Физико-химические закономерности взаимодействия аминосалициловых кислот и урацилов с полифункциональными кислотами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Борисова, Наталья Сергеевна

• Борисова, Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова, Наталья Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Полисахариды и их окислительная деструкция

1.1.1. Окисление и деструкция пектинов

1.1.2. Окисление и деструкция арабиногалактана

1.2. Общая характеристика урацилов и аминосалициловых

кислот

1.2.1. Строение и физические свойства урацилов

1.2.2. Кето-енольная таутомерия урацила и его производных

1.2.3. Биологическая активность производных урацила

1.2.4. Применение 4- и 5-аминосалициловых кислот в

медицинской практике

1.3. Взаимодействие урацилов и аминосалициловых

кислот с различными соединениями

1.3.1. Взаимодействие урацилов с представителями различных классов химических соединений

1.3.2. Взаимодействие урацилов с карбоксилсодержащими соединениями

1.3.3. Взаимодействие салициловых кислот с различными химическими соединениями

1.3.4. Взаимодействие салициловых кислот с карбоксилсодержащими биополимерами

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Характеристика исходных веществ и реагентов

2.2. Методики эксперимента

2.2.1. Изучение кинетики расходования озона в жидкой фазе

2.2.2. Функционализация и деструкция полисахаридов под действием озон-кислородной смеси

2.2.3. Определение состава комплексных соединений

2.2.3.1. Метод изомолярных серий

2.2.3.2. Метод молярных отношений

2.2.4. Определение констант равновесия реакций образования комплексных соединений

2.3. Методы анализа

2.3.1. Определение концентрации озона

2.3.2. Потенциометрическое титрование кислот

2.3.3. Определение характеристической вязкости растворов

2.3.4. Определение молекулярной массы полисахаридов

2.3.5. Спектральные исследования комплексных соединений

2.3.6. Квантово-химические расчеты

3. КИНЕТИКА ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИИ ПОЛИСАХАРИДОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ОЗОН-КИСЛОРОДНОЙ СМЕСИ

3.1. Окислительные превращения яблочного пектина

3.1.1. Кинетика расходования озона в реакции с яблочным

пектином

3.1.1.1. Кинетика термического распада озона в воде

3.1.1.2. Кинетика реакции озона с яблочным пектином

3.1.2. Кинетика накопления карбоксильных групп

3.1.3. Кинетические закономерности изменения характеристической вязкости

3.1.4. К вопросу о механизме окислительной деструкции

яблочного пектина

3.2. Окислительные превращения арабиногалактана

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

С ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

4.1. Комплексообразование 4- и 5-аминосалициловых кислот

с яблочным пектином и его окисленной фракцией

4.1.1. Взаимодействие аминосалициловых кислот с яблочным пектином

4.1.2. Взаимодействие аминосалициловых кислот с окисленной фракцией яблочного пектина

4.1.3. Обсуждение полученных результатов

4.2. Комплексообразование урацила и его производных с полисахаридами и их окисленными фракциями

4.2.1. Анализ таутомерных форм урацила и его производных

4.2.2. Взаимодействие урацилов с яблочным пектином

4.2.3. Взаимодействие урацилов с окисленной фракцией

яблочного пектина

4.2.4. Взаимодействие урацилов с арабиногалактаном и его окисленной фракцией

4.2.5. Обсуждение полученных результатов

5. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ УРАЦИЛА И

ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С ЯНТАРНОЙ И ФУМАРОВОЙ КИСЛОТАМИ

5.1. Спектральное изучение взаимодействия урацилов с дикарбоновыми кислотами

5.2. Квантово-химическое исследование возможных структур комплексных соединений

5.3. Обсуждение полученных результатов

6. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА С

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ КИСЛОТАМИ

6.1. Противоспалительная активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с

5-аминосалициловой кислотой

6.1.1. Способ получения комплексного соединения

6.1.2. Методики определения острой токсичности и противовоспалительной активности

6.1.3. Полученные результаты и их обсуждение

6.2. Противоязвенная активность комплексного соединения

6-метилурацила с яблочным пектином

6.2.1. Способ получения комплексного соединения

6.2.2. Методики определения острой токсичности и противоязвенной активности

6.2.3. Полученные результаты и их обсуждение

6.3. Антитоксичная активность композиции, содержащей комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой

6.3.1. Способ получения композиции, содержащей комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой

кислотой

6.3.2. Методики определения острой токсичности и антитоксической активности

6.3.3. Полученные результаты и их обсуждение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физико-химические закономерности взаимодействия аминосалициловых кислот и урацилов с полифункциональными кислотами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

В последние десятилетия существенно возрос интерес к научным исследованиям, направленным на совершенствование существующих лекарственных препаратов. Большое внимание уделяется разработке полимерных лекарственных систем с адресной доставкой и контролируемым высвобождением известных фармакологически активных соединений. Использование биосовместимых и биоразлагаемых полимеров позволяет увеличивать биологическую доступность, осуществлять направленный транспорт и пролонгировать действие лекарственного соединения, защищать его от преждевременной биодеградации и уменьшать побочное действие. Подобные системы могут быть получены путем химической иммобилизации лекарственных веществ на полимерных матрицах, в качестве которых предлагается использовать природные полисахариды (яблочный пектин, арабиногалактан Сибирской лиственницы) или их окисленные фракции. Названные полисахариды нетоксичны, биоразлагаемы, обладают высокой мембранотропностью и хорошо растворяются в воде.

Не менее перспективным направлением в создании лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими свойствами является ком-плексообразование уже известных фармаконов с биологически активными веществами - низкомолекулярными карбоксилсодержащими соединениями. Реализация такого подхода может привести к повышению биодоступности, уменьшению дозы и частоты введения препаратов, снижению токсичности, появлению синергических эффектов.

В связи с вышесказанным настоящая работа, посвященная изучению закономерностей взаимодействия биологически активных азотсодержащих соединений (4- и 5-аминосалициловых кислот, производных урацила) с высоко- и низкомолекулярными полифункциональными кислотами, представляется весьма актуальной и востребованной в настоящее время.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Башкирского государственного университета по теме «Окислительные процессы в решении химико-экологических задач» (№ ГР 01.99.0003103), а также при поддержке проектов (№ ГР 1.103.11, 2011 г.; 3.1151.2011, 2012 г. и 3.7658.2013, 2013 г.), выполняемых ВУЗом в рамках государственного задания Минобрнауки РФ, проекта (№ 4.299.2014/К, 2014-2016 гг.), исполняемого в рамках проектной части государственного задания Минобрнауки РФ в сфере научной деятельности, гранта РФФИ (14-03-97026 р_поволжье_а, 2014-2016 гг.) и грантов (госконтракты № 4/15-Х, 2009 г.; 3/3-Х, 2012 г. и соглашение 02-Х, 2013 г.) по Государственным научно-техническим программам Республики Башкортостан.

Цель работы

Изучение физико-химических закономерностей комплексообразования азотсодержащих соединений (4-, 5-аминосалициловых кислот и урацилов) с полифункциональными кислотами.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Изучение кинетики окислительных превращений полисахаридов (яблочного пектина и арабиногалактана Сибирской лиственницы) для получения их окисленных фракций с заранее заданными молекулярными массами.

2. Исследование закономерностей комплексообразования азотсодержащих соединений (аминосалициловых кислот, урацилов) с полисахаридами и их окисленными фракциями. Определение состава, констант устойчивости образующихся комплексных соединений и термодинамических параметров комплексообразования.

3. Экспериментальное и квантово-химическое исследования комплексных соединений, образованных производными урацила и дикарбоновыми (янтарной и фумаровой) кислотами.

4. Разработка методик синтеза отдельных комплексов и изучение их биологической активности.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые получены кинетические данные по окислительной деструкции яблочного пектина под действием озон-кислородной смеси в водных растворах. Предложена схема окислительных превращений полисахарида, объясняющая экспериментальные результаты.

Обнаружено, что урацил и его производные образуют достаточно устойчивые комплексные соединения состава 1:1с полифункциональными кислотами (яблочным пектином и его окисленной фракцией, окисленной фракцией арабиногалактана, янтарной и фумаровой кислотами). Установлено, что электронодонорные заместители, помещенные в пятое положение 6-метилурацила, повышают устойчивость его комплексов с полифункциональными кислотами.

Квантово-химическими расчетами показано, что в комплексообразова-нии с урацилами преимущественно участвуют неионизированные СООН-группы полифункциональных кислот. При этом в молекулах урацилов наиболее предпочтительным является фрагмент H-N1-C2-07.

