Идиопатический фиброзирующий альвеолит (клинико-морфологическая характеристика, механизмы прогрессирования, прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК 14.00.05, доктор медицинских наук Попова, Елена Николаевна

Диссертация и автореферат на тему «Идиопатический фиброзирующий альвеолит (клинико-морфологическая характеристика, механизмы прогрессирования, прогноз)». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 330175
Год: 
2005
Автор научной работы: 
Попова, Елена Николаевна
Ученая cтепень: 
доктор медицинских наук
Место защиты диссертации: 
Москва
Код cпециальности ВАК: 
14.00.05
Специальность: 
Внутренние болезни
Количество cтраниц: 
224

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Попова, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История изучения и актуальные вопросы классификации идиопатического фиброзирующего альвеолита и идиопатических интерстициальных пневмоний.

1.2. Современная эпидемиология и факторы риска идиопатического фиброзирующего альвеолита.

1.3. Клиническая характеристика идиопатического фиброзирующего альвеолита.

1.4. Клеточная и молекулярная патобиология инициального повреждения и склероза в легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

1.4.1.Концепция ИФА как предрака легкого.

1.5. Клиническая оценка эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции и ангионеогенеза как механизмов прогрессирования идиопатического фиброзирующего альвеолита.

1.6. Современные подходы к терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Идиопатический фиброзирующий альвеолит (клинико-морфологическая характеристика, механизмы прогрессирования, прогноз)"

Актуальность. Среди различных проблем клинической пульмонологии интерстициальные болезни легких и, прежде всего идиопатические, привлекают к себе пристальное внимание исследователей. Интерес специалистов различного профиля к поражению респираторных отделов легочного интерстиция, считавшихся ранее редкими, объясняется наблюдаемым в последние годы повсеместным ростом числа заболевших, включая и особенно тяжелой быстропрог-рессирующей формой - идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА). Заболевание характеризуется развитием необратимого фиброза легких с потерей респираторных функций и формированием в конечной стадии своеобразных изменений в виде «сотового легкого», что клинически проявляется тяжелой дыхательной и, в последующем, сердечной недостаточностью, требующими постоянной респираторной поддержки.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит, описанный впервые в начале 40-х годов прошлого века американскими врачами L. Hamman и R. Rich относится к группе идиопатических интерстициальных пневмоний, которые согласно современной морфологической классификации, разработанной A. Liebow, объединяются по признаку воспалительной и фибропролиферативной реакции, затрагивающих территорию аэрогематического барьера (36, 66, 117). Однако вопрос, относится идиопатический фиброзирующий альвеолит к одному из входящих в эту группу типов морфологических изменений (идиопатической интерстициальной пневмонии) или сам может рассматриваться как группа заболеваний, остается открытым. Сохраняется также и точка зрения об идиопатических интерстициальных пневмониях как о стадиях единого процесса.

Благодаря прогрессу в методах респираторной визуализации и, в частности, компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), близкой по информативности к морфологическому исследованию ткани легкого, многие специалисты как отечественные, так и зарубежные в настоящее время склоняются к мнению, что ИФА - по сути собирательное понятие для четко очерченных морфологических изменений при хронически текущих идиопатических интерстициальных пневмониях: десквамативной интерстициальной пневмонии, неспецифической ин-терстициальной пневмонии, облитерирующего бронхиолита и так называемой обычной интерстициальной пневмонии (179,180). Последняя занимает по частоте выявления среди них ведущее место (17, 189, 117).

Многие аспекты патогенеза выявляемых морфологических типов ИФА, а в особенности соответствующие им клинические изменения остаются мало изученными. Отсутствие систематизированных представлений о клинической диагностике различных вариантов ИФА приводит к тому, что больным даже в условиях технологически высоко оборудованных учреждений диагноз устанавливается поздно - на далеко зашедшей стадии, когда лечение оказывается неэффективным (50). Нередко по причине сходства ИФА с заболеваниями бактериальной природы -банальной пневмонией и туберкулезом - больным ошибочно назначается длительная антибиотикотерапия, которая может вызвать побочные эффекты и усугубление серьезного прогноза (171, 280).

Решение проблемы ИФА может быть достигнуто благодаря уточнению нарушений звеньев клеточных взаимодействий с выделением наиболее важных провоспалительных цитокинов, факторов роста, медиаторов эндотелиальной дисфункции и установления взаимосвязи указанных изменений в легочном ин-терстиции с особенностями клинико-рентгенологических проявлений заболевания. Изучение этих вопросов поможет обосновать новые подходы к оценке прогноза и лечению болезни с использованием препаратов, направленных на подавление профиброгенной активности клеток, включая и легочный эндотелий, участвующих в формировании легочного фиброза. Определение закономерностей прогрессирования легочного фиброза при ИФА имеет и практическое значение с позиций понимания процессов дисрегенерации легочного эпителия и развития рака легкого, который, как хорошо известно, на поздней стадии («сотовое легкое») осложняет течение ИФА у 10% больных (17, 44).

Безусловно, следует ожидать, что целый ряд современных представлений о механизмах развития ИФА, его место в классификации идиопатических интерстициальных пневмоний, как и сам их перечень будут претерпевать изменения, поскольку концепция болезней легочного интерстиция находится на стадии интенсивного развития. Тем не менее, не вызывает сомнения, что практика многолетнего наблюдения за больными ИФА с привлечением современных методов исследования раскрывает возможности, позволяющие уже сегодня приблизиться к решению многих трудных вопросов его клинической диагностики и лечения.

Цель исследования: определить клинико-морфологические и дифференциально-диагностические критерии различных форм идиопатического фиброзирующего альвеолита, раскрыть новые закономерности участия клеточных реакций воспаления и фиброза в прогрессировании заболевания для оптимизации методов диагностики и лечения.

Задачи исследования

1. На основании клинико-рентгенологических и морфологических сопоставлений выделить из группы ИФА нозологические формы болезни - идиопати-ческий легочный фиброз, идиопатические пневмониты, уточнить признаки их дифференциального диагноза и прогноза этих форм, определения роли вирусной инфекции в развитии ИФА.

2. Уточнить возможности использования новых КТВР - критериев тяжести ИФА (площадь «матового стекла» и «сотового легкого») в установлении гистологической активности изменений в легких, при разных его формах, мониторировании течения и оценки эффективности терапии.

3. На основе изучения цитоморфологических и функциональных особенностей макрофагов, эндотелия, тромбоцитов, фибробластов выявить закономерности нарушений стромально - клеточных взаимодействий в интерсти-ции легких при ИФА, определить участие этих нарушений в механизмах прогрессирования заболевания.

4. На разных стадиях течения ИФА охарактеризовать особенности изменений в сосудах малого круга кровообращения - величину среднего давления в легочной артерии, ангиогенеза, содержание в крови вазоактивных медиаторов, показатели тромбофилии, оценить значение этих изменений в качестве критериев прогноза.

5. Разработать и внедрить в практику программу ранней диагностики ИФА и обосновать принципы патогенетической терапии заболевания.

Новизна работы.

Впервые в отечественной клинической практике на основании многолетнего наблюдения за больными ИФА - от стадии ранних морфологических изменений до формирования необратимой фиброзной перестройки легких («сотовое легкое») - прослежены клинические симптомы, компьютернотомо-графические, эхокардиографические, иммунноцитогенетические изменения, сформулировано представление об ИФА как о группе заболеваний легочного интерстиция невыясненной этиологии, имеющих сходные клинические черты, но различающиеся темпами прогрессирования, структурой морфологических изменений, закономерностями нарушений стромально - клеточных взаимоотношений.

На основании особенностей клиники, пато- и морфогенеза были выделены 2 основные группы идиопатического фиброзирующего альвеолита : 1) идиопатический легочный фиброз как заболевание, с преобладанием выраженной фибропластической трансформации (признак обычной интерстициаль-ной пневмонии), клинически отличающееся прогрессирующим течением с быстрым нарастанием дыхательной недостаточности, и 2) идиопатические пнев-мониты, включающие три морфологические формы - десквамативную интер-стициальную пневмонию, неспецифическую интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, с высокой активностью интерстициального воспаления, клинически характеризующихся более медленным развитием дыхательной недостаточности и лучшим ответом на кортикостероидную терапию. Получены новые данные о роли вирусов Эпштейна-Барр и гепатита В при различных формах идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Установлена корреляция между клинико-функциональными, морфологическими и цитогенетическими особенностями различных нозологических форм ИФА и изменениями на КТВР. Доказана высокая информативность определения площади «матового стекла» и «сотового легкого» для оценки выраженности воспалительно-склеротической реакции (альвеолита и фиброза) в ткани легких, дифференциальной диагностики и определения эффективности терапии ИФА.

Впервые предложена новая система определения активности ИФА на основании полуколичественной оценки гистологических изменений в легких (индексы активности воспаления, фиброза, дисрегенерации, ангиогенеза) и показано значение этих показателей для мониторирования течения болезни и определения прогноза. При идиопатическом легочном фиброзе установлена первично высокая активность фибропролиферативной реакции с избыточным накоплением в ткани легкого трансформирующего фактора роста, фактора роста фибробластов и минимальная экспрессия провоспалительных ци-токинов. При идиопатических пневмонитах отмечена изначально высокая продукция провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухолей альфа, свободные радикалы), сохраняющаяся и при нарастании склеротических изменений. У больных с сформированным «сотовым легким» подтверждено значение клеточной профиброгенной активности в развитии предопухолевых изменений в легочном эпителии.

Обнаружены общие закономерности нарушений легочной гемодинамики - повышение среднего давления в легочной артерии при ИФА, их зависимость от тяжести фиброзной перестройки в легких. Впервые определена связь интенсивности ангиогенеза - плотности легочных капилляров, изменений содержания в крови вазоакгивных медиаторов и тромбофилических факторов - повышение тромбоцитарного фактора - 4, комплекса тромбин-антитромбин, оксида азота, серотонина, гистамина, с выраженностью дыхательной недостаточности. Выдвинута концепция роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе повреждения интерстиция легких.

На основании изученных патогенетических закономерностей обоснованы новые подходы к лечению ИФА с использованием препаратов, влияющих на профиброгенную активность эндотелия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Идиопатический фиброзирующий альвеолит включает различные формы идиопатических интерстициальных пневмоний (идиопатический легочный фиброз и идиопатические пневмониты), отличающиеся клинико-латогенетическими закономерностями поражения легочного интерстиция и прогнозом.

