Интерстициальное поражение легких при системной склеродермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Теплова, Людмила Валерьевна

• Теплова, Людмила Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Теплова, Людмила Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика больных с наличием и отсутствием интерстициального поражения легких.

3.2 Характеристика интерстициального поражения легких поданным компьютерной томографии высокого решения.

3.3 Характеристика интерстициального поражения легких по данным функциональных легочных тестов.

3.3.1 Результаты функциональных легочных тестов у больных системной склеродермией.

3.3.2 Сопоставление данных анамнеза, клинико-лабораторных проявлений системной склеродермии и результатов функциональных легочных тестов.

3.3.3 Сопоставление параметров функциональных легочных тестов и данных компьютерной томографии высокого разрешения. .79 3.3.4 Сопоставление уровня систолического давления в легочной артерии, определяемого при помощи эхокардиографии с применением допплеровской техники, с параметрами функциональных легочных тестов и данными компьютерной томографии высокого разрешения.

3.4 Результаты инструментальных методов исследования легких и клинико-лабораторных показателей в динамике.

3.4.1 Динамика КТВР-изображений и параметров функциональных легочных тестов через 1 год.

3.4.2 Сопоставление данных КТВР, основных параметров функционального легочного тестирования и клинико-лабораторных показателей в динамике.

3.4.3 Влияние проводимой терапии на результаты инструментальных методов исследования легких, выполненных в динамике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерстициальное поражение легких при системной склеродермии»

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз [Н.Г. Гусева, 1993]. Системная склеродермия характеризуется значительным полиморфизмом клинической картины. Наличие тяжелой органной патологии ассоциируется с плохим прогнозом [V.D. Steen, 2000]. С развитием современных методов обследования и появлением новых эффективных препаратов стала возможной более ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия, что существенно улучшило прогноз болезни [С. Ferri, 2002, V.D. Steen, 2007]. Также изменилась структура летальности вследствие причин, связанных с основным заболеванием. Если до середины 80-х годов ведущей причиной смерти было развитие «склеродермической почки», то в последующем лидирующее положение заняла легочная патология - интерстициальное поражение легких (ИПЛ) и легочная гипертензия.

Интерстициальное поражение легких при ССД — это клинико-морфологический вариант поражения легких, характеризующийся поражением интерстициальной ткани легкого с различным сочетанием воспаления и интерстициального фиброза. Интерстициальное поражение легких относится к одному из основных проявлений ССД. Частота ИПЛ по данным литературы колеблется в широких пределах: от 30 до 100%, что обусловлено различными возможностями выявления первых признаков легочной патологии. При исследовании аутопсийного материала интерстициальный фиброз в базальных отделах легких обнаруживается в 100% случаев [A.L. Weaver, 1968]. У части пациентов - примерно в 15 % -ИПЛ имеет прогрессирующий распространенный характер и приводит к значительному уменьшению легочных объемов и развитию выраженной дыхательной недостаточности [V.D. Steen, 2000, 2005].

Клиническая картина склеродермического ИПЛ малосимптомна и неспецифична. Постепенное развитие патологического процесса в легких сопровождается определенной компенсацией дыхания и «запаздыванием» респираторных симптомов. Поэтому информация, получаемая при физикальном обследовании, имеет второстепенное значение для ранней диагностики поражения легких. Вероятно, в связи с этим клинические проявления ИПЛ при ССД в сопоставлении с данными инструментальных методов исследований плохо изучены. Сведения по этому поводу скудны и отрывочны [J.H. Warrick, 1991, L. Spagnolatti, 1997, С. Marcisz, 2003]. В то же время простота проведения клинического обследования не позволяет от него отказаться на первом этапе диагностики.

Ведущую роль в ранней диагностике ИПЛ сегодня играет компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки, которая является «золотым стандартом» верификации интерстициальных изменений в легких и дает возможность детально визуализировать паренхиму легких и уточнить особенности локализации и протяженности патологического процесса. По данным зарубежных авторов, ИПЛ при проведении КТВР обнаруживается у 80-90% пациентов ССД и отличается восходящим направлением распространения изменений и характерным набором КТВР-признаков [Ooi G.C., 2003, De Santis М., 2005, Afeltra А., 2006, Goldin J.G., 2008]. В связи с относительно недавним появлением современной компьютерно-томографической технологии в России, углубленного изучения легких при ССД с позиций КТВР не проводилось.

Функциональное легочное тестирование (ФЛТ) включает в себя определение объемов, потоков, диффузионной способности легких и также является чувствительным методом диагностики и прогрессирования ИПЛ. Ряд авторов [G.C. Ooi, 2003, A. Afeltra, 2006] отмечают ассоциацию распространенности КТВР-изменений с параметрами ФЛТ, другие ученые, напротив, не обнаружили связи • между глубиной функциональных нарушений и результатами КТВР-исследования [J.H. Warrick, 1991, A.U. Wells, 1997].

