Использование компьютерных технологий для повышения качества гистологической диагностики опухолей щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович

• Ротин, Даниил Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович

ВВЕДЕНИЕ.

1. Актуальность проблемы.

2. Цель и задачи исследования.

3. Научная новизна исследования.

4. Практическая значимость результатов исследования и их внедрение в практику.

ГЛАВА 1.

ПРОБЛЕМА ПОВЫШЕНИЯ КАЧЕСТВА МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ РАЗВИТИЯ КОМПЬЮТЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Трудности диагностики и проблема диагностических ошибок в онкоморфологии.

1.2. Современные компьютерные программы -Экспертные Системы, их применение в науке, технике, медицинской диагностике.

1.3. Устройство, назначение, отличия, достоинства и недостатки современных Экспертных Систем.

1.3.1. Общие принципы устройства и работы

Экспертных Систем.

1.3.2. Области применения современных

Экспертных Систем.

1.3.3. Отличительные особенности Экспертных Систем первого и второго поколения

1.3.4. Ограничения и недостатки в применении Экспертных Систем.

1.3.5. Преимущества и достоинства Экспертных Систем перед человеком.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика патоморфологического материала, включенного в базу знаний программной системы.

2.2. Характеристика действующих классификаций опухолей щитовидной железы.

ГЛАВА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Встречаемость гистологических признаков при различных нозологических единицах, составленной базы знаний программной системы. Собственные данные в сопоставлении с данными литературы.

3.1.1. Папиллярный рак.

3.1.2. Фолликулярный рак.

3.1.3. Фолликулярная аденома.

3.1.4. Медуллярный рак.

3.1.5. Смешанный рак.

3.1.6. Инсулярный рак.

3.1.7 Недифференцированный рак.

3.1.8. Злокачественная лимфома.

3.1.9. Узловой зоб.

3.1.10. Диффузный токсический зоб.

3.1.11. Хронический лимфоцитарный тиреоидит.

3.1.12. Тиреоидит Хашимото.

3.1.13. Изменения, связанные с химиолучевым лечением.

3.1.14. Норма.

3.1.15. Иное.

3.2. Общая характеристика для пользователя и принципы основных возможных режимов работы настоящей программной системы.

3.2.1. Характеристика работы программной системы в режиме «Обучающая программа».

3.2.2. Характеристика работы программной системы в режиме «Экспертная система».

3.2.3. Тестирование работы компьютерной программной системы в режиме «Экспертная система» на примере молодых патоморфологов.

3.2.4. Характеристика работы программной системы в режиме «Интерактивный компьютерный атлас».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование компьютерных технологий для повышения качества гистологической диагностики опухолей щитовидной железы»

Бурное развитие современных компьютерных технологий проникает во все сферы жизни и науки. Не остается в стороне и медицина; всевозможные компьютерные программы находят применение в самых различных медицинских дисциплинах - хирургии, эндоскопии, функциональной диагностике, организации здравоохранения и т.д. [8, 15]. Увеличение объема информационных потоков, востребованных современным здравоохранением, эффективное оказание качественных лечебно-диагностических пособий населению в наши дни невозможно без автоматизации здравоохранения [5].

Современная морфология, вообще, и онкоморфология, в частности, как и любая другая область медицины, невозможна без использования накопленного профессионального морфологического опыта. В течение многих столетий собирались сведения о человеческом организме, о его болезнях. Справочная литература часто бывает труднодоступной и объемной, что не дает возможности быстро найти нужный ответ на поставленный перед врачом вопрос. Только компьютерные технологии способны облегчить и ускорить поиск необходимой информации [5, 88]. Действие всевозможных компьютерных программ, используемых в медицине, направлено на решение самых разнообразных задач, для которых общим, в итоге, является повышение качества лечебно-диагностической помощи. Нельзя не отметить, наличие так называемых «подводных камней» в компьютеризации медицинской науки и практики [25]. Эти «камни» мешают более широкому и повсеместному внедрению современных компьютерных технологий, не дают правильно, адекватно и результативно использовать труд машин

25]. Среди этих причин стоит особенно выделить как необоснованную боязнь сотрудников внедрения компьютерных технологий, так и, напротив, неоправданный оптимизм по поводу быстрого эффекта и т.д. [25]. Вышеупомянутое обстоятельство заставляет создателей и разработчиков предъявлять новые повышенные требования к создаваемым ими компьютерным программам, предназначенным для широкого и повседневного применения в практической работе врача. Поэтому совершенно очевидно, что подобного рода программы должны быть непременно просты в обращении для пользователя любого уровня компьютерной грамотности, обязательно обеспечивать максимум эффекта при минимуме затрат.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В онкоморфологии очень важно точно и своевременно установить правильный диагноз, определяющий дальнейшую лечебную тактику и прогноз заболевания.

В то же самое время, в нашей стране отмечается нехватка квалифицированных кадров в патологической анатомии [22]. Развитие международных связей и распространение свежей научной информации, существенно опережают темпы подготовки специалистов в морфологии [15]. Кроме того, специфика работы морфолога заключается в том, что для достижения высокого профессионального уровня, для подготовки высококлассного специалиста, как правило, уходят годы. Отсюда возникает необходимость довольно частого привлечения для консультаций более опытных коллег, как в пределах одного лечебного учреждения, так и из»других учреждений. Эти учреждения включают в себя крупные специализированные медицинские центры, научно-исследовательские институты и т.д. Часто от морфолога требуется дать заключение по диагнозу в довольно сжатые сроки, когда от гистологического заключения зависит дальнейшая тактика ведения и лечения пациента, прогноз заболевания. В такой ситуации нет времени на пересылку препаратов, отправку их с курьером и, даже, на визит за консультацией к более опытному коллеге в другое медицинское учреждение. Еще более остро проблема стоит перед патоморфо-логами с периферии, из т.н. «глубинки», которые могут рассчитывать только на собственные ресурсы и знания.

Выходом из данного затруднительного положения нам видится применение специальных компьютерных технологий: создание линий для телекоммуникаций с отделами ведущих научно- практических лечебно- диагностических учреждений, а также создание специальных программ, в числе которых ведущая роль принадлежит именно таким типам программ, как системы поддержки принятия решения, экспертные системы и т.п. Согласно современной концепции, которой придерживается большинство-российских телемедицинских центров^ дистанционная консультативная поддержка, в том числе, и в отношении принятия решения по диагнозу, в силу своей особой специфики должна оказываться не непосредственно пациентам, а их лечащим врачам [8].

В повседневной практике, сталкиваясь со сложными в диагностическом отношении случаями, врач- морфолог полагается на материалы, изложенные в учебниках, руководствах, монографиях, атласах, статьях из научных журналов или прибегает к консультациям более опытных и подготовленных коллег [88]. Этот традиционный многолетний способ получения знаний обеспечивает их получение в пассивном режиме. Применение Экспертных Систем делает возможным получение необходимой профессиональной информации в интерактивном режиме [69, 88].