2. Изменения на КТВР при идиопатическом фиброзирующем альвеолите (симптом «матового стекла и «сотового легкого») повторяют закономерности изменений активности воспалительных и склеротических процессов в интерстиции легких. КТВР может использоваться для мониторирования течения заболевания, прогнозирования, контроля эффективности терапии и ранней диагностики гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения при различных вариантах идиопатического фиброзирующего аль-веолита.

3. Универсальной закономерностью прогрессирования идиопатического фиброзирующего альвеолита является смена функциональных свойств клеток на территории интерстиция легких с провоспалительной активности на профиброгенную с избыточным синтезом факторов роста, вазоконстрикции и ангиогенеза.

4. Идиопатический легочный фиброз отличается изначально преобладающими нарушениями стромально-клеточных взаимоотношений и высоким риском развития опухолей.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры терапии и профбо-лезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, межклинических конференциях; представлены на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000, Москва 2001, 2002, 2003, 2005 гг), Всемирных конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, 2002,

Вена, 2003, Глазго, 2004, Копенгаген, 2005), симпозиуме экспертов по интерсти-циальным болезням легких (Любляна, 2005). Практическая значимость.

Предложены информативные и доступные для использования в клинической практике морфологические, рентгенологические критерии дифференциальной диагностики различных форм идиопатических интерстициальных пневмоний, входящих в группу ИФА. Определены способы оценки активности заболевания и его прогноза. Обоснована значимость интегративной оценки результатов обследования больных ИФА для определения прогноза и эффективности терапии.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения диссертации внедрены в клиническую работу подразделений клинического центра ММА им. И.М. Сеченова (клиника нефрологии, терапии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, подразделение лучевой диагностики, централизованное патологоанатомическое отделение клиник), отделения торакальной хирургии Научно-практического центра им. Н.И. Пи-рогова); используются в программе обучения студентов. Получено положительное решение о выдаче патентов по заявкам на изобретение N 2004117313 от 9.06.2004 «Способ определения эффективности терапии ИФА по площадям «матового стекла» и N 20041173134 от 9.06.2004 «Способ компьютерной диагностики степени легочной гипертензии».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 248 стр. машинописного текста и состоит из 5 глав, в том числе обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, общего заключения, выводов, библиографии, включающей 69 отечественных и 269 зарубежных публикаций. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме "Внутренние болезни", Попова, Елена Николаевна

Выводы

1. Идиопатический фиброзирующий альвеолит является групповым понятием, включающим интерстициальные болезни легких неустановленной этиологии - идиопатический легочный фиброз (41%) и идиопатические интерстициальные пневмонии (пневмониты) (59%) - со сходными клиническими и рентгенологическими признаками, но различающиеся характером и темпами прогрессирования легочного фиброза.

2. Идиопатический легочный фиброз характеризуется быстропрогрессирую-щим течением, тяжелой дыхательной недостаточностью (форсированная жизненная емкость легких 45,6 ± 3,9% от должной величины, DLco - 48,5 + 9,2% от должной величины, р <0,05 по сравнению с соответствующими показателями (64,7 ± 5,08% от должной величины и 66,5 ± 4,26% от должной величины) при идиопатических пневмонитах, неблагоприятным прогнозом (выживаемость 2,5±0,07 лет). Морфологическим эквивалентом идиопатического легочного фиброза является обычная интерстициальная пневмония, отличающаяся от других вариантов идиопатических интерстициальных пневмоний образованием фибробластических очагов в интерстиции легких, формированием «сотового» легкого с новообразованием сосудов и атипическими изменениями эпителия.

3. Прогрессирование идиопатического легочного фиброза отличается от идиопатических пневмонитов повышением продукции трансформирующего фактора роста (3 (5.8±0.50 баллов против 1.1+0.97 баллов соответственно, р<0,05), фактора роста фибробластов (6,4± 0.08 баллов против 1,7± 0.02 баллов соответственно, р<0,05), онкогенов с-тус (7,5± 0.3 баллов против 2,06± 0.01 баллов соответственно, р<0,01) и ингибиторов апоптоза bcl-2 (10,1 ± 1,01 баллов против 5,9 ± 0,09 баллов соответственно, р<0,05), экспрессией CD-34 (5,8±0,07 баллов против 1,01 ± 0,05 баллов соответственно, р<0,01), снижением продукции фактора некроза опухолей а макрофагами, обнаруженными в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (378,1 + 37,4 мг/мл против 105,0 + 14,6 мг/мл соответственно, р<0,05) и легочной ткани (1,0±0.04 баллов против 5,9±0.10 баллов, соответственно, р<0,05). Выявленные особенности стромально-клеточных взаимоотношений в легких отражают высокую активность дисрегенерации и ангиогенеза, что свидетельствует о высоком риске развития злокачественных опухолей легкого у больных идиопатическим легочным фиброзом.

4. Идиопатические пневмониты отличаются от идиопатического легочного фиброза более благоприятным прогнозом. Наиболее высокие показатели выживаемости наблюдаются при десквамативной интерстициальной пневмонии - 13,5 + 1,04 лет, при неспецифической интерстициальной пневмонии - 5,1+0,16 лет, при облитерирующем бронхиолите - 7,5 + 0,45 лет (р<0,05 по сравнению с идиопатическим легочным фиброзом). Особенностью облитерирующего бронхиолита является, развитие бронхиальной обструкции, наблюдающейся у 42,3% больных и отсутствующей при других формах идиопатического фиброзирующего альвеолита.

5. Идиопатические пневмониты превосходят идиопатический легочный фиброз (обычную интерстициальную пневмонию) по выраженности воспалительных реакций в ткани легкого (десквамативная интерстициальная пневмония (8,6 + 1,45 баллов), облитерирующий бронхиолит (5,01 + 3,8 баллов) и неспецифическая интерстициальная пневмония (5,2 + 0,64 баллов), р<0,05 при сравнении каждой из форм идиопатического пневмонита с идиопатическим легочным фиброзом (3,6 +1,13 баллов). Наиболее высокие индексы гистологической активности фиброза наблюдаются (11,9 + 1,0 баллов) при идиопатическом легочном фиброзе (р<0,05 при сопоставлении с десквамативной интерстициальной пневмонией (0,9 + 0,14 баллов), обли-терирующим бронхиолитом (1,2±0,50 баллов) и неспецифической интерстициальной пневмонией (2,5±0.01 баллов)

6. Площадь участков «матового стекла» в легких, обнаруживаемых на компьютерных томограммах высокого разрешения у больных идиопатическими пневмонитами достоверно выше (54,1 + 11,82%) по сравнению с идиопатическим легочным фиброзом (23,6 + 6,50%, р<0,05 при сравнении соответствующих показателей). Идиопатический легочный фиброз отличается от идиопатических пневмонитов в позднюю стадию распространенными изменениями в виде «сотового» легкого (76,7% + 3,56% против 7,44 + 1,35% соответственно, р<0.05).

7. Величина соотношения площадей «матового стекла» и «сотового легкого» к сохранной легочной ткани коррелируют с индексами гистологической активности воспаления (г = 0, 81, р<0.01) и склероза в легких (г= 0,67, р<0.05), тяжестью легочной гипертензии (г=0,47, р<0.05).

8. Легочная гипертензия осложняет течение идиопатического фиброзирующего альвеолита в целом у 78% больных и сопровождается нарушением функциональной активности эндотелия и тромбоцитов в виде истощения содержания в крови оксида азота в сыворотке крови, увеличения уровня гистамина, снижения антиоксидантной резистентности тромбоцитов, избыточной продукции тромбин-антитромбинового комплекса; данные изменения в наибольшей степени были выражены при идиопатическом легочном фиброзе по сравнению с идиопатическими пневмонитами: при определении в сыворотке крови оксида азота 15,04±0,05 мкмоль/л и 50,26±2,39 мкмоль/л соответственно, р<0,05, гистамина (3,12±0,01 мкмоль/л против 0,09±0.08 мкм/л соответственно, р<0,05, комплекса тромбин -антитромбин 15,2±8,2 пг/мл против 40,7±14,6 пг/мл соответственно, р<0,001, коэффициентов ингибирующего влияния тромбоцитов на генерацию активных форм кислорода 0,96±0,03 против 1,89±0,14 соответственно, р<0,05, и антипере-кисную активность плазмы 0.8±0,05 против 1,35±0,02 р<0,05, соответственно).

Практические рекомендации Для определения варианта и стадии идиопатического фиброзирующего альвеолита необходима интегральная оценка данных клинического, рентгенологического, морфологического исследований.

Основными признаками идиопатического фиброзирующего альвеолита на компьютерных томограммах высокого разрешения являются симптомы «матового стекла», утолщение межальвеолярных и междольковых перегородок, кистозно-фиброзная трансформация («сотовое легкое»), выраженность которых коррелирует с тяжестью клинического течения болезни. Для уточнения морфологической активности процессов воспаления (альвеолита) и фиброзирования в легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите могут использоваться показатели соотношения площадей «матового стекла», интерстициального фиброза и кистозно-фиброзной трансформации («сотовое легкое») к сохранной лёгочной ткани.

4. Морфологическое исследование ткани легкого с определением факторов фибропролиферации и дисрегенерации (цитокератины) способствует раннему выявлению предраковых состояний у больных идиопатическим фиб-розирующим альвеолитом.

5. При идиопатическом легочном фиброзе целесообразно использование препаратов, влияющих на процессы фиброгенеза за счет коррекции функциональной активности эндотелия и тромбоцитов (аналоги простациклина, ан-тиоксиданты).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В нашей работе изучено заболевание, относящееся к интерстициальным болезням легких, к группе хронических идиопатических интерстициальных пневмоний, именуемое идиопатический фиброзирующий альвеолит. Много вопросов, возникающих по поводу идиопатического фиброзирующего альвеолита, связано с его нозологической принадлежностью. Представляется совершенно очевидным, что к идиопатическому фиброзирующему альвеолиту можно отнести множество других заболеваний с неустановленной этиологией, имеющих морфологические признаки поражений легочного интерстиция и не только первичные. Очаговое фиброобразование, кистозная перестройка легких, признанно считающиеся ведущими ориентирами ИФА, на самом деле обнаруживаются и при других вариантах идиопатических интерстициальных пневмоний. Нозологические формы заболеваний, отнесенные нами к ИФА, порою противопоставляемые друг другу (обычная интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная инетрстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит) при кажущемся их различии имеют и общие закономерности, появляющиеся в основном только на поздней стадии болезни при развитии тяжелого пневмосклероза. Поэтому мы склонны рассматривать ИФА скорее группу близких заболеваний, включающую идиопатический легочный фиброз и идиопатические пневмониты.

