Иммунологические основы фенотипической гетерогенности аутоиммунного сахарного диабета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Романенкова Елизавета Михайловна

• Романенкова Елизавета Михайловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Романенкова Елизавета Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Генетические основы гетерогенности СД1

1.3 Эпигенетические факторы развития СД1

1.4 Ремиссия СД1

1.4.1 Характер манифестации нарушений углеводного обмена

1.4.2 Аутоиммунный статус

1.5 Искусственные нейронные сети в дифференциальной диагностике

СД

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сахарный диабет 1 типа у детей

3.1.1 Динамика уровня С-пептида в зависимости от возраста манифестации и длительности СД1

3.1.2 Особенности иммунологического статуса детей в зависимости от возраста манифестации и длительности СД1

3.2 Клинико-метаболическая ремиссия СД1 у детей

3.2.1 Сравнительная характеристика пациентов с ремиссией СД1 и без нее

3.2.2 Сравнительная характеристика полной и частичной ремиссии

СД1

3.2.3 Анализ ИЬЛ I и II класса у детей с ремиссией СД1 и без нее

2

3.2.4 Результаты молекулярно-генетического исследования у детей с

ремиссией СД1

3.2.5 Описание клинических случаев

3.3. Дифференциальная диагностика пациентов с полной ремиссией СД1 и МОБУ

3.4 Модель клинического прогнозирования сахарного диабета МОБУ типа у детей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Факторы, ассоциированные с уровнем С-пептида у детей с СД1

4.3 Особенности ремиссии СД1

4.4 Молекулярно-генетические основы ремиссии СД

4.5 Модель клинического прогнозирования сахарного диабета МОБУ типа у детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические основы фенотипической гетерогенности аутоиммунного сахарного диабета»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Несмотря на сложившиеся подходы к классификации и диагностике сахарного диабета у детей с отнесением всех аутоиммунных форм к одной нозологической единице, клиническая картина аутоиммунного сахарного диабета (СД) крайне гетерогенна, что, очевидно, в значительной степени детерминировано генетическими и иммунологическими особенностями индивидуума.

В настоящее время, наряду с ИЬЛ системой, определяющей более 50% генетического риска, установлено более 75 генетических маркеров сахарного диабета 1 типа (СД1). При этом у детей изучение генетических основ аутоиммунного СД в основном ограничивается прогнозированием заболевания и выявлением групп риска с целью разработки методов профилактики СД. В то же время изучение зависимости клинического течения заболевания от иммунологических и генетических характеристик могло бы предоставить дополнительные перспективы в понимании патогенеза СД1, его прогнозировании и профилактике.

Понимание молекулярно-генетических, иммунологических, биохимических, гормональных особенностей течения различных форм аутоиммунного СД послужит основой для исследования новых сигнальных путей, задействованных в патогенезе нарушения функции бета-клетки, что будет иметь как фундаментальное значение, так и может позволить усовершенствовать методы ранней диагностики и профилактики аутоиммунного СД.

После начала инсулинотерапии у 80% детей с СД1 отмечается снижение дозы инсулина или полная его отмена, и развитие клинико-лабораторной ремиссии. При длительном отсутствии потребности в инсулине в случаях ранней доклинической диагностики СД1 и при полной клинико-лабораторной

ремиссии СД1 более 6 месяцев возникает вопрос о необходимости проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунным СД и неиммунными формами СД, в первую очередь MODY. Схожесть клинической картины при СД1 и MODY приводит на догенетическом этапе как к гипердиагностике MODY и избыточному направлению на молекулярно-генетическое исследование пациентов с аутоиммунным СД, так и к недостаточному выявлению MODY.

Стандартизированных клинических подходов для дифференциальной диагностики различных форм СД в настоящее время не существует. Существующие на сегодняшний день калькуляторы риска МОЭУ валидизированы для пациентов старше 18 лет. Создание алгоритма искусственного интеллекта, разработанного на детской популяции, поможет своевременно выявлять моногенные формы СД у детей и оптимизировать диагностику и лечение заболевания.

Цель научного исследования

Изучить клинические, генетические, иммунологические, гормональные особенности клинических фенотипов СД. Разработать алгоритмы дифференциальной диагностики различных форм СД.

Задачи научного исследования

1. Изучить секрецию С-пептида у детей с началом СД1 в пубертатном и допубертатном возрасте при различной длительности заболевания.

2. Определить особенности иммунологического профиля по наличию островковых аутоантител (ААт) у пациентов с различной длительностью заболевания и в зависимости от возраста манифестации

СД1.

3. Установить клинико-лабораторные, иммунологические и генетические особенности пациентов с ремиссией СД1 и выявить предрасполагающие к ремиссии факторы.

4. Определить клинические и иммунологические критерии дифференциальной диагностики МОБУ диабета и СД1 в период ремиссии.

5. Разработать модель персонализированного прогнозирования МОБУ на основании значимых клинико-диагностических показателей.

6. Выявить генетические варианты, связанные с нарушением углеводного обмена, у пациентов с ремиссией СД1 методом полноэкзомного секвенирования

Научная новизна исследования

В данной работе впервые в российской популяции проведено изучение различных фенотипов СД1 у детей. Изучены возрастные особенности секреции С-пептида у детей при СД1, а также проведен анализ резервной функции Р-клеток в зависимости от длительности заболевания. Впервые проведен сравнительный анализ частоты выявления ААт в различных возрастных группах, а также при различной длительности СД1 у детей. Впервые на большой выборке изучены клинические, лабораторные, иммунологические предикторы развития длительной ремиссии СД1 в детском возрасте. На большой выборке изучены генетические основы гетерогенности СД1 при классическом течение заболевания и при длительной ремиссии, выявлены ИЬЛ-генотипы, являющиеся возможными генетическими предикторами отсутствия длительной ремиссии СД1 у детей. Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование, в том числе полноэкзомное секвенирование, пациентам с неклассическим течением СД1, выявлены варианты в генах, ответственных за секрецию, действие инсулина, а также за развитие поджелудочной железы.

Проведена сравнительная характеристика пациентов с полной ремиссией СД1 и МОБУ. Впервые разработана модель клинического прогнозирования сахарного диабета MODY на педиатрической выборке пациентов.