Касаясь избранной анатомической локализации для создания специализированной компьютерной программы по улучшению гистологической диагностики и оптимизации дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных поражений, по ряду причин нами была выбрана щитовидная железа. Во-первых, темпы роста рака щитовидной железы делают проблему точной и своевременной его диагностики одной из актуальных в современной онкологии. Известно, что рак данной локализации занимает в мире 2 -е место по темпам роста сразу вслед за раком предстательной железы [6, 23]. Во- вторых, щитовидная железа относится к радиочувствительным органам, чутко реагирующим на нарушения экологии, воздействие радиационного излучения, других вредных факторов внешней среды, что переводит актуальность данной проблемы в социальную сферу и плоскость [3]. В- третьих, и это во многом связано с первыми двумя факторами, растет онкологическая настороженность населения в отношении данного органа, больше людей обращается по поводу симптомов, связанных с патологией щитовидной железы в лечебно- диагностические поликлинические и стационарные учреждения, как специализированные, так и общего профиля [3, 6]. Наконец, в настоящее время окончательный диагноз, поставленный по данным гистологического исследования, не исчерпывается определением злокачественности процесса.

Необходимо точно установить гистогенез и степень злокачественности опухоли, поскольку это накладывает отпечаток на последующую лечебную тактику. Известно, что в лечении злокачественных эпителиальных опухолей из фолликулярных клеток, таких как, папиллярный и фолликулярный раки, часто находит применение лечение препаратами радиоактивного йода [3, 99]. В то же время, медуллярный рак, имеет гистогенез, относящийся к парафолликулярным клеткам. Эта форма рака щитовидной железы, также как низко дифференцированные и недифференцированные карциномы, не реагирует на лечение этими препаратами, и требует иных лечебных мероприятий [14, 99]. Здесь же следует отметить, что согласно действующей классификации злокачественных опухолей щитовидной железы по системе TNM, стадия опухолевого поражения при прочих равных условиях варьирует в зависимости от гистологического диагноза. Так, например, недифференцированный рак щитовидной железы - всегда четвертая стадия заболевания, независимо от размеров опухоли и наличия или отсутствия метастазов [3, 99]. По данным литературы заболеваемость РЩЖ железы составляет в среднем 1 - 1,5% от всех злокачественных новообразований, однако отмечается тенденция к увеличению частоты данного заболевания, особенно в зонах мультифакторного загрязнения окружающей среды [3, 12]. Прежде всего, это относится к так называемой «Чернобыльской зоне», в которой отмечается рост этой патологии, в том числе и среди детей и подростков [3, 120]. Смертность от РЩЖ составляет от 0,21 до 1,5 на 100 000 для мужского населения, и от 0,7 до 1,9 случая на 100 000 человек - для женского населения [3].

Все остальные, не только онкологические, заболевания ЩЖ ветре- • чаются очень часто и среди всех видов патологии эндокринных органов занимают на 2-е место, уступая лишь сахарному диабету [22, 23]. Многие из заболеваний и поражений ЩЖ требуют дифференциальной диагностики со злокачественными опухолями этой же локализации [6, 13, 71, 99].

Добавим также, что широкое внедрение в клиническую практику современных ультразвуковых диагностических методов исследования позволило обнаруживать в щитовидной железе слабо и не пальпируемые образования. В результате частота выявления узловых образований у "здоровых" пациентов достигает в настоящее время 10 - 40% [3, 6, 13]. Во всех этих случаях перед лечащим врачом возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики в отношении характера процесса, его возможной злокачественности. Морфологическому методу исследования принадлежит ведущая роль в диагностике и дифференциальной диагностике РЩЖ [100]. Однако, в работе врача патологоанатома этот раздел остается чрезвычайно сложным, что объясняется отсутствием четких критериев, позволяющих одинаково успешно во всех случаях проводить дифференциальную диагностику опухолей и опухолеподобных процессов ЩЖ [22].

Применение современных компьютерных технологий, на наш взгляд, может помочь в решении некоторых из этих проблем.

Таким образом, совершенствование гистологической диагностики опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы путем практического применения специализированной многофункциональной компьютерной программы позволит оптимизировать работу врачей - пато-морфологов, а разработка такой программной системы представляется безусловно актуальной задачей.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы явилась совершенствование и оптимизация работы врачей-патоморфологов, повышение точности гистологического диагноза при опухолях и опухолеподобных процессах щитовидной железы путем создания специализированной компьютерной программы (экспертной системы, программы для принятия решения).

Реализация поставленной цели осуществлялась путем решения следующих задач:

1. Создать на базе морфологического архива ГУ РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина РАМН базы данных для специализированной компьютерной программной системы, предназначенной для морфологической диагностики заболеваний щитовидной железы.

2. Выделить совокупность признаков, имеющих сходные значения для различных опухолевых и опухолеподобных процессов щитовидной железы.

3. Выделить совокупность гистологических признаков и их возможных значений, специфичных для каждой нозологической единицы, заложенной в базу данных программной системы.

4. Выявить дифференциально-диагностические критерии для различных сходных по морфологической картине опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы.

5. Создать специальную компьютерную программную систему по морфологической диагностике заболеваний щитовидной железы, обладающую свойствами интерактивного учебного пособия и интерактивного атласа морфологических изображений.

6. Провести оценку диагностической эффективности применения разработанной программной компьютерной системы с привлечением молодых врачей-патоморфологов, проанализировать основные типы и возможные причины ошибочно поставленных диагнозов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашей разработке, касающейся способов совершенствования гистологической диагностики, применены принципиально новые способы решения актуальной задачи, придающие разрабатываемому средству отдельные свойства и черты экспертной системы. Наша работа заключалась в одно и то же время, в разработке, создании и тестировании Компьютерной программы, посвященной гистологической диагностике - новому интерактивному методу в морфологии новообразований - онкоморфологии, что позволило оценить достоинства и недостатки данного метода, наметить перспективы развития целого нового направления в онкоморфологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ВНЕДРЕНИЕ

В ПРАКТИКУ

Созданная нами программа установлена в патоморфологических отделах и отделениях Томского Онкологического Научного Центра, СевероЗападного Лечебно-Диагностического Центра (г. Санкт-Петербург), МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и других учреждениях, где успешно используется для поддержки принятия решения врача-патоморфолога при диагностике сложных случаев опухолей ЩЖ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ротин, Даниил Леонидович

выводы

1. На базе материала морфологического архива ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН создана принципиально новая компьютерная программная система, способная улучшить гистологическую диагностику опухолей щитовидной железы, способная обеспечивать информационную поддержку принятия решения врача-морфолога в виде экспертной системы, сориентировать в рамках диагностического поиска.

2. Работа на предлагаемой компьютерной программной системе способна осуществляться в трех направлениях - трех возможных компьютер-пых режимах: а) Компьютерный интерактивный атлас, б) Обучающая программа, в) Экспертная система

3. Работа компьютерной программной системы в режиме компьютерного виртуального атласа позволяет диагносту осуществлять просмотр случаев по нозологиям, по признакам, любым комбинациям различных признаков. Большое количество микрофотографий высокого качества, быстрый доступ к любому выбранному параметру - признакам и их сочетаниям, нозологиям - расширяют круг потенциальных пользователей программой, повышают удобство пользования данным средством, снижают временные затраты.

