Исследование фармакологической активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Сидехменова, Анастасия Витальевна

• Сидехменова, Анастасия Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сидехменова, Анастасия Витальевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Фармакологическая коррекция хронической венозной недостаточности нижних конечностей (обзор литературы).

1.1. Патогенез хронической венозной недостаточности нижних конечностей

1.2. Фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Техника проведения эксперимента.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование общей антиоксидантной активности дигидрокверцетина, липоевой кислоты и их композиции in vitro.

3.2. Исследование капилляропротекторной активности дигидрокверцетина, липоевой кислоты и их композиций.

3.3. Исследование гемореологической активности дигидрокверцетина, липоевой кислоты и их композиции на модели «гипервязкости» in vitro.

3.4. Исследование лимфокинетической активности дигидрокверцетина, липоевой кислоты и их композиции.

3.5. Влияние дигидрокверцетина и липоевой кислоты на сократительную активность воротной вены крыс Вистар.

3.6. Исследование противоотечной активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности.

3.7. Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты на показатели микроциркуляции и гемостаза у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности.

3.8. Исследование противовоспалительной активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности.

3.9. Исследование антитромбогенной активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты на модели венозного тромбоза у крыс.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование фармакологической активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты»

Актуальность проблемы. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ХВННК) - распространенное заболевание, представляющее собой большую медицинскую и социальную проблему, особенно в индустриально развитых странах, где встречаемость этой патологии среди взрослого населения достигает 50% [41; 64; 74]. Высокая социально-экономическая значимость ХВННК обусловлена большим количеством больных, высокой стоимостью лечения, а также снижением качества жизни и потерей трудоспособности. Несмотря на развитие новых эффективных методов диагностики и терапии проблема ХВННК в полной мере не разрешена и усугубляется тем, что данное заболевание является прогрессирующим и имеет склонность к рецидивам [91; 107]. Ежегодные затраты на лечение хронической венозной недостаточности в западноевропейских странах составляют 1-2% от всего бюджета здравоохранения [65; 70; 120].

В патогенез ХВННК вносят свой вклад множество факторов: оксидативный стресс, нарушение проницаемости капилляров и лимфооттока, расстройства реологических свойств крови, показателей гемостаза и микроциркуляции, дисфункция эндотелия, воспалительные реакции [65; 73]. Поэтому, актуальной проблемой является разработка эффективных флеботропных средств, обладающих широким спектром фармакологической активности, с целью повышения качества терапевтических мероприятий при лечении данной группы больных.

Исходя из современных представлений о механизмах формирования ХВННК целесообразно использование веществ способных уменьшать оксидативный стресс и ингибировать воспалительный каскад, что может предотвращать прогрессирование повреждения функций венозных клапанов. Известно, что антиоксиданты способны проявлять противовоспалительную, гемореологическую, ангиопротекторную и капиляропротекторную активность [32; 85; 165]. Ввиду этого перспективным является разработка новых флеботропных средств на основе антиоксидантов.

Цель работы: исследовать фармакологическую активность композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты на модели хронической венозной недостаточности и выявить механизмы ее флеботропного действия.

Задачи исследования:

1. Изучить антиоксидантную, капилляропротекторную лимфокинетическую и гемореологическую активность композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты в сравнении с эффектами отдельных компонентов композиции.

2. Исследовать влияние дигидрокверцетина и липоевой кислоты на тонус вен.

3. Изучить влияние композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты на показатели отека, воспаления, микроциркуляции и гемостаза в условиях модели хронической венозной недостаточности.

4. Исследовать антитромбогенную активность композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты на модели венозного тромбоза.

Научная новизна. Получены данные об усилении общей антиоксидантной активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты по сравнению с отдельными компонентами в модельной системе in vitro. Выявлена капилляропротекторная, лимфокинетическая и гемореологическая активность композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты. Впервые проведено исследование влияния дигидрокверцетина и липоевой кислоты на тонус вен. Разработана. оригинальная модель хронической венозной недостаточности, которая заключается в частичной окклюзии каудальной полой вены. На модели хронической венозной недостаточности установлено, что композиция дигидрокверцетина и липоевой кислоты проявляет противоотечный и противовоспалительный эффекты, улучшает показатели микроциркуляции и гемостаза. Новыми являются данные о наличии у композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты антитромбогенного эффекта, выявленного в условиях модели венозного тромбоза.

Практическая значимость. Полученные данные о флеботропной активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты позволяют рекомендовать ее в качестве основы для разработки средства лечения хронической венозной недостаточности. Оригинальная модель хронической венозной недостаточности у крыс может быть рекомендована для доклинических исследований флеботропных препаратов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, получены 3 патента на изобретения.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 230 источников, из них 59 отечественных и 171 зарубежных. Иллюстративный материал представлен 5 рисунками и 12 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сидехменова, Анастасия Витальевна

ВЫВОДЫ

1. Композиция дигидрокверцетина и липоевой кислоты проявляет суммированный синергизм в отношении антиоксидантной активности.

2. Капилляропротекторный эффект композиции дигидрокверцетина и липоевой кислоты превышает эффекты ее компонентов в отдельности. Наиболее выраженным капилляропротекторным эффектом обладает композиция с соотношение компонентов 1:1.

3. Композиция дигидрокверцетина и липоевой кислоты обладает гемореологической и лимфокинетической активностью.

4. В условиях in vitro дигидрокверцетин и липоевая кислота не оказывают венотонического действия на тонус изолированных сегментов воротной вены крыс и уменьшают амплитуду сокращения сегментов вен под действием норадреналина.

5. На модели хронической венозной недостаточности у крыс композиция дигидрокверцетина и липоевой кислоты снижает выраженность отека задних конечностей, проявляет противовоспалительный эффект, улучшает микроциркуляцию и нормализует протромбиновое время.

