 study of Filgrastim as an adjunct to chemotherapy in adults with de novo acute myeloid leukemia. Leukemia (2006) 3:404-409

100. Hollink I.H., Zwaan C.M., Zimmermann M. et al. Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia. 2008 Nov 20. Пока доступна только электронная публикация.

101. Но viand R., Gjertsen В.Т., Bruserud О. et al. Acute myelogenous leukemia with internal tandem duplication of the Flt3 gene appearing or altering at the time of relapse: a report of two cases. Leukemia and Lymphoma (2002) 10:2027-2029

102. Hunter H.M., Pallis M., Seedhouse C.H. et al. The expression of P-glycoprotein in AML cells with FLT3 internal tandem duplications is associated with reduced apoptosis in response to FLT3 inhibitors. British Journal of Haematology (2004) 1:26-33

103. Hurwitz C.A., Schell M.J., Pui C.H. et al. Adverse prognostic features in 251 children treated for acute myeloid leukemia. Medical and Pediatric oncology 1993(1): 1-7

104. Ichikawa H., Tanabe K., Mizushima H. et al. Common gene expression signatures in t(8;21)- and inv(16)-acute myeloid leukaemia. British Journal of Haematology (2006) 3:336-347

105. Imai N., Shikami M., Miwa H. et al. t(8;21) acute myeloid leukaemia cells are dependent on vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor type2 pathway and phosphorylation of Akt. British Journal of Haematology (2006) 5:673-682

106. Inaba H., Fan Y., Pounds S. et al. Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis. Cancer (2008)3:522-529

107. Issa J.P., Garcia-Manero G., Giles F.J. et al. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood (2004) 5:1635-1640

108. Issa J.P. DNA methylation as a therapeutic target in cancer. Clinical Cancer Research (2007) 6:1634-1637

109. Iwai Т., Yokota S., Nakao M. et al. Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia (1999) 1:38-43

110. Jaffe S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. Pathology and genetics of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues (World Health Organisation Classification of Tumours). 2001, Lion, IARC Press (монография)

111. Jaju R.J., Haas O.A., Neat M. et al. A new recurrent translocation, t(5;ll)(q35;pl5.5), associated with del(5q) in childhood acute myeloid leukemia. The UK Cancer Cytogenetics Group (UKCCG). Blood (1999) 2:773-780

112. Jeha S., Gandhi V., Chan K.W. et al. Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood (2004) 3:784-789

113. Jing Y. The PML-RARalpha fusion protein and targeted therapy for acute promyelocytic leukemia. Leukemia and Lymphoma (2004) 4:639-648

114. Kahn J.N., Hsu M.J., Racine F. et al. Caspofungin susceptibility in Aspergillus and non-Aspergillus molds: inhibition of glucan synthase and reduction of beta-D-1,3 glucan levels in culture. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2006) 6:2214-2216

115. Kaminsky D.A., Hurwitz C.G., Olmstead J.I. Pulmonary leukostasis mimicking pulmonary embolism. Leukemia Research (2000) 2:175-178

116. Kantarjian H.M., O'Brien S., Cortes J. et al. Results of decitabine (5-aza-2'deoxycytidine) therapy in 130 patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer (2003) 3:522-528

117. Kantarjian H., O'Brien S., Cortes J. et al. Therapeutic advances in leukemia and myelodysplastic syndrome over the past 40 years. Cancer (2008) 7:1933-1952

118. Kardos G., Zwaan C.M., Kaspers G.J. et al. Treatment strategy and results in children treated on three Dutch Childhood Oncology Group acute myeloid leukemia trials. Leukemia (2005) 12:2063-2071

119. Karp J. Acute myelogenous leukemia. 2007, Totowa, Humana Press (монография)

120. Karp J.E., Kaufmann S.H., Adjei A.A. et al. Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. Current Opinion in Oncology (2001) 6:470-476