4. Работа в режиме обучающая программа состоит, в свою очередь, из трех подрежимов: а) Обучение, б) Тренировочный режим, в) Экзамен. Работа во всех подрежимах способствует повышению квалификации молодых специалистов, обеспечивает их четкой формализованной и стандартизованной информацией в процессе обучения, помогает распознавать и правильно интерпретировать тот или иной признак, контролирует уровень знаний.

5. Работа в режиме экспертной системы позволяет патологу при исследовании нового случая, вести интерактивный диалог с программой, выбирая значения того или иного признака, их комбинаций, получая процентное соотношение возможных нозологических единиц. Вводя большее количество, пользователь сужает рамки диагностического поиска и получает корректный диагноз.

6. Данная программная система способна выявлять совокупность признаков, имеющих сходные значения для различных опухолевых и опухолеподобных процессов щитовидной железы, а также гистологических признаков, специфичных для каждой нозологической единицы, что было проиллюстрировано выше. Программа также способна выявлять диффе-. ренциально-диагностические критерии для различных сходных по морфологической картине опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы.

7. Поддержка принятия решения.осуществляется программой независимо, на основании многофакторного компьютерного анализа большой группы признаков и их многообразных сочетаний, обеспечивающих полноту описания наблюдаемой гистологической картины.

8. Формализованная компьютерная регистрация информации в базе знаний позволила выделить главные «маркерные» признаки для каждой нозологической единицы. Например, ядерные характеристики, псаммом-ные тельца - для папиллярного рака, амилоидоз стромы, солидный или ве-ретеноклеточный тип структуры - для медуллярного рака, наличие инвазии, толстой капсулы с неровным внутренним краем и ангиоматозом по периметру - для фолликулярного рака и т.д., что может использоваться в качестве диагностических критериев и при обычной работе врача-морфолога.

9. База знаний программы может дополняться новыми случаями с описаниями, имеется возможность редактирования заложенных создателями в базу знаний нозологических единиц, признаков и их значений, что способно расширить возможности диагностики и дифференциальной диагностики, повысить ее точность.

10. Анализ тестирования работы программы на примере молодых врачей-морфологов на консультативном материале показал ее простоту в обращении, доступность и действенность для гистологической диагностики опухолей щитовидной железы на новом незнакомом материале молодыми врачами-морфологами, не являющимися экспертами в рассматриваемой области.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гистологическая диагностика опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы - актуальная проблема современной онкологии. Многообразие и разнообразие эпителиальных опухолей щитовидной железы диктует повышенные требования к верификации опухолевого процесса и постановке точного морфологического диагноза. Другой стороной данной проблемы является рост заболеваемости опухолями щитовидной железы в связи с нарушением экологии. Последнее обстоятельство заставляет предъявлять требования в отношении точной верификации тиреоидных новообразований к патологоанатомам в различных географических районах нашей страны, диктует необходимость повышения квалификации морфолога в рассматриваемой области. Совершенно очевидно, что все перечисленные факторы требуют разработки новых методов и подходов к совершенствованию гистологической диагностики опухолевых процессов в щитовидной железе.

Компьютерные технологии и разнообразные специализированные программы широко распространены в современной науке и технике. В век глобальной компьютеризации не должна оставаться в стороне и медицина, в частности, морфология.

Экспертные системы - специализированные компьютерные программы, применяемые в областях и отраслях, где необходимо мнение высококвалифицированного специалиста в данной области - эксперта. Исторически их возникновение связано с разработкой программ, связанных с т.н. искусственным интеллектом и насчитывает сорокалетнюю историю. В медицине и морфологии первые публикации о разработке, работе и применении Экспертных Систем появились около двадцати лет назад. Данный тип программ уже доказал свою действенность и эффективность в процессе получения высококачественной поддержки принятия решения и получения стандартизованной и точной информации по конкретной проблеме.

Эффективность работы Экспертных Систем в морфологии из нескольких моментов. Во-первых, собственно поддержка принятия решения по гистологическому диагнозу. Во-вторых, способность использования таких программ малоподготовленными и молодыми специалистами. Наконец, повышение квалификации специалиста происходит и в самом процессе работы с такой компьютерной программной системой.

Нашей целью было совершенствование гистологической диагностики опухолей щитовидной железы. Что реализовалось посредством последовательного решения нескольких задач, связанных с разработкой, созданием и испытанием работы Компьютерной программной системы на базе архивного материала РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, посвященной гистологической диагностике опухолей и опухолеподобных процессов в щитовидной железе.

В результате проделанной работы нами работы была создана специализированная программная система. Данный компьютерный продукт способен функционировать в трех основных рабочих режимах:

1) компьютерного атласа, 2) обучающей программы, 3) собственно, Экспертной системы.

Работа в режиме Компьютерного виртуального атласа пользователь имеет возможность быстрого доступа ко всем имеющимся в Базе Знаний системы изображениям и описаниям случаев по выбранной им нозологической единице, любому выбранному признаку или по комбинации признаков. Принципиально использование такого компьютерного атласа напоминает традиционную и привычную для патологоанатома работу со справочными материалами, изложенными в обычном атласе, когда изучаемый новый препарат сравнивается с изображениями, иллюстрирующими ту или иную нозологическую форму. Тем не менее, компьютерный атлас обладает рядом неоспоримых преимуществ перед обычными справочными материалами. Во-первых, количество изображений в Базе Знаний системы (860 цифровых микрофотографий) существенно превышает таковое в любом обычном «бумажном» атласе. Возможность пополнения Базы Данных «собственными» случаями с описаниями способна только повысить наглядность, а следовательно и эффективность работы с Компьютерным Атласом. Во-вторых, быстрый доступ и возможность просматривать выбранные по ряду параметров изображения существенно экономят временные затраты патолога, давая максим иллюстративного материала в удобном режиме работы. В-третьих, наличие у каждого изображения соответствующего формализованного микроописания ориентирует исследователя в направлении дальнейшего поиска того или иного признака. Наконец, удобство устройства и интерфейса компьютерного атласа делает его работу доступной даже для пользователей, обладающих лишь начальными знаниями в области компьютерной грамотности, значительно расширяя круг потенциальных пользователей программы.