Практическую значимость имеют результаты исследования биологической активности отдельных комплексов [5-гидрокси-6-метилура-цила с 5-аминосалициловой кислотой, 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (в составе композиции) и 6-метилурацила с яблочным пектином], показавшие высокую противовоспалительную, антитоксическую и противоязвенную активности, соответственно.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Международной научно-практической конференции «Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов» (Уфа, 2009); Международной на-

учно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2010); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2011); Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011); XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2012» (Тула, 2012); XI Международной студенческой научно-практической конференции «Химия и жизнь» (Новосибирск, 2012); V и VII Международных школах-конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2012, 2014); XIX и XXI Международных научных конференциях для студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2012, 2014); VIII Межрегиональной научно-технической конференции молодых ученых, специалистов и студентов ВУЗов «Научно-практические проблемы в области химии и химических технологий» (Апатиты, 2014); II Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2014).

Публикации

Основные научные результаты диссертации опубликованы в 7 статьях в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 5 статьях в сборниках материалов конференций и тезисах 10 докладов. Получены 2 патента РФ на изобретения.

Личный вклад автора

Вклад автора состоит в проведении экспериментов, обработке полученных данных, обсуждении и обобщении результатов. Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его непосредственном участии.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, четырех глав с изложением результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы (179 ссылок). Работа изложена на 157 страницах, содержит 25 таблиц, 32 рисунка.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории биоорганической химии Уфимского института химии РАН за помощь в проведении биологических испытаний, к.х.н., доц. Хамитову Э.М. за помощь в осуществлении квантово-химических расчетов, д.х.н., проф. Борисову И.М. за ценные советы и полезное обсуждение отдельных разделов диссертационной работы и академику АН РБ Мустафину А.Г. за постоянную поддержку проводимых исследований.

1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР 1.1. Полисахариды и их окислительная деструкция

Интерес к природным полисахаридам (пектину и арабиногалактану) и продуктам их химических превращений как к объектам исследования и практического применения обусловлен уникальными свойствами данных биополимеров: биологической активностью, мембранотропностью, водораствори-мостью, отсутствием токсичности, биодеградацией, а также стремлением к более полному и рациональному использованию природных ресурсов.

Основным структурным признаком пектиновых веществ являются линейные молекулы частично метилэтерифицированной полигалактуроновой кислоты, в которой мономерные звенья соединены а-(1—>4)-гликозидной связью. Поскольку мономер имеет конфигурацию С1, гликозидные связи являются диаксиальными [1].

соон

—о-

н

-ох Н

н\

н

ОН н

н

он

он

—О—

^ . к. н .

-А

СООСН,

СООН

-Н н

н

он н

он

Он

—о—

{ . 'ОН н

СООСНз

Схематическая структура фрагмента пектина

Арабиногалактан (АГ) имеет сложную, сильно разветвленную структуру, обуславливающую его физико-химические свойства и биологическую активность. Главная цепь состоит из звеньев В-галактозы, соединенных Р-(1-^3)-гликозидными связями, а боковые цепи - из О-галактозы и Ь-арабинозы, связанных (3-(1—>6)-связями. Соотношение галактозы и араби-нозы составляет (4-7.5) : 1, причем две третьи остатков арабинозы присутствует в фуранозной форме, одна треть - в пиранозной [2].

Схематическая структура фрагмента арабиногалактана

Известно, что значительное влияние на свойства биополимеров оказывает их молекулярная масса, для уменьшения которой часто применяют методы химической деструкции, например, кислотный гидролиз. Частичный гидролиз позволяет не только установить строение макромолекул полисахаридов, но и получить фрагменты с промежуточной молекулярной массой.

При проведении кислотного гидролиза полисахаридов следует учитывать некоторые закономерности. Известно [3], что а- и (3-гликозидные связи между остатками нейтральных моносахаридов гидролизуются неодинаково: последние значительно более устойчивы к действию кислот. Различно относятся к гидролизующему воздействию (1—>4)- и (1—»6)-гликозидные связи: первые менее прочны. Полисахариды, содержащие остатки гексоз гидролизуются труднее, чем состоящие из пентозных звеньев.

Наиболее часто для гидролиза применяются растворы серной кислоты, в меньшей мере приводящей к деструкции моносахаридов по сравнению с

соляной кислотой. Обычно используются 2-10% растворы и нагревание в течение 3 ч при температуре кипения. При гидролизе полисахаридов хлороводородной кислотой наиболее часто используют ее 2% раствор, время обработки составляет 3-4 ч при кипении. Также применяется раствор трифто-руксусной кислоты в диапазоне концентраций 1-2 моль/л (время обработки 1 -2 ч, температура 100- 120°С) [3].

Помимо частичного кислотного гидролиза для получения фрагментов полисахаридов используют методы более специфического расщепления гли-козидных связей, например, ферментативный гидролиз [4].

Ферментативный гидролиз пектиновых веществ складывается из двух стадий. На первой стадии происходит разрыв 45-55% связей, на второй -происходит полный гидролиз, но значительно медленнее. Замедленное течение второй стадии гидролиза объясняют тем, что скорость действия фермента на три- и дигалактуроновые кислоты составляет 5% скорости расщепления исходной пектиновой кислоты [1].

Ферменты, воздействующие на пектиновые вещества, подразделяют на две группы:

- пектолитические ферменты (гидролазы), гидролизующие пектины с участием воды;

- негидролитические ферменты, относящиеся к классу лиаз, осуществляющие расщепление пектиновых веществ без участия воды с образованием двойной связи в продуктах расщепления.

К гидролазам относятся пектинэстераза и полигалактуроназа. Пектинэстераза (пектилгидролаза) гидролизует сложноэфирные связи пектина с образованием метилового спирта и полигалактуроновой кислоты с низкой степенью этерификации. Активность фермента тем выше, чем больше степень этерификации пектиновых веществ. Установлено [5], что пектинэстераза отщепляет метоксильную группу только в том случае, если в непосредственной близости к омыляемой связи находится хотя бы одна карбоксильная (-СООН) группа. В процессе деметоксилирования пектина скорость

гидролитического расщепления снижается, поэтому полного отщепления ме-токсильных групп не происходит [1].

Полигалактуроназа (полигалактуронидгликаногидролаза) осуществляет гидролитическое расщепление а-(1—>4)-гликозидных связей в цепи пектиновых веществ. Различают 4 типа полигалактуроназ:

1) полиметилгалактуроназы - ферменты, действующие на метоксилиро-ванную полигалактуроновую кислоту - пектин. В свою очередь, полиметилгалактуроназы разделяют на 2 подгруппы:

- эндополиметилгалактуроназа I типа;

- экзополиметигалактуроназа III типа.

2) Полигалактуроназы - ферменты, действующие на пектовую или пектиновую кислоту. Они также разделены на 2 подгруппы:

- эндополигалактуроназа II типа;

- экзополигалактуроназа IV типа.

Особенности их действия заключаются в следующем. Эндополигалактуроназа I типа является разжижающим ферментом. Он гидролизует натив-ный высокоэтерифицированный пектин тем быстрее, чем выше его степень этерификации. Присутствие пектинэстеразы в растворе снижает активность эндополигалактуроназы I типа. Экзополигалактуроназа III типа является оса-харивающим ферментом концевого действия, отщепляющим по одному остатку галактуроновой кислоты от пектиновой кислоты или пектина. Фермент проявляет сродство к метоксилированному остатку галактуроновой кислоты, гидролизуя концевую а-(1—»4)-связь между двумя остатками галактуроновых кислот, которые имеют СООСН3-группу. Эндополигалактуроназа II типа гидролизует пектиновую или пектовую кислоту. Особенностью этого фермента является то, что он действует только при наличии в пектиновой молекуле свободных СООН-групп. Воздействие эндополигалактуроназы II типа значительно возрастает при наличии в реакционной среде пектинэстеразы. Экзополигалактуроназа IV типа проявляет сродство к концевой гликозидной

связи в молекуле пектиновой или пектовой кислоты, вблизи которой нет СНз-группы [1].

Пектинтрансэлиминазы расщепляют а-(1—>4)-гликозидную связь между остатками галактуроновой кислоты в полигалактуронидах с образованием двойной связи в галактуроновом остатке между четвертым и пятым углеродным атомом. Реакция протекает в нейтральной или слабощелочной среде [1].

Ферменты, обуславливающие каталитическое расщепление нейтральных полисахаридов таких, как а-Ь-арабинаны, (З-Б-галактаны и арабинога-лактаны, часто рассматриваются как гемицеллюлазы [6, 7]. Из них наиболее известны а-Ь-арабинофуранозидазы, эндо- и экзо-а-Ь-арабинаназы, осуществляющие каталитический гидролиз арабинанов [8]. Часто применяют галак-таназы, причем некоторых из них представляют собой мультиферментные комплексы из эндо- и экзоферментов, гидролизующих галактаны и/или освобождающих арабинозу [6].