6. Композиция дигидрокверцетина и липоевой кислоты при профилактическом введении проявляет антитромбогенную активность, ограничивая тромбообразование на модели венозного тромбоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сидехменова, Анастасия Витальевна, 2012 год

1. Богачев В.Ю. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей с точки зрения доказательной медицины // Consilium Medicum. -2005. Т. 7. - № 5. - С. 415-418.

2. Богачев В.Ю. Фармакотерапия хронических заболеваний вен в свете Российских и международных рекомендаций // Ангиология и сосудистая хирургия. 2010. - № 4. - С. 88-92.

3. Богачев В.Ю., Голованова О.В., Сергеева H.A., Кузнецов А.Н. Об участии лейкоцитов в патогенезе первичных форм хронических заболеваний вен нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2011. - № 3. -С. 71-75.

4. Богачев Ю.П. Хронические заболевания вен нижних конечностей: от патогенеза к лечению и профилактике // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. - Т. 14. - № 2. - С. 65-72

5. Веденский А.Н. Варикозная болезнь. Л: Медицина, 1983. 207 с.

6. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. - 264 с.

7. ГОСТ 53434. Принципы надлежащей лабораторной практики. М.: Изд-во Стандартинформ, 2010. - 16 с.

8. ГОСТ Р ИСО 10993-2-2009. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными. М.: Изд-во Стандартинформ, 2009. - 16 с.

9. Грязев С.М., Петров С.В., Бубнова Н.А.,Варзин с.А. Динамика изменения микроциркуляции при различных методах лечения больных с хронической венозной недостаточностью // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2008. - Т. 7. - №4. - С. 42-^16.

10. Дибиров М.Д. Профилактика и лечение тромбоза поверхностных и глубоких вен нижних конечностей // Consilium Medicum 2004 - № 4. С.

11. Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С., Пешков А.В. Анализатор вязкости крови // Реологические исследования в медицине. М. -1997.-Вып. 1.-С. 45-51.

12. Ерофеев Н.П., Орлов Р.С. Лимфатическая система — необходимый элемент жидкостного гомеостаза организма человека новый взгляд на старые проблемы // Вестник Санкт-Петербургского Университета. 2008. - Сер 11.-Вып. 4. - С 78-86.

13. Жуков Б.Н., Яровенко Г.В., Каторкин С.Е., Мышенцев П.Н. Сочетанные оперативные вмешательства при хронической лимфовенозной недостаточности нижних конечностей // Флебология. 2008. - Т. 4. С. 62-67.

14. Золотухин И.А. Лимфедема нижних конечностей в клинической практике: возможности диагностики и лечения // Справочник поликлинического врача. 2004. - № 2. - С. 51-54

15. Золотухин И.А. Факторы риска хронической венозной недостаточности нижних конечностей и возможности ее медикаментозного лечения // Consilium Medicum 2006 - № 1. С 40^3.

16. Золотухин, И. А. Алгоритм лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Consilium-medicum. 2005. -№6. -С. 509-510.

17. Ильясов И.Р., Белобородое В.Л., Тюкавкина Н.А. и др. Применение радикал-катионов ABTS'+ в оценке антиоксидантной активности флавоноидов // Фармация. 2008. - №6. - С. 15-18.

18. Ильясов И.Р., Белобородов В.Л., Тюкавкина Н.А. Индукционный период образования ABTS *+ как характеристика антирадикальной активности ряда природных антиоксидантов // Фармация. 2008. - №8. - С. 14-17.

19. Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Гаврилов С.Г. и др. Хронические заболевания вен нижних конечностей у работников промышленных предприятий г. Москвы // Ангиол. и сосуд, хир. 2004. - Т. 10. - № 1. - С. 77-85.

20. Кириенко А.И., Григорян Р.А., Золотухин И.А. Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности // Consilium medicum. -2003. Т. 5. - № 6, С. 361-366.

21. Козлов В.И., Гурова О.А., Азизов Г.А., Петров С.В., Дергачева Л.И. Применение новых вазоактивных препаратов в лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Справочник поликлинического врача. 2008. - №7. - С.32-36.

22. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. и др. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Хим.-фарм. журн. -1995. - № 9. - С.61-64.

23. Котов С.В., Лиждвой В.Ю., Рудакова И.Г. Тиоктацид в лечении больных рассеянным склерозом в период обострения // Лечение нервных болезней 2000. - № 2. - С. 17-19.

24. Кошкин В.М., Каралкин А.В., Саитова Г.Д., Наставшева О.Д. Микро- и макроциркуляция в нижних конечностях у больных с различными формами хронической венозной недостаточности // Региональное кровообращение и циркуляция. 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 47-51.

25. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Авреньева Л.И., Бабкин В.А., Тутельян В.А. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина // Токсикологический вестник. 2005. — №1. -С. 14-20.

26. Кубатиев A.A. Тюкавкина H.A. Быков В.А. Рудько И.А. Ядигарова З.Т. Подавление диквертином АДФ- и тромбин-индуцированного накопления цитоплазматического кальция в тромбоцитах человека // Химико-фармацевтический журнал. 1999. -№ 12. - С.3-4.

27. Кубатиев A.A., Ягогарова З.Т., Рудько И.А. и др. Диквертин -эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы // Вопр. биол., мед. и фармацевтич. химии. 1999. - №3. - С. 47-50.

28. Кузнецов A.B. Новый способ забора лимфы у животных // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - Т. 116. - № 9. - С. 329-331.

29. Ларионов М.В., Обыденнов С.А., Хафизьянова Р.Х. Патогенез развития хронической венозной недостаточности и основные направления лечебной тактики // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85. - № 6. - С. 433436.

30. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. М.: Наука, 1982.-268 с.

31. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М: Слово 2006;556.

32. Небылицин Ю.С., Сушков С.А., Солодков А.П. Дисфункция эндотелия при экспериментальном моделировании острой венозной недостаточности // Вестник ВГМУ. 2007. - Т. 6. - №2. - С. 48-55.

33. Низамов Ф.Х. Консервативное лечение заболеваний вен нижних конечностей: коррекция отечного синдрома // Справочник поликлинического врача. 2008. - №5. - С. 64-66.