Совершенствование гистологической диагностики тесно связано также и с повышением квалификации врачей- патологоанатомов, способных поставить корректный морфологический диагноз. Поэтому режим работы «Обучающая Программа» представленной компьютерной системы -чрезвычайно полезная составляющая данного компьютерного продукта в деле решения поставленной перед нами задачи. Работа в этом режиме может осуществляться, в свою очередь, в трех подрежимах. Эти режимы -«Обучение», «Тренировка» и «Экзамен». Работа в режиме «Обучение» заключается в изучении пользователем случаев из базы данных системы, иллюстрирующих ту или иную нозологическую единицу, или же — значение того или иного гистологического признака. Это очень важный момент, поскольку часто, обладая формальными знаниями предмета, на практике молодой специалист-морфолог сталкивается с затруднениями в толковании значения того или иного признака. Два других подрежима - «Тренировка» и «Экзамен» во многом схожи. Здесь пользователю предлагается случайно выбранное изображение из Базы Знаний, которое надо описать и поставить правильный диагноз. Автоматически производится подсчет общего количества просмотренных случаев и количества правильных ответов. Отличие режима «Тренировка» от режима «Экзамен» заключается в менее строгих требованиях к испытуемому врачу. В первом из этих режимов тестируемый пользователь может просматривать эталонное описание, данное экспертами, изучать значения маркерных признаков и т.п. В режиме «Экзамен» необходимо лишь четко и однозначно дать ответ на случайно выбранное изображение без возможности пользоваться какими-либо подсказками или справочными материалами. Все подрежимы «Обучающей Программы» помогают за сравнительно небольшие сроки и при минимуме людских ресурсов (не нужен ни лектор, ни экзаменатор, ни специалист, контролирующий учебный процесс) поднять уровень патоморфолога в области опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы, а следовательно, и повысить уровень диагностики в данной области патоморфологии.

Наконец, третьим режимом работы предлагаемой программы является режим «Экспертная Система». Этот режим предоставляет совершенно новые возможности и подходы к гистологической диагностике. Данный режим называется интерактивным, поскольку позволяет получать поддержку принятия решения и советы эксперта по диагнозу во время работы в форме диалога с компьютером. Исследуя препарат от нового случая, патологоанатом выбирает из набора признаков некоторые значения. Это могут быть, например, те признаки, в правильности выбора и заполнения которых он наиболее уверен. Далее происходит компьютерный многофакторный анализ материала из Базы Знаний, и система представляет на экране монитора некоторое количество случаев из Базы Знаний, совпадающих по описанию. Все подходящие по описанию нозологии также представляются на экране монитора, при чем результат поиска выражается двумя процентными показателями. Первый показатель - процент данной нозологической единицы от всех подходящих по описанию случаев. Второй показатель — процентное отношение подходящих по описанию случаев данной нозологии к общему числу случаев этого же заболевания. Эти показатели способны сориентировать врача- морфолога в рамках диагностического поиска. Сузить эти рамки можно несколькими способами. Во-первых, вводить дополнительное количество признаков, что уменьшает общее число случаев, подходящих по описанию. Во-вторых, можно просматривать изображения случаев, подходящих по описанию, просматривать их полные описания. Несмотря на то важное обстоятельство, что окончательное решение по диагнозу должен принимать человек - врач-морфолог, компьютерная программная система в данном режиме способна оказать существенную помощь исследователю в поддержке принятия этого важного решения.

Работа в режиме «Экспертная Система» позволяет таюке анализировать нозологические единицы, заложенные в Базу Знаний по признакам, выделяя наиболее характерные, наиболее часто встречающиеся' при том или ином заболевании. В таблице 14 отражены сводные данные по наиболее характерным гистологическим признакам при пяти наиболее широко представленным в Базе Знаний нозологических формах. Результаты, полученные с помощью компьютерного анализа посредством использования нашей программной системы, хорошо коррелируют с данными, изложенными в современной научной и специальной литературе, как это уже отмечалось выше. Способность системы к пополнению пользователем Базы Знаний своими случаями, а также возможность редактирования, как списка нозологических форм, так и набора признаков, открывает широкие перспективы для новых исследований с* привлечением предлагаемой компьютерной программной системы.

Гистологические признаки, наиболее характерные для нозологических единиц в Базе Знаний компьютерной программной системы

Папилляр- Фоллику- Медулляр- Фоллику- Узловой ный рак лярный рак ный рак лярная аденома зоб

1 2 3 4 5 6

1 Папилляр- Наличие Солидный Микрофол- Округлые ный тип четкого тип струк- ликулярный фолликулы структуры узла туры тип струк- (84%)

69%) (65%) (90%) туры (74 %)

2 Микрофол- Наличие Глыбчатый Нормофол- «Плотный» ликулярный выраженной хроматин в ликулярный коллоид тип струк- капсулы ядрах тип струк- (84%) туры (45%) (96%) (82%) туры (71%)

3 Нормофол- Наличие Склероз Наличие ис- Овальные ликулярный инвазии стромы тинной кап- фолликулы тип струк- (68%) опухоли сулы (71%) туры (62%) (67%)

48%)

4 Типичные «Толстая» Амилоидоз Ровный Клетки папиллы капсула стромы внутренний средних

52%) (92%) опухоли (41%) край капсулы (65%) размеров (75%)

1 2 3 4 5 6

5 Наличие Сосудистая Полиго- Ровная Клетки коллоида инвазия нальные яд- ядерная мелких

60%) (86%) ра мембрана размеров

53%) (88%) (68%)

6 Плотный Микрофол- Наличие Округлая коллоид ликулярный пылевидно- форма

67%) тип струк- го клеток туры хроматина (90%)

96%) (58%)

7 «Бороздки» Солидный Цитоплазма Ровная в ядрах тип умеренная ядерная

80%) структуры (71%) мембрана

65%) (85%)

8 «Псевдовк- Наличие Цитоплазма Гиперхромлючения» в четкого оксифиль- ные ядра ядрах ядрышка ная (71%)

62%) (88%) (67%)

9 Склероз Наличие Выражен- Пылевидстромы глыбчатого ный ный хромаопухоли хроматина ангиоматоз тин

43%) (65%) капсулы в ядрах

78%) (59%)

Результаты тестирования эффективности использования программной системы на примере молодых врачей- морфологов являются еще одним подтверждением эффективности возможного применения предлагаемой компьютерной программной системы в практической работе морфолога, имеющего дело с гистологической диагностикой патологии щитовидной железы. Несмотря на довольно невысокий процент правильных диагнозов, поставленных в итоге молодыми патологами, данные, приведенные в соответствующем разделе, свидетельствуют о том, что система предлагала правильный диагноз более, чем в 90 (90,6 %) процентах случаев. При этом, не проводился углубленный анализ ошибок ввода, неправильной трактовки того или иного признака, которые, безусловно, могли также иметь место. Количество же ошибок было невелико, а типы их - в подавляющем большинстве случаев не имели бы решающего значения для больного. Ошибки, «сделанные» Экспертной Системой, при использовании ее пользователями при постановке гистологического диагноза, в основном (70,7% случаев) касались интерпретации доброкачественного процесса типа «Фолликулярная аденома - Узловой зоб». Известно, что даже * многие авторитетные авторы в настоящее время пишут об условности такого дифференциального диагноза, не имеющего ни лечебного, ни прогностического значения [22, 99]. Еще 17,6 процентов ошибок касались дифференциального диагноза между фолликулярным и папиллярным раком. На наш взгляд, этот тип ошибки также не имеет существенного значения, поскольку злокачественность процесса не была пропущена Программной Системой. К тому же обе эти формы рака относятся к высоко дифференцированным формам рака щитовидной железы, имеющим много общего, как в гистогенетическом, так и в прогностическом аспекте [71, 83, 87, 99].