Теоретическая и практическая значимость

Выявлены факторы, влияющие на секрецию С-пептида у детей. Продемонстрированы возрастные особенности иммунологического статуса детей с СД1, а также влияние длительности заболевания на частоту серопозитивности. Определены клинические, лабораторные,

генетические факторы, ассоциированные с ремиссией СД1. Разработанная модель клинического прогнозирования позволит с высокой точностью выявлять пациентов с моногенной формой СД и позволит своевременно направлять пациентов на молекулярно-генетическое тестирование для дифференциальной диагностики форм СД и назначения возможного патогенетического лечения.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор лично провел анализ состояния научной проблемы в мире на основании литературных данных, сформулировал цель, задачи и дизайн диссертационной работы. Принимал непосредственное участие в клинической работе с пациентами, в организации проведения лабораторных исследований. Автор подготовил базу данных, систематизировал полученные данные, проводил отбор критериев для разработки системы поддержки принятия врачебных решений (СППВР), осуществил статистический анализ, подготовил публикации по теме диссертации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Манифестация СД1 в подростковом возрасте ассоциирована с более медленным истощением Р-клеток в сравнении с пациентами младшего возраста.

2. У детей при длительности СД1 более 5 лет может сохраняться собственная секреция С-пептида.

3. Серопозитивность может сохраняться более 5 лет после манифестации

СД1.

4. Ремиссия СД1 ассоциирована с иммунологическими и генетическими особенностями, а также выявлением заболевания на ранних стадиях.

5. Положительный уровень островковых ААт не исключает наличие MODY.

6. Алгоритм персонализированного прогнозирования на основании искусственной нейронной сети (НС) поможет своевременно выявлять MODY на догенетическом этапе и избежать гипердиагностики моногенных форм СД.

Степень достоверности

Достоверность изложенных в настоящем исследовании положений, выводов и рекомендаций подтверждаются тщательным анализом научно-исследовательских работ по гетерогенности СД; согласованностью полученных результатов с зарубежными данными; применением методов исследования с доказанной эффективностью; проведением экспериментальных методов согласно стандартам и с современными средствами измерений; применением статистического анализа для обработки полученных данных

Апробация работы и публикации

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном заседании сотрудников кафедр эндокринологии, диабетологии и диетологии, детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования и научных сотрудников клинических и лабораторных подразделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России 08 ноября 2022 года.

Фрагменты диссертационной работы были представлены на конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD online, 2020г); XX городской научно-практической конференции «Эндокринные аспекты в

педиатрии» (Москва, 2021г.); II Конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям: «Персонализированный подход в детской эндокринологии» (Москва, 2022г.); Всероссийской научно-образовательной онлайн конференции «Актуальные вопросы современной эндокринологии: от инноваций до реальной клинической практики» (Москва, 2022г.); конференции Эндокринологического сообщества (ENDO online, 2021г.); XVII Российской научно-практической конференции детских эндокринологов «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (г. Санкт-Петербург, 2021г.); конференции Европейской ассоциации детских эндокринологов (ESPE online, 2021г.); конференции по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием: «Достижения науки в практику детского эндокринолога» (г. Москва, 2021г.); Всероссийской онлайн-конференции «Актуальные вопросы современной эндокринологии: от инноваций до реальной клинической практики» (Москва, 2022г.).

По теме диссертации опубликовано 12 публикаций, из них в отечественных журналах - 9; в иностранных журналах - 3; 2 входят в перечень отечественных рецензируемых журналов, рекомендуемых для публикации основных результатов диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений. Библиография представлена 5 отечественными и 97 зарубежными источниками. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 22 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

Сахарный диабет 1 типа — это многофакторное хроническое заболевание, развивающееся вследствие аутоиммунного поражения Р-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсолютной недостаточности инсулиновой секреции и хронической гипергликемии. По данным Всемирной Диабетической Ассоциации в настоящее время в мире насчитывается более 400 миллионов людей с СД, из которых более 1.1 миллиона составляют дети с

СД1.

Риск развития СД1 у людей, имеющих родственников первой степени родства с СД1, составляет примерно 5%, в то время как в общей популяции всего 0,3%. Кроме того, конкордантность монозиготных близнецов составляет 30-70% по сравнению с 3-13% у дизиготных близнецов. По мнению ряда исследователей, риск развития СД1 в течение жизни у монозиготных близнецов близок к 100%, что указывает на значительную роль генетических факторов в развитии этого заболевания [1, 2].

Несмотря на то, что к настоящему времени изучено множество генов и генетических вариантов, риск развития СД1 при наличии известных предрасполагающих генетических факторов составляет лишь 12%. При этом, наличие СД1 у родственника первой степени родства увеличивает этот риск до 40%. Кроме того, следует отметить, что рост заболеваемости СД1 во всем мире сопровождается снижением распространенности предрасполагающих к заболеванию НЬА-генотипов. Всё это может указывать на роль других, не установленных к настоящему времени, генетических факторов в развитии СД1 [3].

СД1 развивается в результате опосредованного Т-лимфоцитами аутоиммунного разрушения инсулин-продуцирующих Р-клеток, приводящего к абсолютной недостаточности инсулина. Опираясь на данные когортных исследований в группах риска, появление нескольких специфических

островковых AAт рассматривается как 1 стадия СД1. В настоящее время доступны для исследования AAт к транспортеру цинка 8 (ZnT8A), тирозинфосфатазе (IA-2A), глутаматдекарбоксилазе (GAD), цитоплазматическим структурам ß-клеток (ICA), эндогенному инсулину (IAA). Для 2 стадии СД1 характерно появление дисгликемии с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Обе стадии протекают бессимптомно. На 3 стадии СД1 появляются клинические симптомы гипергликемии (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) [4, 5].

Помимо аутоиммунного СД1, характеризующегося появлением AA^ также выделяют идиопатический. При идиопатическом СД1 аутоиммунные маркеры не определяются, а генез разрушения ß-клеток в настоящее время остается неизвестным [6]. Среди аутоиммунных форм СД выделяют фульминатный СД (Fulminant type 1 diabetes (FT1D)) [7] и латентный аутоиммунный диабет взрослых (Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) [8]. LADA представляет собой медленно прогрессирующую форму аутоиммунного диабета, но клинические проявления гораздо больше похожи на сахарный диабет 2 типа (СД2), назначение инсулинотерапии происходит через 6 и более месяцев от установки диагноза [9-11]. У детей выделяют схожую форму СД -латентный аутоиммунный диабет 1 молодых (Latent autoimmune diabetes in the young (LADY)).

Становится очевидным, что СД1 является крайне гетерогенным заболеванием, на развитие которого влияет комплекс различных факторов, таких как возраст, генетическая предрасположенность и окружающая среда, и что ß-клетки поджелудочной железы играют важную роль в инициировании патогенных процессов при взаимодействии с иммунными клетками [12].