К сожалению, гидролитическая и энзиматическая деструкция направлена только на снижение молекулярной массы полисахаридов и не приводит к образованию новых химически высокоактивных функциональных групп (например, альдегидных и карбоксильных), способных в дальнейшем реагировать с фармакологическими веществами. Поэтому для осуществления одновременной деструкции и полифункционализации макромолекул биополимеров все чаще используют различные варианты окисления.

1.1.1. Окисление и деструкция пектинов

Одним из методов полифункционализации биополимеров является перйодатное окисление. При окислении полисахаридов перйодатом натрия расщепляются вицинальные диольные группировки, причем на каждую из них расходуется 1 моль окислителя. Первичная гидроксильная группа, смежная со вторичной, окисляясь, высвобождает формальдегид. В случае окисления вицинальных триольных группировок образуется муравьиная кислота, при этом потребляется 2 моль перйодата. Причем в результате окисления не-

восстанавливающей концевой группы полисахарида выделяется 1 моль муравьиной кислоты, восстанавливающей - 2 моль. Полисахарид преобразуется в высокомолекулярный полиальдегид, в котором гликозидные связи остаются нерасщеп ленными [3].

При окислении пектиновых веществ перйодатом натрия происходит расщепление а-гликольных группировок с образованием альдегидных групп при втором и третьем углеродных атомах. Так как главная цепь молекулы пектина состоит из остатков О-галактуроновой кислоты, связанных а-(1—>4)-гликозидными связями, действие на нее перйодат-иона, в отсутствие разветвлений, приводит к поглощению 1 моль окислителя на моль полиуро-нида. Расход менее чем 1 моль окислителя на одно ангидрозвено свидетельствует о наличии заместителей у второго или третьего атома углерода [9-11].

В работе [12] исследовалось окисление пектина дикого абрикоса йодной кислотой. Содержание альдегидных групп в исходном полисахариде составляло 3.9%. В результате окисления их количество увеличилось на 14.6%, что указывает на разрыв связи между атомами С2 и СЗ пектина. После окисления бромом образующегося диальдегида пектиновой кислоты количество СООН-групп возросло до 23%, что служит доказательством образования ди-карбоксипектиновой кислоты.

Окисление гидроксилов при втором и третьем углеродных атомах может быть достигнуто не только действием специфического окислителя мета-перйодата натрия, но также молекулярного кислорода и пероксида водорода при значительном нагревании, а также Н2О2 в присутствии катализатора при комнатной температуре [13].

Действие молекулярного кислорода на натриевую соль полигалактуро-новой кислоты при 20°С в течение 2 часов не приводит к ее распаду и образованию новых функциональных групп. Однако, при температурах, близких к 100°С, уже незначительные количества молекулярного кислорода вызывают деструкцию полигалактуроната натрия и увеличение концентрации альдегидных и карбоксильных групп [13].

Полученные данные были использованы для установления механизма окислительного распада. Авторы [13] предполагают, что причиной распада натриевой соли полигалактуроновой кислоты в щелочной среде при температуре ~ 100°С, является не гидролиз гликозидной связи под влиянием карбоксильной группы у шестого углеродного атома, а превращение гидроксилов у первого, второго или третьего атомов углерода в другие функциональные (альдегидные и кетонные) группы, вызывающие ослабление гликозидной связи, которое и приводит к ее щелочному гидролизу.

Пектин окисляется под действием аскорбиновой кислоты [14]. Об этом свидетельствует уменьшение вязкости его водного раствора. Совместное внесение аскорбиновой кислоты и пероксида водорода приводит к быстрому исчезновению кислоты и сильному снижению вязкости раствора полисахарида. Добавление только пероксида водорода вызывает незначительное уменьшение вязкости. В отсутствие пектина Н202 окисляет аскорбиновую кислоту до дегидроаскорбиновой кислоты, которая почти не влияет на вязкость раствора пектина. Авторы предполагают, что быстрое падение вязкости растворов пектина под действием аскорбиновой кислоты и пероксида водорода обусловлено воздействием образующегося пероксида дегидроаскорбиновой кислоты или комплекса аскорбиновой кислоты с Н202.

В работе [15] отмечается, что пероксид водорода в присутствии хлорида железа (III) вызывает окислительное декарбоксилирование пектина, причем вначале выпадает пектат железа, постепенно растворяющийся с выделением углекислого газа.

Спектрофотометрическим методом исследована кинетика и механизм реакции перманганатного окисления пектина в водном растворе перхлорной кислоты при постоянной ионной силе [16]. Установлено, что окисление протекает в две стадии: начальная - медленная, затем в течение длительного времени скорость реакции возрастает. При этом начальная стадия описывается уравнением первого порядка по перманганат-ионам и уравнением дробного порядка по пектину. Полисахарид и окислитель образуют промежуточный

комплекс, а катионы Мп4+ и/или Мп3+ играют важную роль в автоускорении реакции окисления. Имеются сведения [17], что бихроматное окисление пектина более эффективно по сравнению с перманганатным.

В работе [18] изучены кинетические закономерности перекисного окисления цитрусового и яблочного пектинов в водной среде. По мнению автора, окисление данных биополимеров протекает по радикальному механизму, что подтверждается опытами с добавками фенола, соли металла переменной валентности и динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (Трилона Б).

Известно, что фенол и его производные являются ингибиторами радикально-цепного окисления органических соединений (обрывают цепи окисления по реакции с пероксирадикалами) [19]. Как показывают результаты исследований [18], добавление фенола к водно-пероксидным растворам пектина приводит к снижению начальной скорости накопления карбоксильных групп, что свидетельствует о радикальном механизме окисления биополимера.

Источником радикалов в исследуемых системах является пероксид водорода, который распадается под действием примесей металлов переменной валентности, содержащихся в бидистиллированной воде и исходных полисахаридах, по реакции:

Н202 + Мп+ —► НО' + НО - + М(п+1)+.

Поскольку скорость инициирования пропорциональна концентрации М п+, добавление ионов металла переменной валентности должно приводить к увеличению эффективных параметров, характеризующих скорость протекания окислительного процесса. Действительно, при введении сульфата железа (II) наблюдалось увеличение начальной скорости накопления СООН-групп [18].

Для подтверждения радикальной природы окислительных превращений пектинов проведены опыты с добавками Трилона Б. Известно [20], что Три л он Б связывает ионы металлов переменной валентности в комплекс:

НООСН2С NaOOCH2C

>N-CH2-CH2-N^

,CH2COOH 4CH2COONa

Установлено [18], что при добавлении в водно-пероксидные растворы пектина ТрилонаБ, исключающего участие ионов металлов переменной валентности в реакции инициирования, происходит уменьшение начальной скорости накопления карбоксильных групп. Отмечается [18], что введение

затормаживается до такой степени, что СООН-группы перестают накапливаться. Таким образом, указанной концентрации вполне хватает для связывания всех примесей металлов переменной валентности, содержащихся в бидистиллированной воде и исходном пектине.

Окислительная модификация арабиногалактана, приводящая к уменьшению молекулярной массы и образованию новых функциональных групп, например, альдегидных и карбоксильных, расширяет возможность его участия в химических реакциях, в том числе с фармакологически активными веществами.

Путем перйодатного окисления были получены [21] водорастворимые полиальдегиды арабиногалактана с содержанием альдегидных групп от 7 до 23%. Следует отметить, что окисление йодной кислотой и ее солями позволяет модифицировать полимерную молекулу с сохранением галактозной цепи, что немаловажно, поскольку она отвечает за биологическую активность данного биополимера.

В работе [22] изучено окисление арабиногалактана молекулярным кислородом в водной среде в присутствии персульфата калия. Данное соединение широко используется в качестве инициатора при проведении радикальных реакций в водной фазе [23, 24]. Автором [22] установлено, что

ТрилонаБ в концентрации 1.5 -10 5 моль/л окислительный процесс

1.1.2. Окисление и деструкция арабиногалактана

окисление арабиногалактана в присутствии персульфата калия протекает по радикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепей.

В работах [22, 25] изучены закономерности перекисного и озонированного окисления арабиногалактана в водной среде. Показано, что в обоих случаях окисление имеет радикальную природу и сопровождается деструкцией биополимера. Состав образующихся продуктов зависит от условий проведения процесса: в мягких условиях (низкая температура, малые концентрации окисляющего агента) преобладают продукты окислительной функционализа-ции полисахарида, а в жестких условиях (высокая температура, высокие концентрации окисляющего агента) - продукты окислительной деструкции.