121. Karp J.E., Smith B.D., Gojo I. et al. Phase II trial of tipifarnib as maintenance therapy in first complete remission in adults with acute myelogenous leukemia and poor-risk features. Clinical Cancer Research (2008) 10:3077-3082

122. Kaspers G.J., Creutzig U. Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia (2005) 12:2025-2029

123. Kaspers G.J., Zwaan C.M. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high-quality cure of all patients. Haematologica (2007) 11:1519-1532

124. Keating M.J., Smith T.L., Kantarjian H. et al. Cytogenetic pattern in acute myelogenous leukemia: a major reproducible determinant of outcome. Leukemia (1988) 7:403-4012

125. Kimby E., Nygren P., Glimelius B. et al. A systematic overview of chemotherapy effects in acute myeloid leukaemia. Acta Oncologica (2001) 2-3:231-252

126. Kindler T,. Breitenbuecher F., Marx A. et al. Efficacy and safety of imatinib in adult patients with c-kit-positive acute myeloid leukemia. Blood (2004) 10:3644-3654

127. Kiyoi H., Naoe T. Biology, clinical relevance, and molecularly targeted therapy in acute leukemia with FLT3 mutation. International Journal of Hematology (2006) 4:301-308

128. Klingebiel Т., Reinhardt D., Bader P. et al. Place of HSCT in treatment of childhood AML. Bone Marrow Transplantation (2008) 2:7-9

129. Knapp K.M., Flynn P.M. Newer treatments for fungal infections. Journal of Supportive Oncology (2005) 4:290-298

130. Kobayashi R., Tawa A., Hanada R. et al. Extramedullar infiltration at diagnosis and prognosis in children with acute myelogenous leukemia. Pediatric Blood and Cancer (2007) 4:393-398

131. Kondo M., Horibe K., Takahashi Y. et al. Prognostic value of internal tandem duplication of the FLT3 gene in childhood acute myelogenous leukemia. Medical and Pediatric Oncology (1999) 6:525-529

132. Krance R.A., Hurwitz C.A., Head D. et al. Experience with 2-chlorodeoxyadenosine in previously untreated children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and myelodysplastic diseases. Journal of Clinical Oncology (2001) 11:2804-2811

133. KudererN.M., Dale D.C., Crawford J. et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer (2006) 10:2258-2266

134. Lange B.J., Smith F.O., Feusner J. et al. Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood (2008) 3:1044-1053

135. Laws H.J., Ammann R.A., Lehrnbecher T. Fieber unklarer Genese (FUO) bei Kindern und Jugendlichen mit onkologischen Erkrankungen. Klinische Padiatrie (2005) 1 1:9-16

136. Lehrnbecher Т., Varwig D., Kaiser J. et al. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia (2004) 1:72-77

137. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Medicine (2003) 4:530-538

138. Liang D.C. The role of colony-stimulating factors and granulocyte transfusion in treatment options for neutropenia in children with cancer. Paediatric Drugs (2003) 10:673-684

139. Lie S.O., Abrahamsson J., Clausen N. et al. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group-report of three consecutive trials. Leukemia (2005) 12:20902100

140. Linabery A.M., Blair C.K., Gamis A.S. et al. Congenital abnormalities and acute leukemia among children with Down syndrome: a Children's Oncology Group study. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention (2008) 10:2572-2577

141. Linker C.A. Autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplantation (2003) 9:731-738

142. List AF, Kopecky KJ, Willman CL et al. Benefit of cyclosporine modulation of drug resistance in patients with poor-risk acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood. 2001 Dec l;98(12):3212-20.

143. Lo-Coco F., Cuneo A., Pane F. et al. Prognostic impact of genetic characterization in the GIMEMA LAM99P multicenter study for newly diagnosed acute myeloid leukemia. Haematologica (2008) 7:1017-1024

144. Lowenberg В., Griffin J.D., Tallman M.S. Acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia. Hematology (American Society of Hematology Education Program Book) (2003):82-101.

