Исследование маркеров программированной клеточной гибели (Bcl-2, Bax, p53 и CD95) в период индукционной терапии острых лейкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Ходунова, Елена Евгеньевна

• Ходунова, Елена Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ходунова, Елена Евгеньевна

Список используемых сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования:.

Задачи исследования:.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация результатов исследования.

Публикации.

Объем и структура диссертации.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Канцерогенез.

1.2. Программируемая гибель клетки (апоптоз).

1.2.1. Каспазы.

1.2.2. Внешний и внутренний пути регуляции апоптоза.

1.2.3. Транскрипционный фактор р53.

1.2.4. Роль апоптоза в регуляции дифференцировки клеток иммунной системы.

1.3. Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ).

1.4. Toll-like рецепторы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование маркеров программированной клеточной гибели (Bcl-2, Bax, p53 и CD95) в период индукционной терапии острых лейкозов»

Актуальность темы

За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в терапии острых лейкозов (OJ1), однако количество резистентных форм заболевания и частота развития рецидивов остаются по-прежнему высокими. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с различными вариантами OJI в среднем составляет 30-40% и отличается в зависимости от варианта заболевания. При остром монобластном лейкозе - 10-15%, при остром промиелоцитарном - 7075% [7]. Несмотря на достигнутые успехи, в настоящее время большое внимание уделяется поиску новых подходов к лечению этих заболеваний: изучению биологических особенностей OJI, поиску факторов прогноза с разработкой дифференцированных программ терапии в соответствии с вариантами заболевания. Одним из основных направлений современных исследований при OJI является изучение молекулярно-биологических механизмов патогенеза заболевания. В развитии злокачественных опухолей важную роль играет нарушение баланса между пролиферацией и способностью клеток подвергнуться естественной гибели (апоптозу) [65]. Апоптоз - это длительный, растянутый во времени, энергозависимый процесс, который генетически запрограммирован. Рассматривают два основных взаимосвязанных пути реализации апоптоза: «митохондриальный» и «рецепторный». И в том и другом механизме заложен принцип сбалансированного взаимодействия про- и антиапоптотических факторов, например таких, как белки семейства Вс1-2, белки р53 и CD95 [27, 54, 65, 86]. В недавних исследованиях было показано, что высокий уровень экспрессии белка Вс1-2 при острых лейкозах коррелирует с плохим прогнозом заболевания [147]. Выявлено, что соотношение интенсивности экспрессии Вах/Вс1-2 менее 0,3 ассоциируется с незрелостью опухолевых клеток OMJI (М0-М1 вариант по FAB-классификации), наличием хромосомных аберраций и плохим прогнозом заболевания [38]. Исследований по динамическому мониторингу маркеров апоптоза в ходе лечения на разных кроветворных клетках и при разных формах острых лейкозов (острых лимфобластных лейкозах, острых промиелоцитарных лейкозах, острых миелоидных лейкозах) не обнаружено.

В настоящее время известно, что основные регуляторные белки ренин-ангиотензиновой системы РАС (ренин, ангиотензин I и II, АПФ) участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток [75]. В недавних исследованиях была выявлена экспрессия АПФ как на поверхности мультипотентных гемопоэтических клеток (эмбриональных и взрослых), так и на бластных клетках при OJI [21, 52, 164].

Активно исследуется значение экспрессии и функции толл-подобных рецепторов (ТПР) как на нормальных, так и на опухолевых клетках. ТПР представляют собой семейство белков, поверхностных рецепторов, которые присутствуют на всех гемопоэтических клетках, и их число увеличивается при инфекционных воспалительных процессах [109, 122]. В некоторых исследованиях выявлено, что опухолевые клетки при хроническом лимфолейкозе (XJIJI) и множественной миеломе (ММ) экспрессируют ТПР. А лиганды к ТПР способствуют активации пролиферации этих клеток [24, 141]. Исследования по динамической оценке экспрессии ТПР при разных формах острых лейкозов отсутствуют.

Таким образом, определение сложных механизмов программированной клеточной гибели обеспечивает понимание чувствительности или резистентности опухолевых клеток к проводимой терапии, что в свою очередь может способствовать созданию новых терапевтических программ.

Цель исследования

Охарактеризовать дисбаланс в системе программированной клеточной гибели в различных клеточных популяциях до и после цитостатического воздействия при острых лейкозах.

Задачи исследования

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить экспрессию Вс1-2, Вах, р53 и СБ95 в СБ34+ клетках, Т- и В-лимфоцитах, гранулоцитах костного мозга и периферической крови у больных ОЛ до начала лечения и сравнить с экспрессией этих маркеров у здоровых доноров.

2. Определить экспрессию ТПР-2 и АПФ в С034+ клетках КМ и ПК у больных ОЛ и сравнить с экспрессией этих маркеров у здоровых доноров.

3. Определить изменения экспрессии исследуемых маркеров в клетках КМ и ПК у больных ОЛ на разных этапах индукционной химиотерапии.

4. Выявить различия в экспрессии исследуемых маркеров апоптоза между клетками КМ и ПК у больных О Л и здоровых доноров.

5. Оценить взаимосвязь между экспрессией маркеров программируемой клеточной гибели в СЭ34+ клетках при О Л и эффективностью лечения (отсутствие ремиссии, рецидив).

Научная новизна

Впервые проведено динамическое исследование экспрессии ключевых маркеров программированной клеточной гибели (Вс1-2, Вах, р53 и СБ95) в гранулоцитах, лимфоцитах и СЭ34+ клетках КМ и ПК в период индукционного лечения при ОЛ. Выполнено исследование по определению экспрессии АПФ и ТПР-2 на С034+ клетках КМ и ПК у больных ОЛ и у здоровых доноров.

