Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Семенова, Светлана Владимировна

• Семенова, Светлана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семенова, Светлана Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о генетической предрасположенности развития осложнений артериальной гипертонии.

1.2. Мутация Лейдена

1.3. Ген ингибитор активатора плазминогена

1.4. Молекулярно-генетические основы гипергомоцистеинемии.

1.5. Мутация гена протромбина G20210A.

1.6. Полиморфизм гена рецептора мембраны тромбоцитов — гликопротеина Ilb/IIIa.

1.7. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований:

3.1. Изучение полиморфизма гена V фактора свертывания крови у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.2. Анализ распределения частоты генотипов гена ингибитора активатора плазминогена у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.3. Изучение полиморфного варианта гена метилентетрагидро-фолатредуктазы в позиции С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия

3.4. Анализ распределения частоты генотипов гена метилентетра-гидрофолатредуктазы А1298С у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.5. Изучение полиморфизма гена протромбина у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.6. Анализ распределения частоты генотипов гена рецептора тромбоцитов - гликопротеина ПЬ/Ша у больных артериальной гипертонией в Республтке Мордовия.

3.7. Изучение полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.8. Анализ комбинаций неблагоприятных генотипов генов системы гемостаза у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.9. Анализ неблагоприятных комбинаций генов системы тромбогене-за и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Глава 4. Обсуждение.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия»

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний, при которой значительно повышается риск развития коронарной и цереброваскулярной патологии [Ezzati М., 2002; Mac Mahon S.,1990; Kannel WB., 1991], так как АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта.

При артериальной гипертонии происходит нарушение активности ряда ключевых факторов системы гемостаза, что обуславливает повышенный риск развития тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови с изменением регуляторных механизмов системы гемостаза или отдельных ее звеньев. В большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер.

В качестве наиболее значимых факторов такого рода обсуждаются мутации G20210A в гене FII (протромбин), R506Q в гене FV (Leiden), а также генах ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 типа (PAI-1) и гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина GP Ilb/IIIa [Бокарев КН., 1991; Патрушев Л.И., 1998; Козловская Н.Л., 2003; Джафаров Т.А., 2003; Иллариошкин С,Н., 2005; De Stefano V. et al, 1996; Nagaraja D., Christopher R., 2002; Slooter A.J. et al, 2005; Lalouschek W. et al, 2005; Markus H.S., Alberts M.J., 2006].

Также в формировании тромбофилических состояний самостоятельное значение имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к гипергомоцистеинемии, которая согласно данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [Федин A.M. и др., 2002; Graham I.M. et al. 1997; Jacobsen D.W., 1998; Eikelboom J.W., 1999; Madonna P. et al., 2002].

Исследований по выявлению особенностей полиморфизма выше перечисленных генов у больных артериальной гипертонией в Республике

Мордовия не проводилось.

В связи с этим представляет особый интерес изучение полиморфизма генов системы гемостаза при АГ, в частности у больных, относящихся к коренному населению Республики Мордовия.

Полученные результаты позволят более дифференцированно проводить медикаментозную коррекцию профилактики венозных тромбозов у больных артериальной гипертонией в зависимости от национальной принадлежности и пола, а также установление соответствующего генетического профиля может носить прогностический характер и позволит выделять группу больных с генетическими факторами риска возникновения осложнений АГ.

Целью работы явилось

Изучить встречаемость вариантов полиморфизма генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена метилентетрагидрофолатредуктаза) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Задачи исследования

1. Изучить полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

2. Изучить частоту встречаемости гена метилентетрагидрофолатредук-тазы (MTHFR) в позициях А1298С и С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3. Изучить особенности распределения генотипов генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов — гликопротеина Ilb/IIIa) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

4. Провести анализ ген-генных взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензин-превращающего фермента

АСЕ) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Научная новизна работы

Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена MTHFR) в зависимости от национальной принадлежности и пола.

Впервые у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия в системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин мокшанской и эрзянской национальностей, а в системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредук-тазы в позиции А1298С у мужчин мокшанской национальности, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мокшанской и эрзянской национальностей.

Впервые выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей по сравнению с русскими.

Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия наличие мутаций гена ангиотензин-превращающего фермента, гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гена рецептора тромбоцитов гликопротеин Ilb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Практическая значимость работы

Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров исследуемых генов и развитием осложнений артериальной гипертонии у обследованных лиц основных этнических групп, проживающих на территории Республики Мордовия.

Полученные результаты имеют не только научное значение, но и могут быть использованы в клинической практике, внося свой вклад в создание «генетического паспорта», разработку профилактических мероприятий осложнений АГ, а также более дифференцированному подходу к медикаментозной терапии тромбофилических состояний.

Положения, выносимые на защиту:

1. В системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин с артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

2. В системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мокшанской национальности, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

3. У больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотен-зин-превращающего фермента.

4. У обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено, что наличие мутаций гена АСЕ, гена PAI и гена GP Ilb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Внедрение результатов работы:

Определение полиморфизма изученных генов используются в практической деятельности ГУЗ «Мордовская республиканская клиническая больница» для прогнозирования тяжести течения АГ и эффективности проводимой антитромбоцитарной терапии. Также материалы диссертации используются в работе кафедр ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» для написания учебно-методических пособий, чтения лекций, проведения семинарских занятий, как со студентами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Семенова, Светлана Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено преобладание сочетания неблагоприятных генотипов гена PAI у больных с артериальной гипертонией в Республике Мордовия мокшанской и эрзянской национальностей мужского пола.

2. Выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мокшанской национальности, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

3. При сравнительном анализе полиморфизма гена V фактора свертывающей системы крови, гена рецептора мембраны тромбоцитов — глико-протеина Ilb/IIIa и гена протромбина относительно пола, национальной принадлежности и уровня артериального давления достоверных различий выявлено не было.

4. Выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией эрзянской и мокшанской национальностей по сравнению с русскими. Наличие мутаций гена PAI-1, гена GP ПЬЯПа у больных артериальной гипертонией являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при наличии необходимой лабораторной базы метод типирования полиморфизма генов системы гемостаза может быть использован как дополнительный маркер предрасположенности и развития осложнений артериальной гипертонии.

2. Использовать полиморфные маркеры генов системы гемостаза для подбора индивидуализированной дезагрегационной терапии у больных с артериальной гипертонией.

3. Учитывая, выявленное достоверно частое носительство «неблагоприятных» генотипов гена метилентетрагидрофолатредуктазы у лиц мордовской национальности, как мужчин, так и женщин, рекомендовать проведениие ранней профилактической антитромботической терапии в кардиологической, неврологической и акушерской практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семенова, Светлана Владимировна, 2010 год

1. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. -М.: Медицина, 1995. -244с.

2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. Изд. 2-е. - М.: Ньюдиамед, 2001.-296 с.

3. Бокарев, И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты / И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. 1991. - №8. - С. 11-17.

4. Гавриш, А.С. Структурно-функциональное состояние тромбоцитов при хронической ишемической болезни сердца / А.С. Гавриш, О.В. Сер-гиенко, Т.И. Иващенко, Е.Н. Порадун // Клиническая медицина. 1993. -Т.71, №5. - С. 38-41.

5. Гавриш, А.С. Ультраструктурная и метаболическая характеристика тромбоцитов крови у больных с острыми формами ишемической болезни сердца / А.С. Гавриш, О.В. Сергиенко, В.А. Шумаков // Укр. Кардиол. Журнал. 1994. - №4. - С.39.

6. Джафаров, Т.А. Распространение и молекулярная диагностика наследственных факторов гиперкоагуляции в Азербайджанской популяции: автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.15 / Т.А. Джафаров—Москва, 2003. -28 с.

7. Иллариошкин, С.Н. Генетика сосудистых заболеваний головного мозга/ Очерки ангионеврологии/ С.Н. Иллариошкин; под ред. З.А. Суслимой-М.: Атмосфера. 200. С.327-345.

8. Козловская, Н.Л. Тромбофилические состояния / Н.Л. Козловская // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - №1. - С.74-80.

9. Комаров, А.В. Д-димер и функция тромбоцитов как предикторы тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (результаты 5-летнего наблюдения) / А.В. Комаров // Кардиология. 2000. - Т.40. - №9. - С. 16-22.