1.2 Генетические основы гетерогенности СД1

Учитывая клиническую значимость и влияние на жизнь пациента, СД1 - одно

из наиболее изученных полигенных заболеваний. Значительный вклад

генетической предрасположенности в развитии заболевания иллюстрируется

il

тем фактом, что риск развития СД1 у людей, имеющих родственников первой степени родства с СД1, составляет примерно 5%, в то время как в общей популяции - всего 0,3%. Кроме того, конкордантность монозиготных близнецов составляет 30-70% по сравнению с 3-13% у дизиготных близнецов [13-15]. По мнению ряда исследователей, риск развития СД1 в течение жизни у монозиготных близнецов близок к 65-100% [1, 2, 16].

Подверженность развитию аутоиммунного СД определяется множеством генов: полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) позволил выявить более 60 локусов, участвующих в развитии СД1 [17].

Более 50% генетического риска развития СД1 определяется наличием определенных комбинаций аллелей генов ИЬЛ (человеческий лейкоцитарный антиген), которые влияют на распознавание Т-клеток и толерантность к чужеродным и аутологичным молекулам. Регион НЬА расположен на 6р21 хромосоме и представляет собой группу генов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Ведущая роль в развитии СД1 среди генов ИЬЛ отводится локусам II класса (НЬА-ВЯ, HLA-DQ и НЬА^Р) и I класса (НЬА-Л, ИЬЛ-В и НЬА-С). Множество других локусов ИЬЛ и не-ИЬЛ регионов также влияют на особенности иммунных ответов и модифицируют уязвимость бета-клеток к медиаторам воспаления.

К основным факторам риска развития СД1 относятся гаплотипы (ВКВ1*04-ОдЛ1*0301^В1*0302) и DR3-DQ2 (ВКБ1*03-ВОЛ1*0501-DQB1*0201) генов НЬА II класса [18-20]. Как минимум один из гаплотипов присутствует у 80-90% пациентов с СД1, у 35-40% пациентов обнаруживаются оба гаплотипа [18-20]. Тогда как в контрольных группах (без СД1) один гаплотип выявляется у 30%, а два - у 3%. Протекторные гаплотипы ожидаемо чаще обнаруживаются в общей популяции, чем у пациентов с СД1 [21, 22]. Различные этнические группы могут различаться по предрасполагающим и протекторным гаплотипам, а также показателям относительного риска для определенного гаплотипа. В российской популяции к предрасполагающим

ИЬЛ-гаплотипам относятся: DRB1*04-DQЛ1*0301-DQB 1*0302 (ОР=4,7);

12

DRB1*17(03)-DQA1 *0501 -DQB1 *0201 (ОР=2,7); DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0304 (ОР=4,0); DRB1*01 -DQA1*0101 -DQB1*0501 (ОР=1,9); DRB 1*16-DQA1*0102-DQB1*0502/4 (ОР=2,4); к протекторным HLA-гаплотипам относятся: DRB1*15-DQA1*0102-DQB1*0602/8 (ОР=0,08); DRB1*11-DQA1*0501 -DQB 1*0301 (ОР=0,14); DRB1*13-DQA1*0103-DQB1*0602/8 (ОР=0,16) [23].

К локусам HLA II класса, ассоциированным с развитием СД1, относятся также HLA DPA1 и DPB1. Они кодируют антиген DP и связаны с более низкой иммуностимулирующей способностью и уровнем экспрессии, чем другие антигены класса II. Различия в отдельных аминокислотах, кодируемых DPB1, ассоциированы с силой пролиферативного ответа в смешанной лимфоцитарной реакции [24]. Помимо СД1 DPB1 ассоциирован с ревматоидным артритом.

В большинстве исследований ассоциаций HLA DPB1 с СД1 к предрасполагающим аллелям относятся: DPB1*02:01, *02:02, *03:01, *15:01; к протекторным - DPB1*01:01, *04:01, *04:02, *05:01, *17:01 [25-27]. По данным Генетического Консорциума СД1 (Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC)) DPB 1*02:02 и DPB1*03:01 повышают риск заболевания, а DPB 1*04:02 снижает его риск, независимо от локусов DR-DQ [28]. Продукты генов HLA I класса связывают и представляют пептидные антигены CD8+ Т-клеткам, формируя репертуар Т-клеток в тимусе и инициируя антиген-специфическую цитотоксичность, опосредованную Т-клетками. Риск развития СД1 ассоциирован с HLA-A, -B и -C I класса. Наиболее значимыми СД1-ассоциированными аллелями являются: B*57:01 (протекторный) и B*39:06 (предрасполагающий). Кроме того, ассоциированы с развитием СД1 следующие аллели: предрасполагающие - A*24:02, A*02:01, B*18:01, C*05:01; защитные - A*11:01, A*32:01, A*66:01, B*07:02, B*44;03, B*35:02, C*16:01, C*04:01 [29-31].

Более 40 крупных локусов HLA в настоящее время не изучено, однако

генетический вклад данных областей может играть значительную роль в

13

предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, включая СД1 [32, 33]. He-HLA гены, такие как INS, CTLA4, PTPN22 и IL-2RA также ассоциированы с СД1 и дальнейшее их изучение может улучшить понимание гетерогенности заболевания [34, 35].

Наличие определенного генотипа HLA не только влияет на риск развития заболевания, но и может определять течение СД1, влияя на возраст дебюта и скорость снижения остаточной секреции эндогенного инсулина [36, 37].

При длительном отсутствии потребности в инсулине в случаях ранней доклинической диагностики СД1 и при полной клинико-лабораторной ремиссии СД1 более 6 месяцев возникает вопрос о необходимости проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунным СД и неиммунными формами СД, в первую очередь MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young - диабет взрослого типа у молодых лиц).

Схожесть клинической картины при СД1 и MODY приводит на догенетическом этапе как к гипердиагностике MODY и избыточному направлению на молекулярно-генетическое исследование пациентов с аутоиммунным СД, так и недостаточному выявлению MODY. По данным Shields et al. до 80% MODY не диагностирован, по данным исследования SEARCH, 94% молодых пациентов с MODY наблюдались с диагнозами СД1 и сахарным диабетом 2 типа (СД2) [7, 8]. Правильный клинический диагноз оказывает влияние на выбор тактики ведения, определяет прогноз заболевания у пациента, а также определяет риск развития заболевания у родственников. Таким образом, вопрос дифференциальной диагностики полной клинико-лабораторной ремиссии СД1 и MODY у детей остается актуальным и требует дальнейшего изучения.