Результаты биологических испытаний на животных показывают, что модифицированный арабиногалактан, полученный путем окислительной деструкции [22], а также его комплексные соединения с фармакологически активными веществами [26] обладают более выраженным противоязвенным и противовоспалительным действием, чем исходный биополимер. Таким образом, окислительная модификация полисахаридов приводит к уменьшению их молекулярной массы и образованию новых функциональных групп (в частности карбоксильных), что служит хорошей предпосылкой повышения их реакционной способности по отношению к лекарственным препаратам.

1.2. Общая характеристика урацилов и аминосалициловых кислот 1.2.1. Строение и физические свойства урацилов

Диазины - шестичленные гетероциклические соединения, содержащие два атома азота. Возможны три изомерных диазина с 1,2-, 1,3- и 1,4-расположением атомов азота, которые называются, соответственно, пирида-зином, пиримидином и пиразином:

N •

М'

пиридазин

пиримидин

пиразин

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важными являются гидрокси- и амино-производные пиримидина. К ним в первую очередь относятся нуклеиновые основания (урацил, тимин и цитозин) [27]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова, Наталья Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Донченко Л.В., Фирсов Г.Г. Пектин: основные свойства, производство и применение. - М.: ДеЛи принт, 2007. - 276 с.

2. Антонова Г.Ф., Усов А.И. Структура арабиногалактана древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica L.) // Биоорганическая химия. - 1984. -Т. 10, № 12.-С. 1664-1669.

3. Дудкин М.С., Громов B.C., Ведерников Н.А., Каткевич Р.Г., Черно Н.К. Гемицеллюлозы. - Рига: Зинатне, 1991. -488 с.

4. Кочетков Н.К., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Химия углеводов. - М.: Химия, 1967. - 674 с.

5. Грачева И.М., Кривова А.Ю. Технология ферментных препаратов. - М.: Изд-во «Элавар», 2000. - 512 с.

6. Родионова Н.А., Безбородов A.M. О локализации систем ферментов, катализирующих расщепление полисахаридов растительных клеточных стенок у высших растений. Пектиназы. (Обзор) // Прикладная биохимия и микробиология. - 1997. - Т. 33, № 5. - С. 467-487.

7. Huisman М.М.Н., Schols Н.А., Voragen A.G.J. Enzymatic degradation of cell wall polysaccharides from soybean meal // Carbohydrate Polymers. -1999. - V. 38, No. 4. - P. 299-307.

8. Lerouge P., O'Neill M.A., Darvill A.G., Albersheim P. Structural characterization of endo-glycanase-generated oligoglycosyl side chains of rhamnogalac-turonan I // Carbohydrate Research. - 1993. - У. 243, No. 2. - P. 359-371.

9. Голова О.П., Иванов В.И., Маят H.C. Окислительный распад полигалак-туроновой кислоты // Доклады АН СССР. - 1952. - Т. 86, № 6. - С. 11131116.

10. Ашубаева З.Д. Химические реакции пектиновых веществ. - Фрунзе: Илим, 1984.- 185 с.

11. Аймухамедова Г.Б., Каракеева З.К., Шелухина Н.П. Зависимость свойств пектиновых веществ от их метоксильной составляющей. - Фрунзе: Илим, 1990.- 112 с.

12. Банзрыч Д., Баранников А.А., Аймухамедова Г.Б., Бадгаа Д. Результаты исследования превращения макромолекулы пектиновых веществ в процессе окисления // Известия Академии Наук МНР. - 1981. - № 20. - С. 92-97.

13. Голова О.П., Маят Н.С. Сравнительное изучение окислительных превращений пектиновых веществ, целлюлозы и их структурных единиц. Сообщение 2. Окислительный распад натриевой соли полигалактуроно-вой кислоты под действием молекулярного кислорода, метапериодата натрия и перекиси водорода // Известия АН СССР. Отделение химических наук. - 1955. - № 5. - С. 899-905.

14. Euler H., Hasselquist H. Oxydo-reductive funktionen der aci-reduktone. II // Arkiv for Kemi. - 1956. -V. 9, No. 2. - P. 147-155.

15. Euler H.V., Hasselquist H., Ericsson R. Oxydative decarboxylierung des pektins, derdiketogulonsâure (dehydro-ascorbinsâure) und der brenztraubensâure // Die Makromolekulare Chemie. - 1956. - V. 18, No. 1. - P. 375-382.

16. Abdel-Hamid M.I.; Khairou K.S., Hassan R.M. Kinetics and mechanism of permanganate oxidation of pectin polysaccharide in acid perchlorate media // European Polymer Journal. - 2003. - V. 39, No. 2. - P. 381-387.

17. Stig A. Larsson, Birgit A-L. Ostman, Ernst L.B. Biochemical and chemical oxygen demands of carbohydrates with different degrees of polymerization // Environmental Science and Technology. - 1975. - V. 9, No. 2. - P. 160-162.

18. Тимербаева Г.Р. Окислительные превращения пектинов и их комплексо-образование с некоторыми азотсодержащими лекарственными веществами // Дисс. ... канд. хим. наук. - Уфа, 2009. - 145 с.

19. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. - М.: Наука, 1988. - 247 с.

20. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия. Т. 1. Аналитика. - М.: Высшая школа, 2003. - 615 с.

21. Грищенко JI.A., Александрова Г.П., Медведева С.А. Окислительная модификация арабиногалактана лиственницы // Тезисы докладов Всероссийского семинара «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья». - Барнаул, 2002. - С. 143.

22. Широкова E.H. Окисление арабиногалактана под действием пероксида водорода и персульфата калия в водной среде // Дисс. ... канд. хим. наук. -Уфа, 2003.- 140 с.

23. Кисленко В.Н., Берлин A.A. Исследование взаимодействия персульфата с оксиэтилцеллюлозой // Журнал прикладной химии. - 1980. - Т. 53, № 12.-С. 2069-2073.

24. Кисленко В.Н., Берлин A.A. Кинетика и механизм разложения персульфата в водной среде в присутствии органических веществ // Журнал общей химии. - 1989.-Т. 59, № 1.-С. 3-26.

25. Зимин Ю.С. Кинетика и механизм озонированного окисления спиртов, эфиров, кетонов и олефинов в водной среде // Дисс. ... докт. хим. наук. -Уфа, 2006. - 302 с.

26. Бадыкова J1.A. Взаимодействие арабиногалактана Сибирской лиственницы с 5-аминосалициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой и гидразидом изоникатиновой кислоты. // Дисс. ... канд. хим. наук. - Уфа, 2007. - 130 с.

27. Белобородов В.Л., Зурабян С.Э., Лузин А.П., Тюкавкина H.A. Органическая химия. - М.: Дрофа, 2003. - 640 с.

28. Грандберг И.И. Органическая химия. - М.: Дрофа, 2001. - 672 с.

29. Масунов А.Э., Грищенко С.И., Зоркий П.М. Влияние специфических межмолекулярных взаимодействий на кристаллическую структуру, производные и аналоги урацила // Журнал физической химии - 1993. - Т. 67, №2.-С. 221-239.

30. Reck G., Kretschmer R.G., Kutschabsky L., Pritzkow W. POSIT - a method for structure determination of small partially known molecules from powder diffraction data. Structure of 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2,4-dione (6-methyluracil) // Acta Crystallographica. Section A. Foundations of Crystallography. - 1988. -V. 44, No. 4. - P. 417-421.

31. Fallon L. Crystal and molecular structure of 5-fluorouracil // Acta Crystallographica. Section B. Structural Crystallography and Crystal Chemistry -1973.-V. 29, No. 11.-P. 2549-2556.

32. Ozeki K., Sakabe N., Tanaka J. Crystal structure of thymine // Acta Crystallographica. Section B. Structural Crystallography and Crystal Chemistry -1969. - V. 25, No. 6. - P. 1038-1045.

33. Strenglanz H., Bugg C.E. Relationship between the mutagenic and base-stacking properties of halogenated uracil derivatives. The crystal structures of 5-chloro- and 5-bromouracil // Biochimica et Biophysica Acta. - 1975. - V. 378, No. l.-P. 1-11.

34. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. - Новосибирск: Наука, 1998. - 334 с.

35. Kryachko E.S., Nguyen М.Т., Zeeger-Huyskens Т. Theoretical study of tautomeric forms of uracil. 1. Relative order of stabilities and their relation to proton affinities and deprotonation enthalpies // Journal of Physical Chemistry A.-2001.-V. 105, No. 8.-P. 1288-1295.