34. Ойвина И.А., Монакова К.Н. Методика количественного изучения противовоспалительных средств // Фармакол. и токсикол. 1953. - Т. 16. - № 6.-С. 50-51.

35. Пахомов В.П., Горошко O.A. Антиоксидантная активность субстанции дигидрокверцетина различной чистоты // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2010. - № 9. - С.52-54.

36. Петров C.B., Азизов Г.А., Козлов В.И. Расстройства микроциркуляции при хронической венозной недостаточности нижних конечностей и ее оценка неинвазивными методами исследования // Фундаментальные исследования. -2007. -№12. -С. 235-240.

37. Плотников М.Б., Колтунов A.A., Алиев О.И. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. - № 6. - С. 57-58.

38. Плотников М.Б., Тюкавкина H.A., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск. Изд-во Том. ун-та, 2005. - 228 с.

39. Поташов Л.В., Амосов В.И., Лапенкин C.B., и др. Патогенетические основы развития варикозной болезни вен нижних конечностей по данным динамической радионуклидной флебографии // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - Т. 4. - С. 13-19.

40. Савельев B.C. Флебология. М: «Медицина», 2001. - 660 с.

41. Сапелкин C.B. Отек как мера тяжести ХВН и критерий эффективности проводимой терапии // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. - Т. 14. -№ 3. - С. 79-82.

42. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Состояние микроциркуляции у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей.//Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - №3. - С. 60-66.

43. Стойко Ю.М. Факторы риска хронической венозной недостаточности нижних конечностей и возможности комплексной консервативной терапии // Consilium medicum, 2007.- № 11. С. 104-108.

44. Стойко Ю.М., Ермаков H.A., Шайдаков Е.В. Консервативная терапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей в стадии трофических расстройств (клинические и фармакоэкономические аспекты) // Флеболимфология. 2003. - №19. - С. 12-16.

45. Стойко Ю.М., Мазайшвили К.В., Хлевтова Т.В., Моренко Д.Н., Кутидзе H.A. «Порочный круг» патогенеза хронической венозной недостаточности нижних конечностей: выбор эффективной фармакотерапии // Consilium medicum. Хирургия. 2011. - № 1. - С.20-21.

46. Стуров В.Г., Романова Е.Г. Применение растительных изокверцетинов в лечении дисгорманальной ангиофлебопатии у женщин в менопаузе на фоне заместительной гормонотерапии // Тромбоз гемостаз и реология, 2012. № 1. - С.65-71.

47. Тутельян В.А., Кравченко J1.B., Авреньева Л.И., Морозов C.B., Бабкин В.А. Оценка антиоксидантной и антитоксической эффективности природного флавоноида дигидрокверцетина // Токсикологический вестник. 2005. - № 1. -С. 14-20.

48. Тюкавкина H.A., Колесник Ю.А., Смирнова Л.П., и др. Механизм ингибирующего действия дигидрокверцетина на процесс пероксидного окисления фосфолипидов мембран // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2003. - № 6. - С. 37^3.

49. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XI. Под редакцией А.Г. Чучалина (главный редактор), Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. Изд-во «Эхо», 2010. - 896 с.

50. Харкевич Д. А. Венотропные (флеботропные) средства // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - № 1. - С. 69-77.

51. Черняк Ю.И., Щукина О.Г. Состояние процессов пероксидации у крыс в отдаленном периоде после хронического введения дигидрокверцетина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2009. - Т. 147. - № 5. - С. 532-535.

52. Швальб П.Г. Системный подход к патогенезу хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2002. - Т.8. - № 3. - С. 30-35.

53. Швальб П.Г., Ухов Ю.И. Патология венозного возврата из нижних конечностей. Рязань, 2009. - 152 с.

54. Ядигарова З.Т., Кубатиев A.A., Тюкавкина H.A. Влияние ДКВ на взаимодействие тромбоцитов с моноцитами // Человек и лекарство: Материалы IX Рос. Конгресса М., 2002. С. 370.

55. Ядигарова З.Т., Кубатиев A.A., Тюкавкина H.A. Влияние ДКВ на содержание Ca . цит. и циклических нуклеотидов в моноцитактивированных тромбоцитах // Человек и лекарство: Материалы I X Рос. Конгресса М., 2002. С. 730.

56. Adam B.S., Pentz R., Siegers C.P, Strubelt О., Tegtmeier M. Troxerutin protects the isolated perfused rat liver from a possible lipid peroxidation by coumarin // Phytomedicine. -2005. Vol. 12(1-2). - P. 52-61.

57. Agus G.B. Medical treatment of chronic venous disease: evolution or involution? // Minerva Cardioangiol. 2011. - Vol. 59(3). - P. 285-298

58. Alberti L.R., Petroianu A., Correa D., Franco Silva T. The influence of physical activity on chronic venous insufficiency of the lower limbs // Acta Med Port. 2008. - Vol. 21(3). - P. 215-220.

59. Alexandru N., Georgescu A., Amuzescu M., Zamfir C., Badila A., Popov D. Platelet reactivity in chronic venous insufficiency // Clin Lab. 2011. - Vol. 57(7-8).-P. 527-534.

60. Allan P.L., Bradbury A.W., Evans C.J. et al. Patterns of reflux and severity of varicose veins in the general population. Edinburgh Vein Study // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2000. - Vol. 20. - P. 470-477.

61. Allegra C. Chronic venous insufficiency: the effects of healf-care reforms on the cost of treatment and hospitalization an Italian perspective // Current Medical Res Opinion. - 2003. - Vol. 19 (8). - P. 761-769.

62. Anandakumar P.P., Malarkodi S.P., Sivaprasad T.R. et al. Antioxidant DL-alpha lipoic acid as an attenuator of adriamycin induced hepatotoxicity in rat model // Indian J Exp Biol. 2007. - Vol. 45(12). - P. 1045-1049.