В настоящее время остаются актуальными вопросы стратегии отбора и формирования систематического подхода направления пациентов на молекулярно-генетическое исследование генов, ответственных за развитие MODY. Данные подходы должны, с одной стороны, создавать условия для

наибольшей идентификации случаев MODY, с другой стороны, обеспечивать высокий процент положительных тестов. Вопрос о необходимости проведения дифференциальной диагностики СД1 с MODY возникает в случаях длительного периода клинико-лабораторной ремиссии (более 6 месяцев) или при ранней доклинической диагностике СД1, при наличии отягощенной наследственности по СД, а также в случаях отсутствия специфических островковых ААт.

1.3 Эпигенетические факторы развития СД1

Эпигенетическая регуляция представляет собой связь между генетической предрасположенностью и влиянием окружающей среды, что в свою очередь модифицирует экспрессию генов, играющих ключевую роль в развитии СД1 [38]. Под влиянием хронических факторов воспаления, энхансеры формируют эпигенетическую память через процессы метилирования и не возвращаются в свое латентное состояние. Вместо этого формируется более выраженный ответ при следующем контакте с воспалительным агентом, что влияет на манифестацию и скорость прогрессирования заболевания [34]. Поскольку специфические паттерны метилирования ДНК формируются во время эмбриогенеза и внутриутробного развития посредством запрограммированного процесса, подверженность к эпигенетическим изменениям, связанным с воздействием окружающей среды на этих этапах, может вызывать необратимые физиологические изменения, приводящие к различным заболеваниям в более позднем возрасте. Это происходит путем геномного импринтинга и влияния эпигенетических факторов окружающей среды, особенно при материнских энтеровирусных инфекциях. Кроме того, по данным исследований, пренатальное воздействие неблагоприятных жизненных событий матери приводит к длительным и обширным функциональным изменениям метилирования ДНК в генах плода, ответственных за врожденный и приобретенный иммунитет, а также генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы [39].

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) могут влиять на регуляцию конформации хроматина и связывающую способность транскрипционных факторов, тем самым нарушая трехмерную организацию генома и экспрессию генов, связанных с иммунным ответом при СД1. Недавнее исследование выявило новые некодирующие SNP высокого риска в Т-лимфоцитах у пациентов с СД1, которые нарушают активность энхансеров, ингибируя факторы транскрипции генов, вовлеченных в иммунный ответ [40]. Эпигенетические модификации, особенно метилирование генов, связаны с риском СД1, видимо, действуют независимо от генетических вариантов. Гиперметилирование промотора гена IL2RA снижает экспрессию белка IL2RA (CD25), играющего важную роль в иммунной регуляции воспалительного ответа Т-регуляторными клетками. Предполагается, что статус метилирования промотора гена INS влияет на экспрессию инсулина в Р-клетках, а также, связан с эпителиальными клетками тимуса, следовательно, косвенно влияет на презентацию антигена и поддержание аутотолерантности к Р-клеткам [41]. Исследования различных паттернов метилирования ДНК у пациентов с СД1 до манифестации диагноза и развития островкового аутоиммунитета в клетках поджелудочной железы, при сравнении со здоровой группой контроля, подтверждает идею, что эпигенетические модификации имеют влияние на патогенез СД1 [42].

Генетическая гетерогенность также может быть связана с нарушением сворачивания хроматина и аномальной экспрессией гена в Т-клетках. Single-cell транскриптомный профиль в популяции иммунных клеток поджелудочной железы у пациентов с СД1 также выявляет повышенную экспрессию белков цинкового пальца (KRAB-Zinc finger proteins), которые действуют как репрессоры специфических эндогенных ретровирусов, доказывая вовлеченность этих элементов в этиопатогенез СД1. Необходимы дальнейшие исследования по изучению связи сворачивания хроматина с генами KRAB-ZFP у людей с СД1[43].

Таким образом, статус метилирования ДНК, хроматин и генетические варианты в некодирующих областях влияют на транскриптом клеток и могут последовательно влиять на интенсивность иммунного ответа и повышать риск возникновения СД1 [34], особенно во внутриутробном периоде [39].

1.4 Ремиссия СД1

После диагностики СД1 типа у 80% пациентов развивается частичная или полная клинико-лабораторная ремиссия, также известная как «медовый месяц» [44, 45]. У 0-3,2% возможна полная отмена инсулина, в таких случаях говорят о полной клинико-лабораторной ремиссии [45, 46]. Данный период характеризуется снижением дозы инсулина при удовлетворительной компенсации углеводного обмена, что обусловлено частичным функциональным восстановлением Р-клеток, повышением периферической чувствительности к инсулину [47]. В среднем длительность клинико-лабораторной ремиссией составляет 6 месяцев, в отдельных случаях может продолжаться в течение года и более [46].

Определение клинико-лабораторной ремиссии широко варьирует. Большинство авторов предлагают определять ремиссию диабета, как снижение потребности в инсулине менее 0,5 ед/кг/сутки [48, 49]. Другое определение парциальной ремиссии СД1 - это комбинация небольшой потребности в инсулине (0,3-0,5 ед/кг/сутки) с оптимальным метаболическим контролем (уровень HbA1c менее 7,5%) [50, 51]. В 2008 году Mortensen и соавт. предложили формулу для определения наличия у пациента ремиссии: уровень HbA1c (%)+4*суточную дозу инсулина (ед/кг/сутки). При получении значения менее 9, у пациента диагностируется парциальная ремиссия СД1 [52].

У пациентов с длительной клинико-лабораторной ремиссий отмечена длительная компенсация углеводного обмена, более низкий риск развития гипогликемий, а также невысокий риск развития хронических микро- и макрососудистых осложнений [53-56].

В настоящее время факторы, предрасполагающие к развитию длительной клинико-лабораторной ремиссии, изучены недостаточно, сведения об их роли в развитии ремиссии противоречивы. В настоящее время обсуждается значение множества факторов в развитии ремиссии, в том числе демографические (возраст, пол, этническая принадлежность, социально-экономический статус), клинико-лабораторные (степень метаболической декомпенсации, характер манифестации нарушений углеводного обмена, уровень С-пептида, аутоиммунный статус), генетические маркеры [45, 57, 58].

1.4.1 Характер манифестации нарушений углеводного обмена.