10. Малая, Л.Т. Инфаркт миокарда у лиц молодого возраста / Л.Т. Малая, В.И. Волков, А.Л. Аляви // Клиническая медицина. — 1976. №4. — С. 26-33.

11. Малая, Л.Т. Содержание фибронектина, фибриногена, продуктов его деградации и миоглобина у больных ишемической болезнью сердца / Л.Т. Малая и др. // Терапевтический архив. 1990. - Т.62, №11.- С.87-90.

12. Патрушев, Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л.И. Патрушев // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т.6. №3. -С.181-185.

13. Соколов, Е.И. Противотромбогенные свойства стенки сосудов и внутрисосудистая активация тромбоцитов при ишемической болезни сердца / Е.И. Соколов и др.. // Кардиология. 1986. - T.XXVI, №12.- С. 44-48.

14. Соколов, Е.И. Синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции у больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Соколов // Кардиология.- 2000.- №6.- С. 9-13.

15. Суслина, 3.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ио-нова — М.: Медицинская книга. 2005. - 248 с.

16. Терещенко, С.Н. Полиморфизм генов Р1А1/А2 GP Ша в сопоставлении с плазменным звеном гемостаза у больных инфарктом миокарда / С.Н. Терещенко и др.. // Терапевтический архив. 1999. - №9. - С. 66-70.

17. Федин, А.И. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта / А.И. Федин и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». 2002.

18. Хубутия, М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата : монография / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко -М.: Реафарм, 2004.- 271 с.

19. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. -СПб.: Изд-во СПбГУ, 2000. 227 с.

20. Alberts, M.J. Genetic aspects of cerebrovascular disease / M.J. Alberts // Stroce. -1991.- Vol. 22, №2. P. 276-280.

21. Aleksic, N. Platelet P1(A2) allele and incidence of coronaiy heart disease: results from the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study / N. Aleksic et al.. // Circulation. 2000.-V.102.- № 16.- P.1901-1905.

22. Anderson, J.L. Association between a polymorphism in the gene encoding glycoprotein Ilia and myocardial infarction or coronary artery disease / J.L. Anderson et al.. // J. Am. Coll. Cardiolog. 1999. - V. 33. - № 3. - P. 727-733.

23. Arbustini, E. Coronaiy atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical, and biochemical study / E. Arbustini et al.. // Am. J. Cardiol. -1991. V.68. - №7. -P. 36B-50B.

24. Bailey, L.B. Vitamin В12 status is inversely associated with plasma homocysteine in young women with C677T and/or A1298C methylenetetrahydro-folate reductase polymorphisms / L.B. Bailey et al.. // J. Nutr. 2002. - 132(7). -P. 1872-1878.

25. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / R.M. Bertina et al.. // Nature. 1994. -Vol. 369, №5.-P. 64-67.

26. Bilion, S. Hyperhomocysteinemia, folate and vitamin В12 in unsupplemented haemodialysis patients: effect of oral therapy with folic acid and vitamin B12 / S. Bilion et al.. // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - 17(3). - P. 455-461.

27. Bottinger, С. Polymorphism of platelet glycoprtein lib and risk of thrombosis and restenosis after coronary stent placement / C. Bottinger et al.. // Amer. J. Cardiol. -1999. Vol. 84.- P. 987-991.

28. В otto, L.D. 5,10 Methylentetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review / L.D. Botto, Q. Yang // Am J. Epidemiol. - 2000. - V. 151. - P. 862-77.

29. Carod-Artal, F.J. Ischemic Stroke subtypes and thrombophilia in young and elderly brazilian stroke patients admitted to a rehabilitation hospital / F.J. Carod-Artal etal../Stroke.-2005.-3 6.-P. 2012-2014.

30. Carson, N.A.J. Homocystinuria: studies of 20 families with 38 affected members / N.A.J. Carson, C.E. Dent, C.M.B. Field, G.E. Gaull // J.A.M.A.- 1965-Vol. 193.- P. 711-719.

31. Carson, N.A.J. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland / N.A.J. Carson, D.W. Neil // Arch. Dis. Child,-1962.-Vol.193.- P. 854-858.