Небольшой процент ошибочных диагнозов (11,6 %), полученных при работе молодых патологоанатомов с Программной Системой, относился к ошибкам в дифференциальной диагностике между злокачественным и доброкачественным процессом. Безусловно, это серьезный тип ошибки. Однако, стоит заметить, что во всех 3 этих случаях речь шла о гипердиагностике, соответственно, фолликулярного и папиллярного рака при имевшихся на самом деле фолликулярной аденоме и узловом зобе. Другими словами Экспертная Система «не пропустила» ни одного злокачественного процесса, что нельзя не отнести к безусловному успеху в результатах ее тестирования. В то же время, по данным литературы, дифференциальная диагностика между папиллярным раком и узловым зобом с сосочковой гиперплазией — весьма сложная задача, часто даже для опытных специалистов [19, 22, 71, 99, 108]. Еще сложнее обстоит дело с дифференциальной диагностикой между фолликулярным раком и фолликулярной аденомой [22, 58, 84, 99, 108]. Достоверным единственным критерием дифференциальной диагностики в пользу рака по сей день, остается обнаружение признаков сосудистой и капсулярной инвазии [71, 84, 99]. Данное обстоятельство послужило причиной появления термина «фолликулярная опухоль с неясным биологическим поведением» [84, 99]. На наш взгляд причиной получения неправильного гистологического диагноза послужила ошибка ввода данных и неправильное распознавание и/или толкование значения признака исследователем. Этот недостаток в перспективе может быть устранен или нивелирован в каждом индивидуальном случае путем использования Программной Системы в режиме обучающей программы.

Безусловно, представленный нами компьютерный продукт - только одна из первых отечественных разработок в области гистологической диагностики, и не лишен определенных недочетов и недоработок, часть из которых может проявиться в процессе широкой эксплуатации данного средства. Однако, предлагаемая Компьютерная Программная Система представляет собой принципиально новое средство, способное улучшить гистологическую диагностику в области опухолей и опухолеподобных процессов щитовидной железы. Программная Система представляет собой средство, способное вести диалог с пользователем, давать ему разумный совет по диагнозу, иллюстрировать тот или иной выбранный диагноз. Работа с системой возможна в трех основных режимах - Экспертная Система, Компьютерный Атлас и Обучающая Программа, что существенно расширяет круг ее потенциальных пользователей, предоставляет разнообразные возможности на пути решения единой цели - совершенствования и улучшения гистологической диагностики опухолей щитовидной железы. Программа полностью переведена на английский язык, что выводит ее на международный уровень. Принцип реализации поставленных задач может быть использован в перспективе, как для улучшения данной программы, так и для создания подобного рода программ, посвященных другим разделам морфологии вообще, и онкоморфологии, в частности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ротин, Даниил Леонидович, 2005 год

1. АНЦИФЕРОВ М.Б., ПЛАВУНОВ Н.Ф., СТЕПАНОВ В.В./ Организация помощи больным с заболеваниями щитовидной железы в г. Москве. -М.- 1997. -с. 3-7;

2. БРАТКО И.А./ Программирование на языке Пролог для искусственного интеллекта// Москва.- Мир.- 1990.-318 стр.;

3. ДЕМИДЧИК Е.П., ЦЫБ А.Ф., ЛУШНИКОВ Е.Ф./ Рак щитовидной железы у детей//Москва.- Медицина.- 1996.- 208 стр.;

4. ДОЛИН Г.В. / Что такое Экспертная система?// Москва.- Компьютер Пресс.- 1992. № 2.- с. 18-27

5. ЗЕКИИ О.Е./ Автоматизация здравоохранения проблемы и пути решения// Материалы 2-го Российского научного форума «МедКомТех»-2004; 24-27 февраля 2004 г. Москва.- 2004.- стр. 81-86

6. КОНОНЕНКО С.Н./ Ранняя диагностика и дифференцированное лечение рака щитовидной железы. // Хирургия. 2000. - №3. - с. 38 - 41.

7. ЛУКЬЯНОВ В. М./ Экспертные системы. Задачи и требования к проектированию/ Тезисы к докладу 4 Международной научно-практической конференции «Современные средства управления бытовой техникой».- Москва.- 2002.- с. 38-39.

8. НАЗАРОВ В. М., ЛЕВАНОВ В.М., БОГОМОЛОВ С.Д./ Телемедицина и экспертные системы // Врач + Практика.- 2004.-№2.- стр.1-2

9. НЕЙЛОР К./ Как построить свою экспертную систему.//Москва.-Энергоатомиздат.- 1991.- 374 стр.

10. НИЛЬСОН Н.Д./ Искусственный интеллект. Методы поиска решений//Москва.-Мир.- 1973.- 178 стр.

11. ОЙХМАН Е.Г., ПОПОВ Э.В./ Реинжиниринг бизнеса организаций и современные информационные технологии// Москва.- Финансы и статистика.- 1997.-336 стр.

12. ПОДВЯЗНИКОВ С.О./ Рак щитовидной железы// Русский медицинский журнал.- 1998.-т.6.-№ 10.

13. РЕШЕТНИКОВ Е.А., ГАРАНИН С.В./ Диагностика и лечение рака щитовидной железы. // Клинический Вестник. 1997. - №3. - С. 21 - 23.

14. РОТИН Д.Л., БРЖЕЗОВСКИЙ В.Ж., ПАВЛОВСКАЯ А.И., СМИРНОВА Е.А., АНУРОВА О.А./ Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы. Описание случая// Архив Патологии. 2003.- № 3.стр. 7-9

15. РОТИН Д.Л., ПЕТРОВИЧЕВ Н.Н., ПАВЛОВСКАЯ А.И., НИКИ-ТАЕВ В.Г., БЕРДНИКОВИЧ Е.Ю., ПРОНИЧЕВ А.Н., ПОПОВ Д.А./ Экспертная система для гистологической диагностики опухолей щитовидной железы// Архив патологии.- 2004.- №2,- стр. 47- 51

16. САФОНОВ В.О./ Экспертные системы- интеллектуальные помощники специалистов.// В сборнике работ «Санкт-Петербургской организации общества "Знания" России».- С.-Пб.- 1992.- 246 стр.

17. ТАУСЕНД К, ФОХТ Д./ Проектирование и программная реализация экспертных систем на персональных ЭВМ// Москва.- Финансы и статистика.- 1990.- 119 стр.

18. ТЕЛЬНОВ Ю.Ф./ Интеллектуальные информационные системы в экономике: Учебное пособие//Москва.-МЭСИ.- 1998. -174 стр.