36. Иванов С.П., Хурсан С.Л. Относительная стабильность кето-енольных таутомеров 5-гидрокси-6-метилурацила: неэмпирический расчет // Журнал физической химии. - 2004. - Т. 78, № 7. - С. 1283-1288.

37. Beak P., White J.M. Relative enthalpies of l,3-dimethyl-2,4-pyrimidinedione, 2,4-dimethoxypyrimidine, and 4-methoxy-l-methyl-2-pyrimidinone: estimation of the relative stabilities of two protomers of uracil // Journal of American Chemical Society. - 1982. -V. 104, No. 25. - P. 7073-7077.

38. Brown R.D., Godfrey P.D., McNaughton D., Pierlot A.P. Microwave spectrum of uracil // Journal of American Chemical Society. - 1988. - V. 110, No. 7.-P. 2329-2330.

39. Katritzky A.R., Baykut G., Rachwal S., Szafran M., Caster K.C., Eyler J. The tautomeric equilibria of thio analogs of nucleic-acid bases. 1. 2-Thiouracil -background, preparation of model compounds, and gas-phase proton affinities // Journal of Chemical Society. Perkin Transactions 2. - 1989. - No. 7. - P. 1499-1506.

40. Tian S.X., Zhang C.F., Zhang Z.J., Chen X.J., Xu K.Z. How many uracil tau-tomers there are? Density functional studies of stability ordering of tautomers // Chemical Physics. - 1999. - V. 242, No. 2. - P. 217-225.

41. Civcir P.U. A theoretical study of tautomerism of cytosine, thymine, uracil and their 1-methyl analogues in the gas and aqueous phases using AMI and PM3 // Journal of Molecular Structure: Theochem. - 2000. - V. 532, No. 1-3. -P. 157-169.

42. Marino T., Russo N., Sicilia E., Toscano M. Tautomeric equilibria of 2- and 4-thiouracil in gas phase and solvent: a density functional study // International Journal of Quantum Chemistry. - 2001. - V. 82, No. 1. - P. 44-52.

43. Kryachko E.S., Nguen M.T., Zeegers-Huyskens T. Theoretical study of uracil tautomers. 2. Interaction with water // The Journal of Physical Chemistry A. -2001.-V. 105, No. 10.-P. 1934-1943.

44. Yekeler H., Ozback D. Concerning the solvent effect in the tautomerism of uracil, 5-fluorouracil, and thymine by density-functional theory and ab initio

calculations // Molecular modeling annual. - 2001. - V. 7, No. 4. - P. 103111.

45. Иванов С.П., Лукманов Т.И., Хамитов Э.М., Закирьянова О.В., Хурсан С.Л. Теоретическое исследование относительной устойчивости кетое-нольных таутомеров 5-аминоурацила // Башкирский химический журнал. -2010.-Т. 17, № 1.-С. 95-99.

46. Kasende О., Zeegers-Huyskens Т. Infrared spectra of protonated pyrimidine derivatives in the solid state // Spectroscopy Letters. - 1984. - V. 17, No. 12. -P. 783-801.

47. Гусакова Г.В., Кульбида А.И., Плехова Г.Н., Смолянский А.Л. ИК-спектры и протоноакцепторная способность диметилурацила и его гало-гензамещенных // Журнал прикладной спектроскопии - 1987. - Т.46, № 4.-С. 598-603.

48. Wojcik M.J., Rostowska Н., Szczepaniak К., Person W.B. Vibrational resonances in infrared spectra of uracils // Spectrochimica Acta Part A: Molecular

. Spectroscopy - 1989. - V. 45, No. 4. - P. 499-502.

49. Viant M.R., Fellers R.S., McLaughlin R.P., Saykally R.J. Infrared laser spectroscopy of uracil in a pulsed slit jet // Journal of Chemical Physics. - 1995. -V. 103, No. 21.-P. 9502-9505.

50. Ozeki K., Sakabe N., Tanaka J. Crystal structure of thymine // Acta Crystallo-graphica Section B. Structural Crystallography and Crystal Chemistry. -1969. - V. 25, No. 6. - P. 1038-1045.

51. Strenglanz H., Freeman G.R., Bugg C.E. Crystal structure of 5-iodouracil // Acta Crystallographica Section B. Structural Crystallography and Crystal Chemistry - 1975.-V. 31, No. 5.-P. 1393-1395.

52. Хоменко В.Г., Миткевич B.B., Суходуб Л.Ф. Кристаллическая структура двух метилпроизводных урацила с С-Н- О водородными связями // Доклады АН Украинской ССР - 1986. - № 10. - С. 34-37.

53. Katrizky A.R., Warring A.J. Tautomeric azines. Part I. The tautomerism of 1-methyluracil and 5-bromo-l-methyluracil // Journal of the Chemical Society.

- 1962.-P. 1540-1544.

54. Iza N., Gil M., Marcillo J. Identification and tautomeric species of uracil by second derivative UV absorption spectroscopy // Journal of Molecular Structure. - 1988. - V. 175.-P. 31-36.

55. Wittenburg E. Untersuchung der tautomeren structur von thymin und seinen alkylderivaten mit hilfe von UV-spectren // Chemische Berichte - 1966. - V. 99, No. 7.-P. 2391-2398.

56. Lippert B. Uracil and thymine monoanions in solution: differentiation of tautomers by laser raman spectroscopy // Journal of Raman Spectroscopy - 1979. -V. 8, No. 5.-P. 274-278.

57. Parkanyi C., Bouin D., Sheih D.C., Tunbrant S., Aaron J.J., Tine A. The effect of pH on the electronic absorption, fluorescence and phosphorescence spectra of purines and pyrimidines. Determination of the lowest excited singlet and triplet state ionization constants // Journal de Chimie Physique et de PhysicoChimie Biologique.- 1984. - V. 81, No. 1. - P. 21 -32.

58. Vaz J.L.L., Atber Т., Albourine A., Petit-Ramel M. Compared deprotonation of uracil, thymine, isobarbituric acid, isoorotic acid and 5-halogeno-uracil in a wide pH range // Analusis. - 1996. - V. 24, No. 7. - P. 303-306.

59. Иванов С.П. Изучение кето-енольного равновесия некоторых производных урацила в водных растворах // Дисс. ... канд. хим. наук. - Уфа, 2003.

- 143 с.

60. Beak P. Energies and alkylations of tautomeric heterocyclic compounds: old problems - new answers// Accounts of Chemical Research. - 1977. - У. 10, No. 5.-P. 186-192.

61. Shugar D., Szczepaniak K. Tautomerism of pyrimidines and purines in the gas phase and in low-temperature matrices, and some biological implications //

International Journal of Quantum Chemistry. - 1981. - V. 20, No. 2. - P. 573585.

62. Czermiinski R., Kuczera K., Rostkowska H., Szczepaniak K. Autoassociates and tautomerism 2-oxo-5-halogenopyrimidines: theoretical and experimental investigations // Journal of Molecular Structure. - 1986. - V. 140, No. 3-4. -P. 235-251.

63. Kuczera K., Szczesniak M., Szczepaniak M. Calculation of the vibrational spectra of cytosine derivatives by the CNDO/2 force method: Part II. Planar vibrations of 5-fluorocytosine // Journal of Molecular Structure. - 1988. - V. 172.-P. 89-99.

64. Nowak M.J., Szczepaniak K., Barski A., Shugar D. Tautomeric equilibria of 2(4)-monooxopyrimidines in the gas phase, in low-temperature matrices and in solution // Journal of Molecular Structure. - 1980. - V. 62. - P. 47-69.

65. Person W.B., Szczepaniak K., Szczesniak M., Kwiatkowski J.S., Hernandes L., Czerminski R. Tautomerism of nucleic acid bases and the effect of molecular interactions of tautomeric equilibria // Journal of Molecular Structure. -1989.-V. 194.-P. 239-258.

66. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 2. - М.: ООО «Новая Волна», 2002. - 608 с.

67. Егоров Е.А. Влияние метилурацила и некоторых других медикаментозных средств на репаративную регенерацию роговицы // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 1970 - 18 с.

68. Еникеева З.Х., Алехин Е.К., Кривоногов В.П., Куватов Ю.Г., Батыршин Р.А. Фармакокинетика метилурацила и оксиметилурацила при использовании в виде глазной мази // Башкирский химический журнал. - 2000. -Т. 7, № 6. - С. 76-78.

69. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег. - Уфа: Башкирский государственный медицинский университет, 2004. - 104 с.

70. Плечева Д.В. Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилу-рацилом // Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Уфа, 2004. - 27 с.