32. Chan, W.P. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese / W.P. Chan et al.. // Blood. 1998, Vol. 91, №4.- P. 11351139.

33. Chen, C. Intraperitoneal infusion of homocysteine increases intimal hyperplasia in ballon-injured rat carotid arteries / C. Chen, S. Surowiec, A. Morsy, M. Ma //Atherosclerosis. -2002.-Vol. 160.-№1.- P.103-114.

34. Chronos, N. Binding specificity and associated effects of platelet GP Ilb/IIIa inhibitors / N.Chronos, S.J. Marciniak, T. Nakada // European Heart Journal. 1999. - Vol. 1. Suppl. E. -P. E11-E17.

35. Davies, J.W. Lack of effect of aspirin on cigarette smoke-induced increase in circulating endothelial cells / J.W. Davies, L. Shelton, D.A. Eigenberg, C.E. Hignite // Haemostasis. 1987. - Vol. 17. - № 1-2, - P. 66-69.

36. De Jong, S.C. Determinants of fasting and post- methionine homocysteine levels in families predisposed to hyperhomocysteinemia and premature vascular disease / S.C. de Jong et al.. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - 19(5). - P. 1316 - 1324.

37. De Stefano, V. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients / V. De Stefano et al.. //Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3562-3565.

38. Duran, R. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke / R. Duran et al.. // Clin. Appl. Thromb. Haemost. -2005. 1.- P. 83 - 88.

39. Eikelboom, J.W. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence / J.W. Eikelboom et al.. //Ann. Intern. Med.- 1999.-Vol. 131.- P.363-375.

40. Engbersen, A. Thermolabile 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia / A. Engbersen et al.. // Am. J. Hum. Genet.- 1995.-Vol. 56.-P. 142-150.

41. Fabr, A. Coronary plaque erosion without rupture inti a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death / A. Fabr et al.. // Circulation. 1996. - Vol.93. - P. 1354-1363.

42. Falk, E. Coronary thrombosis: pathogenesis and clinical manifestations / E. Falk // Am. J. Cardiol. 1991. - V.68. - №7. -B28-B35.

43. Falk, E. Dynamics in thrombus formation / E. Falk // Ann. NY Acad. Sci. 1992. -V.667.- P. 204-223.

44. Feng, D. Increased pletelet aggregability associated with platelet GP Ilia P1A2 polymorphism. The Framingham Offspring Study / D. Feng et al.. // Ar-terioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -Vol.19. - P. 1142-1147.

45. Feng, D. Platelet glycoprotein Ilia P1A polymorphisms, fibrinogen, and platelet aggregability. The Framingham Heart Study / D. Feng et al.. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - №10 - P. 140-144.

46. Finkelstein, J.D. Methionine metabolism in mammals / J.D. Finkels-tein // Nutr. Biochem. I990.-Vol. 1, №5.-P. 228-237.

47. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst et al..// Nat. Genet. 1995.-Vol. 10.-P. 111-113.

48. Fullhaas J.U., Rickenbacher P., Pfisterer M., Ritz R. Long-term prognosis of young patients after myocardial infarction in the thrombolytic era // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20. - № 12. - p. 993-998.

49. Fuster, V. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster, A. Lewis// Circulation. -1994. V.90. - №4. - P.2126-2146.

50. Chen, C. Intraperitoneal infusion ofhomocysteine increases intimal hyperplasia in ballon-injured rat carotid arteries / C. Chen //Atherosclerosis. -2002.-Vol. 160.-№1.-P.103-114.

51. Gerritsen, T. The identification of homocystine in the urine / T. Ger-ritsen, J.G. Vaughan, H.A. Watsman // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1962. -Vol. 9. - P. 493-496.

52. Ginsberg, J.S. Thromboembolism and pregnancy / J.S. Ginsberg //Thrombosis and Haemostasis. 1999. - V. 182. - P. 899-902.

53. Goyette, P. Seven novel mutations in the methylentetrahydrofolat reductase gene and genotype-phenotype correlations in severe methylentetrahydrofolat reductase defitiency / P. Goyette et al.. //Am. J. Hum. Genet.- 1995. Vol. 56.-P. 1052-1059.