Какие бы мнения не существовали относительно классификации идиопатического фиброзирующего альвеолита данный вопрос не столь уж важен с практической точки зрения, поскольку это группа тяжелых по прогнозу болезней, мало изученных, по сути относящихся к предраку легкого; диагностические и терапевтические подходы к ведению таких больных во многом остаются неясными. Большинство работ, посвященных проблеме ИФА, являются преимущественно морфологическими, основаны лишь на небольшом клиническом материале . В связи с этим опыт нашего длительного наблюдения за 152 больными идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, которые были обследованы в клинике нефрологии, терапии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, заслуживает внимания.

Проведенные сопоставления клинического течения с результатами морфологического обследования при ИФА позволили установить закономерности клеточных молекулярных коопераций на территории интерстиция легких. Кроме того, нами выделены критерии, позволяющие уже на ранней стадии диагностировать форму идиопатического фиброзирующего альвеолита и прогнозировать темпы прогрессирования к его поздней стадии.

При идиопатическом легочном фиброзе уже на ранней стадии у всех больных наблюдаются тяжелые нарушения функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких, распространенный интерстициальный фиброз и, как результат необратимых изменений, появление на компьютерных томограммах участков «сотового легкого». Идиопатическим пневмонитам свойственно в отличие от идиопатического легочного фиброза умеренные нарушения функций легких, распространенный феномен «матового стекла», ограниченный характер пневмосклроза. Мы показали важность и информативность компьютерной томографии высокого разрешения для мониторирования болезни и оценки эффективности терапии. Оказалось, что больные с активностью «матового стекла» хорошо отвечают на проводимую иммунносуппрессивную терапию, тогда как изменения в виде «сотового легкого» относится к предикторам неблагопритяного исхода.

Объяснением указанных клинических различий при этих двух группах заболеваний могут служить уточненные нами закономерности морфологических, молекулярных и цитогенетических изменений. Согласно полученных нами данных, идиопатический легочный фиброз - это прежде всего заболевание с изначально преобладающими нарушениями стромально-клеточных взаимоотношений, с высоким профирогенным потенциалом клеток, избыточно синтезирующих факторы роста, в том числе трансформирующий фактор ростар, фактор роста фибробластов и медиаторы, усиливающих выработку экстрацеллюлярного матрикса. При идиопатических пневмонитах характерен преимущественно провоспалительный фенотип макрофагов с высокой продукцией фактора некроза опухолейа, менее выраженная активность фибропролиферативных процессов.

Всем формам идиопатического фиброзирующего альвеолита свойственна эндотелиально-клеточная сосудистая дисфункция с нарушением эндотелиально-тромбоцитарных взаимодействий, ведущая в итоге к развитию легочной гипертен-зии. Впервые показано, что выделение в процессе этих нарушенных взаимоотношений факторов тромбофилии (тромбоцитарного фактора -4 и комплекса тромбин-антитромбин), вазоактивных медиаторов (оксид азота, гистамин, серотонин, ангиотензин-превращающий ферамент) создает не только гемодинамические и тромбогенные эффекты, но и оказывает проскперогенное действие. Впервые показано, что влияние на указанные патогенетические механизмы позволяет снизить тяжесть гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения и активность воспалительной и склеротической реакции в легких.

В позднюю стадию идиопатического легочного фиброза и идиопатических пневмонитов ведущим клиническим признаком является дыхательная недостаточность, обусловленная формированием «сотового легкого». Следует отметить, что при идиопатических пневмонитах особенно при десквамативной интерстициальной пневмонии дыхательная недостаточность выражена в меньшей степени, при КТВР - обнаруживается лишь ограниченные участки буллезной трансформации, занимающие не более 10% от сохранной легочной ткани. В позднюю стадию при различных нозологических формах ИФА наблюдаются яркие проявления эн-дотелиальной дисфункции, заключающиеся в интенсивности процессов ангиоге-неза, тромбофилических сдвигов. Несколько неожиданными оказались результаты исследования тромбоцитарного фактора-4 у наших больных. Так, известные свойства тромбоцитарного фактора-4 как ингибитора ангиогенеза получены только при идиопатической десквамативной интерстициальной пневмонии, тогда как при идиопатическом легочном фиброзе, судя по результатам морфометрической оценки плотности капилляров, он практически не влиял на интенсивность новообразования капилляров.

Универсальной закономерностью прогрессирования идиопатического фиброзирующего альвеолита являются доказанные нами нарушения экспрессии он-комаркеров и факторов, регулирующих апоптоз (онкогены, р53, bcl-2, цитокерати-ны). Дисплазия эпителия при идиопатическом фиброзирующем альвеолите в целом по группе и особенно при идиопатическом легочном фиброзе близка по спектру участвующих цитокинов к опухолям. При идиопатическом легочном фиброзе наблюдается снижение р53 при одновременном повышении онкогенов и ингибиторов апоптоза (c-myc, bcl-2), недостаточная выработка фактора некроза опухолей - альфа, что определяет низкую активность апопотоза эпителия и миофибробластов, способствуя сохранению клеток с опухолевым генотипом.

В соответствии с результатами нашего исследования мы изучили эффективность некоторых патогенетических средств лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита (антиоксиданты, простагландины) и считаем перспективным расширить терапию идиопатического фиброзирующего альвеолита за счет применения лекарственных средств, восполняющих антиоксидантный потенциал (например, препараты N-ацетилцистеина, альфа-липоевой кислоты) и ингиби-рующих тромбогенную эндотелиальную активность (простагландины, статины, ингибиторы рецепторов к ангиотензину). Наш первый опыт лечения (общая продолжительность наблюдения за больными более 3-х лет) показал, что у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом наблюдается улучшение общего состояния, увеличивается толерантность к физической нагрузке, и, согласно данным тестирования легочных функций, компьютерной томографии высокого разрешения, снижаются темпы прогрессирования фиброза легких.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Попова, Елена Николаевна, 2005 год

1. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. // РМЖ. - 1998. - Т. 6, - № 4. - С. 228 - 232.

2. Архипова Д.В. Легочная гипертензия при фиброзирующем альвеолите.// Ав-тореф. дисс. к.м.н., М, 2004. 21с.

3. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Современные представления об облитерирующем бронхиолите. В кн.: А.Г. Чучалин. Хронические обструк-тивные болезни легких. — М.; СПб.: Издательство «Бином» «Невский диалект», 1998.-С. 462-478.

4. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. Хмелькова Н.Г., Цой А.Н. Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. // РМЖ. Т. 9, - №1. - 2001.

5. Борисов И.А. К проблеме нефритов у лиц пожилого и старческого возраста. //Тер. архив. 1995. - №5. - С. 5-9.

6. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М.: Нолидж. 1999.

7. Болевич С.Б. Свободнорадикальные процессы при бронхиальной астме // Автореф. дисс. д.м.н.,1995, М.

8. Галил Оглы Г.А. и др. Бронхоальвеолярный рак легкого // Арх. патологии. -1995. Т.57, - №5. - С. 64-70.

9. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.

10. Двораковская И.В., Эккерт X., Чернякова Д.Н. Синдром Хаммена-Рича // Архив патологии. 1983. - Т.1. - №3. - С.24 - 29

11. Дроздова А.С. Поражение лёгких при хроническом активном гепатите. // Дисс. к. м. н., М., 1989.

12. Есипова И.К., Алексеевских Ю.Г. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия возникающих в них воспалительных реакций. // Арх. патологии. 1994. - №4. - С.69.

13. Коган А.Х., Лосев Н.И., Цыпин А.Б., Мануйлов Б.М. Генерация активных форм кислорода лейкоцитами при прохождении через сосудистое русло легких. // Бюлл. эксп. биол. 1989. - №6. - С. 688-690.

14. Коган Е.А. Курс лекций по патологической анатомии. / Под. ред. Пальцева М.А. М.: Издательский дом «Русский врач», 2003. - С.260-291.

15. Коган Е.А. Морфогенез периферического рака легкого. // Дисс. д м. н., М., 1991.-350с.

16. Коган Е.А. Предрак и рак легкого // Архив патологии. 1989. - Т.2. - №9. -С. 76-83.

17. Коган Е.А. Фиброзирующий альвеолит современные аспекты проблемы. // Архив патологии. - 1995. - Т. 1. - №4 - С. 5-11.

18. Коган Е.А., Деньгин В.В., Жак Г, Корнев. Б.М. Клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности идиопатического фиброзирующего альвеолита и саркоидоза легких // Архив патологии. 2000. - Т.2. - №8. -С.5-11.

19. Кодолова И.М., Преображенская Т.М. Изменения легких при системных заболеваниях соединительной ткани. М.: Медицина. - 1980. - 144с.

20. Козловская Л.В. Клеточные иммуно-воспалительные реакции при нефропа-тиях. // Автореф. дисс. д.м.н., М., 1986. —40|.

21. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика хронической обструктивной болезни легких, вызванной курением табака, Методические рекомендации под ред. Чучалина А.Г. Москва, 2003, 48с.

22. Клемент Р.Ф., Зильбер Н.А. Функционально-диагностические исследования в пульмонологии. / Методические рекомендации 1993, Санкт-Петербург, |.

23. Корнев Б.М. Саркоидоз как системное заболевание. // Автореф. дисс. д.м.н., М., 1999.

24. Корнев Б.М., Салов Ю.А. Лекарственные поражения легких // Клиническая фармакология. 1993. -№2. -С. 29-34

25. Королёва И.М. Мультиспиральная КТ при исследованиях лёгких и средостения. Научно-практическая конференция. М.: Медицина, 2002,168с.

26. Краева В.В. Особенности прогноза при различных клинико-морфологических вариантах идиопатического фиброзирующего альвеолита. //Автореф. дисс. к.м.н., Москва, 2002, 21с.

27. Крель П.Е. Хронические вирусные заболевания печени: диагностика, особенности течения, лечение гепатита. //Автореф.дисс. д.м.н., Москва, 1995 -85с.

28. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва, 2001. с. (изд)

29. Мануйлова Т. Ю. Морфологические особенности и механизмы прогрессиро-вания идиопатических хронических интерстициальных пневмоний. // Автореф. дисс. к. м. н., Москва, 2004. 21с.

30. Лазарева Я.Н. Компьютерная томография в диагностике туберкулеза органов дыхания. // Автореф. дисс. д.м.н., М., 2002. -34с.