В литературе многими авторами отмечается связь сывороточных маркеров воспаления (СРВ, СОЭ и др.) с функцией и тяжестью поражения легких, а также активностью легочного процесса [V.D. Steen, 1994, Т.А. Невская, 2007, D. Caccavo, 2008]. Обсуждается роль антител к топоизомеразе 1 (антигену Scl-70) в качестве иммунологического маркера быстропрогрессирующего легочного фиброза. Антителам к центромерам (АДА), напротив, придается протективное значение в отношении развития ИПЛ [Н.Г. Гусева, 1993, К. Devenyi, 1995, С. Rizou, 2000]. Имеющаяся по этим вопросам информация во многом противоречива.

Комплексное изучение клинико-лабораторных данных параллельно с анализом результатов современных методов исследований легких в динамике является актуальным для детальной характеристики интерстициальных изменений в легких у больных системной склеродермией.

Целью настоящего исследования явилось изучение частоты и характера интерстициальных изменений в легких у больных системной склеродермией.

В настоящей работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические особенности интерстициального поражения легких у больных с системной склеродермией.

2. Оценить частоту выявления и дать характеристику интерстициального поражения легких (ИПЛ) по данным КТВР.

3. Провести сравнение функциональных легочных тестов (по данным спирографии и диффузионной способности легких) у больных ССД с данными КТВР.

4. Сопоставить данные КТВР с ФЛТ, клиническими и лабораторными показателями в процессе динамического наблюдения в течение года.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное динамическое обследование большой группы больных ССД, включающее современный набор инструментальных методов исследования легких и тщательный сбор респираторного анамнеза, которое позволило сформулировать вывод о неуклонном прогрессировании ИПЛ у всех больных. Показано нарастание частоты необратимых признаков фиброза, числа вовлеченных отделов легких, уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА), а также уменьшение диффузионной способности легких (ДСЛ) при увеличении давности ССД. При длительном течении ССД (более 10 лет) функциональные нарушения в легких имеются у всех больных.

Обнаружено, что при равной частоте выявления и одинаковой рентгенологической картине ИПЛ, диффузная и перекрестная формы отличаются более глубокими нарушениями функции легких по сравнению с лимитированной формой ССД.

Установлена ассоциация клинико-лабораторной активности ССД (индекс активности) с распространенностью компьютерно-томографических изменений, отрицательная корреляция с параметрами функционального легочного тестирования.

Практическая значимость. Предложен алгоритм инструментального обследования больных ССД для выявления поражения легких и оценки легочной функции, который может служить основой для диагностики и мониторирования ИПЛ, а также выбора терапии. Алгоритм включает проведение спирометрии и определение ДСЛ на первом этапе обследования, а при выявлении нарушений - проведение КТВР в качестве второй ступени. Отмечены клинические особенности ССД, которые ассоциируются с прогрессированием ИПЛ: дебют заболевания в возрасте старше 40 лет, диффузная форма ССД с низкими исходными значениями диффузионной способности легких и большой рентгенологической распространенностью вовлечения легочной паренхимы, особенно в первые годы заболевания, а также повышенная активность воспалительного процесса.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Интерстициальное поражение легких - основная патология паренхимы легких при системной склеродермии. Независимо от давности и клинической формы ССД интерстициальное поражение легких выявляется с одинаково высокой частотой — в среднем у 80% больных. По мере прогрессирования системной склеродермии происходит расширение зоны интерстициального поражения легких и усугубление его клинических и рентгенологических проявлений.

2. Распространенность рентгенологических изменений имеет важное клиническое значение, так как по мере продвижения интерстициального процесса от нижних долей к верхним закономерно усугубляются структурные изменения легочной паренхимы, снижается функция легких, увеличивается уровень систолического давления в малом круге кровообращения. Распространенность интерстициальных изменений в легких ассоциируется с клинико-лабораторными показателями активности ССД (индекс активности, СОЭ, СРБ).

3. Темпы прогрессирования ИПЛ различны. У большинства пациентов отмечается медленное, но очевидное усугубление интерстициального процесса.

Внедрение в практику. Основные результаты работы используются в клинике Учреждения Российской академии медицинских наук НИИР РАМН.

Публикации. Результаты научных исследований опубликованы в 7 печатных работах, в том числе в 2-х статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК министерством образования РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, и 5-ти тезисах.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на заседании ревматологического общества (Москва, 2009), на VII школе ревматологов («Ранняя диагностика и лечение ревматических заболеваний», Москва, 2010). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 26 января 2010 года.

Объем и структура диссертации. Диссертации изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 12 отечественных и 150 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 83 таблицами и 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Теплова, Людмила Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления интерстициального поражения легких при ССД маломанифестны и неспецифичны. Частота возникновения основных клинических признаков ИПЛ зависит от распространенности поражения. Крепитация является характерным аускультативным симптомом и в большинстве случаев соответствует продвинутым изменениям в легких. Профессиональные вредности, респираторные заболевания и табакокурение в анамнезе, а также основные клинические проявления ССД встречаются с равной частотой как у больных с поражением, так и без поражения легких.

2. По данным КТВР интерстициальное поражение легких выявляется у 82% больных. Частота выявления не зависит от давности ССД и высока уже в первые годы болезни. Интерстициальное поражение легких представляет собой симметричный восходящий процесс, при котором всегда вовлекаются нижние отделы, реже — средние и верхние отделы легких. Выявление распространенного поражения при первом КТВР-исследовании имеет важное прогностическое значение и отражает более тяжелый вариант поражения легких. Распространенность рентгенологических изменений ассоциируется с клинико-лабораторными показателями активности ССД, уровнем давления в легочной артерии и отрицательно коррелирует с основными параметрами функциональных легочных тестов — ФЖЕЛ, ДСЛ.