145. Loges S., Tinnefeld H., Metzner A. et al. Downregulation of VEGF-A, STAT5 and АКТ in acute myeloid leukemia blasts of patients treated with SU5416. Leukemia and Lymphoma (2006) 12:2601-2609

146. Lu D., Nounou R., Beran M. et al. The prognostic significance of bone marrow levels of neurofibromatosis-1 protein and ras oncogene mutations in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Cancer (2003) 2:441-449

147. Liibbert M., Wijermans P., Kunzmann R. et al. Cytogenetic responses in high-risk myelodysplastic syndrome following low-dose treatment with the DNA methylation inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine. British Journal of Haematology (2001) 2:349-357

148. Lyman G.H. Guidelines of the National Comprehensive Cancer Network on the use of myeloid growth factors with cancer chemotherapy: a review of the evidence. Journal of the National Comprehensive Cancer Network (2005) 4:557-571

149. Lynch H.T., Weisenburger D.D., Quinn-Laquer B. et al. Family with acute myelocytic leukemia, breast, ovarian, and gastrointestinal cancer. Cancer Genetics and Cytogenetics (2002) 1:8-14

150. Malagola M., Martinelli G., Rondoni M. et al. Imatinib mesylate in the treatment of c-kit-positive acute myeloid leukemia: is this the real target? Blood (2005) 2:904-905

151. Mantadakis E., Samonis G., Kalmanti M. et al. A comprehensive review of acute promyelocytic leukemia in children. Acta Haematologica (2008) 2:73-82

152. Marbello L., Ricci F., Nosari A.M. et al. Outcome of hyperleukocytic adult acute myeloid leukaemia: a single-center retrospective study and review of literature. Leukemia Research (2008)8:1221-1227

153. Margolin K.A., Negrin R.S., Wong K.K. et al. Cellular immunotherapy and autologous transplantation for hematologic malignancy. Immunology Review (1997) 157:231-240

154. Marlton P, Keating M, Kantarjian H et al. Cytogenetic and clinical correlates in AML patients with abnormalities of chromosome 16. Leukemia (1995) 6:965-671

155. Marshall JC, Maier RV, Jimenez M et al. Source control in the management of severe sepsis and septic shock: an evidence-based review. Critical Care Medicine (2004) 11:51326

156. Martinelli G., Iacobucci I., Paolini S. et al. Farnesyltransferase inhibition in hematologic malignancies: the clinical experience with tipifarnib. Clinical Advances in Hematology and Oncology (2008)4:303-310

157. McMahon K.A., Hiew S.Y., Hadjur S. et al. Mil has a critical role in fetal and adult hematopoietic stem cell self-renewal. Cell Stem Cell (2007) 3:338-345

158. Meshinchi S., Stirewalt D.L., Alonzo T.A. et al. Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood (2003) 4:1474-1479

159. Meshinchi S., Alonzo T.A., Stirewalt D.L. et al. Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood (2006) 12:3654-3661

160. Meshinchi S., Stirewalt D.L., Alonzo T.A. et al. Structural and numerical variation of FLT3/ITD in pediatric AML. Blood (2008) 10:4930-4933

161. Mrozek K. Cytogenetic, molecular genetic, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Seminars in Oncology (2008) 4:365-377

162. Nabhan C., Tallman M.S. Early phase I/II trials with gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) in acute myeloid leukemia. Clinical Lymphoma (2002) 1:19-23.