31. МартынюкТ. В.Чазова И.Е., Масенко В.П. и др. Применение простагланди-на Е в комбинации с антагонистом кальция исрадипином у больных с первичной легочной гипертензией. // Кардиология. 1997. - №8. - С. 4-9.

32. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр.- Женева, 1995

33. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. — М.; СПб.: Издательство «Бином» -«Невский диалект», 2002. -928с.

34. Макарова О.В. Ковалева В.Л., Сладкопевцев А.С., Михайлова Л.П. Экспериментальная модель неинфекционного гранулематоза легких. // Пульмонология. 1996. - №1. - С. 71-76.

35. Мухин Н.А. Амилоидоз почек (вопросы клиники и патогенеза). // Автореф. д.м.н., Москва, 1981 24 с.

36. Мухин Н.А., Коган Е.А., Корнев Б.М. и соавт. Актуальные проблемы интерстициальных болезней легких. // Тер. архив. 1995. - №5. - С. 68-71.

37. Мухин Н.А., Корнев Б.М., Моисеев С.В., Попова Е.Н., Фомин В.В. ВИЧ инфекция как системное заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы, легких, прогрессирующей кахексией. // Врач. -2004.-№6.-С 16-21.

38. Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Корнев Б.М., Попова Е.Н. Ятрогенные поражения легких в кн. Клинические разборы. М.: Издательский дом «Русский врач», 2004.

39. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. // Ярославль, 1999. С. 574- 593.

40. Ноников В. Е., Зубков М. Н., Гугицидзе Е. Н. Этиология острой пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста. // Тер.архив. 1990. - № 3. - С.30-34.

41. Осипенко В.И. Лучевая диагностика идиопатического фиброзирующего альвеолита//Автореферат дисс. к.м.н, Москва, 2003 -21с.

42. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. -2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2003. - С.157-162.

43. Пальцев М.А., Пономорев А.Б, Берестова А.В. Атлас по патологической анатомии. -М.: Медицина, 2003. С.47-70, 209-231.

44. Парамонова Н.Б. Морфологическая и молекулярно-биологическая характеристика дисрегенераторных изменений эпителия легких человека. // Авто-реф. дисс. к.м.н., Москва, 2003 21с.

45. Патологическая анатомия, Курс лекций. / Под ред. Серова В.В., М.А.Пальцева. М.: Медицина, 1998.

46. Попова Е.Н., Корнев Б.М., Коган Е.А., Козловская Л.В. Лимфоцитарная интерстициальная пневмония как вариант предопухолевого поражения легких. // Тер. архив. 1994. - №10. - С.61-64.

47. Попова Е.Н., Клинико-морфологическая характеристика альвеолита при идиопатичсеком фиброзирующем альвеолите и саркоидозе. // Дисс. к.м.н., М.,1996. 125с.

48. Портной Л.В., Вяткина Е.И., Сташук Б.П. К вопросу организации и внедрения в практическое здравоохранение России цифровой рентгенофлюоро-графии лёгких. // Вестник рентгенологии и радиологи. 2000. - №5. - С.10-19.

49. Привалова Е.В. Легочная артериальная гипертензия при пороках сердца. // автореф. дисс. д.м.н., М.,1998, 47с.

50. Путов Н.М., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. М.: Медицина, 1986.- 168с.

51. Тареев Е.М. Общие вопросы классификации и особенностей течения внутренних болезней. Доклад на годичном торжественном актовом вечере 12.10.1953. М.: Издательство АМН, 1953 15с.

52. Романова Л.К. Респираторный отдел легких. // Клеточная биология легких в норме и при патологии: Руководство для врачей. / Под ред. Ерохина В.В., Романовой Л.К. М.: Медицина, 2000. - С. 113-153.

53. Серов В.В. Общепатологические основы познания болезни. Саратов, 1992, 258с.

54. Струков А.И., Пауков В.С, Орехов О.О. Морфология, патогенез, классификация интерстициальных заболеваний легких. // Архив патологии. 1984. -Т.2. - №7. - С.3-15.

55. Терновой С.К., Лепихин Н.М.: Перспективность КТ при исследовании органов грудной клетки и КТ в клинике. // Материалы V Всесоюзного симпозиума по КТ. М., 1987. С.69-70.

56. Тюрин И.Е. КТ высокого разрешения в диагностике заболеваний органов дыхания. // Медицинская визуализация. 1999. - №3. - С.36-44.

57. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В книге: «Хронические об-структивные болезни легких» под ред. Чучалина А.Г. — М.; СПб.: Издательство «Бином» «Невский диалект»,1998. - С.192-215.

58. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого: фундаментальные проблемы и клинические перспективы: Руководство для врачей. М.,1994. - 480с.

59. Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия // Дисс. д.м.н., М., 1996.

60. Черняев А.Л. Облитетирующий бронхиолит как синдром. // Врач. 2004. - п 3.- с. 20-24.

61. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Облитерирующий бронхиолит. / В кн.: Чуча-лин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. — М.; СПб.: Издательство «Бином» «Невский диалект», 1998. - С.381-384.

62. Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Патологическая анатомия и классификация бронхиолитов. // Пульмонология. 2002. - №2. - С.611.

63. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации // Рос. онкол. журн. 1996. - №1. -С.15 - 18.

64. Чучалин А.Г. Аэрозольные радионуклидные пневмопатии. // Пульмонология. -1993. №4. - С.6-10.

65. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз. // Тер. Архив. 2000. - пЗ.-стр.5-12.

66. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И. Современный взгляд на хроническую об-структивную болезнь легких. // Врач. 2004. - №5. - С. 4-9.

67. Шевченко Ю.Л. и др. Прогнозирование исходов радикальных операций у больных раком легкого с тяжелыми сочетанными и конкурирующими заболеваниями. II Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова 2003. - №3.

68. Шукурова Р.А. Фиброзирующий альвеолит при системных заболеваниях соединительной ткани. //Дисс. к.м.н., М., 1991. 146с.

69. Юдин А.Л., Афанасьева Н.И., Абович Ю.А. и др. Лучевая диагностика диффузных инфильтративных заболеваний лёгких (обзор). // Радиология практика. - 2000. - №10. - С. 10-17.

70. Adamson I.Y.R., Young, D.H. Bowden, Relationships of alveolar epithelial injury and repair to the induction of pulmonary fibrosis. // Am. J. Pathol. 1988. -Vol.130.-P.377-383.

71. Allen JN, Wewers MD. HIV-associated bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. // Chest. 1989. - Vol.96. - P. 197-188.

72. Besanson F., De Larue J. Les scleroses et les formes dites „interstitielles" dela tuberculeuse pulmonaire// Annales d'anatomie medico-chirurgicale.- 1936.-p.3

73. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidis-ciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias, 2001. //Am J Respir Crit Care Med. 2002. - Vol 165. - P. 277-304.

74. Ankermann T, Claviez A, Wagner HJ, et al. Chronic interstitial lung disease with lung fibrosis in a girl: uncommon sequelae of Epstein-Barr virus infection. // Pedi-atr Pulmonol (United States). 2003. - Vol. 35. - №3. - P.234-238.

75. Arnon R., Raz I., Chajek-Shaul Т., et al. Amiodarone pulmonary toxicity presenting as a solitary lung mass. // Chest 1998. - Vol.93. - P.425-428.

76. Askin F.B. Back to the future: the Hamman-Rich syndrome and acute interstitial pneumonia (editorial). // Mayo Clin Proc. 1990. - Vol.65. - P.1624-1626.

77. Avita J.J., Lympany P.A., Welsh K.L. Fibronectin gene polymorphisms with fibrosing alveolitis in systemic sclerosis. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. -Vol.20. -№1.-P. 106-112.

78. Barnes P.J. Endothelins and pulmonary diseases. // J. Appl. Physiol. 1994. -Vol.77.-P.1051-1059.

79. Bar-Shavit R., Benezra M., Sabbah V., Bode W., Vlodavsky I. Thrombin as a multifunctional protein: induction of cell adhesion and proliferation. // Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. 1992. - Vol. 6. - P. 123-130.

80. Basilico C., Moscatelli D. The FGF family of growth factors and oncogenes. // Adv. Cancer Res. 1992. - Vol.59. - P. 115-165.

81. Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. Implications for prevention. II JAMA. 1995; -Vol.274. - P.29-34.

82. Baumgartner KB, Samet J.M., Stidley C.A., Colby T.V., Waldron J.A. Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. 1997. - Vol. 155. - P.242-248.

83. Becklake M.R., Toyota В., Stewart M. et al Lung structure as a risk factor in adverse pulmonary responses to asbestos exposure. A case-referent study in Quebec chrysolite miners and milliers.// Am. Rev. Resp. Dis. 1983. - Vol.128. -P.385-388.

84. Bedrossian С Pathology of drug-induced lung diseases. // Semin. Resp. Med. -1982.-Vol.4.-P.98.

85. Behr J. Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose // Pneumologie. 2001. -Vol.55.-P.144-148.

86. Bergeron A, Soler P, Kambouchner M, et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-beta and IL-10. // Eur. Respir J (Denmark). -2003. Vol.22. - №1. - P.69-76.

87. Berse В., Brown L.F., Van De Water L., Dvorak H.F., Senger D.R. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors. // Mol. Biol. Cell. 1992. -Vol.3.-P.211-220.

88. Brendel-Muller К., Hahn A., Schneppenheim R., Santer R. Laboratory sings of activated coagulation are common in Henoch-Schonlein purpura. // Pediatr. Nephrol. 2001. - Vol.16. - №12. - P.1084-1088.

89. Border W.A., Ruoslahty E. Transforming growth factor-p in diseases: The dark side of tissues repair. // J. Clin. Invest. 1992. - Vol.90. - P. 1-7.

90. Bouros D., Nicholson A.C., Polychronopoulos V., du Bois R.M. Acute interstitial pneumonia. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15. - №8. - P.412-418.

91. Burns ME, Bosworth TW, Fiore MC Insurance coverage of smoking cessation treatment for state employees. // Am J Public Health (United States). 2004. -Vol.94. - №8. - P.1338-1340.

92. Bittmann I., Dose Т., Baretton G., Mtiller C. et al Cellular Chimerism of the Lung After transplantation: An Interphase Cytogenetic Study. // Am J Clin Pathol. -2001. Vol.115. - №4. - P.525-533.

93. Cailes J., S.Winter et al., Defective Endothelial^ Mediated Pulmonary Vasodilation in Systemic Sclerosis. // Chest. 1998. - Vol. 144. - P. 178-184.

