Фармакоэпидемиология лекарственных средств у беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Стриженок, Елена Александровна

• Стриженок, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стриженок, Елена Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ПУБЛИКАЦИИ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И БЕРЕМЕННОСТЬ.

1.1 .Эпидемиология лекарственных средств во время беременности.

1.2. Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод.

1.3. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности.

1.4. Источники информации о безопасности лекарственных средств при беременности.

1.5. Основные принципы лекарственной терапии беременных.

ГЛАВА 2. ОСНОВЫ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ.

2.1. Фармакоэпидемиология как новая научная дисциплина.

2.2. Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии.

2.3. Задачи фармакоэпидемиологических исследований.

2.4. Связь фармакоэпидемиологии с доказательной фармакотерапией.

2.5. Методы фармакоэпидемиологических исследований.

2.6. Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Описание исследования.

3.2. Обработка данных.

3.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии беременных.

4.1.1. Общая характеристика пациенток.

4.1.2. Общий анализ применения лекарственных средств.

4.1.3. Безопасность лекарственных средств, назначаемых беременным. 63

4.1.4. Частный анализ применения лекарственных средств.

4.1.4.1. Применение поливитаминов.

4.1.4.2. Применение фолиевой кислоты.

4.1.4.3. Применение препаратов йода.

4.1.4.4. Применение препаратов железа.

4.1.4.5. Фармакотерапия раннего токсикоза.

4.1.4.6. Фармакотерапия угрозы прерывания беременности.

4.1.4.7. Фармакотерапия плацентарной недостаточности, задержки развития плода и хронической гипоксии плода.

4.1.4.8. Фармакотерапия гестоза.

4.1.4.9. Профилактика плацентарной недостаточности и гестоза.

4.1.4.10. Применение антибактериальных препаратов.

4.1.4.11 Фармакотерапия инфекций мочевыводящих путей.

4.1.4.12 Фармакотерпия инфекций, передаваемых половым путём.

4.1.4.13 Фармакотерапия вульвовагинитов.

4.1.4.14. Фармакотерапия респираторных инфекций.

4.1.4.15. Лекарственная терапия в I триместре беременности.

4.2. Анонимный опрос беременных.ИЗ

4.2.1. Применение лекарственных средств без рекомендации врача.

4.2.2. Комплаентность лекарственной терапии беременных.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиология лекарственных средств у беременных»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Использование лекарственных средств (ЛС) у беременных - явление очень частое. Согласно данным международных исследований, более 80% женщин принимают во время беременности хотя бы одно ЛС, в среднем 4 наименования [60, 70]. В связи с этим, не менее 5% врождённых пороков развития обусловлены действием лекарств на плод [106].

Проблема безопасности лекарственной терапии беременных стала предметом пристального внимания с момента появления в 1961 г. сообщений о тератогенных эффектах талидомида [120]. В настоящее время существуют около 40 ЛС или групп ЛС, тератогенный или токсический эффект которых доказан: цитотоксические, антитиреоидные, гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, антиконвульсанты, барбитураты, бензодиазепины, половые гормоны (диэтилстилбестрол, прогестины, даназол), антикоагулянты, (варфарин), системные ретиноиды, мизопростол, некоторые антимикробные препараты (тетрациклин, стрептомицин), и другие [147, 151, 152].

Однако лишь немногие ЛС считаются безопасными при беременности. Вследствие того, что беременные женщины потенциально исключены из клинических исследований по этическим соображениям, для большинства препаратов отсутствуют доказательные данные об их эффективности и безопасности во время беременности и использование ЛС у данной категории пациентов продолжает оставаться малоизученной областью медицины — как в отношении риска, так и пользы [122, 148].

Выявление тератогенных свойств ЛС затруднено тем, что имеется определенный естественный фон пороков развития плода, связанных с другими причинами (генные и хромосомные аномалии, инфекции, экология); различная видовая специфичность не позволяет экстраполировать экспериментальные данные, полученные у животных на человека. Многие ЛС вызывают поведенческие, функциональные, отсроченные или редкие неблагоприятные эффекты, которые остаются неучтенными [136].

Практически все препараты проникают через плаценту и могут вызывать фармакологические эффекты у плода [148]. Последствия приёма ЛС зависят не только от препарата, дозы и длительности лечения, но и от срока беременности, сопутствующих заболеваний и генетических особенностей матери и плода. В I триместре беременности ЛС могут вызывать пороки развития (тератогенное действие); во II и III триместре - влиять на рост и развитие плода, оказывать на него токсическое действие, а при приёме в конце беременности или во время родов — оказывать влияние на их течение и на новорождённого [122, 166].