19. ТРОФИМОВА Е.Б., ПАВЛОВСКАЯ А.И./ К диагностике папиллярного рака щитовидной железы// Архив патологии.- 1992.- № 2.- стр. 63- 66

20. УБЕЙКО В.Н./ Экспертные системы// Москва.- МАИ.- 1992.216 стр.

21. УОТЕРМЕН Д./ Руководство по экспертным системам// Москва.-Мир.- 1980.- 469 стр.U

22. ХМЕЛЬНИЦКИИ O.K./ О возможностях и ограничениях морфологического изучения щитовидной железы// Архив патологии.- 1993.-т.55.- №.5.- стр. 5-12

23. ХМЕЛЬНИЦКИЙ O.K./ Щитовидная железа жителей Санкт-Петербурга в норме и при патологии// Санкт-Петербур,- СПбМАПО.-2003.- 228 стр.

24. ЭЛТИ Д., КУМБС М./ Экспертные системы: концепции и примеры//Москва.- Финансы и статистика.- 1987.- 136 стр.

25. ЭЛЬЯНОВ М.М./ «Подводные камни» компьютеризации медицины// Материалы 2-го Российского научного форума «МедКомТех» 2004, 24-27 февраля 2004 г; Москва.-2004.- стр. 63-64

26. AKSELN N, LI VOLSI V./ Poorly differentiated carcinoma it is important// Am. J. Surg. Pathol.- 2000.- vol.- 24.- p. 310 - 311

27. ALBORES-SAAVEDRA J, ALTAMIRANO-DIMAS M, ALCORTA-ANGUIZOLA B, SMITH / Fine structure of human papillary thyroid carcinoma// Cancer.- 1971.- Vol. 28.- p.763-74

28. ALBORES-SAAVEDRA J, DURAN ME. / Association of thyroid carcinoma and chemodectoma. // Am J Surg Path. 1968. - Vol. 116. - p. 88790

29. ALBORES-SAAVEDRA J, LI VOLSI VA, WILLIAMS ED. / Medullary carcinoma// Semin Diagn Pathol.- 1985.- Vol. 2.- p. 137-146

30. ANTONIONI P, VENUAT AM, LONARES G et al. / A translocation (7; 10) (q35: q21) in differentiated papillary carcinoma of thyroid// Cancer Genet Cytogenet.- 1989.- Vol. 41.- p. 139-44

31. BAAK IP. / Expert systems in pathology// Pathol. Res. Pract.- 1987.-Vol.l82(3).-p. 396-400

32. BAECKDAHL M./ Nuclear DNA content and prognosis in papillary, follicular and medullary carcinomas of the thyroid // Stockholm, Sweden: Caro-linska Medical Institute, 1985; 225 p.

33. BAKRIK, SHIMAOKA K, RAO U, TSUKADA Y/ Adenosquamous carcinoma of the thyroid after radiotherapy for Hodgkin's disease. A case report and review// Cancer. 1983. - Vol.52. - p. 465-70

34. BARTELS PH, HIESSEL H. / Expert systems in histopathology. II. Knowledge representation and rule-based systems// Anal Quant Cytol Histol. -1989.- Vol.11(3).-p. 147-153

35. BARTELS PH , THOMPSON D. / Expert systems in histopathology. III. Representation of knowledge as "structured objects"//Anal Quant Cytol Histol.- 1989.- Vol.11(6).- p. 367-374

36. BARTELS PH , THOMPSON D, WEBER JE. / Expert systems in histopathology. V. DS theory, certainty factors and possibility theory// Anal Quant Cytol Histol.- 1992.- Vol.l4(3).- p.165-174

37. BARTELS PH , WEBER JE // Expert systems in histopathology. I. Introduction and overview// Anal Quant Cytol Histol.- 1989.- Vol.11(1).- p. 1-7

38. BEAUMONT A, BEN OTHMAN S, FRAGU Р/ The fine structure of papillary carcinoma of the thyroid // Histopathology.- 1981.- Vol. 5.- p.377-88.

39. BERGER N, BORDA A., BIZOLLON MH./ Le carcinome papillaire de la thyroi'de et ses variants//Arch Anat. Cytol Path.- 1998.- vol. 46.- p. 45-61

40. BISBEE AC, THOENEY RH. / Malignant lymphoma of the thyroid following irradiation// Cancer. 1975. - vol. 35.- p. 1296-1299

41. BURGER GT, VAN GINNEKEN AM, HOLLEMA H. / Computer-based diagnostic support systems in histopathology: what should they do? // Medinfo.- 2001.- Vol.10.- (Pt 2).- p. 1120-1124

42. CALANDRA DB, SHAH KH, LAWERENCE AM et al. / Total thyroidectomy in irradiated patients. A twenty-year experience in 206 patients // Ann Surg. 1985. - vol. 202. - p. 356-60

43. CARCANGIU ML. / Minimally invasive follicular carcinoma// Endocrine Pathology.-1997.-vol.8.-p.231-234

44. CARCANGIU ML., BIANCHI S. / Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma: clinicopathological study of 15 cases // Am J Surg Pathol.- 1989.-vol. 3.-p. 1041-1049

45. CARCANGIU ML, STEEPER T, ZAMPI G, ROSAI J. / Anaplastic thyroid carcinoma. A study of 70 cases // Am J Clin Path. 1985. - Vol.83. -p.135-158

46. CARCANGIU ML., ZAMPI G, PUPI A et al. / Papillary carcinoma of thyroid. A Clinicopathologic study of 241 cases treated at the University Florence, Italy// Cancer.- 1985.- Vol. 55.- p. 805-828

47. CARCANGIU ML., ZAMPI G., ROSAI J. / Poorly differentiated ("insular") thyroid carcinoma// Am. J. Surg. Pathol. 1984.- vol. 8 - p. 655-668

48. CHAN JKC, TSUI MS, TSE CH. / Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma of the thyroid: a histological and immunohistochemical study of three cases// Histopathology.- 1987.- vol.11.- p.191-201

49. CHANG PL, Li YC, HUANG ST, WANG TM, HSIEH ML.// Effects of a medical expert system on differential diagnosis of renal masses: a prospective study// Comput Med Imaging Graph.-1996.- Vol. 20(1).- p. 43-48

50. DECAUSSIN M, PEIX JL, TOURNIAIRE J, BERGER N. / Cancers de la thyroi'de devolution metastatique: frequence d'un contingent insulaire dans la tumeur,primitive. A propos de 115 cas// Ann. Pathol. 1999. - vol. 19.- s. 53

51. EVANS HL / Encapsulated papillary neoplasms of the thyroid// Am J Surg Pathol. 1987. - vol. 11 - p. 592-597

52. FIRRIOLLO FJ, LEVY BA. / Computer expert system for the histopathologic diagnosis of salivary gland neoplasms// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol End. 1996. - Vol. 82. -N. 2. - P.179-186

53. FLYNN SD, FORMAN BH, STEWART AF, KINDER BK. / Poorly differentiated (" insular") carcinoma of thyroid gland: an aggressive subset of differentiated thyroid neoplasms //Surgery.- 1988.- Vol. 104.- p. 963-970

54. FRANC B, CAILLOU B. / Le cancer medullaire de la thyroide : definitions morphologiques et immunohistochimiques. Le role du pathologiste en 1987 // Ann. Endocrinol. 1988 - vol. 49 - p. 22-33.