3. Рентгенологическая картина поражения паренхимы легких проявляется умеренными признаками фиброзирующего процесса: линейными и ретикулярными изменениями (в 100% случаев) и симптомом матового стекла (64%). Более трети больных одновременно имеют выраженные фиброзные изменения - сотовое легкое (33%) и мешочковые и цилиндрические бронхоэктазы (38%). Очаговые и инфильтративные изменения, значительные зоны консолидации и эмфизематозная перестройка паренхимы легких не характерны для интерстициального поражения легких при системной склердермии. Типично сочетание паренхиматозных изменений с утолщением плевры (у 50% больных) при полном отсутствии экссудативного компонента плеврального воспаления.

Снижение легочной функции выявляется у большинства больных. Признаки рестриктивных изменений встречаются у половины больных, умеренно выражены и подвержены изменениям, как в сторону усугубления, так и нормализации. Снижение диффузионной способности легких встречается в 91 % случаев, происходит еще до развития рестриктивных нарушений, прогрессирует со временем и после 10 лет болезни отмечается у всех пациентов.

Выявлена обратная корреляция между распространенностью фиброзных изменений по данным КТВР и форсированной жизненной емкостью легких (г= -0,31; р= 0, 0002) и диффузионной способностью легких (г= -0,42; р= 0, 0001). При схожей общей рентгенологической картине пациенты с диффузной и перекрестной формами заболевания характеризуются более выраженными изменениями функциональных легочных тестов, чем больные с лимитированной формой болезни. Маркеры воспаления (СОЭ, СРБ), а также уровень лактатдегидрогеназы положительно коррелируют с распространенностью рентгенологических изменений и отрицательно — с основными функциональными легочными показателями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с системной склеродермией, которым ранее не проводилось углубленное исследование легких (КТВР органов грудной клетки, определение ДСЛ), а также больным с впервые установленным диагнозом системной склеродермии для получения детальной информации о состоянии легких на первом этапе обследования рекомендуется выполнять функциональные легочные тесты. При выявлении функциональных нарушений в качестве второй ступени проводится КТВР органов грудной клетки. Выявление признаков интерстициального поражения легких при КТВР и рестриктивных нарушений при выполнении функциональных легочных тестов требует динамического наблюдения для оценки активности патологического процесса и решения вопроса о лечении. В случае изолированного снижения диффузионной способности легких показана ЭХО-КГ для исключения легочной гипертензии.

2. Мониторирование динамики развития интерстициального поражения легких рекомендуется осуществлять при помощи спирометрии, а также определения диффузионной способности легких раз в год (или раз в 6 месяцев при быстром прогрессировании процесса). Снижение ФЖЕЛ и/или ДСЛ на 10 % от исходной величины за год свидетельствует о прогрессировании интерстициального поражения легких, является показанием для повторения КТВР и требует коррекции терапии.

3. При стабильном состоянии лёгочной функции повторное КТВР-исследование целесообразно выполнять 1 раз в 2 года.

4. Наибольшего внимания при динамическом наблюдении требуют больные с дебютом заболевания в возрасте старше 40 лет, диффузной формой ССД, с низкими исходными значениями диффузионной способности легких и большой рентгенологической распространенностью вовлечения легочной паренхимы, особенно в первые годы заболевания, а также повышенной активностью воспалительного процесса. У таких больных наиболее высока вероятность быстрого прогрессирования интерстициального поражения легких.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Теплова, Людмила Валерьевна, 2010 год

1. Георгиади С.Г., Котляров П.М. Компьютерно томографические признаки диффузных заболеваний легких // Вестник, РНЦРР МЗ РФ. - 2004.- №4. — С. 20-25.

2. Патофизиология легких // Гриппи М.А. М., Бином.- 2005. - 130-141 с.

3. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы // Гусева Н.Г. М.,Медицина. - 1993. - 75-82 с.

4. Гусева Н.Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии // Рус. мед. журн.- 1998.- № 8(68). С. 482-486.

5. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002.- 4. — С.5-15.

6. Интерстициальные заболевания легких // Илькович М.М., Кокосов А.Н. -СПб: Нордмедиздат. 2005. - 231-242 с.

7. Интерстициальные болезни легких // Коган Е.А., Коренев Б.М., Попова Е.Н. и др. М.,Литера. - 2007. - 186-191 с.

8. Мониторинг состояния здоровья населения Российской Федерации. Российский мониторинг экономического положения и здоровья населения 1992-2001 гг. Университет Северной Каролины в Чэпел Хилле и Институт социологии РАН. 2002.

9. Клиническая ревматология // Насонова В.А., Астапенко М.Г. М., Медицина. - 1989. - 175-193 с.

10. Компьютерная томография органов грудной полости // Тюрин И.Е. -ЭЛБИ-СПб. 2003. - 324-330 с.

11. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения // Харченко В.П., Глаголев Н.А. М. — Медика. — 2005. 74-75 с.