94. Carrigan D.R., Drobysky V.R., Rousser S.K. et al. Interstitial pneumonitis associated with human herpes virus 6 infection after marrou transplantation. // Lancet. - 1991.-Vol. 338. - P.11.

95. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O., et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. // Lancet. 2001. - Vol.358. - P.1119-1123.

96. Chambers S.T., Town G.I., Neill A.M., et al. Legionella, Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma infection in patients admitted to Christchurch Hospital with pneumonia. // N Z Med J. 1999. - Vol.112. - №1090. - P.222-224.

97. Chang J. A., Curtis J. R., Patrick D. L., Raghu G. Assessment of Health-Related Quality of Life in Patients With Interstitial Lung Disease. // Chest. 1999. Vol.116. -P.1175-1182.

98. Chan-Yeung M, Muller NL. Cryptogenic fibrosing alveolitis. // Lancet. 1997. -Vol.350. - №2. - P.651-656.

99. Cherniack RM, Crystal RG, Kalica AR. Current concepts in idiopathic pulmonary fibrosis. //Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol.143. - №9. - P.680-683.

100. Cherpillod P., Amstad P.A. Benzo(a)pyrene-induced mutagenesis of p53 hot-spot condons 248 and 249 in human hepatocytes. // Molecular Carcinogenesis. -1995.-Vol.13.-P.15-20.

101. Chilosi M., Poletti V., Murer B. et al. Abnormal Re-epithelialization and Lung Remodeling in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The Role of N-p 63. // Laboratory Investigation. -2002. -Vol. 153. № 82. - P.1335-1345.

102. Chronic Interstitial Pneumonias and Granulomatous diseases ed. James., Baltimore, Williams & Wilkins, 1993, p. 1-31.

103. Chu P.G., Cerilli L., Chen Y.Y., et al. Epstein-Barr virus plays no role in the tu-morigenesis of small-cell carcinoma of the lung / In Process Citation. // Mod. Pathol. (United States). 2004. - Vol.17. - №2. - P.158-164.

104. Clabby M.L., Canter C.E., Moller J.H., Bridges N.D. Hemodynamic data and survival in children with pulmonary hypertension. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. -Vol.30. - №2. - P.554-560.

105. ColbyT.V. Pathological approach to idiopathic interstitial pneumonias: useful points for clinicians. // Breath. 2004. - Vol.1. - №1. - P.43-49.

106. Collard H.R., King Т.Е. Jr, Bartelson B.B., Vourlekis J.S., Schwarz M.I., Brown K.K. И Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2003. - Vol.168. - №5. - P.538-542.

107. Conn G., Soderman D.D., Shaefffer M.T., Wile M., Hatcher V.B., Thomas K.A. Purification of a glycoprotein vascular endothelial cell mytogen from a rat glioma-derived cell line. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol.87. - P.1323-1327.

108. Conolly D.T., Olander J.V., Heuvelman D., et al. Human vascular permeability factor: isolation from U937 cells. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol.264. - P.20017-20024.

109. Copley SJ, Wells AU, Sivakumaran P, et al. Asbestosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Comparison of Thin-Section CT // Features Radiology. — 2003 Vol.23

110. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease. // Resp. Crit. Care Med. 1994. -Vol.15.-№4.-P.61-76.

111. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:967-972. low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // N Engl J Med 1999.-v.- 341.- p.1264-1269.

112. Coultas DB. Epidemiology of idiopathic pulmonary fibrosis. // Semin Respir Med. -1993.-Vol.14.-P.181-196.

113. Crestani B. Line nouvelle classification des pneumopathies interstitielles idio-pathiques Le roi est mort. Vive le roil. // Rev Mai Respir 2004. - Vol.21. - №2. -Pt.1. - P.245-247.

114. Crystal R.G. et al. Future Research Directions in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol.166. - P.236-246.

115. Crystal RG, Bittermann PB, Rennard SI, Hance AJ, Keogh BA. Interstitial lung disease of unknown cause. Disorders characterized by chronic inflammation of the lower respiratory tract. // N Engl J. Med. 1984. - Vol.310. - P.154-166.

116. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins pathologic basis of disease. 6th ed. -1999. - P.119-120.

117. Cullinan P. Idiopathic Interstitial Pneumonias: The Role of environmental Triggers. // Semin Respir Crit Care Med. 2001. - Vol.22. - №4. - P.461-467.

118. Cushley MJ, Davison AG, du Bois RM, Egan J, Flower CD, Gibson GJ, Greening AP, Ibrahim NB, Johnston ID, Mitchell DM, et al. The diagnosis, assessment and treatment of diffuse parenchymal lung disease in adults. // Thorax. 1999. -Vol.54. - S1-S30.

119. Dawn L. DeMeo, M.D., M.P.H. and Edwin K. Silverman, M.D., Ph.D. Genetics of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Semin Respir Crit Care Med. 2003. -Vol.24.-№2.-P.151-159.

120. De Cremoux R, Bernaudin J-F, Laurent P, Brochard P, Bignon J. Interactions between cigarette smoking and the natural history of idiopathic pulmonary fibrosis. // Chest 1990. - Vol.98. - №1. - P.71-76.

121. Delaunois L.M. Mechanisms in pulmonary toxicology. // Clin. Chest. Med. -2004. Vol.25. - №1. - P.1-14.

122. Donnelly P, Stewart R, Ali S, Conlan A, Reid K, Petsikas D, et al. Biotransformation of aflatoxin B1 in human lung. // Carcinogenesis. 1996. - Vol.17. - №11. -P.2487-2494.

123. Dormann H, Muth-Selbach U, Krebs S, et al. Incidence and costs of adverse drug reactions during hospitalization. Computerized monitoring versus stimulated spontaneous reporting. // Drug Safety. 2000. - Vol.22. - №2. - P.161-168.

124. Drent M., du Bois R.M., Poletti V. Recent Advances in the Diagnosis and Management of Nonspecific Interstitial Pneumonia. // Curr Opin Pulm Med. 2003. -Vol.9.-№5.-P.411-417.

125. Dunsmore SE, Shapiro SD The bone marrow leaves its scar: new concepts in pulmonary fibrosis. // J Clin Invest (United States). 2004. - Vol.113 - №2. -P.180-200.

126. Ebina M, Shimizukawa M, Shibata N, et al.Heterogeneous increase in CD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med (United States). 2004. - Vol.169. - №11. - P. 1203-1208.

127. Egan JJ, Stewart JP, Hasleton PS, et al. EBV PRC (Raji I) in idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. // Am J Respir Crit Care Med. 1997; - Vol.155. -p315.

128. Egan J.J., Stewart J.P., Hasleton P.S., et al. Epstein-Barr virus replication within pulmonary epithelial cells in cryptogenic fibrosing alveolitis. // Thorax. 1995. -Vol.50.-P.1234-1239.

129. Egan J J, Woodcock AA, Stewart JP. Viruses and idiopathic pulmonary fibrosis. // Eur Respir J. 1997. - Vol.10. - P.1433-1437.

130. Ellahham SH, Charlon V, Abassi Z, Calis KA, Choucair WK. Bosentan and the endothelin system in congestive heart failure. // Clin Cardiol. 2000. - Vol.23. -P.803-807.

131. Fahey P. et al. Raynaud's phenomenon of the lung. IIAm J Med. 1984. -Vol.76. - P.263-269.

132. Ferrara N. Houck K., Jakeman L., Leung D.W. Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins. // Endocr. Rev. -1992.-Vol.13.-P. 18-32.

133. Fishman A.L. Pulmonary disease and disorders.- ed., 1999 157. P.1301-1315.

134. Fubini B, Hubbard A Reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) generation by silica in inflammation and fibrosis. // Free Radic Biol Med (United States). -2003. Vol.34. - №12 - P.1507-1516.

135. Gattinoni L., Carlesso E., Cadringher P. et al. Physical and biological triggers of ventilator-induced lung injury and its prevention. // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. -Vol.47.-P. s15- s25.

136. Geiser T Idiopathic Pulmonary Fibrosis -- A Disorder of Alveolar Wound Repair? //Swiss Med Wkly. 2003. - Vol.133. - P.405-411.

137. Goodman R.B., Pugin J., Lee J.S., et al. Cytokine-mediated inflammation in acute lung injury. II Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - Vol.14. - №6. -P.523-535.

138. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. 2004.

139. Goeckenjan G. Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) II Pneumologie. 2003. - Vol.57. - P.278-287.

140. Goldhaber S.Z. Unsolved issues in the treatment of pulmonary embolism. // Thromb Res. 2001.- v 9.- n3.- p155-162.

141. Gordon J.R., Burd P.R., Galli S.J. Mast cells as a source of multifunctional cytokines. // Immunol. Today. 1990. - Vol.11. - P.458-464.

142. Grant D.S., Kleinman H.K., Goldberg I.D., et al. Scatter factor induces blood vessel formation in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol.90. - P.1937-1940.

143. Griese M, Ramakers J, Krasselt A, et al. Improvement of alveolar glutathione and lung function but not oxidative state in cystic fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med (United States). 2004. - Vol. 169. - №7. - P.822.

144. Hartman Т., Primack S., Kang E.Y. et.al. Disease Progression in Usual Interstitial Pneumonia Compared with Desqamative Interstitial Pneumonia //Am J Crit Care Med. 1997. - Vol.50. - №1. - P.67-75.

145. Harris JM, Cullinan P, McDonald JC. Occupational distribution and geographical clustering of deaths certified to cryptogenic fibrosis alveolitis in England and Wales. // Chest. 2001. - Vol.119 - №2. - P.428-433.

146. Haschek W.M., Witschi H.P. Pulmonary fibrosis: a possible mechanism, Toxicol. //Appl. Pharmacol. 1979. - Vol. 51. - P.475^87.

147. Hayakawa H, Shirai M, Uchiyama H, et al. Lack of evidence for a role of Epstein-Barr virus in the increase of lung cancer in idiopathic pulmonary fibrosis. // Respir Med (England). -2003. Vol. 97. - №3. - P.281-284.

148. Henke С., Fiegel V., Peterson M., et al. Identification and partial characterization of angiogenesis bioactivity in the lower respiratory tract after acute lung injury. // J. Clin. Invest. 1991. -Vol.88. - P.1386-1395.

149. Higashiyama S., Abraham J.A., Miller J.f Fiddes J.C., Klagsbrun M. A heparin-binding growth factor secreted by macrophage-like cells that is related to EGF. // Science. 1991. - Vol.251. - P.936-939.

150. Hubbard R, Cooper M, Antoniak M, et al. Risk of cryptogenic fibrosing alveolitis in metal workers. // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P.466-467.