63. Anderson F.A.Jr., Spencer F.A. Risk Factors for Venous Thromboembolism // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 1-9.

64. Bamigboye AA, Smyth R. Interventions for varicose veins and leg oedema in pregnancy // Cochrane Database Syst Rev. 2007. - Vol. 24: 1: CD001066

65. Becker C., Zijlstra J. A. New aspects of the pathogenesis of CVI and the site of action of Venoruton // Phlebology Digest. 2001. - № 14. - P. 8-11.

66. Beebe-Dimmer J.L., Pfeifer J.R., Engle J.S., Schottenfeld D. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins // Ann Epidemiol.-2005.-Vol. 15(3).-P. 175-184.

67. Benakis A., Schopfer C., Ritschard J. Disposition of 14C-labelled ENDOTELON in humans // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2008. Vol. 33(1) -P. 37^13.

68. Bergan J.J Molecular mechanisms in chronic venous insufficiency // Ann Vase Surg. 2007. - № 21 - P. 260-266.

69. Bergan J.J. The Vein book. Elsevier Academic Press, 2007. - 617 p.

70. Bergan J.J., Geert M.D., Schmid-Schönbein G.W. et al. Chronic Venous Disease // N Engl J Med. 2006. - Vol. 355 - № 5 - P. 488-498.

71. Bergan J.J., Pascarella L., Schmid-Schönbein G.W. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension // J Vase Surg. 2008 - Vol. 47 - № 1 - P. 183-192.

72. Billmann M.K., Köhler Ch., Varelas X., Mayer D. Conservative therapy adapted to findings of superficial chronic venous ulcers // Vasa. 2004. - Vol. 33(2)-P. 97-101

73. Bito T. Roy S. Sen C.K., et al. Flavonoids differentially regulate IFNy-induced ICAM-1 expression in human keratinocytes: molecular mechanisms of action // FEBS Letters. 2002. - Vol. 520 - P. 145-152.

74. Blomgren L., Johansson G., Siegbahn A., Bergqvist D. Coagulation and fibrinolysis in chronic venous insufficiency // Vasa. 2001. - Vol. 30, № 3. - P. 184-187.

75. Boisseau M. R. Leukocyte involvement in the signs and symptoms of chronic venous disease. Perspectives for therapy // Clin Hemorheol Microcirc. -2007. Vol. 37. - № 3. - P. 277-290.

76. Boisseau M.R. Pharmocological targets of drugs employed in chronic venous and lymphatic insufficiency // Int Angiol 2002. - Vol. 21. - P. 33-39.

77. Boisseau M.R., de La Giclais B. Chronic venous diseases: roles of various pathophysiological factors // Clin Hemorheol Microcirc. 2004. - Vol. 31(1). - P. 67-74.

78. Bombardelli E., Morazzoni P. Aesculus hippocastanum L. // Fitoterapia. -1996.-№67.-P. 483-511.

79. Budzyn M., Iskra M., Krasinski Z., Dzieciuchowicz L., Kasprzak M., Gryszczynska B. Serum iron concentration and plasma oxidant-antioxidant balance in patients with chronic venous insufficency // Med Sei Monit. 2011. - Vol. 17(12).-P. 719-727.

80. Cadenas E., Packer L. Handbook of Antioxidants. New York, 2002. - 712 P

81. Callejas J.M., Manasanch J. Epidemiology of chronic venous insufficiency of the lower limbs in the primary care setting // Int Angiol. 2004. - Vol. 23(2). -P. 154-163.

82. Carrasco O.F., Vidrio H. Endothelium protectant and contractile effects of the antivaricose principle escin in rat aorta // Vascul Pharmacol. 2007. - Vol. 47. -P. 68-73.

83. Cavezzi A, Michelini S. Phlebolymphoedema. From diagnosis to therapy // Edizioni P.R. Bologna, Italy 1998. 214 p.

84. Cesarone M.R., Belcaro G., Ippolito E., et al. Clinical improvement in chronic venous insufficiency signs and symptoms with Venoruton® (HR): an 8-month, open-registry, cost-efficacy study // Panminerva Med. 2010. - Vol. 52. -Suppl. 1,-P. 43^18.

85. Chiwororo W. Dh., Ojewole J. A. Dual effect of quercetin on rat isolated portal vein smooth muscle contractility // Cardiovasc J Afr. 2010. - Vol 21. - № 3.-P. 132-136.

86. Clais B., Dournen M., Queval D., Scholtes C. at al. ENDOTELON 150 mg in veno-lymphatic failure and surface signs // Tribune Medicale. 1992. - Vol. 350.-P. 30-35.

87. Coleridge Smith P.D. Drug treatment of varicose veins, venous oedema, and ulcers. In: Gloviczki P, editor. Handbook of venous disorders: guidelines of the American venous Forum. 3rd ed. London, UK: Hodder Arnold, 2009. P. 359365.

88. Coleridge Smith P.D. From skin disorders to venous leg ulcers: pathophysiology and efficacy of Daflon 500 mg in ulcer healing // Angiology. -2003. Vol. 54. - Suppl. 1. - P. 45-50.

89. Coleridge Smith P.D. Neutrophil activation and mediators of inflammation in chronic venous insufficiency // J. Vase. Res. 1999. - Vol. 36. - Suppl. 1. - P. 24-35.

90. Coombes R. Venous thromboembolism caused 25000 deaths a year, say MPs // BMJ. 2005. - Vol. 330. - P. 559.

91. Cotonat A., Cotonat J. Lymphalogue and pulsatile activities of Daflon 500 mg on canine lymph duct // Inter. Angio. 1989. - Vol. 8.-№4.-P. 15-18.

92. Criqui M.H., Jamosmos M., Fronek A. et al. Chronic venous disease in an ethnically diverse population // Am J Epidemiol. 2003. - Vol. 158. - P. 448-456.

93. Dalsing M.C., Ricotta J.J., Wakefield T. et al. Animal models for the study of lower extremity chronic venous disease: Lessons learned and future needs // Annals of Vascular Surgery. 1998. - Vol. 12. - № 5- P. 487- 494.

94. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays. 3 Edithion / Vogel H. G. (Ed.) / Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2008 2071 p.

95. Eriksson E.E., Karlof E., Lundmark K., Rotzius P., Hedin U., Xie X. Powerful inflammatory properties of large vein endothelium in vivo // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. - Vol. 25(4). - P. 723-728.

96. Evans C.J., Fowkes F.G.R., Ruckley C.V., et al. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study // J Epidemiol Community Health. 1999. -Vol. 53.-P. 149-53.

97. Felixsson E., Persson I.A., Eriksson A.C., Persson K. Horse chestnut extract contracts bovine vessels and affects human platelet aggregation through 5-HT(2A) receptors: an in vitro study // Phytother Res. 2010. - Vol. 24(9). - P. 1297-1301.

98. Fiebig A., Krusche P., Wolf A., Krawczak M., Timm B., Nikolaus S., N., Schreiber S. Heritability of chronic venous disease // Hum Genet. 2010. - Vol. 127(6).-P. 669-674.

99. Forssgrenl A., Franson I., Nelzen O. Leg Ulcer Point Prevalence can be Decreased by Broad-scale Intervention: a Follow-up Cross-sectional Study of a Defined Geographical Population // Acta Derm Venereol. 2008. - Vol. 88. - P. 252-256.

100. Gajraj H., Browse N.L., Fibrinolytic activity of the arms and legs of patients with lower limb venous disease // Br. J. Surg. 1991. - Vol. 78. - № 7. - P. 853856.

101. Ghibu S., Richard C., Delemasure S. et al. An endogenous dithiol with antioxidant properties: Alpha-lipoic acid, potential uses in cardiovascular diseases //Ann Cardiol Angeiol. 2008. - Vol. 57.-№ 3.-P. 161-165.

102. Glauser F., Codreanu A., Tribout B., Mazzolai L., Depairon M. Prevention of chronic venous disease: which advice for our patients? // Rev Med Suisse. -2012. Vol. 8(327). - P. 306-310.

103. Gohel M.S., Davies A.H. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence // Curr Vase Pharmacol. 2009. - Vol. 7.-P. 303-308.

104. Gohel M.S., Davies A.H. Pharmacological treatment in patients with C4, C5 and C6 venous disease // Phlebology. 2010. - Vol. 25, Suppl. 1. - P. 35-41.

105. Golledge J, Quigley F.G. Pathogenesis of varicose veins // Eur J Vase Endovasc Surg. 2003. - Vol. 25. - P. 319-324.

106. González-Pérez O., Moy-López N.A., Guzmán-Muñiz J. Alpha-tocopherol and alpha-lipoic acid. An antioxidant synergy with potential for preventive medicine // Rev Invest Clin. 2008. - Vol. 60(1). - P. 58-67.

107. Gschwandtner M.E., Ehringer H. Microcirculation in chronic venous insufficiency // Vascular Medicine. 2001. - Vol. 6. - P. 169-179.

108. Gumaraes P.C., Puech-Leao P., Netto B.M., et al Variations in white blood count tromboxane B2 levels and hematocrit in chronic venous hypertension // Rev. PauLMed.- 1998.-Vol 116.-P. 1721-1726.

109. Guzik B., Chwala M., Matusik P., et al Mechanisms of increased vascular superoxide production in human varicose veins // Pol Arch Med Wewn. 2011. -Vol. 121.-P. 279-286.

110. Hafner J. Conservative therapy in varicose symptom complex // Praxis. -2001.-Vol. 8.90(6).-P. 197-204.

111. Hafner J., Mayer D., Amann B., French L.E., Läuchli S., Hofer T., Ramelet A.A., Jeanneret Ch. Chronic venous insufficiency in postthrombotic syndrome and varicose veins // Praxis. 2010. - Vol. 6.99(20). - P. 1195-1202.

112. Hämäläinen M., Nieminen R., Asmawi M.Z., Vuorela P., Vapaatalo H., Moilanen E. Effects of flavonoids on prostaglandin E2 production and on COX-2 and mPGES-1 expressions in activated macrophages // Planta Med. 2011. - Vol. 77(13).-P. 1504-1511

113. Islam M.T. Antioxidant activities of dithiol alpha-lipoic acid // Bangladesh Journal of Medical Sciences. 2009. - Vol. 8(3). - P. 46-51.

114. Jacobs H , Peters R , den Hartog G J , van der Vijgh W J , Bast A , Haenen G R. Identification of the metabolites of the antioxidant flavonoid 7-mono-0-(ß-hydroxyethyl)-rutoside in mice // Drug. Metab. Dispos. 2011. - Vol. 39(5). - P. 750-756.

115. Janssens D., Delaive E., Houbion A., Eliaers F., Remacle J., Michiels C. Effect of venotropic drugs on the respiratory activity of isolated mitochondria and in endothelial cells // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 130(7). - P. 1513-1524.

116. Jantet G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study // Angiology. 2002.Vol. 53. - P. 245-265.

117. Jantet G. RELIEF study: fist European consolidated data // Angiology. -2000.-Vol. 51(4).-P. 31-37.

118. Jawien A. The influence of environmental factors in chronic venous insufficiency // Angiology. 2003. - Vol. 54. - Suppl. 1. - P. 19-31.

119. Jesudason E.P., Masilamoni J.G., Jebaraj C.E. et al. Efficacy of DL-alpha lipoic acid against systemic inflammation-induced mice: antioxidant defense system // Mol Cell Biochem. 2008. - Vol. 313(1-2). - P. 113-123.

120. Jones G.T, Grant M.W., Thomson I.A. et al. Characterization of a porcine model of chronic superficial varicose veins // Journal of Vascular Surgery. 2009. -Vol. 49.-№6.-P. 1554-1561.