12. Клинические рекомендации. Пульмонология / Чучалин А.Г. М., ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 1-37 с.

13. Afeltra A., Zennaro D., Garzia P. et al. Prevalence of interstitial lung involvement in patients with connective tissue diseases assessed with high-resolution computed tomography // Scand. J. Rheumatol. 2006. - 35(5). - P. 388-394.

14. Akesson A., Scheja A., Lundin A. et al. Improved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide // Arthritis Rheum. -1994.-37(5).-P. 729-735.

15. Altman R.D., Medsger T.A. Jr, Bloch D.A. et al. Predictors of survival in systemic sclerosis (scleroderma)// Arthr. Rheum. 1991. - 34(4). - P. 403-413.

16. Andonopoulos A.P., Yarmenitis S., Georgiou P. et al. Bronchiectasis in systemic sclerosis. A study using high resolution computed tomography // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. - 19(2). - P. 187-190.

17. Bag L.R., Hughes D.T. Serial pulmonary function tests in progressive systemic sclerosis // Thorax. 1979. - 34. - P. 224-228.21 .Basu D., Reveille J.D. Anti-scl-70. // Autoimmunity. 2005. - 38(1). - P. 65-72.

18. Battle R.W., Davitt M.A., Cooper S.M. et al . Prevalence of pulmonary hypertension in limited and diffuse scleroderma // Chest. 1996. - 110(6). - P. 1515-1519.

19. Berman J.S. Lymphocytes in the lung: should we continue to exalt only BALT? //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990. - 3(2). - P. 101-102.

20. Bouros D., Wells A.U., Nicholson A.G. et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 165(12). - P. 1581-1586.

21. Briggs D.C., Vaughan R.W., Welsh K.I. et al. Immunogenetic prediction of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis // Lancet. 1991. - 338(8768). - P. 661-662.

22. Bryan C., Knight C., Black C.M. et al. Prediction of five-year survival following presentation with scleroderma: development of a simple model using three disease factors at first visit // Arthr. Rheum. 1999. - 42(12).- P. 26602665.

23. Bulpitt K.J., Clements P.J., Lachenbruch P.A. et al. Early undifferentiated connective tissue disease: III. Outcome and prognostic indicators in early scleroderma (systemic sclerosis) // Ann. Intern. Med. 1993. - 118(8). - P. 602609.

24. Caccavo D., Afeltra A., Rigon A. at al. Antibodies to carbonic anhydrase in patients with connective tissue diseases: relationship with lung involvement // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2008. - 21(3). - P. 659-667.

25. Catoggio L.J., Bernstein R.M., Black C.M. et al. Serological markers in progressive systemic sclerosis: clinical correlations // Ann. Rheum. Dis. 1983. - 42(1). - P. 23-27.

26. Catterall M., Rowell N.R. Respiratory function in progressive systemic sclerosis // Thorax. 1963. - 18. - P. 10-15.

27. Chwiesko S., Kowal-Bielecka O., Sierakowski S. Cyclophosphamide treatment in patients with systemic sclerosis // Postepy. Hig. Med. Dosw. 2006. - 60. - P. 300-306.

28. Clements P., Goldin J., Kleerup E. et al. Regional differences in bronchoalveolar lavage and thoracic high-resolution computed tomography results in dyspno patients with systemic sclerosis // Arthr. Rheum. 2004. - 50. -P. 1909-1917.

29. Clements P.J., Roth M.D., Elashoff R. at al. Scleroderma lung study (SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2007. - 66(12). - P. 1641-1647.

30. Colaci M., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma alveolitis // Scand. J. Rheumatol. 2010.-39(2).-P. 155-159.

31. Colp C.R., Riker J., Williams M.H. Jr. Serial changes in scleroderma and idiopathic interstitial lung disease // Arch. Intern. Med. 1973. - 132(4). - P. 506-515.

32. D'Angelo W.A., Fries J.F., Masi A.T. et al. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma):a study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight matched controls // Am. J. Med. 1969. - 46. - P. 428-440.

33. Davas E.M., Peppas C., Maragou M. et al. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of lung disease associated with scleroderma // Clin. Rheumatol. 1999. - 18(6). - P. 455-61.

34. Denton C.P., Cailes J.B., Phillips G.D. et al. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis // Br. J. Rheumatol. 1997. - 36(2). - P. 239243.

35. Desai S.R., Veeraraghavan S., Hansell D.M. et al. CT features of lung disease in patients with systemic sclerosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia // Radiology. 2004. - 232(2). -P. 560-567.

36. De Santis M., Bosello S., La Torre G. et al. Functional, radiological and biological markers of alveolitis and infections of the lower respiratory tract in patients with systemic sclerosis //Respir. Res. 2005. - 17. - P. 96.

37. Dev6nyi K., Czirjak L. High resolution computed tomography for the evaluation of lung involvement in 101 patients with scleroderma // Clin. Rheumatol. 1995. - 14(6). - P. 633-640.

38. Diot E., Giraudeau В., Diot P. et al. Is anti-topoisomerase I a serum marker of pulmonary involvement in systemic sclerosis? // Chest. 1999. - 116(3). - P. 715-720.