71. Лазарева Д.Н., Давыдова В.А. Противовоспалительное и противоязвенное действие оксиметилурацила // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 4. - С. 53-55.

72. Савлуков А.И. Коррекция химических поражений печени 1,3,6-триметил-5-гидроксиурацилом и оксиметилурацилом // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2000. - 22 с.

73. Мирсаев Т.Р. Гепатопротекторная активность оксиметилурацила // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2002. - 22 с.

74. Мышкин В.А., Вакарица А.Ф., Башкатов С.А., Гизатуллин А.Г. Применение антиоксидантов для повышения резистентности организма к метанолу // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы физиологии, биохимии и фармакологии функциональных систем». - Уфа, 1985.-С. 36-38.

75. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилураци. Очерки экспериментальной фармакологии. - Уфа: ДАР, 2001. -218 с.

76. Мирсаева Ф.З. Патогенетическое обоснование комплексного лечения пародонтита // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Самара, 1997. - 40 с.

77. Стоматологический гель для лечения воспалительных заболеваний полости рта: пат. 2226383 Рос. Федерация: МПК51 А 61 К 6/00, А 61 К 7/16, А 61 Р 1/00 / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, В.В. Плечев, Д.В. Плечева, A.A. Голубь, С.А. Лазарев, Т.С. Чемикосова, Е.А. Лазарева, А.Н. Шиков, Т.А. Лиходед; патентообладатели Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед. -№ 2003103881/15; заявл 10.02.2003; опубл. 10.04.2004.

78. 5-Гидрокси-3,6-диметилурацил, проявяющий мембраностабилизирую-щую и антирадикальную активность: пат. 2066319 Рос. Федерация; МПК51 С 07 D 239/60, А 61 К 31/505 / В.П. Кривоногое, В.А. Мышкин, З.Г. Хайбуллина, Г.А. Толстиков, Д.В. Срубилин, Ю.И. Муринов, И.Б. Абдрахманов, А.Ф. Вакарица, Е.К. Алехин; заявители Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения РАН, Башкирский государственный медицинский институт; патентообладатели Институт органической химии Уральского отделения РАН, Башкирский государственный медицинский институт. - № 4917756/04; заявл. 11.03.1991; опубл. 10.09.1996.

79. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с.

80. Зидермане А.А. Фторпиримидины в химиотерапии опухолей. - Рига: Зи-натне, 1982. - 174 с.

81. Folprecht G., Kohne С.-Н. Drug insight: metastatic colorectal cancer - oral fluoropyrimidines and new perspectives in the adjuvant setting // Nature Clinical Practice Oncology. - 2005. - V. 2, No. 11. - P. 578-587.

82. Heidelberger C., Ansfield F.J. Experimental and clinical use of fluorinated pyrimidines in cancer chemotherapy // Cancer Research. - 1963. - V. 23, No. 8.-P. 1226-1243.

83. Sanchiz F., Milla A. Tegafur-uracil (UFT) plus folinic acid in advanced rectal cancer // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 1994. - V. 24, No. 6. - P. 322-326.

84. Балтина Л.А., Муринов Ю.И., Исмагилова А.Ф., Давыдова В.А., Зарудий Ф. С, Толстиков Г.А. Получение и противоопухолевая активность комплексных соединений Р-глицирризиновой кислоты с некоторыми противоопухолевыми препаратами // Химико-фармацевтический журнал. -2001.-Т. 35, № 11.-С 3-4.

85. Tolstikov G.A., Myshkin V.A., Baltina L.A., Murinov Yu.I., Srubilin D.V., Vakaritsa A.F., Alekhin E.K. Antidotal and antiradikal activity of complexes of P-glycyrrhizic acid with pyrimidine derivatives // Pharmaceutical Chemistry journal. - 1996. -V. 30, No. 5. - P. 320-322.

86. Мышкин B.A., Срубилин Д.В., Еникеев Д.А. Антиоксидантные свойства производных пиримидина и их молекулярных комплексов с биологически активными веществами в различных окислительных системах // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т.4, № 2. - С. 151-154.

87. Срубилин Д.В., Еникеев Д.А., Мышкин В.А. Антирадикальная и антиок-сидантная активность комплексного соединения 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой и его эффективность при гипоксических состояниях // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 6. - С. 166-170.

88. Мышкин В.А., Срубилин Д.В., Еникеев Д.А., Исакова М.А., Идрисова Л.Т., Галимов Д.М., Исаков И.Д. Новые комплексные соединения янтарной кислоты с производными пиримидина - перспективные средства метаболической коррекции // Медицинский вестник Башкортостана. -2009. - Т. 4, № 2. - С. 92-94.

89. Мышкин В.А., Бакиров А.Б., Чернышенко Ю.Н., Гимадиева А.Р., Савлу-ков А.И., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г., Репина Э.Ф. Антигипокси-ческая активность новых.соединений, содержащих сукцинат // Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда». - Уфа, 2010. - 640 с.

90. Буров C.B. Носители противоопухолевых препаратов на основе синтетических полипептидов // Автореф. дисс. ... докт. хим. наук. - Санкт-Петербург, 2008.-43 с.

91. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985. - 768

с.

92. Майский В.В. Фармакология. Ч. II. - Москва, 2003. - 123 с.

93. Sriamornsak P., Nunthanid J., Wanchana S., Luangtana-Anan A. Composite film-coated tablets intended for colon-specific delivery of 5-aminosalicylic acid: using deesterified pectin // Pharmaceutical Development and Technology.-2003.-V. 8, No. 3.-С 311-318.

94. Krishnaiah Y., Satyanarayana S., Prasad V. Studies of guar gum compression coated 5-aminosalicylic acid tablets for colon-specific drug delivery // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1999. - V. 25, No. 5. - C. 651-657.

95. Goodgame M., Jakubovic D.A. Metal complexes of uracils // Coordination Chemistry Reviews. - 1987. - V. 79, No. 1-2. - P. 97-134.

96. Lippert B. Multiplicity of metal ion binding patterns to nucleobases // Coordination Chemistry Reviews. - 2000. - V. 200-202. - P. 487-516.

97. Нугуманов T.P., Иванов С.П., Хисамутдинов P.A., Муринов Ю.И. Образование редкой таутомерной формы 5-гидрокси-6-метилурацила при комплексообразовании с хлоридами меди (II) и марганца (II) в щелочной среде // Координационная химия. - 2005. - Т. 31, № 9. - С. 719-720.

98. DeMember J.R., Wallace F.A. Uracil and its interaction with silver ion in aqueous alkaline media // Journal of American Chemical Society. - 1975. -V. 97, No. 21.-P. 6240-6245.

99. Нугуманов T.P., Иванов С.П., Муринов Ю.И. Получение 4-метил-5-гидроксимочевой кислоты из 5-гидрокси-6-метилурацила // Башкирский химический журнал. - 2006. - Т. 13, № 1. - С. 21.

100. Нугуманов Т.Р., Иванов С.П., Насыров А.А., Гайфутдинова Р.К., Муринов Ю.И. Гомогенное окисление 5-гидрокси-6-метилурацила молекулярным кислородом в водных растворах // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 1.-С. 48-50.

101. Mirica L.M., Ottenwaelder X., Stack T.D.P. Structure and spectroscopy of copper-dioxygen complexes // Chemical Reviews. - 2004. - V. 104, No. 2. -P. 1013-1045.

102. Закирьянова O.B., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Байкова И.П., Спири-хин J1.B., Муринов Ю.И. Изучение комплексообразования 5-аминоурацила с хлоридом меди (II) в водных растворах // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14, № 2. - С. 361-363.

103. Иванов С.П., Муринов Ю.И. Изучение взаимодействия водных растворов урацила, тимина, 6-метилурацила и 5-гидрокси-6-метилурацила с гидроксидом натрия методами УФ-спектроскопии и рН-метрии // Башкирский химический журнал. - 2006. - Т. 13, № 1. - С. 22-25.

104. Loofbourow J.R., Stimson М.М., Hart M.J. The ultraviolet absorption spectra of nitrogenous heterocycles. V. The blocking effect of methyl groups of the ultraviolet absorption spectra of some hydroxypurines and pyrimidines // Journal of the American Chemical Society. - 1943. - V. 65, No. 2. - P. 148151.

105. Stimson M.M., Reuter M.A. Ultraviolet absorption spectra of nitrogenous heterocycles. VI. The effect of pH on the spectrum of uracil-5-carboxylic acid // Journal of the American Chemical Society. - 1943. - V. 65, No. 2. - P. 151152.