Доклиническая диагностика СД1 повышает вероятность развития ремиссии СД1 в детском возрасте, в то время как при острой манифестации с диабетическим кетоацидозом, напротив, частота развития ремиссии низкая, что обусловлено взаимосвязью между развитием диабетического кетоацидоза и небольшим количеством резидуальной Р-клеточной массы [59, 60]. В исследовании DPV, проведенном в Германии и Австрии, проанализированы данные 3657 детей с СД1. Показано, что у детей, у которых развивалась частичная клинико-лабораторная ремиссия, частота ДКА в дебюте заболевания была статистически значимо ниже и составляла 13%, в то время как у детей с СД1 без ремиссии частота ДКА составила 21% [61]. По данным различных исследований, значительное влияние на вероятность развития ремиссии оказывает возраст на момент диагностики СД1. Наименьшая частота развития частичной ремиссии отмечается у детей раннего возраста (до 2-5 лет) и составляет 16,7-27,4%, у детей старше 5 лет -37,1%-42,1%. Наиболее часто, в 56,6%, ремиссия развивается при дебюте СД в предпубертатном и постпубертатном возрасте [48, 60-64]. Более того, выявлена ассоциация между возрастом диагностики СД1 и длительностью ремиссии - у старших детей наблюдается более длительная ремиссия. Предполагается, что это обусловлено более медленной аутоиммунной деструкцией Р-клеток у старших детей по сравнению с детьми дошкольного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романенкова Елизавета Михайловна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Носиков В.В., Сергеев А.С., Дедов И.И. Возможности прогнозирования инсулинозависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических маркеров // Сахарный диабет. — 1998. — № 1. — С. 34—38.;

2. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Титович Е.В., Зильберман Л.И. Прогнозирование и профилактика сахарного диабета в детском возрасте. Методические рекомендации. М., 2009. — C. 55

3. Rich SS. Mapping genes in diabetes. Genetic epidemiological perspective Diabetes. 1990;39(11): 1315-1319

4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S17-S38. doi:10.2337/dc22-S002

5. Dayan CM, Korah M, Tatovic D, Bundy BN, Herold KC. Changing the landscape for type 1 diabetes: the first step to prevention. Lancet. 2019;394(10205): 1286-1296. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32127-0

6. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lancet. 2014; 383(9911):69-82. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60591-7

7. Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzawa Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med. 2000; 342(5):301-307. doi: 10.1056/NEJM200002033420501

8. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowles W, Mackay IR. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes. 1993;42(2):359-362. doi: 10.2337/diab.42.2.359

9. Groop L, Tuomi T, Rowley M, Zimmet P, Mackay IR. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)--more than a name. Diabetologia. 2006; 49(9):1996-1998. doi: 10.1007/s00125-006-0345-x ;

10. Stenstrom G, Gottsater A, Bakhtadze E, Berger B, Sundkvist G. Latent autoimmune diabetes in adults: definition, prevalence, beta-cell function, and treatment. Diabetes. 2005; 54 Suppl 2:S68-S72. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2.s68

11. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care. 2001; 24(8):1460-1467. doi:10.2337/diacare.24.8.1460

12. Li Y, Sun F, Yue TT, et al. Revisiting the Antigen-Presenting Function of P Cells in T1D Pathogenesis. Front Immunol. 2021; 12:690783. Published 2021 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2021.690783

13. Olmos P, A'Hern R, Heaton DA, et al. The significance of the concordance rate for type 1 (insulin-dependent) diabetes in identical twins. Diabetologia. 1988; 31(10):747-750. doi:10.1007/BF00274777 ;

14. Kyvik KO, Green A, Beck-Nielsen H. Concordance rates of insulin dependent diabetes mellitus: a population based study of young Danish twins. BMJ. 1995; 311(7010):913-917. doi:10.1136/bmj.311.7010.913 ;

15. Hyttinen V, Kaprio J, Kinnunen L, Koskenvuo M, Tuomilehto J. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among 22,650 young Finnish twin pairs: a nationwide follow-up study. Diabetes. 2003; 52(4):1052-1055. doi: 10.2337/diabetes.52.4.1052

16. Redondo MJ, Jeffrey J, Fain PR, Eisenbarth GS, Orban T. Concordance for Islet Autoimmunity among Monozygotic Twins. N Engl J Med. 2008; 359(26):2849-2850. doi: 10.1056/NEJMc0805398

17. Ram R, Mehta M, Nguyen QT, et al. Systematic Evaluation of Genes and Genetic Variants Associated with Type 1 Diabetes Susceptibility. J Immunol. 2016; 196(7):3043-3053. doi:10.4049/jimmunol.1502056

18. Sticht J, Alvaro-Benito M, Konigorski S. Type 1 Diabetes and the HLA Region: Genetic Association Besides Classical HLA Class II Genes. Front Genet. 2021; 12:683946. doi:10.3389/fgene.2021.683946

19. Nygard L, Laine AP, Kiviniemi M, et al. Tri-SNP polymorphism in the intron of HLA-DRA1 affects type 1 diabetes susceptibility in the Finnish population. Human Immunology. 2021; 82(12):912-916. doi:10.1016/j.humimm.2021.07.010

20. Zhao LP, Papadopoulos GK, Lybrand TP, et al. The KAG motif of HLA-DRB1 (P71, p74, p86) predicts seroconversion and development of type 1 diabetes. eBioMedicine. 2021; 69:103431. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103431

21. Redondo MJ, Steck AK, Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2018; 19(3):346-353. doi:10.1111/pedi.12597

22. Thomas NJ, Dennis JM, Sharp SA, et al. DR15-DQ6 remains dominantly protective against type 1 diabetes throughout the first five decades of life. Diabetologia. 2021; 64(10):2258-2265. doi:10.1007/s00125-021-05513-4

23. Kuraeva TL, Titovich EV, Prokofiev SA, Peterkova VA. Geneticheskie i immunologicheskie technologii opredeleniya riska razvitiya saharnogo diabeta 1 tipa. Perspectivi predupreghdeniya bolezni. Posobie dlya vrachej. Published online Moscow 2011.