121. Jones G.T. Animal models in chronic venous disease // Medicographia. 2008.-Vol. 30. -№. 2.-P. 154-156.

122. Jones W., Li X., Qu Z.C., et al. Uptake, recycling, and antioxidant action of a- lipoic acid in endothelial cells // Free Rad Bio Med. 2002. - Vol. 33. - P.83-93.

123. Junger M., Steins A., Hahn M, Hafner H.M. Microcirculatory dysfunction in chronic venous insufficiency (CVI) // Microcirculation. 2000. - Vol. 7. - P. 312.

124. Kahn S.R., Ginsberg J.S. Relationship between deep venous thrombosis and the postthrombotic syndrome // Arch. Intern. Med. 2004. - № 164. - P. 17-26.

125. Katsenis K. Micronized purified flavonoid fraction (MPFF): a review of its pharmacological effects, therapeutic efficacy and benefits in the management of chronic venous insufficiency // Curr Vase Pharmacol. 2005. - Vol. 3. - № 1. - P. 1-9.

126. Korthui R.J., Gute D.C. Anti-inflammatory actions of a micronized, purified flavonoid fraction in ischemia/reperfusion // Adv Exp Med Biol. 2002. - № 505. -P. 181-190.

127. Kostas T.I., Ioannou C.V., Drygiannakis I., et al. Chronic venous disease progression and modification of predisposing factors //J Vase Surg. 2010. - Vol. 51.-P. 900-907.

128. Krasinski Z., Sajdak S., Staniszewski R. et al. Pregnancy as a risk factor in development of varicose veins in women // Ginekol Pol. 2006. - Vol. 77(6). - P.441.449.

129. Krupinski K., Giedrojc J., Bielawiec M. Effect of troxerutin on laser-induced thrombus formation in rat mesenteric vessels, coagulation parameters and platelet function // Polish Journal of Pharmacology. -1996. Vol.48, Iss.3. - P. 335-339.

130. Labropoulos N., Gasparis A.P , Pefanis D., Leon L.R. Jr., Tassiopoulos A.K. Secondary chronic venous disease progresses faster than primary // J Vase Surg. -2009. Vol. 49(3). - P. 704-710.

131. Lai Y., Shih C., Huang Y., Chou T. Antiplatelet activity of a-lipoic acid // J. Agric. Food Chem.-2010.-Vol. 58.-№ 15.-P. 8596-8603.

132. Lawson C.A., Yan S.D., Yan S.F. et al. Monocytes and tissue factor promote thrombosis in a murine model of oxygen deprivation // J. Clin. Invest. 1997. - № 99.-P. 1729-1738.

133. Leach M.J , Pincombe J., Foster G. Clinical efficacy of horsechestnut seed extract in the treatment of venous ulceration // J Wound Care. 2006. - Vol. 15(4). -P. 159-167.

134. Lee A.J., Lowe G.D., Rumley A. et al. Haemostatic factors and risk of varicose veins and chronic venous insufficiency: Edinburgh Vein Study // Blood Coagul, Fibrinolysis. 2000. -Vol. 11. - № 8. - P. 775-781.

135. Lee S. B., Cha K. H., Seienge D., Solongo A., Nho C. W. The Chemopreventive Effect of Taxifolin Is Exerted through ARE-Dependent Gene Regulation//Biol. Pharm. Bull. 2007. - Vol. 30. -№ 6. - P. 1074-1079.

136. Lim C.S., Davies A.H. Pathogenesis of primary varicose veins // Br J Surg. -2009. Vol. 96. - P. 1231-1242.

137. Lopez J.A., Kearon C., Lee A.Y. Deep venous thrombosis // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2004. - P. 439-456.

138. Lorenz D., Marek M.L. The active therapeutic principle of horse chestnut (Aesculus hippocastanum). Part 1. Classification of the active substance. Arzneimittelforschung. / Lorenz D., Marek M.L. 1960. - № 10. - P. 263-272.

139. Lyseng-Williamson K.A., Perry C.M. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids // Drugs. 2003. - Vol. 63. - № 1. - P. 71-100.

140. Maher P., Hanneken A. Flavonoids Protect Retinal Ganglion Cells from Oxidative Stress-Induced Death // IOVS. 2005. - Vol. 46. - № 12. - P. 47964803.

141. Martinez M.J., Bonfill X., Moreno R.M., Vargas E., Capellä D. Phlebotonics for venous insufficiency // Cochrane Database Syst Rev. 2005. - Jul 20;(3):CD003229.

142. McLafferty R.B., Passman M. A., Caprini J. A., et all Increasing awareness about venous disease: The American Venous Forum expands the National Venous Screening Program // J Vase Surg. 2008. - Vol. 48. - № 2. - P 394-399.

143. Mege J., Eon B., Saux P et al. Inhibition of granulocyte adhesion by pentoxifylline and analogues: Effect on leukocyte function // Proceedings of the workshop, France, 1989.-P. 17-23.

144. Meissner M. H., Moneta G., Burnand K., P. Gloviczki P., et all The hemodynamics and diagnosis of venous disease // J Vase Surg. 2007. - Vol. 46. - Suppl. S.-P. 4-23.

145. Middleton E., Kandaswami C., Theoharides T. C. The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation // Heart Disease, and Cancer Pharmacol Rev. 2000. - Vol. 52, № 4. - P. 673-751.

146. Nael R., Rathbun S. Treatment of varicose veins // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009. - Vol. 11(2). - P. 91-103.

147. Nicolaides A. N. From symptoms to leg edema: efficacy of Daflon 500 mg // Angiology. 2003. - Vol. 54. - Suppl. 1. - P. 33^4.

148. Nicolaides A. N. Primary chronic venous disease: a painful disease process linked to leukocyte-endothelium interaction // Medicographia. 2006. -Iss. 87. -Vol. 28,-№2.-P. 97-98.

149. Nicolaides A.N. Chronic venous disease and the leukocyte-endothelium interaction: from symptoms to ulceration // Angiology. 2005. - Suppl. 1. - P. 1119.

