Исследование молекулярной природы семейной гиперхолестеринемии среди жителей Петрозаводска и Санкт-Петербурга тема диссертации и автореферата по ВАК 03.01.04, кандидат биологических наук Комарова, Татьяна Юрьевна

Диссертация и автореферат на тему «Исследование молекулярной природы семейной гиперхолестеринемии среди жителей Петрозаводска и Санкт-Петербурга». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 489774
Год: 
2013
Автор научной работы: 
Комарова, Татьяна Юрьевна
Ученая cтепень: 
кандидат биологических наук
Место защиты диссертации: 
Санкт-Петербург
Код cпециальности ВАК: 
03.01.04
Специальность: 
Биохимия
Количество cтраниц: 
108

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Комарова, Татьяна Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Семейная гиперхолестеринемия. Клиническая характеристика заболевания.

1.2 Классификация моногенных гиперхолестеринемий.

1.2.1 Рецептор ЛНП.

1.2.2 Аполипопротеин В-100 (Аро В-100).

1.2.3 PCSK9.

1.2.4 ARH.

1.2.5 NPC1L1.

1.3 Рецептор ЛНП и ген рецептора ЛНП.

1.3.1 Клеточный цикл рецептора ЛНП.

1.3.2 Структура гена рецептора ЛНП и кодируемого им белка.

1.3.3 Регуляция транскрипции гена рецептора ЛНП.

1.3.4 Мутации в гене рецептора ЛНП.

1.4 Спектры мутаций в гене рецептора ЛНП в разных популяциях.

1.5 Лечение пациентов с гиперхолестеринемией.

1.5.1 Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины).

1.5.2 Эзетимиб.

1.5.3 Секвестранты желчных кислот.

1.5.4 Новые направления в медикаментозной терапии.

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Пациенты.

2.2 Выделение ДНК из замороженной крови.

2.3 Молекулярное клонирование.

2.3.1 Лигирование.

2.3.2 Трансформация Е. coli.

2.3.3 Выделение плазмидной ДНК из клеток Е. coli.

2.4 Амплификация и анализ ДНК.

2.4.1 Полимеразная цепная реакция.

2.4.2 Мультиплексная ПЦР.

2.4.3 Метод искусственного создания сайта рестрикции с помощью ПЦР.

2.4.4 Электрофорез продуктов амплификации ДНК в полиакриламидном геле (ПААГ).

2.4.5 Электрофорез в ПААГ в денатурирующих условиях.

2.4.6 Электрофорез ДНК в агарозном геле.

2.4.7 Окрашивание образцов ДНК.

2.4.8 Гетеродуплексный анализ.

2.4.9 БЗСР-анализ.

2.4.10 ПДРФ-анализ.

2.4.11 Очистка ДНК из агарозного геля.

2.4.12 Анализ последовательностей ДНК.

2.5 Статистическая обработка данных.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Общая стратегия исследования.

3.2 Обнаруженные мутации в гене рецептора ЛНП.

3.2.1 Мутация 5 8 О А.

3.2.2 Мутация195-196тзТ.

3.2.3 Мутация 192е110Лш8.

3.2.4 Мутация618 Т>С.

3.2.5 Мутация925-931ёе17.

3.2.6 Мутация 1194 С>Т.

3.2.7 Мутация 1340 С>в.

3.2.8 Мутация 1532 Т>С.

3.2.9 Мутация1686ёе18/тзТ.

3.2.10 Мутация 1936 С>А.

3.2.11 Мутация 1920 С>Т.

3.2.12 Мутация2191еЮ.

3.3 Обнаруженные полиморфизмы в гене рецептора ЛНП.

3.3.1 Полиморфизм1171 в>А.

3.3.2 Полиморфизм 1413 й>А.

3.3.3 Полиморфизм 1617 ОТ.

3.3.4 Полиморфизм 1773 С>Т.

3.3.5 Полиморфизм 1959 ОТ.

3.3.6 Полиморфизм2232 в>А.