39. Du Clos T.W. C-reactive protein as a regulator of autoimmunity and inflammation // Arthritis Rheum. 2003. - 48(6). - P. 1475-1477.

40. Fenlon H.M., Doran M., Sant S.M. et al. High-resolution chest CT in systemic lupus erythematosus // AJR Am. J. Roentgenol.- 1996. 166(2). - P. 301-307.

41. Flaherty K.R., Mumford J.A., Murray S. et al. Prognostic implications of physiologic and radiographic changes in idiopathic interstitial pneumonia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 Sep l;168(5):543-8. Epub 2003 May 28.

42. Flaherty K.R., Towes G.B., Travis W.D. et al. Clinical significance of histologic classification of idiopathic interstizial pneumonia // Eur. Respir. J., -2002.- 19.-P. 275-283.

43. Gabbay E., Tarala R., Will R. et al. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis // Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1997. - 156(2 Pt 1). - P. 528-535.

44. Garber S.J., Wells A.U., duBois R.M. et al. Enlarged mediastinal lymph nodes in the fibrosing alveolitis of systemic sclerosis // Br. J. Radiol. 1992. -65(779). - P. 983-986.

45. Geirsson A.J., Wollheim F.A., Akesson A. Disease severity of 100 patients with systemic sclerosis over a period of 14 years: using a modified Medsger scale // Ann. Rheum. Dis. 2001. - 60(12). - P. 1117-1122.

46. Giacomelli R., Valentini G., Salsano F. et al. Cyclophosphamide pulse regimen in the treatment of alveolitis in systemic sclerosis // J. Rheumatol. 2002. -29(4). P. 731-436.

47. Godfey S., Bluestone R., Higgs B.E. Lung function and the response to exercise in systemic sclerosis // Thorax. 1969. - 24. - P. 427-434.

48. Goh N.S., Desai S.R., Veeraraghavan S. at al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2008.- 177(11).-P. 1248-1254.

49. Goldin J.G., Lynch D.A., Strollo D.C. et al. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease // Chest. 2008. - 134(2). - P. 358-367.

50. Greenwald G.I., Tashkin D.P., Gong H. et al. Longitudinal changes in lung function and respiratory symptoms in progressive systemic sclerosis. Prospective study //Am. J. Med. 1987. - 83(1). - P. 83-92.

51. Greidinger E.L., Flaherty K.T., White B. et al. African-American race and antibodies to topoisomerase I are associated with increased severity of scleroderma lung disease // Chest. 1998. - 114(3). - P. 801-807.

52. Guttadauria M., Ellman H., Emmanuel G. et al. Pulmonary fimction in scleroderma//Arthritis Rheum. 1977. - 20. - P. 1071-1079.

53. Guttadauria M, Sarojo D, Gopintham P et al. Small airway disease in scleroderma//Arthritis Rheum. 1975. - 18. - P. 283-284.

54. Harrison N.K., Glanville A.R., Strickland B. et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: the detection of early changes by thin section CT scan, bronchoalveolar lavage and 99mTc-DTPA clearance // Respir. Med. 1989. -83(5). P. 403-414.

55. Harrison N.K., Myers A.R., Corrin B. et al. Structural features of interstitial lung disease in systemic sclerosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - 144(3 Pt 1). -P. 706-713.

56. Hesselstrand R., Scheja A., Akesson A. Mortality and causes of death in a Swedish series of systemic sclerosis patients // Ann. Rheum. Dis. 1998. - 57. -P. 682-686.

57. Highland K.B., Silver R.M. Clinical aspects of lung involvement: lessons from idiopathic pulmonary fibrosis and the scleroderma lung study // Curr. Rheumatol. 2005. - 7(2).-P. 135-141.

58. Ikezoe J., Johkoh Т., Kohno N. et al. High-resolution CT findings of lung disease in patients with polymyositis and dermatomyositis // J. Thorac Imaging. 1996.- 11(4).-P. 250-259.i

59. Jacobsen S., Halberg P., Ullman S. et al. A longitudinal study of pulmonary function in Danish patients with systemic sclerosis // Clin. Rheumatol. 1997. -16(4).-P. 384-390.

60. Jacobsen S., Ullman S., Shen G.Q. et al. Influence of clinical features, serum antinuclear antibodies, and lung function on survival of patients with systemic sclerosis // J. Rheumatol. 2001. - 28(11). - P. 2454-2459.

61. Kahaleh M.B., Sultany G.L., Smith E.A. et al. A modified scleroderma skin scoring method.//Clin. Exp. Rheumatol. 1986. - 4(4). - P. 367-369.

62. Kallenberg C.G.M., Jansen H.M., Elema J.D. et al. Steroidresponsive interstitial pulmonary disease in systemic sclerosis: monitoring by bronchoalveolar lavage // Chest.- 1984. 86. - P. 489-492.

63. Kaloudi О., Miniati I., Alari S. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. // Intern. Emerg. Med. 2007. - 2(4). - P. 250-255.

64. Kampolis C., Plastiras S., Vlachoyiannopoulos P. et al. The presence of anti-centromere antibodies may predict progression of estimated pulmonary arterial systolic pressure in systemic sclerosis // Scand. J. Rheumatol. 2008. - 37(4). -P. 278-283.