106. Stimson M.M., Reuter M.A. Ultraviolet absorption spectra of nitrogenous heterocycles. VII. The effect of hydroxy substitutions on the ultraviolet absorption of the series: hypoxanthine, xanthine and uric acid // Journal of the American Chemical Society. - 1943.-V. 65, No. 2.-P. 153-155.

107. Nakanishi K., Suzuki N., Yamazaki F. Ultraviolet spectra of N-heterocyclic systems. I. The anions of uracils // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1961.-V. 34, No. l.-P. 53-57.

108. Wempen I., Fox J.J. Spectrometric studies of nucleic acid derivatives and related compounds. VI. On the structure of certain 5- and 6-halogenouracils and -cytosines // Journal of the American Chemical Society. - 1964. - V. 86, No. 12.-P. 2474-2477.

109. Иванов С.П., Абдрахимова Г.С., Даутова И.Ф., Спирихин Л.В., Хурсан С.Л., Муринов Ю.И. Изучение депротонирования 5-фторурацила // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17, № 1. - С. 42-45.

110. Даутова И.Ф., Хурсан С.Л. Энергии диссоциации N-H связей 5,6-дизамещенных производных урацилов // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 57-61.

111. Wierzchowski K.L., Litonska Е., Shugar D. Infrared and ultraviolet studies on the tautomeric equilibria in aqueous medium between monoanionic species of uracil, thymine, 5-fluorouracil, and other 2,4-diketopyrimidines // Journal of the American Chemical Society. - 1965. - V. 87, No. 20. - P. 4621-4629.

112. Giner-Sorolla A., Bendich A. Fluorine-containing pyrimidines and purines: synthesis and properties of trifluoromethyl pyrimidines and purines // Journal of the American Chemical Society. - 1958. -V. 80, No. 21. - P. 5744-5752.

113. Dolgounitcheva O., Zakrzewski V.G., Ortiz J.V. Anionic and neutral complexes of uracil and water // Journal of the Physical Chemistry A. - 1999. - V. 103, No. 39.-P. 7912-7917.

114. Chandra A.K., Nguyen M.T., Uchimaru T., Zeegers-Huyskens T. Protonation and deprotonation enthalpies of guanine and adenine and implications for the structure and energy of their complexes with water: comparison with uracil, thymine, and cytosine // Journal of the Physical Chemistry A. - 1999. - V. 103, No. 44.-P. 8853-8860.

115. Shishkin O.V., Gorb L., Leszczynski J. Modeling of the hydration shell of uracil and thymine // International Journal of Molecular Sciences. - 2000. -V. 1, No. 2.-P. 17-27.

116. Wysokinski R., Michalska D., Bienko D.C., Zeegers-Huyskens T. Theoretical study of the interaction between uracil and hydrogen peroxide // Journal of the Physical Chemistry A. - 2003. - V. 107, No. 41. - P. 8730-8736.

117. Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения: пат. 2259357 Рос. Федерация: МПК51 С 07 D 239/22 / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Р.Б. Ибатуллина, Ю.Н. Чернышенко, Г.Г. Козлова, А.И. Сав-луков, И.Б Абдрахманов., И.Л. Гуляева, И.В. Мышкин, С.А. Сергеева; патентообладатели Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Минздрава РФ. -№ 2003122994/04; заявл. 21.07.2003; опубл. 27.08.2005.

118. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения: пат. 2475482 Рос. Федерация: МПК51 С 07 D 239/60, А 61 Р 43/00 / В.А. Мышкин, Э.Ф. Репина, А.Б. Бакиров, И.Б. Абдрахманов, А.Г. Мустафин, А.Р. Гимадиева; патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет». - № 2012101292/04; заявл. 13.01.2012; опубл. 20.02.2013.

119. Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения: пат. 2330025 Рос. Федерация: МПК51 С 07 D 239/60, А 61 К 31/513, А 61 Р 9/10 / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Р.Б. Ибатуллина, И.Б. Абдрахманов, А.Г. Мустафин, А.Б. Бакиров, А.Р. Гимадиева, Ю.Н. Чернышенко, А.И. Савлуков, Д.В. Сру-билин; патентообладатели Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, Федеральное государственное учреждение науки Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзо-ра. -№ 2006115883/04; заявл. 10.05.2006; опубл. 27.07.2008.

120. Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Исакова М.А., Идрисова JT.T. Гепатопро-текторная активность комплексного соединения 5-окси-6-метилурацила с янтарной кислотой при экспериментальном перитоните // Общая реаниматология. - 2008. - Т. 4, № 5. - С. 26-30.

121. Чернышенко Ю.Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью // Дисс. ... канд. хим. наук. -Уфа, 2008. - 149 с.

122. Чувашов Д.А., Чернышенко Ю.Н., Мустафин А.Г., Талипов Р.Ф. Исследование особенностей строения комплексов 5-гидрокси-6-метилурацила с янтарной кислотой методами квантовой химии // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 1. - С. 119-123.

123. Полимерный водорастворимый аналог ацетилсалициловой кислоты и способ его получения: пат. 2201234 Рос. Федерация: МПК51 А 61 К 31/616, А 61 К 47/48, А 61 Р 29/00, А 61 Р 7/02 / В.А. Николаевский, А.И. Сливкин, А.П. Арзамасцев, B.JI. Лапенко, И.А. Щекина, Л.И. Искра, Т.А. Гуськова; заявители Воронежский государственный университет, Воронежская медицинская академия им. H.H. Бурденко; патентообладатель Воронежский государственный университет. - № 2000130527/14; заявл. 05.12.2000; опубл. 27.03.2003.

124. Сливкин А.И., Лапенко В.Л., Болгов A.A. Синтез лекарственных аналогов хитозана // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - № 2. - С. 205-208.

125. Способ получения водорастворимого пара-аминосалицилата хитозана: пат. 2440111 Рос. Федерация: МПК51 А61К31/195, А61К31/722, А61К47/48, А61Р31/06 / Н.И. Купреев, В.А. Кузнецов, A.A. Болгов; патентообладатель ООО «Фармхим». - № 2010148278/15; заявл. 25.11.2010; опубл. 20.01.2012.

126. Роик Н.В., Белякова Л.А., Оранская Е.И. Комплексы включения циклодекстрин - пара-аминосалициловая кислота // Журнал прикладной спектроскопии. - 2010. - Т. 77, № 5. - С. 744-750.

127. Campbell J.A. Pharmaceutical aspects of a p-aminosalicylate dialdehyde starch compound // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1963. - V. 52, No.

I.-P. 76-78.

128. Минзанова C.T., Миронов В.Ф., Выштакалюк А.Б., Цепаева О.В., Миронова Л.Г., Рыжкина И.С., Муртазина Л.И., Губайдуллин А.Т. Комплексы пектинового полисахарида с ацетилсалициловой кислотой // Доклады Академии Наук. - 2013. - Т. 452, № 2. - С. 177-180.

129. Способ получения модифицированной гиалуроновой кислоты: пат. 2191782 Рос. Федерация: МПК51 С 08 В 37/08, А 61 К 31/728, А 61 Р 31/00 / И.Ю. Понеделькина, А.Г. Хасанов, М.С. Кунафин, О.В. Мрих, С.А. Башкатов, У.М. Джемилев, В.М. Тимербулатов, Т.Н. Парфенова, Р.Ш. Суфиярова, Ф.А. Каюмов, P.P. Фаязов, И.Ф. Суфияров; заявитель и патентообладатель Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН. - № 2000124136/04; заявл. 21.09.2000; опубл. 27.10.2002.

130. Понеделькина И.Ю., Одиноков В.Н., Вахрушева Е.С., Голикова М.Т., Халилов Л.М., Джемилев У.М. Модификация гиалуроновой кислоты ароматическими аминокислотами // Биоорганическая химия. - 2005. - Т. 31, №1.-С. 90-95.

131.Вендилло В.Г., Емельянов Ю.М., Филиппов Ю.В. Лабораторная установка для получения озона // Заводская лаборатория. - 1959. - Т. 25, №

II.-С. 1401-1402.

132. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. - Ленинград: Химия, 1986. - 432 с.

133. Бек М., Надьпал И. Исследования комплексообразования новейшими методами. - М.: Мир, 1989. - 413 с.

134. Рафиков С.Р., Будтов В.П., Монаков Ю.Б. Введение в физико-химию растворов полимеров. - М.: Наука, 1978. - 328 с.

135. Тимербаева Г.Р., Зимин Ю.С., Борисов И.М., Монаков Ю.Б. Кинетика озонированного окисления арабиногалактана (Larix Sibirica L.) в водных растворах // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52, № 2. - С. 95-99.