Практическая значимость работы

В результате данного исследования у больных ОМЛ после индукционного курса ХТ был выявлен глубокий В-клеточный иммунодефицит. Эти данные будут учтены в разработке протоколов антибиотической терапии и заместительной терапии иммуноглобулинами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ОЛ на момент диагностики заболевания существуют грубые нарушения экспрессии Вс1-2, Вах, СБ95 и р53 в различных клеточных популяциях, которые полностью не восстанавливаются после первого курса индукционной ХТ.

2. На момент диагностики ОЛ СОЭ4+ бластные клетки, выходящие в циркуляцию, не отличаются по уровню экспрессии белков апоптоза от клеток костного мозга. У здоровых доноров в популяции СБ34+ клеток, выходящих в периферическую кровь, существенно увеличивается готовность к апоптозу.

3. Циркулирующие в периферической крови Т-лимфоциты у больных ОЛ обладают повышенной чувствительностью к индукции апоптоза как до лечения, так и после индукционного курса ХТ.

4. У больных ОМ Л после индукционной ХТ развивается глубокая В-деплеция, при этом существенно увеличивается доля В-лимфоцитов, экспрессирующих проапоптотические белки.

5. На момент диагностики ОЛ определяется высокий процент гранулоцитов, экспрессирующих антиапоптотический белок Вс1-2, что может свидетельствовать об увеличении продолжительности жизни оставшейся минимальной популяции этих клеток.

Апробация результатов исследования

Диссертационная работа апробирована 24 декабря 2012 года на заседании проблемной комиссии «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)» ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения работы доложены на Международной гематологической школе «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2011) и на Международном симпозиуме «Острые лейкозы XIII. Биология и терапия» (Мюнхен, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Ходунова, Елена Евгеньевна

Выводы

1. Показано, что на момент диагностики острых лейкозов выявляются грубые нарушения баланса экспрессии белков-регуляторов апоптоза и пролиферации в различных клеточных популяциях, которые полностью не восстанавливаются после индукционной химиотерапии.

2. Доказано, что на момент диагностики острого лейкоза в костном мозге преобладают СЭ34+ клетки, экспрессирующие антиапоптотический белок Вс1-2, а в периферической крови выявлено значимое снижение количества СЭ34+ клеток, экспрессирующих проапоптотические белки Вах, р53 и АПФ, по сравнению со здоровыми донорами.

3. Определено, что у здоровых доноров содержание СЭ34+ клеток, экспрессирующих Вс1-2, Вах, р53 и АПФ, значительно выше в периферической крови. При острых лейкозах эти показатели в костном мозге и в периферической крови идентичны.

4. Установлено, что количество Т-клеток в костном мозге и периферической крови у больных острыми лейкозами на всех этапах индукционной химиотерапии существенно не отличается от значений в контрольной группе, но содержание Т-клеток, экспрессирующих проапоптотические белки Вах и р53, в периферической крови значимо превышает показатели у доноров.

5. Показано, что после цитостатического воздействия у больных острыми миелоидными лейкозами существенно уменьшается количество В-лимфоцитов в костном мозге и периферической крови, сопровождаемое значительным увеличением доли В-клеток, экспрессирующих проапоптотические белки Вах, СБ95 и р53.

6. Установлено, что на момент диагностики острых лейкозов число гранулоцитов костного мозга и периферической крови, экспрессирующих антиапоптотический белок Вс1-2, существенно превышает значения контрольной группы. На 36-38-й день от начала химиотерапии количество этих клеток достигает значений показателей у здоровых доноров.

Заключение

Совершенно очевидно, что апоптоз играет важную роль в процессе нормального гемопоэза. Механизмы регуляции апоптоза представляют собой сложнейший молекулярный каскад, нарушение которого ведет к развитию многих заболеваний системы крови, в том числе и гемобластозов. Для большинства препаратов, применяемых при интенсивном лечении ОЛ, индукция апоптоза является основным направлением их действия. Это показано, в частности, для таких препаратов, как антиметаболиты (цитозар, 6-тиогуанин, метотрексат), ингибиторы топоизомеразы (этопозид, тенипозид), антрациклины (рубомицин, даунорубицин) и родственные им препараты (адриамицин, митоксантрон) [130]. Такими же свойствами обладают и ретиноиды. Эта группа препаратов используется в качестве средств, вызывающих дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток, при лечении некоторых гематологических заболеваний, в частности при остром промиелоцитарном лейкозе [86, 135]. Таким образом, именно возможность опухолевой клетки подвергнуться апоптозу во многом определяет ее химиочувствительность. Ключевую роль в регуляции апоптоза играют такие белки, как С095, Вс1-2 и Вах, которые участвуют в каскадах «рецепторного» и «митохондриального» сигнальных путей. Также очень важным звеном в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза является транскрипционный белок р53.

В исследование по изучению экспресии маркеров апоптоза включены 23 больных с ОЛ. Оценка экспрессии исследуемых маркеров апоптоза выполнена на всех клеточных популяциях в ПК и КМ у больных ОЛ в период индукционной ХТ, а также в группе здоровых доноров костного мозга.

В исследовании выявлены значимые отличия в экспрессии маркеров апоптоза на разных популяциях клеток (СБ34+ клетки, гранулоциты, Т- и В-лимфоциты) как у больных ОЛ в течение индукционного курса ХТ по сравнению с контрольной группой, так и между больными ОМЛ и ОЛЛ.

Так, у больных О Л в начале заболевания в СБ34+ бластных клетках была определена статистически значимо высокая экспрессия антиапоптотического белка Вс1-2 в КМ и низкая экспрессия проапоптотических белков р53, Вах и АПФ в ПК. Эти данные позволяют предположить, что при ОЛ в СБ34+ активированы пути защиты от апоптоза. Также необходимо отметить, что у больных О Л СИ 34+ клетки КМ и ПК на момент диагностики практически не отличались по экспрессии Вс1-2 и Вах. А у здоровых доноров СЭ34+ клетки, выходящие в циркуляцию, в отличие от С034+ локализованных в КМ, статистически значимо больше экспрессировали эти белки (р < 0.005). Выявленные нами изменения свидетельствует о том, что при ОЛ рециркулирующие и локализованные в КМ СБ34+ бластные клетки имеют сходные биологические характеристики. Также были выявлены значимые отличия в экспрессии исследуемых белков межу больными ОМЛ и ОЛЛ в течение индукционной ХТ. На 36-38-й день от начала ХТ нами не выявлено существенных отличий в экспрессии СЭ95, Вс1-2, Вах между больными ОЛ и контрольной группой, что вероятно обусловлено достижением ремиссии заболевания.