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Исследование молекулярной природы семейной гиперхолестеринемии среди жителей Петрозаводска и Санкт-Петербурга"

Актуальность темы

Семейная гиперхолестеринемня (СГ) - наследственная патология, приводящая к раннему развитию и тяжелому течению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Сегодня сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности населения в большинстве развитых стран мира, в том числе и в России. Однако показатели смертности от ССЗ среди людей трудоспособного возраста в России являются самыми высокими в Европе и составляют более трети всех смертей [1], причем смертность мужского населения преобладает над смертностью женского населения. В Северо-Западном Федеральном округе смертность мужчин трудоспособного возраста от ССЗ одна из самых высоких по стране и по последним опубликованным данным составляет 47% от общей смертности мужчин за год [1].

Дополнительными факторами риска ССЗ при гиперхолестеринемии являются: артериальная гипертония, ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена, а также курение, чрезмерное употребление алкоголя и низкая физическая активность [2]. Некоторые из них можно скорректировать, изменив образ жизни, но не генетическую предрасположенность.

Наиболее частой наследственной причиной ишемической болезни сердца является семейная гиперхолестеринемия, обуславливающая по некоторым данным 5 - 7% всех случаев инфаркта миокарда у пациентов моложе 60 лет [3, 4]. Семейная гиперхолестеринемия - это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повышенным уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в крови. У пациентов с СГ развивается ранний атеросклероз и его основные осложнения в виде ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда или мозговых инсультов. Чаще всего причиной СГ является снижение скорости катаболизма ЛНП вследствие количественной недостаточности или дисфункции их специфического рецептора (OMIM *606945), вызванных мутациями в кодирующем его гене.

Небольшая доля случаев аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии обусловлена мутациями в гене АРОВ, приводящими к развитию другого наследственного заболевания - семейного дефекта аполипопротеина В-100 (FDB) [5]. Клинически отличить эти два заболевания достаточно трудно, несмотря на то, что общее течение FDB более мягкое. Частота СГ в большинстве популяций составляет 1:500, а частота FDB в некоторых популяциях Средней Европы- 1:500- 1:700 [5].

На сегодняшний день в мире описано более 1000 мутаций гена рецептора ЛНП [6], причем спектр мутаций сильно отличается в различных популяциях и этнических группах. В гене АРОВ у людей белой расы удалось идентифицировать лишь одну широко распространенную мутацию R3500Q (CGG>CAG, g. 10708 G>A).

Эффективная терапия при этих заболеваниях существует и позволяет значительно снизить риск развития атеросклероза и его тяжелых последствий. Но эффективность лечения во многом зависит от того, насколько рано оно было начато, а все основные клинические проявления СГ и FDB развиваются с возрастом [3]. У детей они могут отсутствовать, и даже уровень общего холестерина может быть в пределах нормы. Наиболее ранняя диагностика возможна только с помощью анализа ДНК, который позволяет определить носителей мутаций в генах рецептора ЛНП и АРОВ и провести консультирование среди родственников пациентов.

Степень разработанности темы

Важным фактором, который влияет на эффективность ДНК-диагностики любого заболевания, является наличие информации о типах мутаций, которые встречаются в изучаемой популяции [7]. Несмотря на то, что за рубежом накоплена огромная информация о мутациях в гене рецептора ЛНП [6], в нашей стране такие исследования проведены в недостаточном объеме. Многие найденные в России мутации гена рецептора ЛНП являются новыми и за рубежом не обнаружены [8, 9, 10], а исследования молекулярной природы СГ проводили только в крупных городах - Санкт-Петербурге, Москве и Новосибирске и не проводили в республиках с этнически своеобразным составом населения. Эти данные свидетельствует в пользу генетических особенностей российского населения и необходимости изучения генетической структуры СГ в разных регионах России.

Цель исследования:

Сравнительное изучение спектра и частоты встречаемости мутаций генов, обуславливающих развитие наследственной гиперхолестеринемии, в двух крупных городах Северо-Запада России: Санкт-Петербурге и Петрозаводске.