Физиологические изменения во время беременности, в свою очередь, могут приводить к изменению фармакокинетики ЛС, что часто ведёт к субоптимальному дозированию препаратов [122].

Согласно международным рекомендациям назначать ЛС беременным необходимо только по строгим показаниям, лишь в случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, используя ЛС только с установленной безопасностью и длительным опытом применения у беременных, причём в минимальных эффективных дозах. Необходимо, по возможности, избегать назначения препаратов в I триместре беременности, т.к. ни одно ЛС не следует считать абсолютно безопасным для применения в ранние сроки [61, 136].

Часто приём ЛС происходит либо до того, как женщина узнаёт о своей беременности, либо без консультации врача [58]. Кроме того, реальная практика применения ЛС беременными не всегда соответствует врачебным назначениям, что подтверждено в ряде исследований [129].

В связи с вышесказанным, очевидна необходимость регулярного мониторинга применения ЛС во время беременности и соответствия лекарственной терапии рекомендациям, основанным на данных доказательной медицины.

В настоящее время достоверные данные о потреблении ЛС при беременности, полученные в ходе эпидемиологических исследований, в нашей стране отсутствуют. В этой связи было предпринято многоцентровое исследование для анализа ситуации в Центральном федеральном округе (ЦФО) России.

Настоящее фармакоэпидемиологическое исследование позволит получить объективные данные о практике применения ЛС на протяжении всей беременности, оценить их соответствие современным рекомендациям. Полученные результаты станут основой для составления практических рекомендаций, направленных на улучшение качества и безопасности фармакотерапии беременных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить практику применения лекарственных средств во время беременности в лечебных учреждениях Центрального федерального округа России.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать частоту и структуру назначения лекарственных средств во время беременности.

2. Выявить показания для назначения лекарственной терапии беременным.

3. Проанализировать качество фармакотерапии с точки зрения рациональности выбора препаратов, режима дозирования, пути введения, длительности лечения, соответствия критериям безопасности.

4. Оценить соответствие применяемых лекарственных средств для профилактики и лечения наиболее распространённых патологических состояний при беременности современным рекомендациям.

5. Определить комплаентность лекарственной терапии и самостоятельное применение лекарственных средств беременными без назначения врача.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Впервые:

1. В ходе многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования получены объективные данные о структуре применения препаратов и показаниях для их назначения беременным в ЦФО России.

2. С помощью классификации, разработанной Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) определена безопасность лекарственной терапии беременных.

3. Изучена практика самолечения при беременности и практическая реализация назначенной фармакотерапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

• Проанализирована распространённость лекарственной терапии при беременности.

• Разработана индивидуальная регистрационная карта оценки лекарственной терапии беременных.

• На основании анализа типичных ошибок, допускаемых при назначении лекарственных средств, разработаны предложения по оптимизации фармакотерапии беременных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В ЦФО России всем беременным назначаются лекарственные средства.

2. Тактика фармакотерапии беременных в большинстве случаев не соответствует современным рекомендациям.

3. Реальная практика самостоятельного применения лекарственных средств беременными не соответствует врачебным назначениям.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования апробированы и внедрены в работу женской консультации и родильного отделения МЛГГУ «Клиническая больница №1» г.

Смоленска. Основные положения работы введены в лекционные курсы и практические занятия со слушателями курсов повышения квалификации, интернами, ординаторами на кафедрах акушерства и гинекологии ФПК и Ш 1С, клинической фармакологии СГМА. Результаты работы и практические рекомендации, разработанные в диссертации, предоставлены главным специалистам в департаменты здравоохранения субъектов РФ, принимавших участие в исследовании. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты работы представлены на 32-й и 33-й конференциях молодых учёных (Смоленск, 2004, 2005 гг.), 21 Международной конференции по фармакоэпидемиологии (Нэшвилл, Теннесси, США, 2005 г.), заседании проблемной комиссии по материнству и детству СГМА (2003, 2004 гг.), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПК и Ш 1С, клинической фармакологии, акушерства и гинекологии СГМА (2005 г.). ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них - 2 - в зарубежной печати, 4 - в центральной печати и 2 - в местной печати.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 16 рисунками. Список литературы состоит из 170 источников, из них 40 отечественных и 130 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Стриженок, Елена Александровна

ВЫВОДЫ

1. Лекарственная терапия во время беременности в ЦФО России назначается 100% женщин; в структуре потребления преобладают поливитамины (92,4% пациенток), препараты железа (80,9%), спазмолитики (70,7%), местные гинекологические антимикробные средства (50,3%), минералы (48,6%), растительные диуретики (47,7%), антиагреганты (46,2%), растительные седативные средства (43,8%), препараты, влияющие на печень и ЖВП (40,1%).