163. Nabhan C., Rundhaugen L.M., Riley M.B. et al. Phase II pilot trial of gemtuzumab ozogamicin (GO) as first line therapy in acute myeloid leukemia patients age 65 or older. Leukemia Resarch (2005) 1:53-57

164. Neudorf S., Sanders J., Kobrinsky N. et al. Autologous bone marrow transplantation for children with AML in first remission. Bone Marrow Transplantation (2007) 4:313-318

165. O'Farrell A.M., Foran J.M., Fiedler W. et al. An innovative phase I clinical study demonstrates inhibition of FLT3 phosphorylation by SU11248 in acute myeloid leukemia patients. Clinical Cancer Research (2003) 15:5465-5476

166. Okamoto Y., Ribeiro R.C., Srivastava D.K. et al. Viridans streptococcal sepsis: clinical features and complications in childhood acute myeloid leukemia. Journal of Pediatric Hematology Oncology (2003) 9:696-703

167. Oki Y., Issa J.P. Review: recent clinical trials in epigenetic therapy. Reviews Recent Clinical Trials (2006) 2:169-182

168. Ortega J.J., Diaz de Heredia C., Olive T. et al. Allogeneic and autologous bone marrow transplantation after consolidation therapy in high-risk acute myeloid leukemia in children. Towards a risk-oriented therapy. Haematologica (2003) 3:290-299

169. Pagano L., Fianchi L., Leone G. Fungal pneumonia due to molds in patients with hematological malignancies. Journal of Chemotherapy (2006) 4:339-352

170. Palmblad J., Papadaki H.A. Chronic idiopathic neutropenias and severe congenital neutropenia. Current Opinion Hematology (2008) 1:8-14

171. Paschka P., Marcucci G., Ruppert A.S. et al. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group В Study. Journal of Clinical Oncology (2006) 24:3904-3911

172. Paulsson K., Johansson B. Trisomy 8 as the sole chromosomal aberration in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. Pathologie Biologie (2007) 1:37-48

173. Penketh P.G., Baumann R.P., Ishiguro K. et al. Lethality to leukemia cell lines of DNA interstrand cross-links generated by Cloretazine derived alkylating species. Leukemia Research (2008) 10:1546-53

174. Perel Y., Auvrignon A., Leblanc T. et al. Maintenance therapy in childhood acute myeloid leukemia. Annals of Hematology (2004) 1:116-119

175. Pession A., Rondelli R., Basso G. et al. Treatment and long-term results in children with acute myeloid leukaemia treated according to the AIEOP AML protocols. Leukemia (2005) 12:2043-53.

176. Peterson B.A., Brunning R.D., Bloomfield C.D. et al. Central nervous system involvement in acute nonlymphocytic leukemia. A prospective study of adults in remission. American Journal of Medicine (1987) 3:464-470

177. Pinkel D., Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children. Blood (1994)2:355-366

178. Poletti V., Salvucci M., Zanchini R. et al. The lung as a target organ in patients with hematologic disorders. Haematologica (2000) 8:855-864

179. Poletti V., Costabel U., Semenzato G. Pulmonary complications in patients with hematological disorders: pathobiological bases and practical approach. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine (2005) 5:439-444

180. Poppe В., Van Limbergen H., Van Roy N. et al. Chromosomal aberrations in Bloom syndrome patients with myeloid malignancies. Cancer Genetics and Cytogenetics (2001) 1:39-42

181. Porcu P., Cripe L.D., Ng E.W. et al. Hyperleukocytic leukemias and leukostasis: a review of pathophysiology, clinical presentation and management. Leukemia and Lymphoma (2000) 1-2:1-18

182. Porcu P., Farag S., Marcucci G. et al. Leukocytoreduction for acute leukemia. Therapeutic Apheresis and Dialysis (2002) 1:15-23

183. Poyart C., Morand P., Buzyn A. Etiology of bacterial infections in febrile neutropenic patients: the role of the laboratory in the diagnosis. Presse medicale (2004) 7:460-466

184. Prokocimer M., Unger R., Rennert H.S. et al. Pooled analysis of p53 mutations in hematological malignancies. Human Mutation (1998) 1:4-18