65. Kanoh S., Kobayashi H., Motoyoshi K. et al. Exhaled ethane: an in vivo biomarker of lipid peroxidation in interstitial lung diseases // Chest. 2005. -128(4). - P. 2387-2392.

66. Kim E.A., Johkoh Т., Lee K.S. et al. Interstitial pneumonia in progressive systemic sclerosis: serial high-resolution CT findings with functional correlation // J. Comput. Assist. Tomogr. 2001. - 25(5). - P. 757-763.

67. Kim D.S., Yoo В., Lee J.S. et al. The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2002. - 19(2). - P. 121-127.

68. Koh E.T., Lee P., Gladman D.D. et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients // Br. J. Rheumatol. 1996. - 35(10). - P. 989-993.

69. Kusume K. Lung injury in idiopathic pulmonary fibrosis and measurement of immunoreactive neutrophil elastase and alpha 1-protease inhibitor in blood // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1991. - 29(10). - P. 1254-1260.

70. Lally E.V., Jimenez S.A., Kaplan S.R. Progressive systemic sclerosis: mode of presentation, rapidly progressive disease course, and mortality based on an analysis of 91 patients // Semin. Arthritis Rheum. 1988. - 18(1). - P. 1-13.

71. Latsi P.I., Wells A.U. Evaluation and management of alveolitis and interstitial lung disease in scleroderma // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - 15(6). - P. 748755.

72. Lee P., Langevitz P., Alderdice C.A. et al. Mortality in systemic sclerosis (scleroderma)// Q. J. Med. 1992. - 82(298). - P. 139-148.

73. Lei Y.X., Zhang X., Cui Y. et al. Clinical analysis of 79 pulmonary arterial hypertension cases from 1892 connective tissue disease patients // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. - 89(41). - P. 2934-2937.

74. LeRoy E.C., Black C., Fleischmajer R. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis // J. Rheumatol. 1988. - 15(2). - P. 202-205.

75. Linenthal H., Talkov R. Pulmonary fibrosis in Raynaud's disease // N. Engl. J. Med.- 194.-P. 682-684.

76. Manoussakis M.N., Constantopoulos S.H., Gharavi A.E. et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis. Association with anti-Scl 70 antibody and digital pitting // Chest. 1987. - 92(3). - P. 509-513.

77. Marcisz C., Kucharz E.J., Brzezinska-Wcislo L. et al. Pulmonary functional abnormalities in asymptomatic patients with systemic sclerosis // Eur. J. Intern. Med. 2003. - 14(3). - P. 162-165.

78. Maricq H.R., Weinrich M.C., Keil J.E. et al. Prevalence of scleroderma spectrum disorders in the general population of South Carolina // Arthr. Rheum. 1989.-32(8).-P. 998-1006.

79. McNearney T.A., Reveille J.D., Fischbach M. et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic,serologic, sociodemographic, and behavioral factors // Arthr. Rheum. 2007. - 57(2). - P. 318-326.

80. Medsger T.A. Classification of Systemic sclerosis //In Systemic sclerosis: Scleroderma edited by M.I.V Jayson and C.M. Black. 1988.

81. Medsger T.A., Jr, Silman A.J., Steen V.D. at al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing // J. Rheumatol. 1999. - 26(10). -P. 2159-2167.

82. Morgan С., Knight С., Lunt M et al. Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma // Ann. Rheum. Dis. 2003. - 62(2). - P. 146-150.

83. Mukerjee D., St George D., Knight C. et al. Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford). 2004. - 43(4). - P. 461-466.

84. Nagai S., Kitaichi M., Itoh H. et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis and BOOP //Eur. Respir. J. 1999. - 13(3). - P. 711.

85. Nagy Z., Czirjak L. Increased levels of amino terminal propeptide of type III procollagen are an unfavourable predictor of survival in systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2005 - 23(2). - P. 165-172.

86. Nicholson A.G., Wells A.U. Nonspecific interstitial pneumonia: nobody said it's perfect // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - 164(9). - P. 1553-1554.

87. Owens G.R., Fino G.J., Herbert D.L. et al. Pulmonary function in progressive systemic sclerosis. Comparison of CREST syndrome variant with diffuse scleroderma // Chest. 1983. - 84(5). - P. 546-50.

88. Pakas I., Ioannidis J.P., Malagari K. et al. Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease // J. Rheumatol. -2002. 29(2). - P. 298-304.

89. Parra E.R., Otani L.H., de Carvalho E.F. et al. Systemic sclerosis and idiopathic interstitial pneumonia: histomorphometric differences in lung biopsies // J. Bras. Pneumol. 2009. - 35(6). - P. 529-540.

90. Peters-Golden M., Wise R.A., Schneider P. et al. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis // Medicine

91. Baltimore). 1984. - 63(4). - P. 221-231.

92. Quadrelli S.A., Molinari L., Ciallella L.M. et al. Patterns of pulmonary function in smoking and nonsmoking patients with progressive systemicsclerosis // Rheumatol. Int.- 2009. 29(9). - P. 995-999.