136. Berth G., Anger Н., Linow F. Streulichtphotometrische und viskosimetrische Unter such ungen an Pektinen in waB rigen Losungen zur Molmass en best immung // Nahrung. - 1977. - V. 21, No. 10. - P. 939-950.

137. Оводов Ю.С. Современные представления о пектиновых веществах // Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 35, № 3. - С. 293-310.

138. Round A.N., Rigby N.M., MacDougall A.J, Ring S.G., Morris V.J. Investigating the nature of branching in pectin by atomic force microscopy and carbohydrate analysis // Carbohydrate Research. - 2001. - V. 331, No. 3. - P. 337342.

139. Yoo S.-H., Fishman M.L., Hotchkiss A.T., Lee H.G. Viscometric behavior of high-methoxy and low-methoxy pectin solutions // Food Hydrocolloids. -2006. - V. 20, No. 1. - P. 62-67.

140. Денисов E.T., Мицкевич Н.И., Агабеков B.E. Механизм жидкофазного окисления кислородсодержащих органических соединений. - Минск: Наука и техника, 1975.-334с.

141. Денисов Е.Т. Механизмы гомолитического распада молекул в жидкой фазе // Итоги науки и техники. Серия «Кинетика и катализ». Т. 9. - М.: ВИНИТИ, 1981.- 158 с.

142. Антоновский В.Л., Хурсан С.Л. Физическая химия органических перок-сидов. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. - 391 с.

143. Сычев А.Я., Исак В.Г. Соединения железа и механизмы гомогенного катализа активации 02, Н202 и окисления органических субстратов // Успехи химии. - 1995.-Т. 64, № 12.-С. 1183-1208.

144. Wang Y., Holligsworth R.I., Kasper D.L. Ozonolytic depolymerization of polysaccharides in aqueous solution // Carbohydrate Research. - 1999. - V. 319, No. 1-4.-P. 141-147.

145. Муллагалиев И.Р., Кабальнова H.H., Галиаскарова Г.Г., Покало Е.И., Шерешовец В.В., Монаков Ю.Б. Окислительная деструкция хитозана при озонировании // Журнал прикладной химии. - 1997. - Т. 70, № 10. -С. 1709-1712.

146. Муллагалиев И.Р., Кабальнова Н.Н., Яхина Э.З., Галиаскарова Г.Г., Са-фарова В.Г., Шерешовец В.В., Монаков Ю.Б. Влияние конформации макромолекул хитозана на скорость взаимодействия с озоном // Доклады Академии Наук. - 1997. - Т. 357, № 6. - С. 787-788.

147. Kabalnova N.N., Murinov K.Yu., Mullagaliev I.R., Krasnogorskaya N.N., Shereshovets V.V., Monakov Yu.B., Zaikov G.E. Oxidative destruction of chitosan under the effect of ozone and hydrogen peroxide // Journal of Applied Polymer Science. - 2001. - V. 81, No. 4. - P. 875-881.

148. Демин B.A., Кабальнова H.H., Осипова Г.Я., Шерешовец В.В. Деполимеризация целлюлозы при озонировании // Журнал прикладной химии. -1993.-Т. 66, № 11.-С. 2562-2567.

149. Денисов Е.Т. Окисление и деструкция карбоцепных полимеров. - Л.: Химия. 1990.-286 с.

150. Иванов В.И., Каверзнева Е.Д., Кузнецова З.И. Химические превращения макромолекулы целлюлозы при окислении // Известия Академии Наук СССР. Отделение химических наук. - 1953. - № 2. - С. 374-384.

151. Chang К., Tai M., Cheng F. Kinetics and products of the degradation of chito-san by hydrogen peroxide // Journal of Agricultural and Food Chemistry. -2001. - V. 49, No. 10 - P. 4845-4851.

152. Isbell H.S., Gubarow P. Oxidation of carbohydrates by alkaline hydrogen peroxide in the presence and in the absence of ferrous ion // Carbohydrate Re-seacrh. - 1990. - V. 203, No. 2. - P. 287-289.

153. Муллагалиев И.Р., Галиаскарова Г.Г., Монаков Ю.Б. О деструкции хито-зана под действием перекиси водорода // Доклады Академии Наук. -1995. - Т. 345, № 2. - С. 199-204.

154. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Реакционная способность озона в реакциях со связями С-Н углеводородов, спиртов и кетонов: анализ в рамках параболической модели // Кинетика и катализ. - 1996. - Т. 37, № 1. - С. 5155.

155. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Бимолекулярные реакции генерирования радикалов // Успехи химии. - 2002. - Т. 71, № 5. - С. 477-499.

156. Шерешовец В.В., Шафиков Н.Я., Комиссаров В.Д. Кинетический изотопный эффект при озонировании этанола // Кинетика и катализ. - 1980. -Т. 21, №6.-С. 1596-1598.

157. Rakovski S., Cherneva D. Kinetics and mechanism of the reaction of ozone with aliphatic alcohols // International Journal of Chemical Kinetics. - 1990. -V. 22, No. 4.-P. 321-329.

158. Зимин Ю.С., Гусманов А.А., Хурсан С.JI. Хемилюминесценция при окислении метилэтилкетона озоном в кислых водных растворах // Кинетика и катализ. - 2004. - Т. 45, № 6. - С. 829-835.

159. Пикаев А.К., Кабакчи С.А. Реакционная способность первичных продуктов радиолиза воды. - М.: Энергоиздат, 1982. - 200 с.

160. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Полярный и сольватационный эффекты в реакциях атома кислорода, гидроксильного и алкоксильных радикалов с

кислородсодержащими соединениями // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 1994. - № 1. - С. 38-42.

161. Эмануэль Н.М., Заиков Г.Е., Майзус З.К. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических соединений. - М.: Наука, 1973.-279 с.

162. Григорьева М.В. Полимерные системы с контролируемым высвобождением биологически активных соединений // Biotechnologia Acta. - 2011. -Т. 4, №2.-С. 9-23.

163. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. - М.: ООО «Новая Волна», 2002. - 540 с.

164. Мударисова Р.Х., Широкова E.H., Бадыкова Л.А., Борисов И.М., Тол-стиков Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Монаков Ю.Б. Синтез и фармакологическая активность окисленных фракций арабиногалактана лиственницы Сибирской (Larix sibirica L.) // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 8. - С. 23-26.

165. Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г. Синтез, модификации и биологическая активность урацилов. -Уфа: Ги-лем, 2013.- 176 с.

166. Тимербаева Г.Р., Зимин Ю.С., Борисов И.М., Мустафин А.Г., Монаков Ю.Б. Изучение взаимодействия галактуроновой кислоты с урацилом и его производными // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т. 14, № 1. - С. 62-64.

167. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. - М.: Изд-во Московского ун-та, 1979.-240 с.

168. Гаммет Л. Основы физической органической химии. Скорости, равновесия и механизмы реакций. - М.: Мир, 1972. - 534 с.

169. Дегтярев Л.С., Купчик М.П., Донченко Л.В., Богданова О.В. Свойства и строение галактуроновой кислоты в технологии производства пектинов // Известия высших учебных заведений. Пищевая технология. - 2002. -№4.-С. 15-18.

170. Кондрашова М. Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты. - Пу-щино, 1976.-233 с.

171. Софронов Г.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д., Фадеев Р.В., Гипарович М.А., Юсифов С.А., Столяров И.К., Пшенкина H.H. Использование ан-тигипоксантных инфузионных растворов в хирургии // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 1.-С. 87-91.

172. Слепнева Л.В., Сухомлин А.К., Алексеева H.H., Хмылова Г.А., Герасимова М.Л., Селиванов Е.А. Фумаратсодержащие инфузионные растворы (Мафусол, Полиоксифумарин, Конфумин) в терапии критических состояний // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2013. - № 3-4. - С. 73-78.

173. Никольский Б.П., Григоров О.Н., Позин М.Е. Справочник химика. Т. 3. Химическое равновесие и кинетика. Свойства растворов. Электродные процессы. - М.: Химия, 1965. - 1008 с.

174. ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: Стан-дартинформ, 1976. - 6 с.

175. Sztaricskai F., Takäcs I.E., Pusztai F., Szabo G., Csipö I. Antiulcer effect of the N-and O-ß-D-glucopyranosides of 5-aminosalicylic acid // Archiv der Pharmazie. - 1999. -V. 332, No. 9. - P. 321-326.

176. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев B.B. Пиримидины и их применение в медицине. - Уфа: Изд-во БГМИ, 1993. - 159 с.

177. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. - М.: Медицина, 1983. - 560 с.

178. Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.

179. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. - М.: Медицина, 1977.-240 с.