185. Pui Ch.-H. Treatment of acute leukemias. 2003, Totowa, Humana Press (монография)

186. Pui Ch.-H. Childhood leukemias. II Edition (2006), New York, Cambrige University Press (монография)

187. Pui C.H., Schrappe M., Ribeiro R.C. et al. Childhood and adolescent lymphoid and myeloid leukemia. Hematology (American Society of Hematology Education Program Book) (2004): 118-1145

188. Puumala S.E., Ross J.A., Olshan A.F. et al. Reproductive history, infertility treatment, and the risk of acute leukemia in children with down syndrome: a report from the Children's Oncology Group. Cancer (2007) 9:2067-2074

189. Qadir M., O'Loughlin K.L., Fricke S.M. et al. Cyclosporin A is a broad-spectrum multidrug resistance modulator. Clinical Cancer Research (2005) 6:2320-2326

190. Quintana J., Advis P., Becker A. et al. Acute myelogenous leukemia in Chile PINDA protocols 87 and 92 results. Leukemia (2005) 12:2143-2146

191. Raimondi S.C., Chang M.N., Ravindranath Y. et al. Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood (1999) 11:3707-3716

192. Ravindranath Y., Yeager A.M., Chang M.N. et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. New England Journal of Medicine (1996) 22:1428-1434

193. Ravindranath Y., Chang M., Steuber C.P. et al. Pediatric Oncology Group (POG) studies of acute myeloid leukemia (AML): a review of four consecutive childhood AML trials conducted between 1981 and 2000. Leukemia (2005) 12:2101-2116

194. Ravoet C., Mineur P., Robin V. et al. Farnesyl transferase inhibitor (lonafarnib) in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukaemia: a phase II study. Annals of Hematology (2008) 11:881-885

195. Razzouk B.I., Raimondi S.C., Srivastava D.K. et al. Impact of treatment on the outcome of acute myeloid leukemia with inversion 16: a single institution's experience. Leukemia (2001)9:1326-1330

196. Reid J.M., Pendergrass T.W., Krailo M.D. et al. Plasma pharmacokinetics and cerebrospinal fluid concentrations of idarubicin and idarubicinol in pediatric leukemia patients: a Childrens Cancer Study Group report. Cancer Research (1990) 20:6525-6528

197. Reilly J.T. Pathogenesis of acute myeloid leukaemia and inv(16)(pl3;q22): a paradigm for understanding leukaemogenesis? British Journal of Haematology (2005) 1:18-34

198. Ribeiro R.C., Razzouk B.I., Pounds S. et al. Successive clinical trials for childhood acute myeloid leukemia at St Jude Children's Research Hospital, from 1980 to 2000. Leukemia (2005) 12:2125-2129

199. Rice K.L., Licht J.D. HOX deregulation in acute myeloid leukemia. Journal of Clinical Investigation (2007) 4:865-868

200. Robert J. Clinical pharmacokinetics of idarubicin. Clinical Pharmacokinetics (1993) 4:275288

201. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong X. et al. Favorable impact of the t(9;ll) in childhood acute myeloid leukemia. Journal of Clinical Oncology (2002) 9:2302-2309

202. Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Halbert A.R. et al. Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia (2002) 10:2072-2077

203. Rubnitz J.E., Lensing S., Zhou Y. et al. Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience. Cancer (2004) 7:1677-1684

204. Safaian N.N., Czibere A., Bruns I. et al. Sorafenib (Nexavar(R)) induces molecular remission and regression of extramedullary disease in a patient with FLT3-ITD(+) acute myeloid leukemia. Leukemia Research (2007) 2:348-350

205. Safdar A. Difficulties with fungal infections in acute myelogenous leukemia patients: immune enhancement strategies. Oncologist (2007) 2:2-6

206. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S. et al. Guidelines on the management of acute promyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood (2008) Sep 23 Пока доступна только электронная публикация.