93. Remy-Jardin M., Remy J., Wallaert B. Pulmonary involvement in progressive systemic sclerosis sequential evaluation with CT , pulmonary tests and broncho-alveolar lavage // Radiology. 1993. - 188. - P. 499-506.

94. Renzoni E., Rottoli P., Coviello G. et al. Clinical, laboratory and radiological findings in pulmonary fibrosis with and without connective tissue disease // Clin. Rheumatol. 1997. - 16(6). - P. 570-577.

95. Rizou C., Ioannidis J.P., Panou-Pomonis E. et al. B-Cell epitope mapping of DNA topoisomerase I defines epitopes strongly associated with pulmonary fibrosis in systemic sclerosis // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. - 22(3). -p. 344-351.

96. Rossi G.A., Bitterman P.B., Rennard S.I. et al. Evidence for chronic inflammation as a component of the interstitial lung disease associated with progressive systemic sclerosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - 131(4). - P. 612-617.

97. Ruangjutipopan S., Kasitanon N., Louthrenoo W. et al. Causes of death and poor survival prognostic factors in thai patients with systemic sclerosis // J.

98. Med. Assoc. Thai. 2002. - 85(11). - P. 1204-1209.

99. Sahhar J., Littlejohn G., Conron M. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: the need for early screening and treatment // Intern. Med. J. 2004. -34(11). - P. 626-638.

100. Schneider P.D., Wise R.A., Hochberg M.C. et al. Serial pulmonary function in systemic sclerosis // Am. J. Med. 1982. - 73(3). - P. 385-394.

101. Schurawitzki H., Stiglbauer R., Graninger W. et al. Interstitial lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution CT versus radiography // Radiology. 1990. - 176(3). - P. 755-759.

102. Sergiacomi G., De Nardo D., Capria A. et al. Non-invasive diagnostic and functional evaluation of cardiac and pulmonary involvement in systemic sclerosis // In Vivo. 2004. - 18(2). - P. 229-235.

103. Silman A.J. Epidemiology of scleroderma// Curr. Opin. Rheumatol. 1991. - 3(6). - P. 967-972.

104. Silva C.I.S., Muller N.L., Hansell D.M. et al. Nonspecific interstitial pneumonia and idiopathic pulmonary fibrosis: changes in pattern and distribution of disease over time // Radiology. 2008. - 247 (1). - P. 251-259.

105. Silver R.M., Miller K.S. Evaluation and management of scleroderma lung disease using bronchoalveolar lavage // Am. J. Med. 1990. - 88. - P. 470-476.

106. Silver R.M., Warrick J.H., Kinsella M.B. et al. Cyclophosphamide and low-dose prednisone therapy in patients with systemic sclerosis (scleroderma) with interstitial lung disease // J. Rheumatol. 1993. - 20(5). - P. 838-844.

107. Song E., Ouyang N., Horbelt M. et al. Influence of alternatively and classically activated macrophages on fibrogenic activities of human fibroblasts // Cell. Immunol. 2000. - 204(1). - P. 19-28.

108. Spagnolatti L., Zoia M.C., Volpini E. et al. Pulmonary function in patients with systemic sclerosis // Monaldi. Arch. Chest. Dis.- 1997. 52(1). - P. 4-8.

109. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - 152(3). - P. 1107-1136.

110. Steen V. Predictors of end stage lung disease in systemic sclerosis // Ann Rheum. Dis. 2003. - 62(2). - P. 97-99.

111. Steen V.D. The lung in systemic sclerosisM/V J. Clin. Rheumatol. 2005. -11(1).-P. 40-46.

112. Steen V., Chou M., Shanmugam V. et al. Exercise-induced pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis // Chest. 2008. -134(1).-P. 146-151.

113. Steen V.D., Conte C., Owens G.R. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis // Arthr. Rheum. 1994. - 37(9). - P. 1283-1289.

114. Steen V.D., Graham G., Conte C. et al. Isolated diffusing capacity reduction in systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1992. - 35(7). - P. 765-770.

115. Steen V.D., Lanz J.K. Jr., Conte C. et al. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. A retrospective study // Arthritis Rheum. 1994 -37(9).-P. 1290-1296.

116. Steen V.D., Medsger T.A. Jr. Long-term outcomes of scleroderma renal crisis // Ann. Intern. Med. 2000. - 17. - P. 600-603.

117. Steen V.D., Medsger T.A., Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma // Arthr. Rheum. 2000. - 43. - P. 2437-2444.

118. Steen V.D., Medsger T.A.Jr. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneus involvement // Arthtr. Rheum. 2003. - 48. P. 516-522.

119. Steen V.D., Medsger T.A. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002 // Ann. Rheum. Dis. 2007. - 66(7). - P. 940-944.

120. Steen V.D., Owens G.R., Fino G.J. et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis (scleroderma) // Arthritis Rheum. 1985. - 28(7). - P. 759767.

121. Steen V.D., Owens G.R., Redmond C. et al. The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1985. - 28(8). -P. 882-888.

122. Steen V.D., Ziegler G.L., Rodnan G.P. et al. Clinical and laboratory associations of anticentromere antibody in patients with progressive systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1984. - 27. - P. 125-131.

123. Strange C., Bolster M.B., Roth M.D. et al. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - 177(1). - P. 91-98.