54. Graham, M. Plasma homocysteine as risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham et al.. //J.A.M.A. -1997. Vol. 277, №22. - P. 1775-1781.

55. Guasch, J.F. Severe coagulation factor V deficiency caused by a 4 bp deletion in a the factor V gene / J.F. Guasch et al.. // Br. J. Haematol. 1998. -Vol. 101, №1-P. 32-39.

56. Hassan, A. Genetics and ischaemic stroke / A. Hassan, H.S. Markus //Brain. 2000.-123.-№>9.-P.1784-1812.

57. Herrmann, S. The leu33/Pro polymorphism (Р1Л,/Р1Л2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is the related myocardial infarction in the ECTIM Study/ S. Herrmann et al.. // Thromb. Haemost. 1997. V. 77, P. 1179-1181.

58. Ho, G.Y. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine-lowering effect of vitamin therapy in Singaporean stroke patients / Ho G.Y. et al.. // Stroke. 2006. - 37. - P. 456 - 460.

59. Inman, S. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein lib associated with the Baka/Bakb alloantigen system / S. Inman, R.H. Aster, G.P. Visentin, P.J. Newman // Blood. -1990. V.75. -P. 2343-2348.

60. Jacobsen, D.W. Determinants of hyperhomocysteinemia: a matter of nature and nurture / D.W. Jacobsen //Am. J. Clin. Nutr. 1996.- Vol. 64.- P. 641-642.

61. Jacques, P.F. Relation between folat status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentration / P.F. Jacques et al.. // Circulation. 1996. - V. -93. - P. 7-9.

62. Kadziela, J. The C677T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene, plasma homocysteine concentration and the risk of coronary disease / J. Kadziela et al.. // Kardiol. Pol. 2003. -'59.-7.- P. 17-26.

63. Kamat, S.G. Platelets and platelet inhibitors in acute myocardial infarction / S.G. Kamat, N.S. Kleiman // Cardiol. Clin. 1995. -Vol.13. - №3. - P. 435-447.

64. Kang, S.S. Thermolabile methylentetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease / Kang S.S. et al.. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - P. 536-545.

65. Kannel, W. M. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study / W. M. Kannel, P.A. Wolf, W.P. Castelli, R.B. D'Agostino // JAMA. 1987. - Vol. 258.-№9.-P. 1183-1186.

66. Kelly, P.J. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystationine beta-syntase defitiency / P.J. Kelly et al.. // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 275-279.

67. Loscalzo, J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia / J. Los-calzo // Clin. Invest. -1996. -Vol. 98, №1. P. 5-7.

68. Mac Mahon, S. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. I. Prolonged differences in blood pressure: prospective observentional studies corrected for the regression dilution bias / S. Mac Mahon et al.. // Lancet. — 1990. — V. 335.-P. 765-774.

69. Madonna, P. Hyperhomocysteinemia and other inherited proth-rombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke / P. Madonna et al.. //Stroke. 2002. - Vol. 33.-P. 51-56.

70. Mamotte, C.D.S. P1A2 polymorhpism of glycoprotein Ilia and risk of coronary artery disease and restenosis following coronary angioplasty / C.D.S. Mamotte, , F.M. van Bockxmeer, R.R. Taylor // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 82, № 1.- P. 13-16.

71. Markus, H.S. Update on genetics of stroke and cerebrovascular disease 20057 H.S. Markus, M.J. Alberts // Srtoke.-2006.- 37(2). P. 288 - 290.

72. McCully, K. Homocysteine, folate, vitamin B6 and cardiovascular disease / K. McCully //JAMA. 1998. -Vol. 279. -P. 392-393.

73. Morgan, L. The genetics of stroke / L. Morgan, S.E. Humphries // Curr. Opin. Lipidol. 2005.-16(2).-P. 193-199.

74. Nagaraja, D. Pro-thrombotic states in stroke / D. Nagaraja, R. Christopher //Neurol. India. 2002. - 50. - P. 21 - 29.

75. Neumann, P.J. Effect of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocade on platelet-Leukocyte interaction and surface expression of the leukocyte integrin

76. Mac-1 in fcute myocardial infarction / P.J. Neumann et al.. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. -№> 5.