2. Основными показаниями для назначения лекарственной терапии являются профилактика и лечение угрозы прерывания беременности (22,7% среди всех показаний к применению ЛС), фетоплацентарной недостаточности (12,4%), гиповитаминоза (11,2%), анемии (10,7%), гестоза (10,1%).

3. Тактика фармакотерапии беременных не соответствует современным стандартам:

• широкое использование препаратов с недоказанной клинической эффективностью и безопасностью при беременности (актовегин, метионин, рибоксин, хофитол, эссенциале, растительные средства);

• частое назначение нерациональных комбинаций лекарственных средств, использование устаревших схем лечения;

• полипрагмазия;

• несоблюдение режимов дозирования и длительности терапии (препараты железа, АБП);

• недостаточное применение современных эффективных препаратов (железа, антигипертензивных, антибактериальных).

4. Без назначения врача лекарственные средства во время беременности применяют 58% женщин; не соблюдают рекомендации врача по приёму назначенных препаратов 80% беременных.

5. Стереотипы профилактики и лечения большинства патологии при беременности соответствуют отечественным рекомендациям, однако существенно отличаются от международных стандартов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Необходимо обновление отраслевых стандартов и внедрение протоколов ведения беременных в соответствии с данными доказательной медицины, а также разработка мер контроля их выполнения, направленных на улучшение качества лечения в условиях женской консультации и стационара.

2) Для повышения безопасности фармакотерапии беременных целесообразно внедрение в клиническую практику единых категорий риска лекарственных средств, например, используемых в Государственном реестре лекарственных средств (классификация Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США):

A. В РКИ не выявлено риска неблагоприятного действия на плод.

B. РКИ у беременных не проводились, ЛС принимали ограниченное количество женщин, риск для плода не установлен.

C. Исследования на животных выявили неблагоприятное действие на плод, РКИ у беременных женщин не проводились, вероятно, обратимое повреждающее действие на плод.

Б. Есть доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, польза может оправдывать использование ЛС.

X. Доказано тератогенное действие на плод человека, риск превышает потенциальную пользу ЛС.

3) Для повышения комплаентности фармакотерапии и снижения самолечения необходимо подготовить информационные листки в обменные карты беременных с рекомендациями по использованию лекарственных средств во время беременности и о немедикаментозных мерах лечения состояний, связанных с беременностью (тошнота, изжога, отёки, запоры и другие).

4) Целесообразно широкое внедрение профилактики фолатзависимых врождённых пороков путём обогащения пищевых продуктов массового потребления (например, хлеба) фолиевой кислотой

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стриженок, Елена Александровна, 2005 год

1. Актуальные вопросы урогенитальных инфекций // Учебно-методическое пособие. - Смоленск: СГМА, 2003. - 71 с.

2. Анемии беременных и новорожденных // Учебно-методическое пособие. Смоленск: СГМА, 2001. - 74 с.

3. Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных. Пособие для врачей. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. - т. 6. - № 2. - С. 218-223.

4. Арбатская Н.Ю. Йод-дефицитные заболевания и беременность: профилактика, диагностика и лечение // Р.М.Ж. 2004. - т.12. - № 13. -С. 14-16.

5. Вихляева Е.М, Супряга О.М. Проблемы ОПГ-гестозов // М.: Медицина, -1996.

6. Вихляева Е.М. Медикаментозная профилактика осложнений гестационного процесса // Тер. архив 1999. - №10. - С.49-53.

7. Власов В.В. Введение в доказательную медицину М.: Медиасфера, 2001.-392 с.

8. Гуревич К.Г. Побочные эффекты лекарственных веществ растительного происхождения // Кач. клин, практика 2003. - № 1. - С. 71-74.

9. Диагностика, лечение и профилактика внутриутробных инфекционных заболеваний // Учебно-методическое пособие. Смоленск: СГМА, 2003. -103 с.

10. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 4. Пер. с англ. -Под ред. Бащинского С.Е. М.: Медиа Сфера, 2003. - 162 с.

11. Задержка внутриутробного развития плода // Учебно-методическое пособие. Смоленск: СГМА, 2001. -46 с.

12. Карпов О. И., Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации С.-Петербург: БХВ, 1998. - 352 с.