Задачи работы:

1. С помощью автоматизированного флуоресцентного анализа конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК и прямого секвенирования отдельных экзонов идентифицировать мутации в группе из 110 пациентов с клиническим диагнозом СГ из числа жителей Петрозаводска.

2. Оценить диагностическую значимость обнаруженных мутаций и полиморфизмов в гене рецептора ЛНП.

3. Определить частоту встречаемости мутации 113500(3 в гене аполипопротеина В-100 у пациентов с СГ из Петрозаводска.

4. Провести сравнение спектра и частоты встречаемости мутаций гена рецептора ЛНП среди пациентов с диагнозом СГ в Санкт-Петербурге и в Петрозаводске.

5. Разработать быстрые методы выявления мутаций с помощью рестрикционного анализа для скрининга мутаций в расширенных выборках пациентов с СГ из Санкт-Петербурга, Ленинградской области и из Карелии, а также у родственников пробандов.

Научная новизна полученных результатов

Впервые в России было проведено исследование молекулярной природы наследственной гиперхолестеринемии среди жителей Петрозаводска. В результате исследования в изученной группе из 110 пациентов было обнаружено 12 мутаций и 6 полиморфизмов в гене рецептора ЛНП. Семь мутаций охарактеризованы впервые в мире. Показано, что ¡угутация 113500(3 в гене АРОВ не характерна для населения Петрозаводска. Разнообразие мутаций и уникальность их спектра указывает на отсутствие выраженного эффекта основателя при СГ у жителей Петрозаводска.

Научно-практическая и теоретическая значимость работы

Теоретический интерес представляет своеобразие спектра мутаций гена рецептора ЛНП, охарактеризованного впервые для жителей Петрозаводска, а также наличие лишь одной общей мутации гена среди пациентов с СГ Петрозаводска, Санкт-Петербурга и Финляндии. Среди описанных мутаций и полиморфизмов ДНК пять приводят к сдвигу рамки считывания, шесть - к аминокислотным заменам, один - к нарушению сайта сплайсинга и шесть были признаны нейтральными заменами. Описана частота встречаемости вариантов полиморфных маркеров среди жителей Петрозаводска и проведено сравнение полученных данных с данными по Санкт-Петербургу.

Практическая значимость работы заключается в разработке быстрых методов выявления генетических вариантов с помощью специфических эндонуклеаз рестрикции и гетеродуплексного анализа, которые могут быть применены при диагностике заболевания среди родственников пациентов. Своевременное выявление мутаций позволяет начать лечение на ранних стадиях заболевания и избежать атеросклероза и его осложнений.

Методология и методы исследования

Работа опирается на современную методологию анализа генома человека в норме и при патологии и использует такие общепринятые методы исследования

ДНК как полимеразная цепная реакция, конформационно-чувствительный гель электрофорез, клонирование и секвенирование ДНК, рестрикционный анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП у пациентов с СГ из Петрозаводска отличается от спектра мутаций этого гена в Санкт-Петербурге и других регионах России.

2. У пациентов с СГ из Петрозаводска мутация FsE287:V348X (FH-North Karelia), характерная для восточной Финляндии, встречается редко, а мутация FH-Helsinki, типичная для южной и центральной Финляндии у обследованных пациентов не встречается вовсе.

3. Частоты встречаемости вариантов полиморфных маркеров, характерных как для жителей Санкт-Петербурга, так и для жителей Петрозаводска, существенно отличаются в этих двух городах.

4. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП при СГ в Петрозаводске, как и в Санкт-Петербурге, достаточно широкий, мажорные мутации отсутствуют, а эффект основателя в отношении СГ на Северо-Западе России выражен слабо.

5. Мутация R3500Q в гене АРОВ не обнаружена у жителей Петрозаводска.

6. Предпочтительным способом ДНК-диагностики пациентов с СГ на Северо-Западе России является не скрининг экзонов с помощью метода анализа конформационного полиморфизма ДНК, а прямое секвенирование всех кодирующих участков гена рецептора ЛНП и его экзон-интронных границ.