В нашем исследовании выявлены значимые отличия между больными ОЛ и контрольной группой в экспрессии маркеров апоптоза, участвующих в регуляции «митохондриального» пути, в СБЗ+ клетках. Так, в начале заболевания у больных ОЛ выявлен высокий процент Т-лимфоцитов, экспрессирующих белок Вс1-2. На 36-38-й день от начала ХТ отмечено снижение экспрессии белка Вс1-2 в СБЗ+ клетках у больных ОЛ практически до значений контрольной группы. Высокий уровень экспрессии Вс1-2 в Т-лимфоцитах у больных ОЛ в начале заболевания свидетельствует о том, что эти клетки защищены от апоптоза. В то же время у больных ОЛ экспрессия проапоптотического белка Вах была выше по сравнению с контрольной группой как в начале заболевания, так и после индукционной ХТ. Нами определена низкая экспрессия (менее 5% клеток) белка р53 в Т-лимфоцитах как у больных О Л, так и в контрольной группе. Однако у больных О Л его экспрессия в ПК была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой как в начале заболевания, так и после индукционного курса ХТ. Таким образом, можно предположить, что у больных ОЛ в Т-клетках активированы сигнальные пути, регулирующие апоптоз.

Аналогично данным литературы, в нашем исследовании процент нейтрофилов у больных ОЛ в начале заболевания был значимо ниже по сравнению с контрольной группой, на 36-38-й день от начала ХТ отмечено его увеличение практически до значений здоровых доноров костного мозга. Как в КМ, так и в ПК была выявлена статистически значимо большая экспрессия Вс1-2 в нейтрофилах у больных ОЛ в начале заболевания по сравнению с контрольной группой. На 36-38-й день от начала ХТ у больных ОЛ отмечено значительное снижение экспрессии Вс1-2, однако значений контрольной группы достигнуто не было. Нами не выявлено существенных отличий в экспрессии Вах, СЭ95 и р53 в СБ 13+ клетках между больными ОЛ и контрольной группой. Вероятно, наблюдаемая защита гранулоцитов от апоптоза связана с тем, что в условиях нейтропении необходимо увеличить продолжительность жизни индивидуальных клеток.

Как указывалось ранее, анализ экспрессии белков апоптоза на В-лимфоцитах был выполнен только у больных ОМЛ. Как в начале заболевания, так и после индукционной ХТ выявлена статистически значимо высокая экспрессия белка Вс1-2 в СБ 19+ клетках КМ у больных ОМЛ по сравнению с контрольной группой. Необходимо отметить, что нами не выявлено существенных изменений количества С019+/Вс1-2+ клеток в течение индукционного курса ХТ. Экспрессия белков Вах и СЭ95 у больных ОМЛ в начале заболевания и в контрольной группе была практически одинаковой. После индукционной ХТ отмечено статистически значимое увеличение экспрессии этих белков, которая была выше по сравнению с контрольной группой. Эти данные свидетельствуют об активации апоптоза в СБ 19+ клетках после цитостатического воздействия, что подтверждается низким процентом этих клеток у больных ОМЛ на 36-38-й день исследования. Экспрессия р53 у больных ОМЛ в начале заболевания была выше по сравнению с контрольной группой, а после индукционной ХТ отмечено дальнейшее ее увеличение.

Полученные нами данные свидетельствуют, что у больных ОЛ существует дисбаланс про- и антиапототических белков-регуляторов во всех популяциях клеток КМ и ПК. Учитывая небольшое число исследуемых больных и достижение ремиссии у 19 пациентов из 23, определить прогностическую значимость экспрессии исследуемых белков на течение заболевания не представляется возможным. Но выявленные нами изменения свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ходунова, Елена Евгеньевна, 2013 год

1. Барышников, А. Ю. Новый прогностический маркер острого лимфобластного лейкоза антиген CD95 (FAS/APO-1)/ А. Ю. Барышников, Е. Р. Полосухина, Ю. В. Шишкин и др.// Гематол. и трансфузиол. 1998. - № 2. - С. 8-11.

2. Барышников, А. Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. М., 2002. - 320 с.

3. Волкова, М. А. (ред.). Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. -М, 2001.-576 с.

4. Воробьев, А. И. (ред.). Руководство по гематологии. М., 2007. - 1275 с.

5. Гальцева, И. В. Лейкемические дендритные клетки/ И. В. Галыдева, Л. Е. Пашин, В. Г. Савченко // Тер. арх. 2008. - Т. 80. - № 7. - С. 84-88.

6. Заридзе, Д. Г. (ред.). Канцерогенез. М., 2004. - 576 с.

7. Савченко, В. Г. Лечение острых лейкозов / В. Г. Савченко, Е. Н. Парович-никова. М., 2004. - 223 с.

8. Чередеев, А. Н. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / А. Н. Чередеев, Л. В. Ковальчук // Клин, лаб. диагностика. 1997. - № 7. - С. 31-35.

9. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nature Reviews Immunology. 2004. - Vol. 4. - № 7. - P. 499-511.

10. Akira, S. Role of adapters in Toll-like receptor signaling. Biochem / S. Akira, M. Yamamoto, K. Takeda // Soc. Trans. 2003. - Vol. 31. - P. 637-642.

11. Aksu, S. Enhanced expression of the local haematopoietic bone marrow renin-angiotensin system in polycythemia rubra vera / S. Aksu, Y. Beyazit, I. C. Haznedaroglu et al. // J. Int. Med. Res. 2005. - Vol. 33. - № 6. - P. 661667.