207. Schaffer A.A., Klein C. Genetic heterogeneity in severe congenital neutropenia: how many aberrant pathways can kill a neutrophil? Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology (2007) 6:481-494

208. Schnittger S., Kinkelin U., Schoch C. et al. Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML. Leukemia (2000) 5:796-804

209. Scholl C, Bansal D, Dohner К et al. The homeobox gene CDX2 is aberrantly expressed in most cases of acute myeloid leukemia and promotes leukemogenesis. J Clin Invest. 2007 Apr; 117(4): 1037-48. Epub 2007 Mar 8.

210. Schwartsmann G., Fernandes M.S., Schaan M.D. et al. Decitabine (5-Aza-2-deoxycytidine; DAC) plus daunorubicin as a first line treatment in patients with acute myeloid leukemia: preliminary observations. Leukemia (1997) 1: 28-31

211. Schwyzer R., Sherman G.G., Cohn R.J. et al. Granulocytic sarcoma in children with acute myeloblasts leukemia and t(8;21). Medical and Pediatric Oncolology (1998) 3:144-149

212. Shearer P., Katz J., Bozeman P. et al. Pulmonary insufficiency complicating therapy with high dose cytosine arabinoside in five pediatric patients with relapsed acute myelogenous leukemia. Cancer (1994) 7:1953-1958

213. Sigalotti L., Fratta E., Coral S. et al. Epigenetic drugs as pleiotropic agents in cancer treatment: biomolecular aspects and clinical applications. Journal of Cell Physiology (2007) 2:330-344

214. Small D. FLT3 mutations: biology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:178-84.

215. Smith F.O., Broudy V.C., Zsebo K.M. et al. Cell surface expression of c-kit receptors by childhood acute myeloid leukemia blasts is not of prognostic value: a report from the Childrens Cancer Group. Blood (1994) 3:847-852

216. Smith F.O., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. Long-term results of children with acute myeloid leukemia: a report of three consecutive Phase III trials by the Children's Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891. Leukemia (2005) 12:2054-2062

217. Smith B.D., Levis M., Beran M. et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood (2004) 10:3669-3776

218. Soriano A.O., Yang H., Faderl S. et al. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood (2007) 7:2302-2308

219. Stark В., Jeison M., Gabay L.G. et al. Classical and molecular cytogenetic abnormalities and outcome of childhood acute myeloid leukaemia: report from a referral centre in Israel. British Journal of Haematology (2004) 3:320-327

220. Staropoli JF. Tumorigenesis and neurodegeneration: two sides of the same coin? Bioessays (2008)8:719-727

221. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: an anti-CD33 immunoconjugate for the treatment of acute myeloid leukaemia. Expert Opinion on Biology Therapy (2008) 4:527-540

222. Steffen В., Muller-Tidow C., Schwable J. et al. The molecular pathogenesis of acute myeloid leukemia. Critical Reviews in Oncology (2005) 2:195-221

223. Stein AS, O'Donnell MR, Slovak ML et al. Interleukin-2 after autologous stem-cell transplantation for adult patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. Journal of Clinical Oncology 2003 Feb 15;21(4):615-23.

224. Sternberg D.W., Licht J.D. Therapeutic intervention in leukemias that express the activated fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3): opportunities and challenges. Current Opinion in Hematology (2005) 1:7-13

225. Stone R.M., DeAngelo D.J., Klimek V. et al. Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood (2005) 1:54-60

226. Stucki A., Rivier A.S., Gikic M. et al. Endothelial cell activation by myeloblasts: molecular mechanisms of leukostasis and leukemic cell dissemination. Blood (2001) 7:2121-2129

227. Sung L., Lange B.J., Gerbing R.B. et al. Microbiologically documented infections and infection-related mortality in children with acute myeloid leukemia. Blood (2007) 10:35323539

228. Tallman M.S., Rowlings P.A., Milone G. et al. Effect of postremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling transplantation for acute myelogenous leukemia in first complete remission. Blood (2000) 4:1254-1258