Достоверность и надежность результатов

Основные выводы работы и выносимые на защиту положения являются обоснованными. Это определяется точностью и специфичностью методов секвенирования ДНК и рестрикционного анализа. Результаты, полученные с использованием различных методов генетического анализа (гетеродуплексный анализ, ПДРФ-анализ, SSCP-анализ и секвенирование), согласуются между собой.

Количественные данные отражающие различия в частоте встречаемости вариантов полиморфных маркеров у жителей Петрозаводска и Санкт-Петербурга, обработаны статистически с общепринятым уровнем достоверности 5%.

Апробация работы

Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на 13 международных, всероссийских и региональных конференциях и опубликованы в тезисах материалов 13 конференций. Наиболее важные из них:

• VI Съезд Российского общества медицинских генетиков (14 - 18 мая 2010 г., Ростов-на-Дону.),

• Российский Конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное», посвященный памяти профессора Евгения Иосифовича Шварца (июнь 2010 г., июнь 2012 г., Санкт-Петербург),

• Российский национальный конгресс кардиологов - 2010 (5-7 октября 2010 г., Москва),

• VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика - 2010» (24 - 26 ноября 2010 г., Москва),

• The 4th International IMBG Conference for Young Scientists "Molecular Biology: advances and perspectives" ( September, 14 - 17, 2011, Kyiv, Ukraine),

• European Human Genetics Conference 2011 (May, 28- 31, 2011, Amsterdam, Netherlands),

• Всероссийский научно-образовательный форум "Кардиология-2012" (28 февраля - 1 марта 2012 года, Москва),

• V Всероссийская конференция с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехнологий»,

• Московский международный форум кардиологов (14-15 июня 2012 г., Москва),

• XVI и XVII Санкт-Петербургская Ассамблея молодых ученых и специалистов,

• Первый международный образовательный форум "Российские дни сердца" (4-6 апреля 2013 г., Москва.).

По теме диссертации, помимо тезисов конференций, опубликовано 3 статьи в российских научных журналах, рекомендуемых ВАК. Исследование проводилось при поддержке грантов РФФИ № 10-04-00563 и № 13-04-00902, а также грантов администрации Санкт-Петербурга для студентов и аспирантов.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме "Биохимия", Комарова, Татьяна Юрьевна

выводы

1. Впервые было проведено исследование молекулярной природы семейной гиперхолестеринемии у жителей Петрозаводска. Всего у пациентов с СГ из этого города описано 12 мутаций и 6 полиморфизмов в гене рецептора ЛНП. Семь мутаций охарактеризованы впервые в мире.

2. Мутационный спектр гена рецептора ЛНП у пациентов с СГ из Петрозаводска и из Санкт-Петербурга существенно отличается: на сегодняшний день выявлена только одна мутация, общая для этих двух городов.

3. Все полиморфные сайты, выявленные среди больных СГ из Петрозаводска, встречались также и в Санкт-Петербурге, однако частоты вариантов полиморфных маркеров отличаются в изученных группах.

4. У пациентов с СГ из Петрозаводска практически отсутствуют мутации, характерные для популяции Финляндии, что согласуется с преобладанием славянского, а не карело-финского населения в Петрозаводске.

5. Мутация К3500(2 в гене АРОВ не характерна для населения Петрозаводска, также как и для населения Санкт-Петербурга.

6. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП при СГ в Петрозаводске, как и в Санкт-Петербурге, достаточно широкий, мажорные мутации отсутствуют, а эффект основателя в отношении СГ на Северо-Западе России выражен слабо.