24. Noble JA, Valdes AM. Genetics of the HLA Region in the Prediction of Type 1 Diabetes. Curr Diab Rep. 2011; 11(6):533-542. doi:10.1007/s11892-011-0223-x

25. Cruz TD, Valdes AM, Santiago A, et al. DPB1 Alleles Are Associated With Type 1 Diabetes Susceptibility in Multiple Ethnic Groups. Diabetes. 2004; 53(8):2158-2163. doi: 10.2337/diabetes.53.8.2158

26. Al-Hussein KA, Rama NR, Ahmad M, Rozemuller E, Tilanus MG. HLA-DPB1*0401 is associated with dominant protection against type 1 diabetes in the general Saudi population and in subjects with a high-risk DR/DQ haplotype: HLA-DPB1*0401 and type 1 diabetes. European Journal of Immunogenetics. 2003; 30(2): 115-119. doi: 10.1046/j.1365-2370.2003.00369.x

27. Cucca F, Dudbridge F, Loddo M, et al. The HLA-DPB1 -Associated Component of the IDDM1 and Its Relationship to the Major Loci HLA-DQB1, -DQA1, and - DRB1. Diabetes. 2001; 50(5):1200-1205. doi: 10.2337/diabetes.50.5.1200

28. Varney MD, Valdes AM, Carlson JA, et al. HLA DPA1, DPB1 Alleles and Haplotypes Contribute to the Risk Associated With Type 1 Diabetes. Diabetes. 2010; 59(8):2055-2062. doi:10.2337/db09-0680

29. The Wellcome Trust Case Control Consortium, Nejentsev S, Howson JMM, et al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A. Nature. 2007; 450(7171):887-892. doi:10.1038/nature06406

30. Noble JA, Valdes AM, Varney MD, et al. HLA Class I and Genetic Susceptibility to Type 1 Diabetes. Diabetes. 2010; 59(11):2972-2979. doi: 10.2337/db10-0699

31. Baschal EE, Baker PR, Eyring KR, Siebert JC, Jasinski JM, Eisenbarth GS. The HLA-B*3906 allele imparts a high risk of diabetes only on specific HLA-DR/DQ haplotypes. Diabetologia. 2011;54(7):1702-1709. doi:10.1007/s00125-011-2161-1

32. Pang H, Xia Y, Luo S, et al. Emerging roles of rare and low-frequency genetic variants in type 1 diabetes mellitus. J Med Genet. 2021; 58(5):289-296. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107350

33. Qu HQ, Qu J, Bradfield J, et al. Genetic architecture of type 1 diabetes with low genetic risk score informed by 41 unreported loci. Commun Biol. 2021; 4(1):908. doi: 10.1038/s42003-021-02368-8

34. Diedisheim M, Carcarino E, Vandiedonck C, Roussel R, Gautier JF, Venteclef N. Regulation of inflammation in diabetes: From genetics to epigenomics evidence. Molecular Metabolism. 2020; 41:101041. doi:10.1016/j.molmet.2020.101041

35. Jiang Z, Ren W, Liang H, et al. HLA class I genes modulate disease risk and age at onset together with DR-DQ in Chinese patients with insulin-requiring type 1 diabetes. Diabetologia. 2021; 64(9):2026-2036. doi:10.1007/s00125-021-05476-6

36. Petrone A, Galgani A, Spoletini M, et al. Residual insulin secretion at diagnosis of type 1 diabetes is independently associated with both, age of onset and HLA genotype. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(3):271-275. doi: 10.1002/dmrr.549

37. Haller K, Kisand K, Pisarev H, et al. Insulin gene VNTR, CTLA-4 +49A/G and HLA-DQB1 alleles distinguish latent autoimmune diabetes in adults from type 1 diabetes and from type 2 diabetes group. Tissue Antigens. 2007; 69(2):121-127. doi: 10.1111/j.1399-0039.2006.00745.x

38. Zhang J, Chen LM, Zou Y, Zhang S, Xiong F, Wang CY. Implication of epigenetic factors in the pathogenesis of type 1 diabetes. Chin Med J (Engl). 2021; 134(9): 1031-1042. Published 2021 Apr 1. doi: 10.1097/CM9.0000000000001450

39. Barchetta I, Arvastsson J, Sarmiento L, Cilio CM. Epigenetic Changes Induced by Maternal Factors during Fetal Life: Implication for Type 1 Diabetes. Genes (Basel). 2021; 12(6):887. Published 2021 Jun 8. doi: 10.3390/genes12060887

40. Gao P, Uzun Y, He B, et al. Risk variants disrupting enhancers of TH1 and TREG cells in type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci US A. 2019; 116(15):7581-7590. doi:10.1073/pnas.1815336116

41. Cerna M. Epigenetic Regulation in Etiology of Type 1 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2019;21(1):36. Published 2019 Dec 19. doi:10.3390/ijms21010036

42. Johnson RK, Vanderlinden LA, Dong F, et al. Longitudinal DNA methylation differences precede type 1 diabetes. Sci Rep. 2020; 10(1):3721. Published 2020 Feb 28. doi: 10.1038/s41598-020-60758-0

43. Fasolino M, Goldman N, Wang W, et al. Genetic Variation in Type 1 Diabetes Reconfigures the 3D Chromatin Organization of T Cells and Alters Gene Expression. Immunity. 2020; 52(2):257-274.e11. doi:10.1016/j.immuni.2020.01.003

44. Lombardo F, Valenzise M, Wasniewska M, et al. Two-year prospective evaluation of the factors affecting honeymoon frequency and duration in children with insulin dependent diabetes mellitus: the key-role of age at diagnosis. Diabetes Nutr Metab. 2002; 15(4):246-251.

45. Abdul-Rasoul M, Habib H, Al-Khouly M. "The honeymoon phase" in children with type 1 diabetes mellitus: frequency, duration, and influential factors. Pediatr Diabetes. 2006; 7(2):101-107. doi:10.1111/j.1399-543X.2006.00155.x

46. Mayer-Davis EJ, Kahkoska AR,, Jefferies C, et al. I. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018; 19(Suppl. 27):7-19. doi:https://doi.org/10.1111/pedi. 12773

47. Akirav E, Kushner JA, Herold KC. Beta-cell mass and type 1 diabetes: going, going, gone? Diabetes. 2008; 57(11):2883-2888. doi:doi:10.2337/db07-1817

48. Muhammad BJ, Swift PGF, Raymond NT, Botha JL. Partial remission phase of diabetes in children younger than age 10 years. Arch Dis Child. 1999; 80(4):367-369. doi: 10.1136/adc.80.4.367-369

49. Kordonouri O, Danne T, Enders I, Weber B. Does the long-term clinical course of type I diabetes mellitus differ in patients with prepubertal and pubertal onset? Results of the Berlin Retinopathy Study. Eur J Pediatr. 1998; 157(3):202-207. doi: 10.1007/s004310050796

50. Komulainen J, Lounamaa R, Knip M, Kaprio EA, Akerblom HK. Ketoacidosis at the diagnosis of type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus is related to poor residual beta cell function. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Arch Dis Child. 1996; 75(5):410-415. doi:10.1136/adc.75.5.410

51. Örtqvist E, Falorni A, Scheynius A, Persson B, Lernmark Ä. Age governs gender-dependent islet cell autoreactivity and predicts the clinical course in childhood IDDM. Acta Paediatr. 1997; 86(11):1166-1171. doi:10.1111/j.1651-2227.1997.tb14837.x