12. Albina, J. E. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis / J. E. Albina, J. S. Reichner// Cancer Metastas. Rev.- 1998. — Vol. 17.-№ l.-P. 39-53.

13. Amundson, S. A. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress / S. A. Amundson, T. G. Myers, A. J. Fornace // Oncogene. 1998. - Vol. 7. - № 25. - P. 3287-3299.

14. Andera L. Signaling activated by the death receptors of the TNFR family/ L. Andera // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. -2009.-Vol. 153.-№3.-P. 173-180.

15. Antonsson, B. The Bcl-2 protein family / B. Antonsson, J. C. Martinou // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - № 1. - P. 50-57.

16. Aprikyan, A. A. Emerging role of apoptosis in the pathogenesis of severe neutropenia / A. A. Aprikyan, W. C. Liles, D. C. Dale // Curr. Opin. Hematol. -2000.-Vol. 7. № 3. - P. 131-132.

17. Banker, D. E. Measurement of spontaneous and therapeutic agent-induced apoptosis with BCL-2 protein expression in acute myeloid leukemia / D. E. Banker, M. Groudine, T. Norwood, F. R. Appelbaum // Blood. 1997. -Vol. 89.-№ l.-P. 243-255.

18. Bazzoni, F. The tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Butler // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.

19. Beck, B. Effects of TLR agonists on maturation and function of 3-day dendritic cells from AML patients in complete remission / B. Beck, D. Dorfel, F. S. Lichtenegger et al. // J. Transl. Med. 2011. - Vol. 9. - P. 151.

20. Beyazit, Y. Overexpression of the local bone marrow renin-angiotensin system in acute myeloid leukemia/ Y. Beyazit, S. Aksu, I. C. Haznedaroglu et al.// J. Natl. Med. Assoc. 2007. - Vol. 99. - P. 57-63.

21. Bishop J. M. Molecular themes in oncogenesis (review) / J. M. Bishop // Cell. -1991.-Vol. 64.-P. 235-248.

22. Blander, J. M. Regulation of phagosome maturation by signals from Toll-like receptors / J. M. Blander, R. Medzhitov // Science. 2004. - Vol. 304. -№ 5673.-P. 1014-1018.

23. Bohnhorst, J. Toll-like receptors mediate proliferation and survival of multiple myeloma cells / J. Bohnhorst, T. Rasmussen, S. H. Moen, M. Flottum, L. Knudsen et al. // Leukemia. 2006. - Vol. 20. - P. 1138-1144.

24. Cahit, A. Molecular control of neutrophil apoptosis / A. Cahit, D. A. Moulding, S. W. Cahit // FEBS Letters. 2001. - Vol. 3. - P. 318-322.

25. Cavalcanti, G. B. p53 flow cytometry evaluation in leukemias: correlation to factors affecting clinical outcome / G. B. Cavalcanti, M. A. Scheiner, E. P. Simoes Magluta et al. // Cytometry B. Clin. Cytom. 2010. - Vol. 78. -№ 4. - P. 253-259.

26. Chao, D. T. BCL-2 family: regulators of cell death / D. T. Chao, S. J. Korsmeyer // Ann. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16. - P. 395-419.

27. Chatzitolios, A. Prognostic significance of CD95, P53, and BCL2 expression in extranodal non-Hodgkin's lymphoma / A. Chatzitolios, I. Venizelos, G. Tripsiannis, G. Anastassopoulos, N. Papadopoulos // Ann. Hematol. -2010. Vol. 89. - № 9. - P. 889-896.

28. Chauncey, T. R. Drug resistance mechanisms in acute leukemia / T. R. Chauncey//Curr. Opin. Oncol. 2001. - Vol. 13. - № 1. - P. 6-21.

29. Chessells, J. M. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls / J. M. Chessells // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol. 31. - P. 1656-1659.

30. Chowdary, D. R. Accumulation of p53 in a mutant cell line defective in the ubiquitin pathway / D. R. Chowdary, J. J. Dermody, K. K. Jha, H. L. Ozer // Mol. Cell Biol. 1994. - Vol. 14. - № 3. - P. 1997-2003.

31. Cory, S. Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family / S. Cory // AnnuRev. Immunol. 1995.-Vol. 13.-P. 513-543.

32. Dann, E. J. Biology and therapy of secondary leukaemias / E. J. Dann, J. M. Rowe// Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2001.- Vol.14. - №1,-P. 119-137.

33. De Vries, A. Targeted point mutations of p53 lead to dominant-negative inhibition of wild-type p53 function / A. De Vries, E. R. Flores, B. Miranda et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - № 5. - P. 2948-2953.

34. Del Poeta, G. Amount of spontaneous apoptosis detected by Bax/Bcl-2 ratio predicts outcome in acute myeloid leukemia (AML) / G. Del Poeta, A. Venditti, M. I. Del Principe et al. // Blood. 2003. - Vol. 101. - № 6. - P. 2125-2131.

35. Delettre, C. Identification and characterization of AIFsh2, a mitochondrial apoptosis-inducing factor (AIF) isoform with NADH oxidase activity / C. Delettre, V. J. Yuste, R. S. Moubarak et al. // J. Biol. Chem. 2006. -Vol. 281.-№27.-P. 18507-18518.

36. Deming, P. B. Mitochondria, cell death, and B cell tolerance / P. B. Deming, J. C. Rathmell // Curr Dir Autoimmun. 2006. - Vol. 9. - P. 95-119.

37. Donehower, L. A. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours / L. A. Donehower, M. Harvey, B. L. Slagle et al.// Nature. 1992. -Vol. 356. - № 6366. - P. 215-221.

38. Ehlers, M. R. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role / M. R. Ehlers, J. F. Riordan // Biochemistry. 1989. - Vol. 28. -№ 13.-P. 5311-5318.