229. Tallman M.S., Gilliland D.G., Rowe J.M. Drug therapy for acute myeloid leukemia. Blood (2005)4:1154-1163

230. Tang R., Faussat A.M., Perrot J.Y. et al. Zosuquidar restores drug sensitivity in P-glycoprotein expressing acute myeloid leukemia (AML). BiomedCentral Cancer (2008) 8:51-53

231. Testa U., Riccioni R. Deregulation of apoptosis in acute myeloid leukemia. Haematologica (2007) 1:81-94

232. Thomas X., Elhamri M., Chelghoum Y. et al. Intensive chemotherapy with mitoxantrone administered as a single injection in patients with high-risk acute myeloid leukemia: results of the EMA 2000 trial. Annals of Hematology (2005) 6:376-382

233. Thomas X., Elhamri M. Farnesyltransferase inhibitors: preliminary results in acute myeloid leukemia. Bulletin du Cancer (2005) 3:227-238

234. Tosi P., Visani G., Ottaviani E. et al. Inv(16) acute myeloid leukemia cells show an increased sensitivity to cytosine arabinoside in vitro. European Journal of Haematology (1998)3:161-165

235. Varon R., Schoch C., Reis A. et al. Mutation analysis of the Nijmegen breakage syndrome gene (NBS1) in nineteen patients with acute myeloid leukemia with complex karyotypes. Leukemia and Lymphoma (2003) 11:1931 -1914

236. Visani G, Bernasconi P., Boni M. et al. The prognostic value of cytogenetics is reinforced by the kind of induction/consolidation therapy in influencing the outcome of acute myeloid leukemia—analysis of 848 patients. Leukemia (2001) 6:903-909

237. Vormoor J., Ritter J. Creutzig U. et al. Acute myelogenous leukaemia in children under 2 years-experiences of the West German AML studies BFM-78, -83 and -87. AML-BFM Study Group. British Journal of Cancer (1992) 18:63-67

238. Walsh T.J., Anaissie E.J., Denning D.W. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases (2008) 3:327-360

239. Ward A.C., Dale D.C. Genetic and molecular diagnosis of severe congenital neutropenia. Current Opinion in Hematology (2009) 1:9-13

240. Wattel E., Preudhomme C., Hecquet B. et al. p53 mutations are associated with resistance to chemotherapy and short survival in hematologic malignancies. Blood (1994) 9:31483157

241. Webb D.K., Harrison G., Stevens R.F. et al. Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. Blood (2001) 6:1714-1720

242. Weisberg E., Roesel J., Bold G. et al. Antileukemic effects of the novel, mutant FLT3 inhibitor NVP-AST487: effects on PKC412-sensitive and -resistant FLT3-expressing cells. Blood (2008) 13:5161-5170

243. Weisser M., Haferlach С., Haferlach Т. et al. Advanced age and high initial WBC influence the outcome of inv(3) (q21q26)/t(3;3) (q21;q26) positive AML. Leukemia and Lymphoma. (2007) 11:2145-2151

244. Wells R.J., Woods W.G., Lampkin B.C. et al. Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. Journal of Clinical Oncology (1993) 3:538-545

245. Whitman S.P., Ruppert A.S., Marcucci G. et al. Long-term disease-free survivors with cytogenetically normal acute myeloid leukemia and MLL partial tandem duplication: a Cancer and Leukemia Group В study. Blood (2007) 12:5164-5167

246. Wiernik P.H., Banks P.L., Case D.C. Jr. et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood (1992) 2:313-319

247. Willemze R., Suciu S., Mandelli F. et al. Autologous versus allogeneic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Annals of Hematology (2004) 1:134.

248. Woods WG, Kobrinsky N, Buckley JD et al. Timed-sequential induction therapy improves postremission outcome in acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood. 1996 Jun 15;87(12):4979-89.