52. Mortensen HB, Hougaard P, Swift P, et al. New Definition for the Partial Remission Period in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(8): 1384-1390. doi:10.2337/dc08-1987

53. S0rensen JS, Johannesen J, Pociot F, et al. Residual ß-Cell Function 3-6 Years

After Onset of Type 1 Diabetes Reduces Risk of Severe Hypoglycemia in Children

and Adolescents. Diabetes Care. 2013; 36(11):3454-3459. doi:10.2337/dc13-0418

111

54. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 1996; 45(10):1289-1298. doi:10.2337/diab.45.10.1289

55. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 1997; 46(2):271-286. doi: 10.2337/diab.46.2.271

56. Niedzwiecki P, Pilacinski S, Uruska A, Adamska A, Naskret D, Zozulinska-Ziolkiewicz D. Influence of remission and its duration on development of early microvascular complications in young adults with type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 2015; 29(8):1105-1111. doi:10.1016/j.jdiacomp.2015.09.002

57. Passanisi S, Salzano G, Gasbarro A, et al. Influence of Age on Partial Clinical Remission among Children with Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(13):4801. doi:10.3390/ijerph17134801

58. Moole H, Moole V, Mamidipalli A, et al. Spontaneous complete remission of type 1 diabetes mellitus in an adult - review and case report. J Community Hosp Intern MedPerspect. 2015; 5(5):28709. doi:10.3402/jchimp.v5.28709

59. Kara O, Esen i, Tepe D. Factors Influencing Frequency and Duration of Remission in Children and Adolescents Newly Diagnosed with Type 1 Diabetes. MedSciMonit. 2018; 24:5996-6001. doi:10.12659/MSM.908450

60. Bowden SA, Duck MM, Hoffman RP. Young children (12 yr) with type 1 diabetes mellitus have low rate of partial remission: diabetic ketoacidosis is an important risk factor. PediatrDiabetes. 2008;9(3pt1):197-201. doi: 10.1111/j.1399-5448.2008. 00376.x

61. Nagl K, Hermann JM, Plamper M, et al. Factors contributing to partial remission in type 1 diabetes: analysis based on the insulin dose-adjusted HbA1c in 3657 children and adolescents from Germany and Austria: Partial remission based on IDAA1c. Pediatr Diabetes. 2017; 18(6):428-434. doi:10.1111/pedi. 12413

62. Bonfanti, R., Bognetti, E., Meschi, F., Brunelli, A., Riva, M. C., Pastore, M. R., Chiumello, G. Residual beta-cell function and spontaneous clinical remission in type 1 diabetes mellitus: the role of puberty. Acta diabetologica. 35(2):91-9

63. Komulainen J, Kulmala P, Savola K, et al. Clinical, autoimmune, and genetic characteristics of very young children with type 1 diabetes. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetes Care. 1999; 22(12):1950-1955. doi: 10.2337/diacare.22.12.1950

64. Hathout EH, Hartwick N, Fagoaga OR, et al. Clinical, Autoimmune, and HLA Characteristics of Children Diagnosed With Type 1 Diabetes Before 5 Years of Age. Pediatrics. 2003; 111(4):860-863. doi:10.1542/peds.111.4.860

65. Bonifacio E. Predicting Type 1 Diabetes Using Biomarkers. Diabetes Care. 2015;38(6):989-996. doi:10.2337/dc15-0101

66. Hattersley A.T. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19. P. 47-63. doi:10.1111/pedi.12772

67. Streun G.L. et al. A machine learning approach for handling big data produced by high resolution mass spectrometry after data independent acquisition of small molecules - Proof of concept study using an artificial neural network for sample classification // Drug Test. Anal. 2020. Vol. 12, № 6. P. 836-845.

68. Rong D., Xie L., Ying Y. Computer vision detection of foreign objects in walnuts using deep learning // Comput. Electron. Agric. 2019. Vol. 162. P. 10011010.

69. Shields B.M. et al. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes // Diabetologia. 2012. Vol. 55, № 5. P. 1265-1272.

70. Wang H, Gauthier BR, Hagenfeldt-Johansson KA, Iezzi M, Wollheim CB. Foxa2 (HNF3beta) controls multiple genes implicated in metabolism-secretion coupling of glucose-induced insulin release. J Biol Chem. 2002; 277(20):17564-17570. doi: 10.1074/jbc.M111037200

71. Seabold, Skipper, and Josef Perktold. "statsmodels: Econometric and statistical modeling with python." Proceedings of the 9th Python in Science Conference. 2010

72. Pyziak A, Zmyslowska A, Bobeff K, et al. Markers influencing the presence of partial clinical remission in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017; 30(11). doi:10.1515/jpem-2017-0100

73. Chobot A, Stompor J, Szyda K, et al. Remission phase in children diagnosed with type 1 diabetes in years 2012 to 2013 in Silesia, Poland: An observational study. Pediatr Diabetes. 2019; 20(3):286-292. doi:10.1111/pedi.12824

74. Wong TWC, Wong MYS, But WMB. Features of partial remission in children with type 1 diabetes using the insulin dose-adjusted A1c definition and risk factors associated with nonremission. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2021; 26(2): 118-125. doi:10.6065/apem.2040202.101

75. Büyükgebiz, A., Cemeroglu, A. P., Böber, E., Mohn. Factors influencing remission phase in children with type 1 diabetes mellitus. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2001;14(9):1585-1596.

76. Scholin A, Torn C, Nystrom L, et al. Normal weight promotes remission and low number of islet antibodies prolong the duration of remission in Type 1 diabetes. Diabet Med. 2004; 21(5):447-455. doi:10.1111/j.1464-5491.2004.01175.x

77. Taha D, Barbar M, Kanaan H, Williamson Balfe J. Neonatal diabetes mellitus, congenital hypothyroidism, hepatic fibrosis, polycystic kidneys, and congenital glaucoma: A new autosomal recessive syndrome? Am J Med Genet. 2003;122A(3):269-273. doi:10.1002/ajmg.a.20267

78. Nogueira TC, Paula FM, Villate O, et al. GLIS3, a Susceptibility Gene for Type 1 and Type 2 Diabetes, Modulates Pancreatic Beta Cell Apoptosis via Regulation of a Splice Variant of the BH3-Only Protein Bim. McCarthy MI, ed. PLoS Genet. 2013;9(5): e1003532. doi: 10.1371/journal.pgen.1003532

79. Tabassum R, Chavali S, Dwivedi OP, Tandon N, Bharadwaj D. Genetic variants of FOXA2: risk of type 2 diabetes and effect on metabolic traits in North Indians. J Hum Genet. 2008; 53(11-12):957-965. doi:10.1007/s10038-008-0335-6