39. El-Manallawy, H. A. The Expression of Bcl-2 and Bax Proteins and Their Clinical Relevance in ALL and CLL Patients / H. A. El-Manallawy, N. H. El-Shkankiry, S. El-Guindy et al. // Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst. -2001.-Vol. 13.-№ l.-P. 35-42.

40. Faderl, S. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia / S. Faderl, H. M. Kantarjian, M. Talpaz, Z. Estrov // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3995^019.

41. Fenaux, P. P53 gene mutations in acute myeloid leukemia with 17p monosomy / P. Fenaux, I. Quiquandon, J. L. Lai et al. // Blood. 1991. - Vol. 78. - № 7. -P. 1652-1657.

42. Fleck, M. Fas/Fas ligand signaling during gestational T cell development / M. Fleck, T. Zhou, T. Tatsuta et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - № 8. -P. 3766-3775.

43. Fredly, H. Immunogenic apoptosis in human acute myeloid leukemia (AML): primary human AML cells expose calreticulin and release heat shock protein

44. HSP) 70 and HSP90 during apoptosis / H. Fredly, E. Ersvasr, B. T. Gjertsen,

45. Bruserud // Oncol. Rep. 2011. - Vol. 25. - № 6. - P. 1549-1556.

46. Fulda, S. Chemosensitivity of solid tumor cells in vitro is related to activation of the CD95 system/ S. Fulda, M.Los, C. Friesen, K. M. Debatin// Int. J. Cancer. 1998.-Vol. 76.-№ l.-P. 105-114.

47. Fulda, S. The CD95 (APO-l/Fas) system mediates drug-induced apoptosis in neuroblastoma cells / S. Fulda, H. Sieverts, C. Friesen et al. // Cancer Res. -1997. Vol. 57. - № 17. - P. 3823-3829.

48. Ghosh, S. Missing pieces in the NF-kB puzzle / S. Ghosh, M. Karin// Cell. -2002. Vol. 109, Suppl. - P. 81-96.

49. Giovannetti, A. Apoptosis in the homeostasis of the immune system and in human immune mediated diseases / A. Giovannetti, M. Pierdominici, A. Di Iorio et al. // Curr Pharm Des. 2008. - Vol. 14. - № 3. - P. 253-268.

50. Goker, H. Local umbilical cord blood renin-angiotensin system / H. Goker,

51. C. Haznedaroglu, Y. Beyazit et al.// Ann. Hematol. 2005.- Vol. 84.-P. 277-281.

52. Gottlieb, R. A. Role of mitochondria in apoptosis / R. A. Gottlieb // Crit. Rev. Eukaryot Gene Expr. 2000. - Vol. 10. - P. 231-239.

53. Green, D. Apoptotic pathways: The roads to ruin / D. Green// Cell. 1998. -Vol. 94.-P. 695-698.

54. Green, D. Mitochondria and apoptosis Mitochondria and apoptosis / D. Green, J. C. Reed // Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1309-1312.

55. Greenblatt, M. S. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis / M. S. Greenblatt, W. P. Bennett, M. Hollstein, C. C. Harris // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - № 18. - P. 48554878.

56. Grim wade, D. Independent prognostic factors for AML outcome / D. Grimwade, K. R. Hills // Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program. 2009. - P. 385395.

57. Groves F. Epidemiology of leukemia / F. Groves, M. Linet, S. Devesa// Curr. Opin. Hematol. 1994.-Vol. 1. - № 4. - P. 321-326.

58. Hacker, G. The morphology of apoptosis / G. Hacker // Cell Tiss. Res. 2000. -Vol. 301.-№ l.-P. 5-17.

59. Hansson, G. K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall / G. K. Hansson, K. Edfeldt// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005.-Vol. 25. - № 6. - P. 1085-1087.

60. Haznedaroglu, I. C. Haematopoietic effects of ACE inhibitors and local bone marrow renin-angiotensin system: An hypothesis / I. C. Haznedaroglu // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol. 11. - № 11. - P. 2373.

61. He, W. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance / W. He, Q. Liu, L. Wang, W. Chen, N. Li, X. Cao // Molecular Immunology. 2007. -Vol. 44. - № 11. - P. 2850-2859.

62. Hengartner, M. The biochemistry of apoptosis / M. Hengartner// Nature. -2000. Vol. 407. - № 6805. - P. 770-776.

63. Herr, I. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy / L. Herr, K. M. Debatin // Blood. 2001. - Vol. 98. - № 9. - P. 2603-2614.

64. Hogarth, L. A. Increased BAX expression is associated with an increased risk of relapse in childhood acute lymphocytic leukemia / L. A. Hogarth, A. G. Hall // Blood. 1999. - Vol. 93. - № 8. - P. 2671-2678.

65. Holladay, S. D. Development of the murine and human immune system: differential effects of immunotoxicants depend on time of exposure / S. D. Holladay, R. J. Smialowicz // Environ Health Perspect. 2000. -Vol. 108. - Suppl. 3. - P. 463—473.

66. Hollstein. M. p53 mutations in human cancers / M. Hollstein, D. Sidransky, B. Vogelstein, C. C. Harris // Science. 1991. - Vol. 253. - № 5015. - P. 4953.

67. Huang, B. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance/ B.Huang, J.Zhao, H.Li et al. // Cancer Research.- 2005.-Vol. 65. № 12. - P. 5009-5014.

68. Hunter, T. Oncoprotein network / T. Hunter // Cell. 1997. - Vol. 88. - P. 333346.

69. Isobe, M. Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17pl3 / M. Isobe, B. S. Emanuel, D. Givol, M. Oren, C. M. Croce // Nature. 1986. -Vol. 320. - № 6057. - P. 84-85.

70. Iwai, K. Differential expression of bcl-2 and susceptibility to anti-Fas-mediated cell death in peripheral blood lymphocytes, monocytes, and neutrophils / K. Iwai, T. Miyawaki, T. Takizawa et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - № 4. -P. 1201-1208.