13. Касабулатов Н.М. Плацентарная недостаточность // Р.М.Ж. 2004. -т.12. -№ 13.-С. 28-30.

14. Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств на плод. М.: Медицина, - 1990. - 216 с.

15. Клинико-организационное руководство для лечения женщин с гипертензией, вызванной беременностью // Комитет по здравоохранению Российско-Американскоой Межправительственной комиссии по экономическому и технологическому сотрудничеству. -2001.-29 с.

16. Коденцова В.М., Вржесинская O.A. Витамины в питании беременных // Гинекология. 2002. - т.4. - №1. - С. 7-12.

17. Коноводова E.H. Диагностика и принципы лечения железодефицитных состояний у беременных // Гинекология. 2003. - т.5. - №6. — С. 258-260.

18. Кьюмерле Х.П., Брендел К. Клиническая фармакология при беременности. В 2-х томах. Пер. с англ. М.: Медицина, - 1987.

19. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии // Под ред. Кулакова В.И., Серова В.Н., Барашнева Ю.И. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 320 с.

20. Невынашивание беременности // Учебно-методическое пособие. -Москва: РМАПО МЗ РФ, 2004. 32 с.

21. Орджоникидзе Н. В., Клименко П. А., Дживигелова Г. Д. и др. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода // Акушерство и гинекология. 1996. - № 3. - С. 32-36.

22. Орджоникидзе Н.В. Вульвовагинальный кандидоз в акушерской практике // Гинекология. 2004. - т.6. - №4. - С. 189-191.

23. Приказ № 323 Минздрава РФ «Об отраслевых стандартах объёмов акушерско—гинекологической помощи» от 05.11.1998.

24. Приказ № 50 Минздрава РФ «О совершенствовании акушерско -гинекологической помощи в амбулаторно поликлинических учреждениях» от 10.02 2003.

25. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности // Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург: НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, - СПГУ.

26. Радзинский В.Е. Фармакотерапия плацентарной недостаточности. // Клин. фарм. и тер. 1998.- № 3 - С. 91 - 96.

27. Резников А.Г. Прогестагены, беременность и здоровье плода // Гинекология. 2003. - № 6. - том 5. - С.260-262.

28. Руководство по безопасному материнству // Под ред. Кулакова В.И., Серова В.Н. Москва: Триада X. - 1998. - 596 с.

29. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности // РМЖ. 2002. - т. 10. - №7. - С. 40-44.

30. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: Медицинское информационное агенство, - 1997.- 424 с.

31. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности М.,1999. - 140 с.

32. Современные аспекты диагностики, терапии, профилактики и реабилитации гестоза // Методическое пособие. Смоленск: СГМА, 2003.-66 с.

33. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии М.: Боргес, — 2002. -384 с.

34. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение // Клин. фарм. и тер. -2001.-№4-С. 48-53.

35. Супряга О. М. Лекарственная терапия артериальной гипертонии у беременных в лечебных учреждениях России (популяционное исследование) // Тер. архив 1999. - №10. С. 57-61.

36. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. М.: ЭХО, 2004. - 944 с.

37. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Е. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. 3-е изд. Пер. с англ. Под ред. Бащинского С.Е., Варшавского С.Ю. - М.: Медиа Сфера. - 1998. - 352 с.

38. Четли Э. Проблемные лекарства. Riga, Latvia.: Health Action International, 1998.-352 с.

39. Шехтман M.M. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекология 2004. - № 4. - том 6. - С.204-210.

40. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Медицина, 2003. - 815 с.

41. Abdul Hadi B., Torok J., Mezey G. Drug utilization study during pregnancy // Acta Pharm. Hung. 1995. - Vol. 65. - № 3. - P. 69-75.

42. Addis A., Magrini N., Mastroiacovo P. Drug use during pregnancy // Lancet. -2001. Vol. 357.-P. 800.

43. Addis A., Sharabi S., Bonati M. Risk classification system for drug use during pregnancy: are they a reliable source of information? // Drug Saf. 2000. — Vol. 23.-P. 245-253.

44. Alejandro A, Koren G. Multivitamin supplements for pregnant women // Motherisk Update. 2004. - available at http://www.motherisk.org.

45. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Intrauterine growth restriction // ACOG prac. bulletin № 12. Washington (DC): ACOG, 2000. - 12 p.

46. American College of Obstetricians and Gynecologists: Antimicrobal therapy for obstetrics patients // ACOG educ. bulletin № 245. Washington (DC): ACOG, 1998.