7. Наиболее эффективным способом ДНК-диагностики пациентов с СГ на Северо-Западе России является прямое секвенирование всех кодирующих участков гена рецептора ЛНП и его экзон-интронных границ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как следует из основной части данной диссертационной работы, впервые была обследована группа больных с СГ, проживающих в городе Петрозаводске (Республика Карелия). Работа позволяет сделать два наиболее важных практических заключения. Первое состоит в том, что мутация в гене АРОВ 113500С), характерная для стран Средней Европы, чрезвычайно редка или вовсе не встречается у пациентов с СГ в Карелии. Это означает, что при поиске генетических дефектов при СГ в Карелии, также как и в Петербурге, следует сосредоточиться на поиске мутаций в гене рецептора ЛНП, а не в гене АРОВ. Второе практически важное заключение состоит в том, что в Петрозаводске -городе со смешанным населением, не обнаруживается мажорных мутаций в гене рецептора ЛНП или мутаций, привязанных к отдельным экзонам гена. Следовательно, лучшим методом для ДНК-диагностики СГ в Карелии является прямое секвенирование всех экзонов гена рецептора ЛНП и экзон-интронных стыков, а не сканирование отдельных экзонов этого гена. Чрезвычайно интересным представляется осуществить поиск мутаций в гене рецептора ЛНП в малых городах и поселках Карелии с сохранившимся этническим составом населения. Логическим продолжением исследований станет изучение спектра мутаций рецептора ЛНП в неизученных районах Северо-Запада России: Мурманской, Новгородской и Псковской областях.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГМГ-КоА редуктаза - З-гидрокси-З-метилглутарил кофермент А редуктаза,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИПТГ - изопропил-(3-тио-0-галактозид, кДНК - комплементарная ДНК,

ЛП - липопротеины,

ЛВП — липопротеины высокой плотности, ЛНП — липопротеины низкой плотности, ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности, мРНК - матричная РНК, ПААГ - полиакриламидньтй гель,

ПДРФ-анализ — анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, п.н. - пар нуклеотидов,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

СГ - семейная гиперхолестеринемия,

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания,

ЭПР - эндоплазматический ретикулум,

ТВЕ - трис-боратный буфер (Tris borate EDTA),

ТЕМЕД - тетраметилэтилендиамин,

ХС - холестерин,

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота (ethylene diamine tetraacetic acid),

ARH - autosomal-recessive hypercholesterolemia,

FDB - familial defective apolipoprotein B-100,

NPC1L1 - Nieman-Pick С 1 like 1,

PCSK9 - proprotein convertase subtilisin/kexin-type 9,

SDS — додецилсульфат натрия (sodium dodecyl sulfate),

SSCP-анализ - анализ конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК (single-strand conformation polymorphism analysis).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Комарова, Татьяна Юрьевна, 2013 год

1. Ford, Е. S. Proportion of the decline in cardiovascular mortality disease due to prevention versus treatment: public health versus clinical care / E. S. Ford, S. Capewell // Annu. Rev. Public Health. 2011. - Vol. 32. - P. 5 - 22.

2. Кухарчук, В. В. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапия/ В. В. Кухарчук, П. П. Малышев,

3. A. Н. Мешков // Кардиология. 2009. - Том 49, № 1 - С. 76 - 83.

4. Мандельштам, М.Ю. Моногенные гиперхолестеринемии: новые гены, новые мишени для лечения / М. Ю. Мандельштам, В. Б. Васильев // Генетика. 2008. - Т. 44, № 10.-С. 1309- 1316.

5. Dedoussis, V. Z. G. LDL-Receptor Mutations in Europe / V. Z. G Dedoussis, H. Schmidt, J. Genschel // Hum. Mutat. 2004. - Vol. 24 - P. 443 - 459.

6. Мандельштам, M. Ю. Диагностика семейной гиперхолестеринемии в России: достижения и проблемы / М. Ю. Мандельштам, Ф. М. Захарова,

7. B. И. Голубков и др. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / Под. ред. А. Б. Масленников. Новосибирск: «Альфа Виста», 2004. - Вып. 6. - С. 9 - 23.

8. Семейная гиперхолестеринемия в Санкт-Петербурге: разнообразие мутаций свидетельствует об отсутствии выраженного эффекта основателя /

9. Ф. М. Захарова, Ю. А. Татищева, В. И. Голубков и др. // Генетика. 2007. -Т. 43, №9.-С. 1255- 1262.

10. Мешков, А. Н. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии / А. Н. Мешков, Д. В. Стамбольский, С. Р. Крапивнер и др. // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 9. -С. 58-61.