150. Nicolaides A.N., Allegra C., Bergan J.J. et. al. Management of chronic venous disorders of lower limbs, guidelines according to seicutific evidence. International // Angiology. 2008. - Vol. 27(1). - P. 1-59.

151. Ojdana D., Safiejko K., Lipska A. et al. The inflammatory reaction during chronic venous disease of lower limbs // Folia Histochemica et Cytobiologica. -2009. Vol. 47. - № 2. - P. 185-189.

152. Packer L, Cadenas E. Oxidants and antioxidants revisited. New concepts of oxidative stress // Free Radic Res. 2007. - Vol. 41(9). - P. 951-952.

153. Packer L., Cadenas E. Lipoic acid: energy metabolism and redox regulation of transcription and cell signaling // J. Clin. Biochem. Nutr. 2011. - Vol. 48. - № l.-P. 26-32.

154. Partsch H. Varicose veins and chronic venous insufficiency // Vasa. 2009. -Vol. 38(4).-P. 293-301.

155. Pascarella L., Lerond L., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling // Eur J Vase Endovasc Surg. -2004. Vol. 28. - P. 484-493.

156. Pascarella L., Penn A., Schmid-Schonbein G.W. Venous hypertension and the inflammatory cascade: Major manifestations and trigger mechanisms // Angiology. 2005. - Vol. 56. - Suppl. l.-P. 3-10.

157. Pascarella L., Schmid-Schonbein G.W., Bergan J. An animal model of venous hypertension: The role of inflammation in venous valve failure // Journal of Vascular Surgery. 2005. - № 41. - P. 303-311.

158. Perrin M., Ramelet A. A. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions // Eur J Vase Endovasc Surg. 2011. - Vol. 41(1). - P. 117-25.

159. Petruzzellis V., Troccoli T., Candiani C., et al. Oxerutins (Venoruton): efficacy in chronic venous insufficiency-a double-blind, randomized, controlled study // Angiology. 2002. - Vol.53. - № 3. - P.257-263.

160. Pistorius M.A. Chronic venous insufficiency: the genetic influence // Angiologyio 2003. - Suppl. 1. - P. 5-12.

161. Pittler M.H., Ernst E. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency // Cochrane Database Syst Rev. 2006. - Vol. 25(1):CD003230.

162. Prieto P., Pineda M., Aguilar M. Spectrophotometric quantitation of antioxidant capacity through the formation of a phosphomolybdenum complex: specific application to the determination of vitamin E // Anal Biochem. 1999. -Vol. 1;269(2). - P. 337-341.

163. Rabe E., Guex J.J., Puskas A., Scuderi A., Fernandez Quesada F. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program // Int Angiol. 2012. - Vol. 31(2). - P. 105-115.

164. Raffetto J. D., Khalil R. A. Ca -dependentcontraction by the saponoside escin in rat vena cava: implications in venotonic treatment of varicose veins // J Vase Surg. 2011. - Vol. 54(2). - P. 489-496.

165. Raffetto J.D., Khalil R.A. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation // Phlebology. 2008. - Vol. 23. - P. 85-98.

166. Raffetto J.D., Qiao X., Beauregard K.G., Khalil R.A. Estrogen receptormediated enhancement of venous relaxation in female rat: implications in sex-related differences in varicose veins // J Vase Surg. 2010. - Vol. 51. - P. 972-981.

167. Raffetto J.D., Ross R.L., Khalil R.A. Matrix metalloproteinase 2-induced venous dilation via hyperpolarization and activation of K channels: relevance to varicose vein formation // J Vase Surg. 2007. - Vol. 45. - P. 373-380.

168. Ramelet A.A., Kern P., Perrin M. Lifestyle, physical therapy and prevention. In Varicose veins and telangiectasias. Paris: Elsevier SAS, 2004. P. 139-148.

169. Reich S., Altmeyer P., Stiicker M. Systemic therapy of chronic venous diseases // Hautarzt. 2006. - Vol. 57. - P. 12-8.

170. Reyers I., de Gaetano G., Donati M.B. Venostasisinduced thrombosis in rat is not influenced by circulating platelet or leukocyte number // Agents Action. -1989.-№28.-P. 137-141.

171. Robert A.M., Robert L., Renard G. Effect of procyanidolic oligomers on corneal collagen fibrillogenesis // J Fr Ophtalmol. 2005. - Vol. 28(10). -P. 10171025.

172. Robert A.M., Savoldelli M., Legeais J.M., Robert L., Renard G. Effect of procyanidolic oligomers on corneal collagen of rabbits treated by excimer laser photoablation // Biomed Pharmacother. 2006. - Vol. 60(3). P. 113-120.

173. Robert A.M., Tixier J.M., Robert L., Legeais J.M., Renard G. Effect of procyanidolic oligomers on the permeability of the blood-brain barrier // Pathol Biol (Paris). 2001. - Vol. 49(4). P. - 298-304.

174. Robertson L., Evans C., Fowkes F. G. R.Epidemiology of chronic venous disease // Phlebology. 2008. - Vol. 23. - P. 103-111.

175. Roland I.H., Bougelet C., Ninane N., et al. Effect of hydroxyethilrutosides on hypoxial-induced neutrophil adherence to umbilical vein endothelium // Cardiovasc. Drugs. Ther. 1998. -№ 12. - P. - 375-381.

176. Rosenberg H.R., Culik R. Effect of lipoic acid supplementation on vitamin C and vitamin E deficiencies // Arch Biochem Biophys. 1959. - № 8. - P. 86-93.

177. Rotelli A.E., Guardia T., Juarez A.O., et al. Comparative study of flavonoids in experimental models of inflammation // Pharmacol Res. 2003. -Vol. 48. - № 6.-P. 601-606.

178. Roztocil K., Stvrtinova .V, Strejcek J. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous leg ulcers associated with chronic venous insufficiency// Int Angiol. 2003. -Vol. 22. - № 1. - P. 24-31.