47. American College of Obstetricians and Gynecologists: Hypertension in pregnancy // ACOG techn. bulletin № 219. Washington (DC): ACOG, 1996.

48. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of preterm labor // ACOG prac. bulletin № 43. Washington (DC): ACOG,2003. 9 p.

49. American College of Obstetricians and Gynecologists: Nausea and vomiting of pregnancy // ACOG prac. bulletin № 52. Washington (DC): ACOG,2004.

50. Andrade S.E., Gurwitz J.H., Davis R.L., Chan K.A., et al. Prescription drug use in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191. - P. 398-407.

51. Arsenault M.Y., Lane C.A. The managmant of nausea and vomiting of pregnancy // J. Obstet. Gynecol. Can. 2002. - Vol. 24. - P. 817-823.

52. Beard J.L. Effectiveness and strategies of iron supplementation during pregnancy // Am. J. of Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71. - №. 5. - P. 1288-1294.

53. Beaton G.H. Iron needs during pregnancy: do we need to rethink our targets? //Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 72. - P. 265-271.

54. Bernstein I., Gabbe S.G. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe S.G., Niebyl J.R., et al., eds. Obstetrics: normal and problem pregnancies: 3d ed. -New York: Churchill Livingstone, 1996. P. 863-886.

55. Beyens N., Guy C., Ratrema M., Ollagnier M. Prescription of Drugs to Pregnant Women in France: the HIMAGE Study// Therapie 2003.-Vol. -58.-P. 505-511.

56. Bianca S. Drug use during pregnancy: are risk classifications more dangerous than the drugs? // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 329.

57. Black R.A., Hill D.A. Over the counter medications in pregnancy // Am. Fam. Phys. - 2003. - Vol. 67. - P. 2517-2524.

58. Bombardier C. Research challenges; overview of epidemiological study design // J Rheumatol. 1998. - Vol. 15 (Suppl. 17). - P. 5-8.

59. Bonati M, Bortolus R, Marchetti F, Romero M, Tognoni G. Drug use in pregnancy: an overview of epidemiological (drug utilization) studies. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. - 38. - P.:325-328.

60. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnancy and Lactation. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 6th Ed, 2002.

61. Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

62. C.L.A.S.P. (Collaborative Low-dose Aspirine Study in Pregnancy) Collaborative Group. C.L.A.S.P.: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant woman // Lancet. 1994. Vol. 343. - P. 619-629.

63. Carey J.C., Klebanoff M.A. Bacterial Vaginosis and Other Asymptomatic Vaginal Infections in Pregnancy // Current Women's Health Reports. 2001. -Vol. l.-P. 14-19.

64. Centers for disease control and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002 // MMWR. 2002. - Vol. 51. - № RR-6. - 84 p.

65. Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L., et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomized trial // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 810-816.

66. Child T.J. Management of hyperemesis in pregnant women // Lancet. 1999. -Vol. 353.-P. 325-329.

67. Christensen B. Which antibiotics are appropriate for treating bacteriuria in pregnancy? // J. of Antimic. Chemoter. 2000. - Vol. 46. - P. 29-34.

68. Churchill D., Bayliss H., Beevers G. Fetal growth restriction // Lancet. -1999. Vol. 355. - P. 1366-1367.

69. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy (C.G.D.U.P.): Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study // Int. J. Gynecol. Obstet. 1992. - Vol. - 39. - P. 185-196.

70. Crowley P.A. Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to 1994 // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995/ - Vol. 173. -P. 322-335.

71. Cuervo L.G., Mahomed K. Treatments for iron deficiency anaemia in pregnancy (Cochrane Review) // In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. -Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

72. Czeizel A.E. Folic acid in the prevention of neural tube defects // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995. - Vol. 20. - P. 4-16.

73. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J. Use of antibiotics during pregnancy. Eur. J. of Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. Vol. - 81. - P. 1-8.

74. Czeizel, A. E., Dudas, I. and Metneki, J. Pregnancy outcomes in a randomized-controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation. II Archives of Gynecology and Obstetrics. 1994. - Vol. 255.-P. 131-139.

75. De Jong-van den Berg L., Van den Berg P.B., Haaijer-Ruskamp FM, et al. Investigating drug use in pregnancy: methodological problems and perspectives // Pharm. Weekbl. Sci. 1991. - Vol. 13. - P. 32-38.

76. Delzell, J.E., Lefevre M.L. Urinary Tract Infections During Pregnancy // Am. Fam. Phys. 2000. - Vol. 61. - P.713-721.