249. Woods W.G., Neudorf S., Gold S. et al. A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood (2001) 1:56-62

250. Woods W.G. Intensified induction therapy for children with AML. Annals of Hematology (2004) 1:119-120

251. Yang A.S., Doshi K.D., Choi S.W. et al. DNA methylation changes after 5-aza-2'-deoxycytidine therapy in patients with leukemia. Cancer Research (2006) 10:5495-5503

252. Yeager A.M., Kaizer H., Santos G.W. et al. Autologous bone marrow transplantation in patients with acute nonlymphocytic leukemia, using ex vivo marrow treatment with 4-hydroperoxycyclophosphamide. New England Journal of Medicine (1986) 3:141-147

253. Yilmaz S., Oren H., Demircioglu F., Irken G. Assessment of febrile neutropenia episodes in children with acute leukemia treated with BFM protocols. Journal of Pediatric Hematology/Oncology (2008) 3:195-204

254. Yoo S.J., Park C.J., Jang S. et al. Inferior prognostic outcome in acute promyelocytic leukemia with alterations of FLT3 gene. Leukemia and Lymphoma (2006) 9:1788-1793

255. Zwaan C.M., Reinhardt D., Corbacioglu S. et al. Gemtuzumab ozogamicin: first clinical experiences in children with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated on compassionate-use basis. Blood (2003) 10:3868-3871

256. ЖКТ желудочно-кишечный тракт

257. ИВЛ искусственная вентиляция лёгких1. КМ костный мозг1. ЛДГ лактат-дегидрогеназа1. ME международные единицымкл микролитр1. НЭК неэритроидые клетки

258. ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз

259. ОМЛ острый миелоидный лейкоз

260. ППР полная продолжительная ремиссия1. ПХТ полихимиотерапия

261. РАН Российская Акадеия Наук

262. РДКБ Российская Детская Клиническая Больницаппг Республиканский Научно-Практический Центр Детской1. Онкологии и Гематологии

263. ТГСК трансплантация гемопоэтических стволовых клеток фру фНКЦ дгои Федеральный Научно-Клинический Центр Детской Гематологии,1. Онкологии и Иммунологии

264. ФУВ РГМУ Факультет Усовершенствования Врачей Российского

265. Государственного Медицинского Университета

266. ЦНС центральная нервная система

267. AIEOP исследовательская группа Associazione Italiana Ematologia ed

268. Oncologia Pediatrica (Италия)1. AML острый миелолейкоз

269. AML 1 /ЕТО аномальный транскрипт при t(8 ;21)1. Ага-С цитозин-арабинозид

270. Ara-СТР арабинофураназилцитозин трифосфатgp^ исследовательская группа Pediatric Oncology Group (США и1. Канада)

271. Capizzi консолидация 2 (Ага-С + L-asp) для всех больных

272. Capizzi+VP+Mit блок для пациентов, которые не получили НАМ до дня 18

273. CBF/MYH11 аномальный транскрипт при inv(16) или t (16;16)( pl2;q23)

274. CCG исследовательская группа Children's Cancer Group (США)qCqq исследовательская группа Dutch Childhood Oncology group1. Нидерланды)del делеция1. Dnr даунорубицин

275. EFS Event-free-survival, бессобытийная выживаемость

276. EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancerрдц франко-американо-британская (French American - British)классификация лейкозов

277. GATLA исследовательская группа Grupo Argentino de Tratamiento de la1.ucemia Aguda (Аргентина)

278. G-CSF гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор1. Gy Грей1. Hb Гемоглобин1.a идарубицин1.-2 интерлейкин-2inth inv1.ME1.asp Mit

279. MLL/AF4 MLL/AF9 MLL/ELL MLL/AF1 MLL/AF6 MLL/MLL1. MRC1. MSG1. NOPHO1. OS P1. PINDA

280. PML/RAR-a POG q+/-RFS Sa02 t1. VP1. ADE + HD ARA-C1. ADE-HAM

281. Relapse-free-survival, безрецидивная выживаемостьпоказатель насыщения тканей кислородомтранслокацияэтопозид