179. Ruckley C.V., Evans C.J., Allan P.L., Lee A.J., Fowkes F.G.R. Telangiectasia in the Edinburgh Vein Study: Epidemiology and Association with Trunk Varices and Symptoms // Eur J Vase Endovasc Surg. 2008. - Vol. 36. - P. 719-724.

180. Saharay M., Shields D.A., Georgiannos S.N., et al. Endothelial activation in patients with chronic venous disease // Eur J Vase Endovasc Surg. 1998. - Vol 15.-P. 342-349.

181. Saito S., Trovato M.J., You R., et al. Role of matrix metalloproteinases 1. 2, and 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in chronic venous insufficiency // J Vase Surg. 2001. - Vol. 34. - P. 930-938.

182. Sakata K., Hirose Y., Qiao Z., Tanaka T., Mori H. Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line // Cancer Lett. 2003. - Vol. 25; 199(2). - P. 139145.

183. Salinthone S, Schilliace R.V., Marracci G.H. et al. Lipoic acid stimulates cAMP production via the EP2 and EP4 prostanoid receptors and inhibits INF gamma synthesis and cellular cytotoxicity in NK cells // J Neuroimmunol. -2008. -Vol. 199.-P. 46-55.

184. Sandor T. Chronic venous disease. A state of art // Orv. Hetil. 2010. - Vol. 154. - № 4. - P. 131-139.

185. Sansilverti-Morel P., Rupin A., Badier-Commander C., Fabiani J., Verbeuren T. Chronic venous insufficiency: Dysregulation of Collagen Synthesis // Angiology.-2003.-Vol. 54. Suppl. l.-P. 13-18.

186. Sato I., Kotujita H., Suzuku T., et al. Antiinflamatory effect of japans horse chestnut seeds // J. Vet. Med. Sci. 2006. - Vol. 68. - № 5. - P. 487-489.

187. Schilliace R.V., Pisenti N., Pattamanuch N. et al. Lipoic acid stimulates cAMP production in T lymphocytes and NK cells // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - Vol. 354. - P. 259-264.

188. Serra R., Buffone G., de Franciscis A., Mastrangelo D., Moiinari V., Montemurro R., de Franciscis S. A genetic study of chronic venous insufficiency // Ann Vase Surg. 2012. - Vol. 26(5). - P.636-642.

189. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J. et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - Vol. 1790. - № 10. - P. 1149-1160.

190. Shi J., Yu J., Pohorly J. E. et al. Polyphenolics in Grape Seeds -Biochemistry and Functionality. Review // J. Med. Food. 2003. - Vol. 6. - № 4. -P. 291-299.

191. Slagsvold C.E., Stranden E., Rosales A. Venous insufficiency in the lower limbs // Tidsskr Nor Laegeforen. 2009. - Vol. 5; 129(21). - P. 2256-2259.

192. Smith A.R., Shenvi S.V., Widlansky M., et al. Lipoic acid as a potential therapy for chronic disease associated with oxidative stress // Curr Med Chem. -2004.-Vol. 11.-P.l 135-1146.

193. Smith C. From skin disorders to venous leg ulcers: pathophysiology and efficacy of Daflon 500 mg in ulcer healing // Angiology. 2003. - № 54. - Suppl. l.-P. 45-50.

194. Stvrtinova V. Oet al Inflammatory mechanisms involving neutrophils in chronic venous insufficiency of lower limbs // Bratisl. Lek. Listy. 2001. - Vol. 102.-№ 5-P. 235-239.

195. Suter A., Bommer S., Rechner J. Treatment of patients with venous insufficiency with fresh plant horse chestnut extract: A review of 5 clinical studies // Adv Ther. 2006. - Vol. 23. - P. 179-190.

196. Takase S., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency // Annals of Vascular Surgery. 2000. - № 14. - P. 427^135.

197. Takase S., Lerond L., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat // Microcirculation. -2000.-Vol. 7.-P. 41-52.

198. Takase S., Pascarella L., Lerond L., Bergan J. J. Schmid-Scho'nbein G. W. Venous Hypertension, Inflammation and Valve Remodeling // Eur J Vase Endovasc Surg. 2004. - Vol. 28. - P. 484-493.

199. Taute B.M. Chronic venous insufficiency // Internist. 2010. - Vol. 51. - № 3.-P. 351—357.

200. Turner R.B., Fowler S.L., Berg K. Treatment of the common cold with troxerutin // APMIS. 2004. - Vol. 112(9). - P. 605-611.

201. Van der Stncht J. Флебология на заре XXI века // Флеболимфология. -1996.-№ 1.-С. 2—4.

202. Vandendries ER, Furie ВС, Furie В. Role of P-selectin and PSGL-1 in coagulation and thrombosis. Thromb Haemost. 2004. Vol. 92(3). - P. 459-466.

203. Weingarten M.S. State of the art treatment of chronic venous disease // Clinical Infectious Diseases. 2001. - Vol. 32. - № 6. - P. 949-954.

204. Woodside KJ, Hu M, Burke A, Murakami M, Pounds LL, Killewich LA et al. Morphologic characteristics of varicose veins: possible role of metalloproteinases // J Vase Surg. 2003. - Vol. 38. - P. 162-169.

205. Wu G., Fang Y.Z., Yang S. et al. Glutathione metabolism and its implications for health // J. Nutr. 2004. - Vol. 134. - № 3. - P. 489^192.

206. Yamaki T., Nozaki M., Sasaki K. Predictive values in the progression of chronic venous insufficiency associated with superficial venous incompetence // International Journal of Angiology. 2000. Vol. 9. - P. 95-98.

207. Ying Z, Kherada N, Farrar B et al. Lipoic acid effects on established atherosclerosis // Life Sci. -2010. Vol. 86. - P. 95-102.

208. Zhang W, Frey B. a-lipoic acid inhibits TNF- a-induced NF-kB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells // FASEB J. -2001.-Vol. 15(3).-P. 2423-2432.

209. Zhou J., May L., Liao P. et al. Inferior vena cava ligation rapidly inducesitissue factor expression and venous thrombosis in rats // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. - № 29. - P. 863-869.