151. Hubbard R, Johnston I, Coultas DB, Britton J. Mortality rates from cryptogenic fibrosing alveolitis in seven countries. //Thorax. 1996. - Vol. 51. - P.711-716.

152. Hubbard R, Venn A, Smith C, Cooper M, Johnston I, Britton J. Exposure to commonly prescribed drugs and the etiology of cryptogenic fibrosing alveolitis. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol.157. - P.743-747.

153. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, King ТЕ, Lynch J, Hegele R, Waldron J, Colby T, Muller N, Lynch D. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis II Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol.164. -P.193-196.

154. Husgafvel-Pursiainen К, Benhamou S, Kannio A, Nyberg F, Mukeria A, Constan-tinescu V, et al. p53 mutations in lung cancer among non-smokers exposed to environmental tobacco smoke. // Proc Amer Assoc Can Res. 1998. - Vol. 39.-p55-68

155. Impact of Oxygen and Colchicine, Prednisone, or No Therapy on Survival. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol.161. - P. 1172-1178.

156. Ingber D.E. Extracellular matrix as a solid-state regulator in angiogenesis: identification of new targets for anti-cancer therapy. // Semin. Cancer Biol. 1992. -Vol.3. - P.57-63.

157. International consensus statement prepared by an Assembly on Clinical Problems. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. // Am J Respir Crit Care Med. 2000. - Vol.161. - P.646-664.

158. Ishii T, Matsuse T, Teramoto S, et al. Association between alpha 1-antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. // Eur J Clin Invest. 2000. - Vol.30. - P.543-548.

159. Ito K. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages. // FASEB J. -2001. Vol.15. - P.1110-1112.

160. Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to occupational exposure. // Am J Respir Crit Care Med. 1994. -Vol.150.-P.670-675.

161. Jen KY, Cheng J, Li J, et al. Mutational events in LMP1 gene of Epstein-Barr virus in salivary gland lymphoepithelial carcinomas. // Int J Cancer. -2003. -Vol.105.-№5.-P.654-660.

162. Johnston IDA, Britton JR, Kinnear WJK, Logun RFA. Rising mortality from cryptogenic fibrosing alveolitis. // BMJ. 1990. - Vol.301. - P.1017-1021.

163. Johnston IDA, Prescott RJ, Chalmers JC, Rudd RM. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: Current presentation and initial management. // Thorax. 1997. - Vol.52. - P.38-44.

164. Kamp DW Idiopathic pulmonary fibrosis: the inflammation hypothesis revisited. // Chest (United States). 2003. - Vol. 124. - №4. - P. 1187-1190.

165. Kasper M., Haroske G. Alterations in the alveolar epithelium after injury leading to pulmonary fibrosis. // Histol Histopathol. 1996. - Vol.11. - №3 - P.463-483.

166. Kasper W, Konstantinides S, Geibel, Tiede N, Krause T, Just H. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. // Heart. 1997. - Vol.77. -P.346-349.

167. Katzenstein A.L., Bloor C.M., Liebow A.A. Diffuse alveolar damage the role of oxygen, shock and related factor. //Am J Pathol. - 1976. - Vol.85. - P.210.

168. Katzenstein A.A., Myers J.L., Mazur M.T. Acute interstitial pneumonia: A clinico-pathologic, ultrastructural, and cell kinetic study. // Am J Surg Pathol. 1986. -Vol.10.-P.256-267.

169. Katzenstein AA, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical relevance of pathologic classification. // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol.157. -P.1301-1315.

170. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance. II Am J Surg Pathol. 1994. - Vol.18. - P. 136147.

171. Katzenstein A.LA. Katzenstein and Askin's surgical pathology of nonneoplastic lung disease, Philadelphia, W.B. Saunders, 1997,p. 112-134.

172. Kawamura N, Tsutsui H, Fukuyama K, et al. Severe Pulmonary Hypertension in a Patient With Systemic Lupus Erythematosus and Minimal Lupus. // Activity Inter. Med. -2002. -Vol. 41. №2. - P. 109-112.

173. Kawamura U., Nambu Y., Kobayashi Y., et al. A case of radiation pneumonitis caused by treatment of lung cancer which revealed marked hypervascularity on bronchial arteriography. //Jpn. J. Thorac. Dis. 1993. - Vol.31. - P.1473-1477.

174. Keane M., Arenberg D.A., Lynch J.P. III. et. al. The CXC Chemokines, IL-8 and IP-10, Regulate Angiogenic Activity in Idiopathic pulmonary Fibrosis II J. Clin Invest. 1997. - Vol.101. - №3. - P.125-129.

175. Keane MP Angiogenesis and pulmonary fibrosis: feast or famine? // Am J Respir Crit Care Med. -2004. Vol.170. - №3. - P.207-209.

176. Kelly M., Kolb M., Bonniaud P., et al. Re-evaluation of fibrogenic cytokines in lung fibrosis. // Curr. Pharm. Des. 2003. - Vol.9. - №1. - P.39-49.

177. Khalil N, O'Connor R Idiopathic pulmonary fibrosis: current understanding of the pathogenesis and the status of treatment. // CMAJ (Canada). -2004. Vol.171. -№2. -P. 153-160.

178. King Т.Е., Schwarz M.I., BrownKetal. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Relationship between Histopathologic Features and Mortality. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol.164. - P.1025-1032.

179. King ТЕ, Tooze JA, Schwarz Ml, Brown KR, Cherniack RM. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol.164. - P.1171-1181.

180. King ТЕ. Major Symposium: Smoking-induced lung injury. Smoking-induced interstitial lung disease. Program and abstracts of the 12th European Respiratory Society Annual Congress; September 14-18, 2002. // Stockholm, Sweden. -2002.

181. Kitaichi M. Pathologic features and the classification of interstitial pneumonia of unknown etiology. // Bull Chest Dis Res Inst Kyoto Univ. 1990. - Vol.23. - P.1-18.

182. Knight DA, Ernst M, Anderson GP, et al. The role of gp130/IL-6 cytokines in the development of pulmonary fibrosis: critical determinants of disease susceptibility and progression? // Pharmacol Ther (England). -2003. Vol.99. - №3. - P.327-338.

183. Koivula Т., Turjanmaa V., Molanen E. Extended Exhaled NO Measurement Differentiates between Alveolar and Bronchial Inflammation. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol.163. - P.157-161.

184. Kolb M., Schmidt M. Die Bedeutng von Zytokinen und Wachstumsfaktoren bei fibrosierenden Lungenerkrankungen. // Pneumologie. 2003. - Vol.57. - P.91-97.

185. Kuwano K, Hagimoto N, Nakanishi Y The role of apoptosis in pulmonary fibrosis. // Histol Histopathol. 2004. - Vol.19. - №3. - P.867-881.

186. Kuwano K., Nomoto Y., Kunitake R. Detection of adenovirus E1A DNA in pulmonary fibrosis using nested polymerase chain reaction. // Eur Respir J. 1997. -Vol.7. - №10. - P.1433-1437.

187. L. Hamman, A. Rich. // Bull. Johns Hopk Hosp. 1994. - Vol.74. - P.176-206.

188. Lane K. S. Aflatoxin, Tobacco, Ammonia and the p53 Tumor-Suppressor Gene: Cancer's Missing Link? // Medscape General Medicine. 1999 - Vol.1. - №2. -P. 25-44.

189. Lappi-Blanco E, Kaarteenaho-Wiik R, Salo S, et al Laminin-5 Gamma2 Chain in Cryptogenic Organizing Pneumonia and Idiopathic Pulmonary Fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. 2003 - Vol.5 - P.115-121.

190. Lasky T, Silbergeld E. p53 mutations associated with breast, colorectal, liver, lung, and ovarian cancers. // Env Health Persp. 1996. - Vol.104. - №.12. -P.1324-1334.

191. Laurie Barclay Inhaled lloprost Relieves Symptoms of Severe Pulmonary Hypertension. // N Engl J Med. 2002. - Vol.347. - №5. - P.322-329.

192. Leff A. R. Pulmonary and critical care pharmacology and therapeutics, 1996, 695-723.

193. Levi M., van der Poll, ten Gate H. Et al Differential effects of anticytokine treatment on bronchoalveolar hemostasis in endotoxemic chimpanzees. // Am. Rev. Resp. Crit. Care. Med. 1999. - Vol.158. - P.92-98.

194. Levis CPL., Demets M., Nemery B. Induces of oxidative stress in hamster lung following exposure to cobalt 2 ions: in vivo and in vitro studies. // Am.Rev. Resp. Cell Mol Biol. 1991. - Vol. 5. - P.163-169.

195. Levrey H. et al. Induction of Lung Fibroblast Apoptosis by Soluble Fibronectin Peptides. //Am J Respir Crit Care Med. -2000. Vol.162. - P. 1553-1560.

196. Li Zy, Lou JG, Chen J Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children. // Zhonghua Er Ke Za Zhi (China). 2004. -Vol. 42. - №1. - P.20-21.

197. Liebow A.A., Carrington C.B. The interstitial pneumonias. In: Frontiers of pulmonary radiology, 1st edition. New York: Grune & Stratton; 1969. p. 102-141.

198. Liebow AA, Steer A, Billingsley JG. Desquamative interstitial pneumonia. // Am J Med. 1965. - Vol.39. - P.369-404.

199. Linden M, Rasmussen JB, Piitulainen E. Airway inflammation in smokers with nonobstructive and obstructive chronic bronchitis. //Am Rev Respir Dis. 1993. -Vol.148.-P.1226-1233.

200. Ling-Te Pan T, J Thumboo, M-L Boey Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. // Lupus. 2000. - Vol.9. - P.338-342.

201. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angio-genesis: an imbalance of positive and negative regulation. // Cell. 1991. -Vol.64. - P.327-364.

202. Liu X, Ostrom RS, Insel PA cAMP-elevating agents and adenylyl cyclase overex-pression promote an antifibrotic phenotype in pulmonary fibroblasts. // Am J Physiol Cell Physiol (United States). -2004. Vol.286. - №5. - P.1089-1099.

203. Lode H., Erbes R., Raffenberg M. Idiopathic pulmonary fibrosis. II. Treatment. // Dtsch Med Wochenschr (Germany). 2001. - Vol.126. - №14. - P.399-401.

204. Loyd J.E. Pulmonary fibrosis in families. // Am J Respir Cell Mol Biol (United States). 2003. - Vol.29. -Suppl 3. - P.S47-5.