77. Dickson M.J. Management of hyperemesis in pregnant women // Lancet. -1999.-Vol. 353.-P. 325-330.

78. Donati S., Baglio G., Spinelli A., Grandolfo M.E. Drug use in pregnancy among Italian women // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 56. - № 4. - P. 323-328.

79. Duley L., Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software. Primary source Cochrane Pregnancy and Childbirth group trials register.

80. Duley L., Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus phenytoin for eclampsia. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software. Primary source Cochrane Pregnancy and Childbirth group trials register.

81. Egen V., Hasford J. Drug utilization in pregnancy final report of the prospective study «PEGASUS» // Pharmacoep. and Drug Saf. - 2002. - Vol. 11.-P. 29.

82. Einarson T.R., Bergman U., Wiholm B.E. Principles and practice of pharmacoepidemiology // Avery's Drug Treatment / Ed. Speight T.M., Holford N.H.G. New Zealand: Adis International Limited; 1997. - P. 371392.

83. Fetal growth restriction. In: Cunningham F.G., et al., eds. Williams Obstetrics: 20th ed. Stamford Conn.: Appleton & Lange, 1997. - P. 839854.

84. Goldenberg R.L. The management of preterm labor // Obstet. Gynecol. -2002.-Vol. 100.-P. 1020-1037.

85. Giilmezoglu AM. Interventions for trichomoniasis in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

86. Gulmezoglu M., de Onis M., Villar J. Effectiveness of interventions to prevent or treat impaired fetal growth // Obstet. Gynecol. Surv. 1997. - Vol. 52.-P. 139-149.

87. Haram K., Nilsen S.T., Ulvik R.J. Iron supplementation in pregnancy — evidence and controversies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol. 80. -P. 683—688.

88. Haramburu F., Miremont G., Moore N. Good and bad drug prescribing in pregnancy // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 1704.

89. Haramburu F., Miremont G., Moride Y., et. al. Drug prescription during pregnancy: a cohort study // Pharmacoep. Drug Saf. 1995. - Vol. 4. - C. 74.

90. Hartzema A.G. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice // J Clin Pharm and Therapeutics. - 1992. - Vol. 17. - P. 73-74/

91. Hartzema A.G. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice // J Clin Pharm and Therapeutics. - 1992. - Vol. 17. - P. 73-74.

92. Hartzema A.G., Porta M.S., Tilson H.H. Introduction to pharmacoepidemiology // Drug Intell Clin Pharm. 1987. - Vol. 21. - P. 739740.

93. Hartzema A.G., Porta M.S., Tilson H.H. Pharmacoepidemiology: an introduction. Cincinnati: Harvey Whitney Books, 1991. - 448 p.

94. Headley J., Northstonel K., Simmonsl H., Golding J. Medication use during pregnancy: data from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children// Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 60. - № 5. - P. 355.

95. Heikkila A.M., Erkkola R.U., Nummi S.E. Use of medication during pregnancy a prospective cohort study on use and policy of prescribing // Ann. Chir. Gynaecol. - 1994. - Vol. 208. - P. 80-83.

96. Hennessy S. Postmarketing drug surveillance: an epidemiologic approach // Clinical Therapeutics 1998. - Suppl. 20. - P. 32-39.

97. Henry A., Crowther C. Patterns of medication use during and prior to pregnancy: the MAP study // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 40.-P. 165-172.

98. Herbst A.L., Ulfelder H., Poskanzer D.C. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women // New Engl J M. 1971. - Vol. 284. - P. 878-881.

99. Hopkins L, Smaill F. Antibiotic regimens for management of intraamniotic infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

100. Jewell D., Young G. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.

101. Jick H., Rodriguez L.A.G., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects // Lancet. 1998. - Vol. 352. -P. 1767-1770.

102. Kapur B., Soldin O.P., Koren G. Potential prevention of neural tube defects by assessment of women of childbearing age through monitoring of folate // Ther. Drug Monit. 2002. - Vol. 24. - P. 628-630.

103. Koren G., Boskovic R., Hard M., Maltepe C., Navioz Y., Einarson A. Motherisk-PUQE (pregnancy-unique quantification of emesis and nausea) scoring system for nausea and vomiting of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186. - P. 228-231.

104. Koren G., Pastuszak A., Ito S. Drugs in Pregnancy // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 338.-P. 1128-1137.

105. Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L. Prescription of drugs during pregnancy in France // Lancet. 2000. - Vol. — 356.-P. 1735-1736.