55. FRANC B, MODIGLIANI E. Le carcinome medullaire de la thyroide: evolution des concepts // Arch Anat Cytol Path.- 1998.- Vol.46.- N.l-2.- p. 100111

56. FRANSSILA КО, ACKERMAN LV, BROWN CL, HEDINGER CE. / Follicular carcinoma// Semin Diagn Pathol. 1985.- vol. 2.- p. 101-122

57. FRANSILLA КО. / The thyroid .- in Bloodworth's Endocrine Pathology, edited by Lechago J and Gould VE. 3rd edition. - 1997.-p. 171-248

58. GONZALEZ-CAMPORA R, MONTERO C, MARTIN-LACAVE I. et al./ Demonstration of vascular endothelium in thyroid carcinomas using Ulex europaeus I agglutinin// Histopathology.- 1986.- vol. 10.- p. 261-266

59. HANSON GA, KOMOROWSKI RA, CERLETTY JM, WILSON SD. / Thyroid gland morphology in young adults// Surgery.- 1983.- vol. 94.-p. 984-988

60. HARACH HR, ESCALANTE DA, ONATIVIA A. et al. / Thyroid carcinoma and thyroiditis in the endemic goiter region before and after the iodine prophilaxis//Acta Endocrinol.- 1985.-Vol. 108.-p. 55-60

61. HARACH HR, JASANI B, WILLIAMS ED. / Factor VII as a marker of endothelial cells in follicular carcinoma of the thyroid// J Clin Pathol.- 1983.-Vol. 36.- p. 1050-1054

62. HAWKINS MM, KINGSTON JE. / Malignant thyroid tumors following childhood cancer // Lancet. 1988. - vol. 2. - p.804

63. HAY ID. / Papillary thyroid carcinoma // Endocrinol Metab Clin North Am.- 1990.-vol. 19.- p. 545-76

64. HAY ID., GRANT C.S., VAN HEERDEN Y.A. et al./ Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 535 cases observed in a 50-year period. // Surgery. 1992. - p. 1112 -1139.

65. HEATHFIELD H, BOSE D, KIRKHAM N. / Knowledge-based computer system to aid in the histopathological diagnosis of breast disease // J Clin Pathol.- 1991.- Vol. 44. -N. 6.- p. 502- 508

66. HEATHFIELD H, BOSE D, KIRKHAM N. / A computer-based decision support system for diagnostic histopathology of the breast // Pathol Res. Pract.- 1992.- Vol.188.-N. 4-5.-p. 418-424

67. HECKERMAN DE, HORVITZ EJ, NATHWANI BN. / Toward normative expert systems: Part I. The Pathfinder project// Methods Inf. Med.-1992.- Vol.- 31.-N. 2.- p. 90-105

68. HECKERMAN DE, NATHWANI BN. / Toward normative expert systems: Part II. Probability-based representations for efficient knowledge acquisition and inference// Methods Inf. Med.- 1992. Vol. 31.- N. 2.- p. 106-116

69. HEDINGER CE / Histological typing of thyroid tumors // Berlin; edited by Springer-Verlag; 1988, 158 p.

70. HEIMANN R, VANNINEUSE A, DE SLOOVER С et al. / Malignant lymphomas and undifferentiated small cell carcinoma of the thyroid// Histopathology.- 1978.- Vol. 2,- p. 201-213

71. HOEFSTADTER F. / Frequency and morphology of malignant tumors of the thyroid before and after the introduction of iodine prophylaxis // Virchows Arch. 1980.- Vol. 385.- p. 263-70

72. HOLM LE, BLOMGREN H, LOEWHAGEN T. / Cancer risk in patients with chronic lymphocytic thyroiditis // N Engl. J Med.- 1985.- Vol. 312.-p. 601-604

73. HRUBAN RH, HUVOS T, TRAGANOS F et al. / Follicular neoplasms of the thyroid in men older than 50 years of age// Am J Clin Pathol.-1990.- Vol. 94.- p.527-532

74. JOHNSON MW, HUNNICUTT JW, BILBAO JE, BASSION S. / Poorly differentiated thyroid carcinoma with focal " insular" pattern (Abstract) // Am J Surg Pathol- 1990.- Vol. 94.- p. 497-508

75. JOHNSON TL, LLOYD RV, THOMPSON NW et al. / Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma // Am J Surg Pathol. 1988. - Vol.12. - p. 22-27

76. KRUEGER JE, MAITRA A, ALBORES SAAVEDRA J. / Inherited Medullary microcarcinoma of the thyroid. A study of 11 cases // Am J Surg Pathol. - 2000. - Vol. 24. - N 6. -p. 853- 858

77. LANG W, CHORITZ H, HUNDESHAGEN H. / Risk factors in follicular carcinomas. A retrospective follow-up study covering 14-year period with emphasis on morphological findings // Am J Surg Pathol.- 1986.- Vol. 10.-p. 246-255

78. LANGHANS T. / UEBER DIE EPITHELIALEN FORMEN DER MALIGNEN STRUMA // Virchows Arch. 1907. - N. 189.- s. 69-188

79. LIEBERMAN PH, FOOTE FW JR, SSCHOTTENFIELD D. / A study of the pathology of thyroid cancer, In 1930-1960 // Clin Bull (MSKCC).- 1972.-Vol.2.- p.7-12

80. LI VOLSI V / Papillary neoplasms of the thyroid. Pathologic and prognostic features // Am J Clin Pathol. 1992. - vol. 97. - p. 426-434

81. LI VOLSI V / HTT of the thyroid: adenoma, carcinoma or neoplasm of uncertain malignant potential? // Am J Surg Pathol.- 2000.- vol. 24.-p. 1683-84

82. MARCHEVSKY AM, COONS G. // Expert systems as an aid for the pathologist's role of clinical consultant: CANCER-STAGE // Modern Pathology. 1993. - Vol. 6. - N 3. - p. 265-269

83. MASON P / Human tumors. Histology, diagnosis and technique. // 2nd edition Detroit // Wayne State University. 1970; 1889 p.