114

80. Kaestner KH. The Hepatocyte Nuclear Factor 3 (HNF3 or FOXA) Family in Metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2000; 11(7):281-285. doi:10.1016/S1043-2760(00)00271-X

81. Lantz KA, Vatamaniuk MZ, Brestelli JE, Friedman JR, Matschinsky FM, Kaestner KH. Foxa2 regulates multiple pathways of insulin secretion. J Clin Invest. 2004;114(4):512-520. doi:10.1172/JCI21149

82. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И. и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России.// Проблемы эндокринологии. - 2015. -Т.61. - №5. - С.14-25. https://doi.org/10.14341/probl201561514-25 (Kuraeva T.L., Sechko E.A., Zilberman L.I. et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Problems of Endocrinology. 2015; 61(5):14-25. (In Russ.) https://doi.org/ 10.14341/probl201561514-25)

83. Mozzillo E, Salzano G, Barbetti F, et al. Survey on etiological diagnosis of diabetes in 1244 Italian diabetic children and adolescents: Impact of access to genetic testing. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 107(3):e15-e18. doi:10.1016/j.diabres.2015.01.003

84. Fendler W, Borowiec M, Baranowska-Jazwiecka A, et al. Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia. 2012; 55(10):2631-2635. doi:10.1007/s00125-012-2621-2

85. Bravis V, Kaur A, Walkey HC, et al. Relationship between islet autoantibody status and the clinical characteristics of children and adults with incident type 1 diabetes in a UK cohort. BMJ Open. 2018; 8(4):e020904. doi:10.1136/bmjopen-2017-020904

86. Carlsson A, Shepherd M, Ellard S, et al. Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes Care. 2020; 43(1):82-89. doi:10.2337/dc19-0747

87. Schober E, Rami B, Grabert M, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus

115

(T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med. 2009; 26(5):466-473. doi:10.1111/j.1464-5491.2009.02720.x

88. Urbanova J, Rypackova B, Prochazkova Z, et al. Positivity for islet cell autoantibodies in patients with monogenic diabetes is associated with later diabetes onset and higher HbA 1c level. Diabet Med. 2014; 31(4): 466-471. doi: 10.1111/dme.12314

89. McDonald TJ, Colclough K, Brown R, et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes: Pancreatic autoantibodies can discriminate MODY from Type 1 diabetes. Diabet Med. 2011; 28(9): 1028-1033. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03287.x

90. Parkkola A, Harkonen T, Ryhanen SJ et al. The Finnish Pediatric Diabetes Register. Extended Family History of Type 1 Diabetes and Phenotype and Genotype of Newly Diagnosed Children. Diabetes Care. 2013;36(2):348-354. doi: 10.2337/dc12-0445

91. Kara O, Esen i, Tepe D. Factors Influencing Frequency and Duration of Remission in Children and Adolescents Newly Diagnosed with Type 1 Diabetes. Med Sci Monit. 2018; 24:5996-6001. doi:10.12659/MSM.908450

92. Овсянникова А.К., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Воевода М.И., Рымар О. Д. Течение сахарного диабета взрослого типа у молодых лиц старше 18 лет, обусловленного мутацией гена глюкокиназы (GCK-MODY): данные проспективного наблюдения // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — С. 133-140. doi: https://doi.org/10.14341/DM12319 Ovsyannikova OK, Shakhtshneider EV, Ivanoshchuk DE, Voevoda MI, Rymar OD. GCK-MODY diabetes course in persons over 18 years of age: prospective observation. Diabetes Mellitus. 2021; 24(2):133-140. doi: https://doi.org/10.14341/DM1231924.

93. Aarthy R, Aston-Mourney K, Mikocka-Walus A, et al. Clinical features, complications and treatment of rarer forms of maturity-onset diabetes of the young (MODY) - A review. J Diabetes Complications. 2021; 35(1): 107640. doi:10.1016/j.jdiacomp.2020.107640

94. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, et al. Recognition and Management of Individuals With Hyperglycemia Because of a Heterozygous Glucokinase Mutation. Diabetes Care. 2015; 38(7):1383-1392. doi:10.2337/dc14-2769

95. Сечко Е. А. Сахарный диабет MODY2 и MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетические основы и клинические особенности: дис. канд. мед. наук.:14.01.02. М., 2016. С. 5-8.

96. Harries LW, Ellard S, Stride A, et al. Isomers of the TCF1 gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha show differential expression in the pancreas and define the relationship between mutation position and clinical phenotype in monogenic diabetes. Hum Mol Genet. 2006; 15(14):2216-2224. doi: 10.1093/hmg/ddl147

97. Madariaga L, García-Castaño A, Ariceta G, et al. Variable phenotype in HNF1B mutations: extrarenal manifestations distinguish affected individuals from the population with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Clin Kidney J. 2019; 12(3):373-379. doi:10.1093/ckj/sfy102

98. Camilo DS, Pradella F, Paulino MF, et al. Partial remission in Brazilian children and adolescents with type 1 diabetes. Association with a haplotype of class II human leukocyte antigen and synthesis of autoantibodies. Pediatr Diabetes. 2020;21(4):606-614. doi: 10.1111/pedi.12999

99. Skyler JS, Greenbaum CJ, Lachin JM, et al. Type 1 Diabetes TrialNet-An International Collaborative Clinical Trials Network. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; 1150(1):14-24. doi:10.1196/annals.1447.054

100. Redondo MJ, Geyer S, Steck AK, et al. A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Predicts Progression of Islet Autoimmunity and Development of Type 1 Diabetes in Individuals at Risk. Diabetes Care. 2018; 41(9):1887-1894. doi:10.2337/dc18-0087

101. Besser R.E.J. et al. Urinary C-Peptide Creatinine Ratio Is a Practical Outpatient Tool for Identifying Hepatocyte Nuclear Factor 1-a/Hepatocyte Nuclear Factor 4-a Maturity-Onset Diabetes of the Young From Long-Duration Type 1 Diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, № 2. P. 286-291.

102. Barker J.M. Type 1 Diabetes-Associated Autoimmunity: Natural History, Genetic Associations, and Screening // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, №2 4. P. 1210-1217.

103. Luc Marchand, Meihang Li, Coralie Leblicq, Ibrar Rafique, Tugba Alarcon-Martinez, Claire Lange, et al. Monogenic Causes in the Type 1 Diabetes Genetics Consortium Cohort: Low Genetic Risk for Autoimmunity in Case Selection, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 106, Issue 6, June 2021, Pages 1804-1810, https://doi.org/10.1210/clinem/dgab056