106. Ladipo O.A. Nutrition in pregnancy: mineral and vitamin supplements // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 72. - P. 280-290.

107. Larimore W.L., Petrie K.A. Drug use during pregnancy and lactation // Primary Care, Clinics in Office Practice. 2000. - Vol. 27. - P. 314-335.

108. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies // JAMA. 1998. -Vol. 279.-P. 1200-1205.

109. Lee D., Bergman U. Studies of drug utilization. In: Strom B.L., editor. Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994. p. 379-395.

110. Lee J.A.H., Draper P.A., Weatherall M. Prescribing in three English towns // Milbank Mem Fund Q. 1965. - Vol. 43. - P. 285-290.

111. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

112. Macones G.A., Sehdev H.M., Berlin M., et al: Evidence for magnesium sulfate as a tocolytic agent // Obstet. Gynecol. Surv. 1997. - Vol. 52. - P. 652-658.

113. Mahomed K. Folate supplementation in pregnancy (Cochrane Review) // In: The Cochrane Library. Issue 4. - 2004. - Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

114. Makrides M., Crowther C.A. Magnesium supplementation in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

115. Malm H., Martikainen J., Klaukka T., Neuvonen PJ. Prescription drugs during pregnancy and lactation a Finnish register-based study // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59. - № 2. - P. 127-133.

116. Marzetti L., Boni T., Fazzio M., Giobbe M. Current role of progesterone therapy in the prevention of spontaneous abortion and in the treatment of threatened abortion // Minerva Ginecol. 2000. - Vol. - 52. - P. 515-519.

117. Mazzotta P., Magee L.A. A risk-benefit assessment of pharmacological and nonpharmacological treatments for nausea and vomiting of pregnancy // Drugs. 2000. - Vol. 59. P. 781-800.

118. McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities // Lancet. 1961. -Vol. 2. - P. 1358.

119. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J, Vigneswaran R. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

120. McElhatton P.R. General principles of drug use in pregnancy // The Pharmaceut. J. 2003. - Vol. 270. - P. 232-234.

121. Menguea S.S., Schenkellb E.P. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities. // Rev. Saude Publica. 2001. - Vol. - 35. - P. 46-49.

122. Moudgal V.V., Sobel J.D. Antifungal drugs in pregnancy: a review // Expert Opin. Drug Saf. 2003. - Vol. 2. - P. 475-483.

123. MRS Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: Research Council Vitamin Study//Lancet. 1991. - Vol. 338. -P. 131-137.

124. Nageotte M.P., Briggs G.G., Towers C.V., Asrat T. Droperidol and diphenhydramine in the management of hyperemesis gravidarum // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996.-Vol. 174/-P. 1801-1805.

125. National Heart Lung and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program: Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy // Bethesda (MD): National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). 2000. - 38 p.

126. Nordeng H., Eskild A., Nesheim B., Jacobson G. Drug use in pregnancy among parous Scandinavian women // Norw. J. of Epidemiol. 2001. - Vol. 11.-P. 97-103.

127. Olesen C., Sondergaard C., Thrane N., de Jong-van den Berg L; Olsen J. for the EuroMAP Group Do Pregnant Women Report Use of Dispensed Medications? // Epidemiology. 2001. - Vol. 12. - P. 497-501.

128. Paulus W.E. Pharmacotherapy in pregnancy // Ther Umsch. 1999. - Vol. 56.-P. 602-607.

129. Physicians' Desk Referens, 2003 // Montvale, N.J.: Medical Economics Co Inc, 2003.

130. Piercy N.C. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy. When should it be treated and what can be safely taken? // Drug. Saf. 1998. - Vol. 19. - P. 155-164.

131. Pinilla R.E., Frias M. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case-control study // Teratology. 1998. - Vol. 58. - P. 2-5.

132. Piper J.M., Baum C., Kennedy D.L: Prescription drug use before and during pregnancy in a Medicaid population // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. — Vol. 157.-P. 148-156.

133. Powrie R.O., Kuri R. Prescribing drugs to pregnant women // Women's Health in Primary Cary. 1999. - Vol. 2. - P. 547-554.

134. Prevention and control of deficiency anaemia in women and children // Report of the UNICEF/WHO regional consultation. 1999. - 119 p.