71. Jiang, D. Regulation of lung injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan/ D.Jiang, J.Liang, J. Fan et al. // Nature Medicine. 2005.-Vol. 11. - № 11. - P. 1173-1179.

72. Jokubaitis, V. J. Angiotensin-converting enzyme (CD143) marks hematopoietic stem cells in human embryonic, fetal, and adult hematopoietic tissues / V. J. Jokubaitis, L. Sinka, R. Driessen et al. // Blood. 2008.- Vol. 111.-P.4055-4063.

73. Kabelitz, D. Rapid modulation of T- lymphocyte surface antigens induced by Fas (CD95, APO-1) ligation/ D. Kabelitz, S.Marx, M.J.Robertson, O. Janssen//Cell. Immunol. 1996.-Vol. 173.-№ l.-P. 108-115.

74. Kerr, J. F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

75. Ko, L. J. p53: puzzle and paradigm / L. J. Ko, C. Prives // Genes Dev. 1996. -Vol. 10. - № 9. - P. 1054-1072.

76. Kotani, T. Expression of functional Fas antigen on adult T-cell leukemia/ T. Kotani, Y. Aratake, S. Kondo et al.// Leukemia Res. 1994.- Vol. 18.-№4.-P. 305-310.

77. Krammer, P. H. CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis: live and let die/ P. H. Krammer // Adv. Immunol. 1999. - Vol. 71. - P. 163-210.

78. Kreuz, S. NFkB activation by Fas is mediated through FADD, caspase-8, and RIP and is inhibited by FLIP / S. Kreuz, D. Siegmund, J. J. Rumpf et al. // Journal of Cell Biology. 2004. - Vol. 166. - № 3. - P. 369-380.

79. Kroemer, G. The mitochondrion as an integrator/coordinator of cell death pathways / G. Kroemer // Cell Death Differ. 1998. - Vol. 5. - № 6. - P. 547.

80. Kroemer, G. Cell death classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele // Cell Death Differ. 2009. - Vol. 16. - P. 3-11.

81. Kroemer, G. The biochemistry of programmed cell death / G. Kroemer, P. Petit, N. Zamzami et al. // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - № 13. - P. 1277-1287.

82. Lodich, H. Molecular cell biology / H. Lodich, A. Berg et al. Scientific American Books, 2003. P. 961.

83. Le Douarin, N. M., Ontogeny of primary lymphoid organs and lymphoid stem cells / N. M. Le Douarin, F. Dieterlen-Lievre, P. D. Oliver // Am J. Anat. -1984. Vol. 170. - P. 261-299.

84. Lean, S. Selected epidimiologik observation of cell-specific Leukemia motality in the US. 1969-1977 / S. Lean et al. // Am. J. Epidemiol. 1983. - Vol. 117. — P. 140-152.

85. Lechner, H. Regulation of CD95 (APO-1) expression and the induction of apoptosis in human T cells: changes in old age / H. Lechner, M. Amort, M. M. Steger et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. - Vol. 110. - № 3. -P. 238-243.

86. Lee, H. J. Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: current treatment and future perspectives / H. J. Lee, J. E. Thompson, E.S.Wang, M. Wetzler// Cancer. -2011. -Vol. 117,-№8.-P. 1583-1594.

87. Lee, J. T. Sequential bcl-2 and c-myc oncogene rearrangements associated with the clinical transformation of non-Hodgkin's lymphoma / J. T. Lee, D. J. Innes, M. E. Williams // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 84. - № 5. - P. 1454-1459.

88. Lee, M. S. Signaling pathways downstream of pattern-recognition receptors and their cross talk/ M.S.Lee, Y.J.Kim// Annual Review of Biochemistry.-2007. Vol. 76. - P. 447-480.

89. Levine, A. The p53 tumor suppressor gene/ A. Levine, J. Momand, C. A. Finlay // Nature. 1991. - Vol. 351. - № 6326. - P. 453^56.

90. Levine, A. J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division / A. J. Levine//Cell. 1997.-Vol. 88.-№3.-P. 323-331.

91. Li, J. Production and consumption of the tetrapeptide AcSDKP, a negative regulator of hematopoietic stem cells, by hematopoietic microenvironmental cells / J. Li, L. Volkov, L. Comte et al. // Exp. Hematol. 1997. - Vol. 25. -P. 140-146.

92. Lowe, S.W. p53 status and the efficacy of cancer therapy / S. W. Lowe, S. Bodis, A. McClatchey et al. // Science. 1994. - Vol. 266. - P. 807-810.

93. Lowe, S. W. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents / S.W.Lowe, H. E. Ruley, T.Jacks et al. // Cell.- 1993.- Vol. 74.-P. 957-967.

94. Marchetti, P. Mitochondrial permeability transition triggers lymphocyte apoptosis / P. Marchetti, T. Hirsch, N. Zamzami et al. // J. Immunol. 1996. -Vol. 157. - № 11. - P. 4830^1836.

95. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov// Nat. Rev. Immunol.-2001.-Vol. l.-P. 135-145.

96. Menendez, P. Quantitative analysis of bcl-2 expression in normal and leukemic human B-cell differentiation / P. Menendez, A. Vargas, C. Bueno et al. // Leukemia. 2004. - Vol. 18. - № 3. - P. 491-498.

97. Miyake, K. Innate immune sensing of pathogens and danger signals by cell surface Toll-like receptors / K. Miyake // Seminars in Immunology. 2007. -Vol. 19.-№ l.-P. 3-10.

98. Miyawaki, T. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood / T. Miyawaki, T. Uehara, R. Nibu et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - № 11. - p. 37533758.

99. Mizuno, T. Fas-induced apoptosis in B cells/ T. Mizuno, X. Zhong, T. L. Rothstein // Apoptosis. 2003. - Vol. 8. - № 5. - P. 451-^60.