84. MAZZAFERRI EL, OERTEL JE /The pathology and prognosis of thyroid cancer// Clinical Surgery International. 1983. - Vol. 6. - p. 23-25

85. NATHWANI BN, HECKERMAN DE, HORVITZ EJ, LINCOLN TL. ' // Integrated expert systems and videodisc in surgical pathology: an overview / Hum Pathol.- 1990.- Vol. 21. N 1.- p. 11 -27

86. O'BRIEN MJ, SOTNIKOV AV. // Digital imaging in anatomic pathology / Am J Clin Pathol.- 1996.- Vol.106 (4 Suppl.l).- p. 25-32

87. ORTIZ-POSADA MR, MARTINEZ-TRINIDAD JF, RUIZ-SHULCLOPER J / A new approach to differential diagnosis of diseases // Int. J Biomed Comput.- 1996.- Vol.40. -N 3. p. 179-185

88. OHKUBO A / Strategy for getting many experts in clinical pathology // Rinsho Byori.- 1995.- Vol. 43. N10.- p.1010-1013

89. OSTROWSKI ML, MERINO MJ/ Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma// Am J Surg Pathol.- 1996.- Vol.- 20.- p. 964-974

90. PAPOTTI M, MICCA B, FAVERO A et al. / Poorly differentiated thyroid carcinomas with primordial cell component // Am J Surg Pathol.- 1993.-Vol. 17.- N 3.- p.291-301

91. PAPOTTI M, SAMBATARO D, PECCHIONI C, BUSSOLATI G / The pathology of medullary carcinoma of the thyroid: review of the literature and personal experience on 62 cases// Endocrinol Pathol.- 1996.-Vol. 7.- p. 1-20

92. PERRY A, MOLBERG K, ALBORES SAAVEDRA J / Physiologic versus neoplastic С cell hyperplasia of the thyroid. Separation of distinct histological and biologic entities// Cancer. - 1996.- Vol. 11 - p. 750-756

93. PHILLIPS DL, BENNER KG, KEEFE EB et al. / Isolated metastasis to small bowel from anaplastic thyroid carcinoma // J Clin Gastroenterol.-1987,-Vol.9.- p. 563-567

94. PIETRIBIASI F, SAPINO A, PAPOTTI M, BUSSOLATI G / Cytologic features of poorly differentiated " insular" carcinoma of the thyroid, as revealed-by fine-needle aspiration biopsy // Am J Clin Pathol.-1990.- Vol. 94.-p. 687-692

95. PILOTTI S, COLLINT P, MARIANI L et al. / Insular carcinoma. A distinct de novo entity among follicular carcinomas of thyroid gland// Am J Surg Pathol.- 1997.- Vol.21.-N. 12.-p.1466-1473

96. ROSAI J, CARCANGIU ML, DE LELLIS R / Tumors of the thyroid gland. Atlas of tumor pathology. 3rd Series. // Armed Forces Institute of Pathology. Washington. DC. USA; 1992; 338 p.

97. ROSAI J, SAXEN EA, WOOLNER L / Undifferentiated and poorly differentiated carcinoma// Semin Diagn. Pathol. 1985. - Vol. 2. - p. 123-136

98. ROSAI J, ZAMPI G, CARCANGIU ML et ah / Papillary carcinoma of thyroid. A discussion of its several morphologic expressions with particular emphasis of follicular variant// Am J Surg Path.- 1983.- Vol. 7.- p. 809-817

99. RUBIN A. / Design of an expert system and its application to der-matopathology// Histopathology.- 1992.- Vol. 21. -N 3. p. 269-274

100. SAAD MF, ORDONEZ NG, RASHID RK et al. / Medullary carcinoma of the thyroid. A study of the clinical features and.prognostic factors in 161 patients// Medicine (Baltimore). 1984.- Vol. 63.- p. 319-342

101. SIRK A, ASKIN FB, REDDICK RL, THOMAS CG JR / Pediatric thyroid cancer // Pediatric Pathol.- 1990.- Vol.10.- p. 877-893

102. SIZEMORE GW / Medullary carcinoma of the thyroid gland// Semin Oncol.- 1997.- Vol. 14.-p. 306-314

103. SMEULDERS AW, VAN GINNEKEN AM. // An analysis of pathology knowledge and decision making for the development of artificial intelligence-based consulting systems// Anal Quant Cytol Histol.- 1989.- Vol.11.- N 3.- p.154-165

104. SMITH JW JR, SPEICHER CE, CHANDARASEKARAN В / Expert systems as aids for interpretive reporting // J Med Syst.- 1984.- Vol.8. -N 5. p.373-388

105. SOBRINHO SIMOES M / Tumours of thyroid: a brief overview with emphasis on the most controversial issues// Current Diag Path. - 1995. -Vol. 2.-p. 15-22

106. STEPHENSON TJ, GRIFFITHS DW, MILLS PM / Comparison of Ulex europaeus I lectin binding and factor VH-related antigen as markers of vascular endothelium in follicular carcinoma of thyroid // Histopathology.-1986.- Vol. 10.- p. 251-260

107. TAMAI S / Expert systems and'automatic diagnostic systems in histopathology-a review // Rinsho Byori.- 1999.- Vol. 47. -N 2. p. 126-131

108. TERRY JH, ST JOHN SA, KAROWSKIFJ et al. / Tall cell papillary cancer: incidence an prognosis// Am J Surg Pathol.- 1994.- Vol.168.- p. 459-461

109. TUNBRIDGE WM, EVERED DC, HALL R et al./ The spectrum of thyroid disease in a community// Clin Endocrinol (Oxf).- 1977.- Vol. 1- p. 481493

110. VAN DIEST PJ, BELIEN JA, BAAK JP / An expert system for histological typing and grading of invasive breast cancer. First set up // Pathol Res Pract.- 1992.-Vol. 188.-N4-5.- p. 405-409

111. VAN DER GAAG RD, DREXHAGE HA et al. / Further studies on thyroid growth-stimulating Ig in euthyroid nonendemic goiter// J Clin Endocrinol Metab.- 1985.- Vol. 60,- p. 972-979

112. WHITE R, RIEGEL DS, FRIEDMAN RJ / Computer applications in the diagnosis and prognosis of malignant melanoma // Dermatol Clin.- 1991.-Vol.-9. N 4.- p. 695-702

113. WILLIAMS ED / Pathology and natural history. In Duncan W. Thyroid cancer.// ed. Berlin.- Springer- Verlag.- 1980.- p. 47-55

114. WILLIAMS ED /Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid// J Clin Pathol. 1966. - Vol. 19. - p. 114-118

115. WILLIAMS ED / Malignant lymphoma of the thyroid// Clin Endocrinol Metab.- 1981.-vol. 10.- p.379-89

116. WILLIAMS ED, DONIACH I, BJARNSON О et al. / Thyroid cancer in an iodine rich area: a histopathological study // Cancer. 1977. - Vol. 39. - p. 215-22

117. WILLIAMS D / Chernobyl, eight years on // Nature.- 1994.- Vol. 371.-p. 556

118. WILSON SD, KOMOROWSKI R, CERLETTY J et al. / Radiation-associated thyroid tumors: extent of operation and pathology technique influence the apparent incidence of carcinoma // Surgery.-1983,- Vol.- 94.- p. 663669

119. WOLBERG WH, MANGASARIAN OL / Computer-aided diagnosis of breast aspirates via expert systems// Anal Quant Cytol Histol. 1990. -Vol.12.-N5.-p. 314-320

120. YAMASHITA M / Follicular neoplasms of the thyroid. Total circumferential evaluation of the fibrous capsule // Am J Surg Pathol. 1992. - Vol. 16. -N4.-p. 392-400