135. Quinland J.D., Hill D.A. Nausea and Vomiting of Pregnancy // Am. Fam. Physician.-2003. Vol. 68. - № l.-P. 261-273.

136. Raynes-Greenow CH, Roberts CL, Bell JC, Peat B, Gilbert GL. Antibiotics for ureaplasma in the vagina in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

137. Redman C.W., Roberts J.M. Management of pre-eclampsia // Lancet. 1993. -Vol. 41.-P. 1451-1454.

138. Reprotox database. available at http://www.reprotox.org

139. Rizk M.A., Abdel-Aziz F., Ashmawy A.A., Mahmoud A.A., Abuzeid T.M. Knowledge and practices of pregnant women in relation to the intake of drugs during pregnancy // J. Egypt. Public. Health. Assoc. 1993. - Vol. 68. - P. 567-591.

140. Roberts J.M., Redman C.W.G. Pre-eclampcia: more than pregnancy-induced hypertension//Lancet. 1993. -Vol. 341.-P. 1447-1451.

141. Robinson M.J., Pash J., Grimwade J., Campbell J. Fetal warfarin syndrome // MedJAust.- 1978.-Vol. l.-P. 157.

142. Rubin J.D., Ferencz C., Loffredo C., et al. Use of prescription and nonprescription drugs in pregnancy // J. Clin. Epidemiol. 1993. - Vol. 46. - P. 581-589.

143. Rubin P.C. Drug treatment during pregnancy // B.M.J. 1998. - Vol. 317. -P. 1503-1506.

144. Rubin P.C., Rutherford J.M. Drug therapy in pregnant and breastfeeding women. Clinical Pharmacology // New York: Melmon & Morellis, 2000. -P. 1117-1141.

145. Rust O.A., Bofill J.A., Arriola R.M., et al: The clinical efficacy of oral tocolytic therapy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175. - P. 838-842.

146. Scheinfeld N. S., Davis A. Teratology and drug use During Pregnancy // www.emedicine.com. 2005, March 17.

147. Shehata H.A., Nelson-Piercy C. Drugs to avoid // Best Prac. & Res. Clin. Obstet. And Gynecol.-2001. Vol. 15. -№6.-P. 971-986.

148. Sibai B.M. Treatment of hypertension in pregnant women // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 257-265.

149. Sotiriadis et al. Threatened miscarriage: evaluation and management 11 B.M.J.- 2004. Vol. 329. - P. 152-155.

150. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A.J., e.a. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study // BMJ. 1996. - Vol. 312. - P. 83-88.

151. Splinter M.Y., Sagraves R., Nightengale B., Rayburn W. F. Prenatal use of medications by women giving birth at a university hospital // Southern Medical J. 1997. - Vol. 90. - P. 498-502.

152. Spatling L., Spatling G. Magnesium supplementation in pregnancy: a double- blind study // Br J Obstet Gynaecol. 1998. Vol. 95. - P. 120-125.

153. Strom B.L. Study designs available for pharmacoepidemiology studies // Pharmacoepidemiology / Ed. Strom B.L. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994.-P. 15-29.

154. Strom B.L. What is pharmacoepidemiology? // Pharmacoepidemiology / Ed. Strom B.L. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994. - P. 3-15.

155. Strom B.L. When should one perform pharmacoepidemiology studies? // Pharmacoepidemiology / Ed. Strom B.L. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994.-P. 57-69.

156. The investigation and management of the small-for-gestational-age fetus. Royal College of Obstetricians and Gynecologists // Guideline №31.- 2002.- 16 p.

157. Thinkhamrop J, Hofmeyr GJ, Adetoro O, Lumbiganon P. Prophylactic antibiotic administration in pregnancy to prevent infectious morbidity and mortality (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

158. Thurmann P.A., Steioff A. Drug treatment in pregnancy // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 39. - P. 185-191.

159. Van Boxtel C.J. Wang G. Some observations on pharmacoepidemiology in Europe // Nethelands J Med. 1997. - Vol. 51. - P. 205-202.

160. Vazquez J.C., Villar J. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

161. Webster W.S., Freeman J.A. Prescription drugs and pregnancy // Expert Opin. Pharmacother. 2003. - Vol. 4. - P. 949-961.

162. Whitehead R.M., Haas D.M., Carrier J.A. Progestogen for preventing miscarriage (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

163. Wilson-Davis K. Study design and the use of statistics in drug use research // Handbook of Drug Use Research Methodology / Ed. McGavock H. -Newcastle: The United Kingdom Drug Utilization Research Group, 2000. P. 36-55.

164. World Health Organization (1997) Managemaht of low-and high-risk pregnancies // WHO Regional Office for Europe.

165. Young GL, Jewell D. Topical treatment for vaginal candidiasis (thrush) in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.