11. Воевода, М. И. Спектр мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности в Российской популяции / М. И. Воевода, И. В. Куликов, Е. В. Шахтшнейдер и др. // Генетика. 2008 - Т. 44, № 10 - С. 1374 - 1378.

12. Fredrickson, D. S. A system for phenotyping hypercholesterolemia / D. S. Fredrickson, R. S. Lees//Circulation. 1965. - Vol. 31, №3-P. 321 - 327.

13. Случай семейной гиперхолестеринемии, вызванный новой мутацией p. FsS65:D129X в гене рецептора липопротеинов низкой плотности человека / В. А. Корнева, Т. Ю. Кузнецова, Т. Ю. Комарова и др. // Кардиология. -2013.-№5-С. 50- 54.

14. Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: a HuGE association review / M. A. Austin, С. M. Hutter, R. L. Zimmern, S. E. Humphries // J. Epidemiol. 2004, Vol. 160, № 5, P. 421 - 429.

15. Slack, J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states /J. Slack//Lancet. 1969.-Vol. 2-P.1380- 1382.

16. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia / N. J. Stone, R. I. Levy, D. S. Fredrickson, J. Verter // Circulation. 1974. -Vol. 49. - P. 476 - 484.

17. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia / H. Mabuchi, J. Koizumi, M. Shimizu, R. Takeda // Circulation. 1989. - Vol.79. -P. 225-232.

18. Heterozygous familial hypercholesterolemia. Relationship between plasma lipids, lipoproteins, clinical manifestations and ischaemic heart disease in men and women / C. Gagne, S. Moorjani, D. Brun et al. // Atherosclerosis. 1979. Vol. 34-P. 13-24.

19. Heiberg, A. The inheritance of hyperlipoproteinaemia with xanthomatosis. A study of 132 kindreds / A. Heiberg, K. Berg // Clin. Genet. 1976. - Vol. 9 -P. 203-33.

20. Familial-combined hyperlipidaemia in very young myocardial infarction survivors (< 40 years of age) / F. Wiesbauer, H. Blessberger, D. Azar et al. // Eur. Heart J. 2009 - Vol. 30 (9). - P. 1073 - 1079.

21. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 142. - P. 105 - 112.

22. Мандельштам, M. Ю. Молекулярно-Генетические исследования семейной гиперхолестеринемии и моногенной предрасположенности к раку молочной железы в Санкт-Петербурге// дис. .д-ра биол. наук. : 03.00.04 / Мандельштам Михаил Юрьевич СПб, 2005. - 241 с.

23. Goldstein, J. L. Molecular medicine. The cholesterol quartet / J. L. Goldstein, M. S. Brown // Science. 2001. - Vol. 292. - P. 1310 - 1312.

24. Burnett, J. R. Common and rare gene variants affecting plasma LDL cholesterol / J. R. Burnett, A. J. Hooper // Clin. Biochem. Rev. 2008. - Vol. 29. - P. 11 - 25.

25. The UMD-LDLR Database: additions to the software and 490 new entries to the database / L. Villeger, M. Abifadel, D. Allard et al. // Human Mutat. 2002. -Vol. 20.-P. 81-87.

26. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia / T. L. Innerarity, R. W. Mahley, K. H. Weisgraber et al. // J. Lipid. Res. 1990. - Vol.31. - P. 1337 - 1349.

27. Vega, G. L. In vivo evidence for reduced binding of low density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia / G. L. Vega, S. M. Grundy//J. Clin. Invest.- 1986.-Vol. 78, №5.-P. 1410-1414.

28. Human liver apolipoprotein B-100 cDNA: complete nucleic acid and derived amino acid sequence / S. W. Law, S. M. Grant, K. Higuchi et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1986. - Vol. 83. - P. 8142 - 8146.

29. Complete cDNA and derived protein sequence of human apolipoprotein B-100 / T. J. Knott, S. C. Wallis, L. M. Powell et al. // Nucleic Acids Res. 1986. -Vol. 14.-P. 7501 -7503.

30. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100 / L. F. Soria, E. H. Ludwig, H. R. Clarke et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. Vol. 86. - P. 587 - 591.

31. Miserez, A. R. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the mesolithic ancestors of Celtic peoples? / A. R. Miserez, P. Y. Muller // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 148. - P. 433 - 436.

32. Rauh, G. Familial defective apolipoprotein B-100: a common cause of primary hypercholesterolemia / G. Rauh, C. Keller, H. Schuster et al. // Clin. Invest. -1992. Vol. 70, № 1. - P. 77 - 84.

33. Estimation of the age of the ancestral arginine3500-to-glutamine mutation in human apoB-100 / N. B. Myant, S. A. Forbes, I. N. M. Day, J. Gallaghers // Genomics. 1997. - Vol. 45. - P. 78 - 87.

34. Tai, D. Y. Identification and haplotype analysis of apolipoprotein B-100 Arg3500~>Trp mutation in hyperlipidemic Chinese / D. Y. Tai, J. P. Pan, G. J. Lee-Chen // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44 - P. 1659 - 1665.

35. Fouchier, S. W. Update of the molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands / S W. Fouchier, J. J. Kastelein, J. C. Defesche // Hum. Mutat. -2005.-Vol. 26.-P. 550- 556.

36. Independent mutations at codon 3500 of the apolipoprotein B gene are associated with hyperlipidemia / D. Gaffney, J. M. Reid, I. M. Cameron et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15 - P. 1025 - 1029.

37. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100 / J. Boren, U. Ekstrom, B. Agren et al. // J. Biol. Chem. -2001.-Vol. 276-P. 9214-9218.

38. A new but frequent mutation of apoB-100-apoB His3543Tyr / M. Soufi,

39. A. M. Sattler, W. Maerz et al. // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 174 - P. 11-16.

40. Familial ligand-defective apolipoprotein B-100: detection, biochemical features and haplotype analysis of the R3531C mutation in the UK / P. R. Wenham,

41. B. G. Henderson, M. D. Penney et al. //Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129. -P. 185- 192.

42. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabes et al. // Nature Genet. - 2003. - Vol. 34. -P. 154- 156.

43. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation / N. G. Seidah,

44. S. Benjannet, L. Wickham et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. 2003. - Vol. 100. -P. 928-933.

45. Secreted proprotein convertase subtilisin/kexin-type 9 downregulates low-density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis / Y. W. Qian, R. J. Schmidt, Y. Zhang et al. //J. Lipid. Res. -2007. Vol. 48. - P. 14881498.

46. Horton, J. D. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism / J. D. Horton, J. C. Cohen, H. H. Hobbs // Trends. Biochem. Sei. 2007. -Vol. 32. - P.71 - 77.

47. Lambert, G. Unravelling the functional significance of PCSK9 / G. Lambert // Curr. Opin. Lipidol. 2007. - Vol. 18. - P. 304 - 309.

48. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia / L. Pisciotta, C. Priore Oliva, A. B. Cefalu et al. // Atherosclerosis.- 2006. Vol. 186. - P. 433 - 440.

49. Soutar, A. K. Autosomal recessive hypercholesterolemia / A. K. Soutar, R. P. Naoumova //Semin. Vase. Med. 2004. - Vol.4 - P. 241 - 248.

50. Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor protein / C. K. Garcia, K. Wilund, M. Area et al. // Science.-2001.-Vol. 292.-P. 1394- 1398.

51. The modular adaptor protein autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) promotes low density lipoprotein receptor clustering into clathrin-coated pits / R. Garuti, C. Jones, W. P. Li et al. //J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 -P. 40996-41004.

52. Area, M. Low density lipoprotein receptor mutations in a selected population of individuals with moderate hypercholesterolemia / M. Area, E. Jokinen // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 136. - P. 187 - 194.

53. Soutar, A. K Genetics, clinical phenotype, and molecular cell biology of autosomal recessive hypercholesterolemia / A. K. Soutar, R. P. Naoumova, L. M. Traub // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, № 11. -P. 1963 - 1970.