77. Nurden, A.T. Polymorphisms of platelet receptors as risk factors in coronary artery thrombosis / A.T. Nurden // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - № 9.-P. 1293-1294.

78. Peters, R.J. Platelet function and coronary artery disease / R.J. Peters, A.H. Moons // Eur. J. Clin. Invest. 2001. - Vol.31. - Nel. - P. 3-5.

79. Phornton, M.A. The human plateled lib gene is not closely linked to its integrin partner 3 / M.A. Phornton et al.. // Blood. -1999. V.94. - P. 20392047.

80. Ridker, P.M. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism / P.M. Ridker et al.. // Circulation. -1997. -V. 95. P. 1777-1782.

81. Ridker, P.M. PI A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P.M. Ridker et al.. //Lancet. -1997. Vol.349. - P. 385-388.

82. Rolling, K. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T and A1298C polymorphisms, plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels and the extent of coronary artery disease / K. Rolling et al.. // Am. J. Cardiol. -2004.-93(10). P. 1201 - 1206.

83. Rosendaal, F. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance) / F. Rosendaal, T. Koster, J.P.

84. Vandenbrouske, P.H. Reitsma // Blood.- 1995. Vol. 85. - P. 1504-1508.

85. Rosendaal, F. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women / F. Rosendaal et al.. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 1747-1750.

86. Roubey, R. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis / R. Roubey // Lupus. -1998.-Vol.7.-P. 114-119.

87. Schmike, R.N. Homocystinuria: clinical and pathological review often cases / R.N. Schmike, V.A. McKusic, T. Huang, A.D. Pollack // J. Pediatr- 1965.' -Vol. 193.-P. 711-719.

88. Slooter, A.J. Prothrombotic conditions, oral contraceptives and the risk of ischemic stroke / Slooter A.J. et al.. // J. Thromb. Haemost. 2005.- 6.-P.1213-1217.

89. Tanguay, J.F. Do differences in pharmacology of platelet GP Ilb/IIIa inhibitors affect clinical outcomes? / J.F. Tanguay // Eur. Heart J. Supplements. -1999. V. 1. -Suppl. E.- P. E27- E35.

90. Tiret, L. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM Study / L. Tiret et al.. // J. Hypertens. 1995. - V. 13.-P. 311-317.

91. Tiret, L. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / L. Tiret, B. Rigat, S. Visvikis // Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 51. -P. 197-205.

92. Van Cott, E.M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states / E.M. Van Cott, M. Laposata // Hemat. Oncol. Clin. N. Am. 1998.-Vol. 12.-P. 1141-1166.

93. Van der Put, N.M. Is the common 677 C-to-T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis / N.M. Van der Put, T.K.A.B. Eskes, H.J. Blom // Q.J. Med. 1997/ -V.90. —P.l 11-115.

94. Van der Put, N.M. A second mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects? / N.M. Van der Put et al.. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. - P. 10441051.

95. Varga, E.A. Homocysteine and MTHFR mutations / E.A. Var-ga, A. Sturm, C. Misita, S. Moll //Circulation. 2005. - 111. - P. 289 - 293.

96. Weinberg, I. Circulating aggregated platelets, number of platelets per aggregate, and platelet size during acute myocardial infarction / I. Weinberg, J. Fuchs, E. Davidson, Z. Rotenberg // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. - №11. - P. 981-983.

97. Weiss, E.J. A polymorphism of platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss et al.. // New Engl. J. Med. -1996. -V.334.- P. 1090-1094.

98. Zamanm, A.G. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease / A.G. Zaman, G. Helft, S.G. Worthley, J.J. Badimon // Atherosclerosis. 2000. - V. 149. -JV22. - P. 251-266.

99. Zee, R.Y. Frequencies of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennet, A.P. Schrader, B. J. Morris // Clin. Exptl Pharmacol. Physiol. 1994. - V.219. - P. 925-930.

100. Zhu M.M. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein Ilia P1A1/A2 polymorphism with myocardial infarction / M.M. Zhu, J. Weedon, L.T. Clark // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - № 9. - P. 1000-1005. - A8.