205. Lynch J.P. et al. Usual Interstitial Pneumonia. // Semin Respir Crit Care Med. -2001. Vol.22. - №4. - P.461-467.

206. Maglione Т.Е., Gray G.S., Petro J., et al. Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor-4 and related peptides. // Science. 1990. - Vol.247.- P.77-79.

207. Mantovani A., Bussolino F., Dejana E. Cytokine regulation of endothelial cell function. // FASEB J. 1992. - Vol.6. - P.2591-2591.

208. Mapel D. W., Coultas D.B. The Environmental Epidemiology of Idiopathic Interstitial Lung Disease Including Sarcoidosis. // Semin Respir Crit Care Med. 1999. -Vol.20.-№6.-P.521-529.

209. Mapel D.W., Samet J.M., Coultas D.B. Corticosteroids and the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: Past, present, and future. // Chest. -1996. Vol.110. -P.1058-1067.

210. Marcellino K., Kelly W Potential Risks and Prevention, Part 3: Drug-Induced Threats to Life. // Am J Health-Syst Pharm. 2001. - Vol.58. - №15. - P.1399-1412.

211. Marshall R. et al The pathogenesis of pulmonary fibrosis: is there a fibrosis genes?//Int. J. Biocem. Cell Biology 1997.-Vol.29. - P.107-120.

212. Mastruzzo C, Crimi N, Vancheri C. Role of oxidative stress in pulmonary fibrosis. // Monaldi Arch Chest Dis (Italy). 2002. - Vol.57. - №3-4. - P.173-176.

213. Meliconi R, Andreone P, Fasano L et al. Incidence of hepatitis С virus infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis. // Thorax. 1996. - Vol.51. -P.315-317.

214. Millar A.B., Patou G., Miller R.F. et al. Cytomegalovirus in the lungs of patients with AIDS. Respiratory patogen or passenger? //Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -Vol.141.-P.1474-1477.

215. Millauer В., Wizigmann-Voos S., Schnurch H., et al. High affinity VEGF binding and development expression suggest Flk-1 as a major regulator of vasculogene-sis and angiogenesis. // Cell. 1993. - Vol.72. - P.835-846.

216. Miller DP, De Vivo I, Neuberg D, et al.Association between self-reported environmental tobacco smoke exposure and lung cancer: modification by GSTP1polymorphism. // Int J Cancer (United States). 2003. - Vol.104. - №6. - P.758-763.

217. Miyazaki Y., Araki K., Vesin C., et al. Expression of a Tumor Necrosis Factor a Transgene in Murine Lung Causes Lymphocytic and Fibrosing Alveolitis. // J. Clin Invest. - 1995. - Vol.96. - №3. - P.250-259.

218. Monacci W.T., Merrill M.J., Oldfield E.H. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in normal rat tissues. // Am. J. Physiol. -1993. Vol.264. - P. 995-1002.

219. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, et al. Exhaled 8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smokers. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol.162. - P.1175-1177.

220. Moritaka S.A, Kazuhiro I., Okamoto T. Characteristic Elevation of Matrix Metallo-proteinase Activity in Idiopathic Interstitial Pneumonias. //Am J Respir Crit Care Med. 2000. -Vol. 162. - P. 1949-1956.

221. Murata I., Takenaka K., Yoshinoya S., et al., Clinical evaluation of p.h. in systemic sclerosis and related disorders. A Doppler EchoCG. Study of 135 Japanese patients. // Chest. 1997. - Vol.111.- P.36-43.

222. Murlas C.G., Gulati A., Singh G., Najmabadi F. Endothelin-1 stimulates proliferation of normal airway epithelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -Vol.212.-P.953-959.

223. Myers JL, Veal CF Jr, Shin MS, Katzenstein AL. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease. A clinicopathologic study of six cases. // Am Rev Respir Dis. 1987. - Vol.135. - P.880-884.

224. Myler H.A., West JL. Heparanase and platelet factor 4 Induce smooth muscle cell proliferation and migration via bFGF release from the ECM. // J.Biochem.(Tokyo). -2002. Vol.131. - №6. - P.913-922.

225. Nakao A., Hasegawa Y., Tsuchiya Y., Shimokata K. Expression of cell adhesion molecules in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. // Chest. -1995. Vol.108. - P.233-239.

226. Nava E., Luscher TF., Endothelium-derived vasoactive factorsin hypertension:, nitric oxide and endothellin. // J. Hypertens. Suppl. 1995. - Vol.13. - №2. -P.S39-48.

227. Neff T. A., Strieter R. M., Kunkel S. L. Lecture Chemokines in Lung Injury. // Chest. 1999. - Vol.116. - P.103S-110S.

228. Nemery В., Bast A., Behr J., Borm J.A. et al. Interstitial lung disease induced by exogenic adets : factors govering susceptibility. // Eur.Resp.J. 2001. - Vol.18. -suppl. 32.-P. 30-42.

229. Newby A.C., Southgate K.M., Assender J.W Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation by endothelium-dependent vasodilators. // Herz. 1992. -Vol.17.-№5.-P.291-299.

230. Nicholson A.G. Classification of idiopathic interstitial pneumonias: making sense of the alphabet soup. // Histopathology. 2002. - Vol.41. - P.381-391.

231. Niedbala M.J. Cytokine regulation of endothelial cell extracellular proteolysis. // Agents Actions Suppl. 1993. - Vol.42. - P. 179-193.

232. Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. // N Engl J Med. 1974. - Vol.291. - P.755-788.

233. Nishimura K, Itoh H. High-resolution computed tomographic features of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. // Chest. 1992. - Vol.102 - Suppl 1. -P.26S-31S.

234. Olsen J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. // Mayo Clin Proc. 1990. - Vol.65. - P.1538-1548.

235. Orens JB, Kazerooni EA, Martinez FJ, Curtis JL, Gross BH, Flint A, Lynch JP III. The sensitivity of high-resolution CT in detecting idiopathic pulmonary fibrosis proved by open lung biopsy. A prospective study. // Chest. 1995. - Vol.108. -P.109-115.

236. Orens JB, Martinez FJ, Lynch JP III Pleuropulmonary manifastetions of systemic lupus erytematosus. // Reum Dis Clin North Am. 1994. - Vol.20. - P.159-193.

237. Ozkan N.O., Dweik R. O. Drug-induced lung disease. // Clev. Clin. J. Med. -2001. Vol.68. - №9. - P.782-795.

238. Pan L.H., Yamauchi K., Uzuki M., Nakanishi Т., Takigawa M., Inoue H., Sawai T. Type II alveolar epithelial cells and interstitial fibroblasts express connective tissue growth factor in IPF. // Eur. Respir. J. 2001. - Vol.17. - P. 1220-1227.

239. Peacock A.J., Dawes K.E., Shock A., Gray A.J., Reeves J.T., Laurent G.J. Endothelial and endothelin-3 induce chemotaxis and replication of pulmonary artery fibroblasts. //Am. J. Respir. Cell Moll. Biol. 1992. - Vol.7. - P.492-499.

240. Peters K.G., Werner S., Chen G., Williams L.T. Two FGF receptor genes are differentially expressed in epithelial and mesenchymal tissues during limb formation and organogenesis in the mouse. // Development. 1992. - Vol.114. - P.233-243.

241. Phan SH The myofibroblast in pulmonary fibrosis. // Chest (United States). -2002. Vol.122. - Suppl.6. - P.286S-289S.

242. Pietra G.G., Capron F., Sterwart S. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. // J.Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol.19. - №3. - P.25-32.

243. Piitulainen E, Eriksson S. Decline in FEV| related to smoking status in individuals with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PI ZZ). // Eur Respir J. 1999. -Vol.13.-P.247-251.

244. Portis T, Longnecker R Epstein-Barr virus LMP2A interferes with global transcription factor regulation when expressed during B-lymphocyte development. // J Virol (United States). 2003. - Vol.77. - №1. - P.105-114.

245. Qu, L. & Rowe, D.T. Epstein-Barr virus latent gene expression in uncultured peripheral blood lymphocytes. // J. Virol. 1992. - Vol.66. - P.3715-3724.

246. Rubin LJ, et al. Breathe-1: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study of bosentan in pulmonary hypertension// Arthritis Rheum.-2001.-S1283.

247. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis//Cochrane Review.- 2003.- v 4.

248. Rabinowitz В., Schollmayer E., Weiss M. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective. // Am. J. Ther. 1997. - Vol.4. - P.353-358.

249. Rahman I, van Schadewijk AA, Crowther AJ, et al. 4-Hydroxy-2-nonenal, a speicific lipid peroxidation product, is elevated in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2002. - Vol.166. -P.490-495.

250. Renzoni E.A. Neovascularization in idiopathic pulmonary fibrosis: too much or too little? // Am J Respir Crit Care Med (United States). 2004. - Vol.169 -№11.- P.1179-1180.

251. Rich S, Braunvwald E, Grossman W. Pulmonary hypertension. In: Braunvwald E. Ed. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 5th edn. Philadelphia: WBSaunders,1997:780p

252. Riccard J.D., Dreyfuss D., Saumon G. Ventilator-induced lung injury. // Eur. Resp. J. 2003. - Vol.42. - P.2-9.

253. Rosai J. Rosai and Ackerman's Surgical Pathology, 9th ed. 2004. - Vol.1. -P.359-459.

254. Roelandt M, Demedts M, Callebaut W, et al. Epidemiology of interstitial lung disease in Flanders: Registration by pneumologists in 1992-1994. //Acta Clin Belg.- 1995. Vol.50. - P.260-268.

255. Rosen M.J., Clayton K., Schneider R.F. Intensive care of patients with HIV infection: utilization, critical illnesses, and outcomes. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. //Am.J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol.7. - P.67 -71.

256. Rosenow E.C. Drug-induced pulmonary disease. // Dis Mon. 1994. - Vol.40. -P.253-310.

257. S.T. Laroia, K.M. Zaw, A.K. Ganti, Amiodarone-lnduced Thyrotoxicosis Presenting as Hypokalemic Periodic Paralysis South. // Med J. 2002. - Vol.95. - №11.- P.1326-1328.

258. Scadding J.G. et al. // Thorax. 1976. - Vol.22. - P.291-304.

259. Schlesinger C., Meyer C., Koss M. Obliterative bronchiolitis: diagnosis, etiology, and a critical review of the literature. // Annals of Diagnostic Pathology. 1998. -Vol.2. - №5. - P.321-334.

260. Scott J, Johnston I, Britton J. What causes cryptogenic fibrosing alveolitis? A case-control study of environmental exposure to dust. // Br Med J. -1990. -Vol.301. -P.1015-1017.