124. Stratton R.J., Coghlan J.G., Pearson J.D. et al. Different patterns of endothelial cell activation in renal and pulmonary vascular disease in scleroderma // QJM. 1998. - 91(8). - P. 561-566.

125. Stratton R.J., Pompon L., Coghlan J.G. et al. Soluble thrombomodulin concentration is raised in scleroderma associated pulmonary hypertension // Ann. Rheum. Dis. 2000. - 59(2). - P. 132-134.

126. Stuart R.A., Littlewood A.J., Maddison P.J. at al. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders // Clin. Exp. Rheumatol. 1995. - 13(1). - P. 17-22.

127. Stupi A.M., Steen V.D., Owens G.R. et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1986. -29(4). P. 515-524.

128. Tager R.E., Tikly M. Clinical and laboratory manifestations of systemic sclerosis in black South Africans // Rheumatology (Oxford). 1999. - 38. - P. 397-400.

129. Tajima S., Oshikawa K., Tominaga S., et al. The increase in serum soluble ST2 protein upon acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis // Chest. -2003. 124(4). - P. 1206-1261.

130. Tashkin D.P., Clements P.J., Wright R.S. et al. Interrelationships between pulmonary and extrapulmonary involvement in systemic sclerosis. A longitudinal analysis // Chest. 1994. - 105(2). - P. 489-495.

131. Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J. et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease // N. Engl. J. Med. 2006. - 354(25). - P. 2655-2666.

132. Tazelaar H.D., Viggiano R.W., Pickersgill J. et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Clinical features and prognosis as correlated with histologic findings // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - 141(3). - P. 727-733.

133. Varai G., Earle L., Jimenez S.A. et al. A pilot study of intermittent intravenous cyclophosphamide for the treatment of systemic sclerosis associated lung disease // J. Rheumatol. 1998.- 25(7). - P. 1325-1329.

134. Vlachoyiannopoulos P.G., Dafni U.G., Pakas I et al. Systemic scleroderma in Greece: low mortality and strong linkage with HLA-DRB1 * 1104 allele // Ann. Rheum. Dis. 2000. - 59(5). - P. 359-367.

135. Volpinari S., La Corte R., Bighi S. Bronchoalveolar lavage in systemic sclerosis with lung involvement: role and correlations with functional, radiological and scintigraphic parameters // Rheumatol. Int. 2010. - 32. - P. 45 -46

136. Wanchu A., Suryanaryana B.S., Sharma S. High-dose prednisolone and bolus cyclophosphamide in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a prospective open study // Int. J. Rheum. Dis. 2009. - 12(3). - P. 239-242.

137. Warrick J.H., Bhalla M., Schabel S.I. High resolution computed tomography in early scleroderma lung disease // J. Rheumatol. 1991. 18(10). - P. 15201528.

138. Weaver A.L., Divertie M.B., Titus J.L. Pulmonary scleroderma // Dis. Chest. 1968.- 54(6).-P. 490-498.

139. Wechsler R.J., Steiner R.M., Spirn P.W. et al. The relationship of thoracic lymphadenopathy to pulmonary interstitial disease in diffuse and limited systemic sclerosis: CT findings // AJR Am. J. Roentgenol. 1996. - 167(1). - P. 101-104.

140. Weiner E.S., Earnshaw W.C., Senecal J.L. et al. Clinical associations of anticentromere antibodies and antibodies to topoisomerase I. A study of 355 patients // Arthritis Rheum. 1988. - 31(3). - P. 378-385.

141. Wells AU, Cullinan P, Hansell DM et al. Fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis has a better prognosis than lone cryptogenic fibrosing alveolitis // Am J Respir Crit Care Med. 1994. - 149(6). - P. 1583-1590.

142. Wells A.U., Hansell D.M., Corrin B. et al. High resolution computed tomography as a predictor of lung histology in systemic sclerosis // Thorax. -1992.-47(9).-P. 738-742.

143. Wells A.U., Hansell D.M., Rubens M.B. et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis. Bronchoalveolar lavage findings in relation to computed tomographic appearance // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - 150(2). - P. 462-468.

144. Wells A.U., Hansell D.M., Rubens M.B. et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relation to extent of disease on computed tomography // Arthr. Rheum. 1997. - 40(7). - P. 1229-1236.

145. Wells A.U., Hansell D.M., Haslam P.L. et al. Bronchoalveolar lavage cellularity: lone cryptogenic fibrosing alveolitis compared with the fibrosing alveolitis of systemic sclerosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 157(5 Pt 1).-P. 1474-1482.

146. White В., Moore W.C., Wigley F.M. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis // Ann. Intern. Med. 2000. - 132. - P. 947-954.

147. Witt C., Borgess A.C., John M. et al. Pulmonary involvement in difuse cutaneous systemic sclerosis:bronchoalveolar fluid granulocytosis predicts progression of fibrosing alveolitis //Ann. Rheum. Dis. 1999. 98. - P. 635-640.к

148. Yamane К., Ihn Н., Asano Y., Yazawa N. et al. Clinical and laboratory features of scleroderma patients with pulmonary hypertension // Rheumatology (Oxford). 2000. - 39(11). - P. 1269-1271.