100. Molica, S. Differential expression of BCL-2 oncoprotein and Fas antigen on normal peripheral blood and leukemic bone marrow cells. A flow cytometric analysis / S. Molica, A. Mannella, A. Dattilo et al. // Haematologica. 1996. -Vol. 81,-№4.-P. 302-309.

101. Mollinedo, F. Fas/CD95 death receptor and lipid rafts: new targets for apoptosis-directed cancer therapy / F. Mollinedo, C. Gajate // Drug. Resist. Updat. 2006. - Vol. 9. - P. 51-73.

102. Mosner, J. Negative feedback regulation of wild-type p53 biosynthesis/ J. Mosner, T. Mummenbrauer, C. Bauer et al. // EMBO J. 1995. - Vol. 14. -№ 18.-P. 4442—4449.

103. Muzio, M. Differential expression and regulation of toll-like receptors (TLR) in human leukocytes: selective expression of TLR3 in dendritic cells / M. Muzio, D. Bosisio, N. Polentarutti, G. D'amico et al. // J. Immunol. 2000. -Vol. 164.-P. 5998-6004.

104. Nakanishi, C. Nuclear factor-KB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs/ C. Nakanishi, M. Toi// Nature Reviews Cancer. 2005.- Vol.5.- № 4.-P. 297-309.

105. Nakano, Y. Prognostic value of p53 gene mutations and the product expression in de novo acute myeloid leukemia / Y. Nakano, T. Naoe, H. Kiyoi et al. // Eur. J. Haematology. 2000. - Vol. 65.-№ l.-P. 23-31.

106. Nicholson, D. W. Caspases: killer proteases/ D.W.Nicholson, N. A. Thornberry // Trends Biochem. Sci. 1997. - Vol. 22. - № 8. - P. 299306.

107. Nordling, C. O. A new theory on cancer-inducing mechanisms/ C. O. Nordling // Br. J. Cancer. 1953. - Vol. 7. - P. 68-72.

108. Nunez, G. Caspases: the proteases of the apoptotic pathway/ G.Nunez, M. A. Benedict, Y. Hu, N. Inohara // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - № 25. -P. 3237-3245.

109. O'Brate, A. The importance of p53 location: nuclear or cytoplasmic zip code/ A. O'Brate, P. Giannakakou // Drug. Resist. Updat. 2003. - Vol. 6. - № 6. -P. 313-322.

110. Ohta, K. Immunoblot analysis of cellular expression of Bcl-2 family proteins, Bcl-2, Bax, Bcl-X and Mcl-1, in human peripheral blood and lymphoid tissues /

111. K. Ohta, K. Iwai, Y. Kasahara et al. //Int. Immunol.- 1995. Vol. 7. - № 11. -P. 1817-1825.

112. O'Neill, L. A. Toll-like receptor signal transduction and the tailoring of innate immunity: a role for Mai / L. A. O'Neill // Trends Immunol. 2002. - Vol. 23. -P. 296-300.

113. Papadaki, H. A. The role of apoptosis in the pathophysiology of chronic neutropenias associated with bone marrow failure / H. A. Papadaki, G. D. Eliopoulos // Cell. Cycle. 2003. - Vol. 2. - № 5. - P. 447^151.

114. Picker, L. J. Physiological and molecular mechanisms of lymphocyte homing/ L. J. Picker, E. C. Butcher// Annual Review of Immunology.- 1992. — Vol. 10.-P. 561-591.

115. Ponder, B. A. Cancer genetics / B. A. Ponder// Nature. 2001.- Vol. 411.-№ 6835. -P. 336-341.

116. Power, C. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis: a review / C. Power, N. Fanning, H. P. Redmond // Shock. 2002. - Vol. 18. - № 3. - P. 197-211.

117. Preisler, H. Poor prognosis acute myelogenous leukemia / H. Preisler// Leuk. Lymphoma. 1993. - Vol. 9. - № 4-5. - P. 273-283.

118. Prives, C. Signaling to p53: breaking the MDM2-p53 circuit / C. Prives // Cell. -1998,-Vol. 95.-№ l.-P. 5-8.

119. Prokocimer, M. Structure and function of p53 in normal cells and their aberrations in cancer cells: projection on the hematologic cell lineages / M. Prokocimer, V. Rotter // Blood. 1994. - Vol. 84. - № 8. - P. 2391-2411.

120. Rabbits, T. H. Chromosomal translocations in human cancer / T. H. Rabbits// Nature. 1994. - № 372 (6502). - P. 143-149.

121. Resnick, M. A. Functional diversity in the gene network controlled by the master regulator p53 in humans / M. A. Resnick, D. Tomso, A. Inga, D. Menendez, D. Bell // Cell. Cycle. 2005. - Vol. 4. - № 8. - P. 1026-1029.

122. Sakai, T. Allele-specific hypermethylation of the retinoblastoma tumor-suppressor gene / T. Sakai, J. Toguchida, N. Ohtani et al. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - № 5. - P. 880-888.

123. Salminen, A. Apoptosis and aging: increased resistance to apoptosis enhances the aging process / A. Salminen, J. Ojala, K. Kaarniranta // Cell. Mol. Life Sci. -2011.-Vol. 68.-№6.-P. 1021-1031.

124. Sanchez-Garcia, I. Consequences of chromosomal abnormalities in tumor development/ I. Sanchez-Garcia// Ann. Rev. Genet.- 1997.- Vol. 31.-P. 429-453.

125. Schnare, M. Toll-like receptors control activation of adaptive immune responses / M. Schnare, G. M. Barton, A. C. Holt, K. Takeda, S. Akira, R. Medzhitov // Nature Immunology. 2001. - Vol. 2. - № 10. - P. 947-950.

126. Scholz, H. A role for the Wilm's tumor protein WT1 in organ development/ H. Scholz, K. M. Kirschner // Physiology. 2005. - Vol. 20. - P. 54-59.

127. Sha, Q. Activation of Airway Epithelial Cells by Toll-Like Receptor Agonists / Q. Sha, Ai Q. Truong-Tran, J. R. Plitt, L. A. Beck, R. P. Schleimer // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - Vol. 31. - P. 358-364.