261. Seller F, Rehn B, Rehn S, et al. Different toxic, fibrogenic and mutagenic effects of four commercial quartz flours in the rat lung. // Int J Hyg Environ Health (Germany). 2004. - Vol.207. - №2. - P.115-124.

262. Selman M, Lin HM, Montano M, et al. Surfactant Protein A and В Genetic Variants Predispose to Idiopathic Pulmonary Fibrosis// Hum Genet.- 2003.- v113.-p542-550.

263. Selman M, Pardo A The epithelial/fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. //Am J Respir Cell Mol Biol (United States). 2003.- Vol.29 -Suppl. 3.-P.S93.

264. Selman M., Т.Е. King, A. Pardo, Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevaling and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. // Ann. Int. Med. -2001. Vol.134. - P.136-151.

265. Senger D.R., Van de Water L., Brown L.F., et al. Vascular permeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology. // Cancer Metastasis Rev. 1993. - Vol.12. -P.303-324.

266. Sharma OP, Chan K. Idiopathic interstitial pneumonitis/ fibrosis: a historical note. // Current Opinion in Pulmonary Medicine. 1999. - Vol.5. - P.275-277.

267. Shiba M., Kakizawa K., Kohno H., et al. Prognostic implication of Ki-67 immu-nostaining in treating subclinical pleural cancer found at thoracotomy in lung cancer patients. // Ann Thorac Surg (United States). 2001. - Vol.71. - №6. -P.1765-1771.

268. Sieminska A. Potential role of environmental and occupational pollutants in the etiological pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. // Pol Merkuriusz Lek (Poland). 2003. - Vol.15. - №85. - P.102-104.

269. Spencer H. Pathogenesis of Interstitial Fibrosis of the Lung // Alveolar Interstitium of the Lung. Int. Symp. // Paris. 1974. - Vol.8. - P.34-44.

270. Spivak-Kroizman Т., Lemmon M.A., Dikic I., et al. Heparin-induced oligomeriza-tion of FGF molecules is responsible for FGF receptor dimerization, activation, and cell proliferation. // Cell. 1994. - Vol.79. - P.1015-1024.

271. Stahlmann R, Lode H. Safety overview: Toxicity, adverse effects and drug interactions. In: Andriole VT, ed. The Quinolones. San Diego: Academic Press, 1998.-p 403-414.

272. Stenmark K.R., R.P. Mecham Cellular and molecular mechanisms of pulmonary vascular remodeling. //Annu.Rev.Physiol. 1997. - Vol.59. - P.89-144.

273. Steven E., Kazerooni E., Galen B. et. al. Idiopathic pulmonary fifbrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1998. Vol.157.- №10. - P. 1063-1072.

274. Strieter RM To clot or not to clot, that is the question in pulmonary fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med (United States). 2003. - Vol.167. - №12. - P.1589-1590.

275. Strieter RM, Belperio JA, Keane MP. CXC chemokines in angiogenesis related to pulmonary fibrosis. // Chest (United States). Dec 2002. - Vol.122. -Suppl. 6. -P.298S-301.

276. Suzuki K, Gabazza EC, Hayashi T, et al.Protective role of activated protein С in lung and airway remodeling. // Crit Care Med (United States). 2004. - Vol.32. -Suppl. 5. - P.S262-5.

277. Swensen SJ, Aughenbaugh GL, Myers JL. Diffuse lung disease: diagnostic accuracy of CT in patients undergoing surgical biopsy of the lung. // Radiology. -1997. Vol.205. - P.229-234.

278. Swensen SJ, Aughenbaugh GL, Myers JL. Diffuse lung disease: diagnostic accuracy of CT in patients undergoing surgical biopsy of the lung. // Radiology. -1997. Vol.205. - P.229-234.

279. Tajima S, Oshikawa K, Tominaga S, Sugiyama Y. The Increase in Serum-Soluble ST2 Protein Upon Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. // Chest. 2003. - Vol.124. - P.1206-1214.

280. Takeyabu K, Yamaguchi E, Suzuki I, Nishimura M, Hizawa N, Kamakami Y. Gene polymorphism for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema in a Japanese population. // Eur Respir J. 2000. - Vol.15. - P.891-894.

281. Tang YW, Johnson JE, Browning PJ, et al. Herpesvirus DNA is consistently detected in lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. // J Clin Microbiol (United States). 2003. - Vol.41. - №6. - P.2633-2640.

282. Terashima T, Klut ME, English D, Hards J, Hogg JC, van Eeden SF. Cigarette smoking causes sequestration of polymorphonuclear leukocytes released .from the bone marrow in lung microvessels. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1999. -Vol.20. -P.171-177.

283. Teschler H., Wessendorf Т.Е. Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneu-monie (BOOP). // Pneumologie. 2000. - Vol.56. - P.798-806.

284. Thannickal VJ, Toews GB, White ES, et al. Mechanisms of pulmonary fibrosis. // Annu Rev Med (United States). 2004. - Vol.55. - P.395-417.

285. Thompson A, Daughton D, Robbins R, Ghafouri M, Oehlerking M, Rennard S. Intraluminal airway inflammation in chronic bronchitis. Characterization and correlation with clinical parameters. // Am Rev Respir Dis. 1989. - Vol.140. -P.1527-1537.

286. TOBIN M. J. Tuberculosis, Lung Infections, and Interstitial Lung Disease in AJRCCM 2000.//Am J Respir Crit Care Med. 2001.-Vol.164. - P.1774-1788.

287. Travis W.D., Matusi K., Moss J. // Am. J. Surg. Pathol. 2000. - Vol.24. - №1. -P.19-33.

288. Trenton D. Nauser, MD, Steven W. Stites, MD Pulmonary Hypertension: New Perspectives. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170. - P.242-251.

289. Turner-Warwick M, Burrows В, Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis: clinical features and their influence on survival. // Thorax. 1980. - Vol.35. - P.171-180.

290. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. // Nature Reviews Immunology. 2001. - Vol.1. - P.75-82.

291. Turner-Warwick M. In search of a cause of cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA): one initiating factor or many? // Thorax. 1998. - Vol.53. - P.53-59.

292. Ueda T, Ohta K, Suzuki N et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and high prevalence of serum antibodies to hepatitis С virus. // Am Rev Respir Dis. 1992. -Vol.146.-P.266-268.

293. Uguccioni M., Pulsatelli L., Grigolo В., et al. Endothelin-1 in idiopathic pulmonary fibrosis. //J. Clin. Pathol. 1995. - Vol.48. - P.330-334.

294. Ulrich A., Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. // Cell. 1990. - Vol. 61. - P.203-212.

295. Valle JM, Alvarez D, Antunez J, Valdes L. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia secondary to amiodarone: a rare etiology. // Eur Respir J. 1995. -Vol.8. 4- P.70-471.

296. Van den Blink В., Jansen H.M., Peppelebosch M.P. Idiopathic pulmonary fibrosis: molecular mechanisms and possible theraputic strategies// Archivum Immunology et Therapiae Experimentalis. 2000. - Vol.48. - P.539-545.

297. Vergnon JM, Vincent M, De The G, et al. Cryptogenic fibrosing alveolitis and Epstein-Barr virus: an association. // Lancet. 1984. - Vol.u. - P.768-770.

298. Wanaka A., Milbrandt J., Johnson E.M. Expression of FGF receptor gene in rat development. // Development. 1991. - Vol.111. - P.455-468.

299. Wangoo A, Nicholson AG, Diss TC et al. Cryptogenic pulmonary fibrosis does not appear associated with Epstein-Barr virus infection. // Thorax. 1996. -Vol.51.-Suppl. 3.-P. 11.

300. Ward Em, Rog J. Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia Mimicking Community-Acquired Pneumonia. // J Am Board Fam Pract. 1998. - Vol.11. -№1. - P.41-45.

301. Weibel E.R. Morphological basis of alveolar-capillary gas exchange. // Physiol.Rev. 1973. - Vol.53. - P.419-495.

302. Weitzenblum E, Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir. 1998. - Vol.7. - P.180-188.

303. Wewers M.D., Herzyk D.J., Gadek J.E. Comparison of smoker and nonsmoker lavage fluid for the rate of association with neutrophil elastase. // Am Rev Resp Dis. 1981. - Vol.123. - P. 85-89.

304. Whittington HA, Freeburn RW, Godinho SI, et al. Analysis of an IL-10 polymorphism in idiopathic pulmonary fibrosis. // Genes Immun (England). 2003. -Vol.4 - №4. - P.258-264.

305. Wyde P.R. Respiratory syncytial virus (RSV) disease and prospects for its control. // Antiviral Res. 1998. - Vol.39. - P.63-79.

306. Wynes MW, Riches DW Induction of Macrophage Insulin-Like Growth Factor-I Expression by the Th2 Cytokines IL-4 and IL-13. // J Immunol. 2003. -Vol.171. - P.3550-3559.

307. Xu YD, Hua J, Mui A, et al. Release of biologically active TGF-beta1 by alveolar epithelial cells results in pulmonary fibrosis. //Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (United States). 2003. - Vol.285. - №3. - P.527-539.246

308. Yamanaka К., Mivitani H., Hashimolo К. et al. Sclerodermarenal crisis complicated by hemolytic uremic syndrome in a case of elderly onset systemic sclerosis. // J. Dermatol. 1997. - Vol.24. - P.184-188.

309. Yousem SA, Colby TV, Gaensler EA. Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease and its relationship to desquamative interstitial pneumonia. // Mayo Clin Proc. 1989. - Vol.64. - P. 1373-1380.

310. Zander D.S. Idiopathic Interstitial Pneumonias and the Concept of the Trump Card. // CHEST. 2004. - Vol.125. - №2. - P. 359-360.

311. Zetter B.R. Cell motility in angiogenesis and tumor metastasis. // Cancer Invest. -1990.-Vol.8.-P.669-671.

312. Zhao SY, Jiang ZF, Ren ZH Causes and diagnostic procedure of diffuse lung disease in 28 children //Zhonghua Er Ke Za Zhi (China). 2003. - Vol.41. - №7.- P.542-545.

313. Ziegenhagen MW, Muller-Quernheim J Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF): diagnosis, differential diagnosis and current therapeutic options. // Dtsch Med Wochenschr (Germany). 2004. - Vol.129. - №10. - P. 494-498.

314. Zitnik RJ, Matthay RA. Drug-induced lung disease. In: Schwarz Ml, King ТЕ, eds. Interstital Lung Disease. Hamilton, ON, Canada: ВС Decker; 1998:423p

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 330175