128. Shaulsky, G. Subcellular distribution of the p53 protein during the cell cycle of Balb/c 3T3 cells / G. Shaulsky, A. Ben-Ze'ev, V. Rotter// Oncogene. 1990. -Vol. 5.-P. 1707-1711.

129. Sohn, S. K. Prognostic significance of bcl-2, bax, and p53 expression in diffuse large B-cell lymphoma / S. K. Sohn, J. T. Jung, D. H. Kim et al. // Am. J. Hematol. 2003. - Vol. 73. - № 2. - P. 101-107.

130. Soussi, T. Shaping genetic alterations in human cancer: the p53 mutation paradigm / T. Soussi, K. G. Wiman // Cancer Cell. 2007. - Vol. 12. - № 4. -P. 303-312.

131. Spaner, D. E. Toll-like receptor agonists in the treatment of chronic lymphocytic leukemia / D. E. Spaner, A. Masellis // Leukemia. 2000. - Vol. 21. - P. 53-60.

132. Spencer, S. L. Measuring and modeling apoptosis in single cells / S. L. Spencer, P. K. Sorger // Cell. 2011. - Vol. 144. - № 6. - P. 926-939.

133. Srinivas, G. Mutant p53 protein, Bcl-2/Bax ratios and apoptosis in paediatric acute lymphoblastic leukaemia / G. Srinivas, P. Kusumakumary, M. K. Nair et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 126. - № 1. - P. 62-67.

134. Sytwu, H. K. The roles of Fas/APO-1 (CD95) and TNF in antigen-induced programmed cell death in T cell receptor transgenic mice / H. K. Sytwu, R. S. Liblau, H. O. McDevitt // Immunity. 1996. - Vol. 5. - № 1. - P. 17-30.

135. Takeda, K. Toll-like receptors/ K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira// Annual Review of Immunology. 2003. - Vol. 21. - P. 335-376.

136. Testa, U. Deregulation of apoptosis in acute myeloid leukemia/ U. Testa, R. Riccioni // Haematologica. 2007. - Vol. 92. - № 1. - P. 81-94.

137. Tortora, V. Regulation of p53 function in normal and malignant cells/ V. Tortora, P. Bontempo, M. Verdicchio et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. -Vol. 472.-P. 89-100.

138. Tsuji, K. Significance of lung resistance-related protein in the clinical outcome of acute leukaemic patients with reference to P-glycoprotein / K. Tsuji // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110. - P. 370-378.

139. Tunbridge, A. J. Inhibition of macrophage apoptosis by neisseria meningitidis requires nitric oxide detoxification mechanisms / A. J. Tunbridge, T. M. Stevanin, M.Lee et al. // Infect. Immun. 2006,- Vol.74. - №1.-P. 729-733.

140. Vandenabeele, P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion / P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. Vanden Berghe, G. Kroemer // Natl. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. - Vol. 11. - № 10. - P. 700-714.

141. Verhaak, R. G. Genes predictive of outcome and novel molecular classification schemes in adult acute myeloid leukemia / R. G. Verhaak, P. J. Valk // Cancer Treat Res. 2010. - Vol. 145. - P. 67-83.

142. Vitoux, D. Acute promyelocytic leukemia: new issues on pathogenesis and treatment response / D. Vitoux, R. Nasr, H. de The // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. - Vol. 39. - № 6. - P. 1063-1070.

143. Vogel, S. N. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression / S. N. Vogel, K. A. Fitzgerald, M. J. Fenton // Mol. Interventions. 2003. - Vol. 3. - P. 466477.

144. Wada, M. Analysis of p53 mutations in a large series of lymphoid hematologic malignancies of childhood / M. Wada, C. R. Bartram, H. Nakamura et al. // Blood. 1993.-Vol. 82.-№ 10.-P. 3163-3169.

145. Walker, K. K. Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for efficient growth suppression / K. K. Walker, A. J. Levine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. -№ 26. - P. 15335-15340.

146. Walsh, C. M. The complex interplay between autophagy, apoptosis, and necrotic signals promotes T-cell homeostasis / C. M. Walsh, A. L. Edinger // Immunol. Rev. 2010. - Vol. 236. - P. 95-109.

147. Weigle, W. O. Factors and events in the activation, proliferation, and differentiation of B cells/ W. O. Weigle // Crit. Rev. Immunol.- 1987. — Vol. 7. № 4. - P. 285-324.

148. Williams, G. T. et al. The Action of Bax and Bcl-2 on T Cell Selection/ G. T. Williams et al.//JEM. 1998. - Vol. 188,-№6.-P. 1125.

149. Williams, G. T. Role of apoptosis in the immune system/ G.T.Williams// Biochem. Cell Biol. 1994. - Vol. 72. - № 11-12. - P. 447-450.

150. Xu, G. Apoptosis signaling pathways and lymphocyte homeostasis / G. Xu, Y. Shi // Cell Res. 2007. - Vol. 17. - № 9. - P. 759-771.

151. Zambidis, E. T. Expression of angiotensin-converting enzyme (CD 143) identifies and regulates primitive hemangioblasts derived from humanpluripotent stem cells / E. T. Zambidis, T. Soon Park, W. Yu et al. // Blood. -2008. Vol. 112. - P. 3601-3614.

152. Zmorzynski, S. Molecular and cytogenetic prognostic factors in acute myeloid leukemia (AML)/ S. Zmorzynski, A. A. Filip, D. Koczkodaj, M.Michalak// Postepy Hig. Med. Dosw. 2011. - Vol. 65. - P. 158-166.

153. Zou, Z. P53 abnormality and clinical prognosis of leukemia patients with complex chromosomal abnormalities / Z. Zou, X. Cao, Z. Wang // Zhonghua Yi Xue Yi ChuanXue Za Zhi. 2010. - Vol. 27.-№ l.-P. 81-85.