54. Niemann-Pick CI Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption / S. W. Altmann, H. R. Davis, L. Zhu et al. // Science. 2004. - Vol. 303. -P. 1201 - 1204.

55. Molecular characterization of the NPC1L1 variants identified from vcolesterol low absorbers / L. J. Wang, J. Wang, N. Li et al. // J. Biol. Chem. - 2011. -Vol. 286(9). - P. 7397 - 7408.

56. Davis, H. R. Zetia: Inhibition of Niemann-Pick CI Like 1 (NPC1L1) to Reduce Intestinal Cholesterol Absorption and Treat Hyperlipidemia / H. R. Davis, E. P. Veltri // J. Atheroscler. Thromb. 2007. - Vol. 14 - P. 99 - 108.

57. Sweeney, M. E. Ezetimibe: an update on the mechanism of action, pharmacokinetics and recent clinical trials / M. E. Sweeney, R. R. Johnson // Expert. Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2007. - Vol. 3, № 3. - P. 441 - 450.

58. Purification of the low density lipoprotein receptor, an acidic glycoprotein of 164,000 molecular weight / W.J.Schneider, U. Beisiegel, J.L.Goldstein, M. S. Brown // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, № 5. - P. 2664 - 2673.

59. The human LDL receptor: cysteine-rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA / T. Yamamoto, C. G. Davis, M. S. Brown, et al. // Cell. 1984. -Vol. 39, № l.-P. 27-38.

60. The LDL receptor: a mosaic of exons shared with different proteins / Т. C. Siidhof, J. L. Goldstein, M. S. Brown, D. W. Russell // Science. 1985. -Vol. 228, №4701.-P. 815-822.

61. Goldstein, J. L. History of discovery: the LDL receptor / J. L. Goldstein, M. S. Brown // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. - Vol. 29, № 4. -P. 431 -438.

62. Monensin interrupts the recycling of low density lipoprotein receptors in human fibroblasts / S. K. Basu, J. L. Goldstein, R. G. W. Anderson, M. S. Brown // Cell. 1981. - Vol. 24. - P. 493 - 502.

63. Brown, M. S. Recycling receptors: The round-trip itinerary of migrant membrane proteins / M. S. Brown, R. G. W. Anderson, J. L. Goldstein // Cell. 1983. -Vol. 32-P. 663-667.

64. Goldstein, J. L. The LDL receptor and the regulation of cellular cholesterol metablism / J. L. Goldstein, M. S. Brown // J. Cell. Sci. 1985. - Suppl. № 3. -P. 131 - 137.

65. Brown, M. S. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis / M. S. Brown, J. L. Goldstein // Science. 1986. - Vol. 232, № 4746. - P. 3447.

66. Климов, A. H. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб: Питер, 1999. -512 с.

67. Innerarity, Т. L. Lipoprotein-receptor interactions / Т. L. Innerarity, R. Е. Pitas, R. W. Mahley // Methods Enzymol. 1986 - Vol. 129 - P. 542 - 565.

68. Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH / G. Rudenko, L. Henry, K. Henderson et al. // Science. 2002. - Vol. 298. -P. 2353 -2358.

69. Acid-dependent ligand dissociation and recycling of LDL receptor mediated by growth factor homology region / C. G. Davis, J. L. Goldstein, T. C. Südhof et al. //Nature. 1987a.-Vol. 326, № 6115.-P. 760-765.

70. Rudenko, G. The low-density lipoprotein receptor: ligands, debates and lore / G. Rudenko, J. Deisenhofer // Curr. Opin. Struct. Biol. 2003. - Vol. 13. -P. 683 -689.

71. Koivisto, P. V. Deletion of exon 15 of the LDL receptor gene is associated with a mild form of familial hypercholesterolemia. FH-Espoo / P. V. Koivisto, U. M Koivisto, P. T. Kovanen et al. // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13, № 11.-P. 1680- 1688.

72. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis / X. Wang, R. Sato, M. R. Briggs et al. // Cell. 1994 - Vol.77 -P. 53 - 62.

73. Horton, J. D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver / J. D. Horton, J. L. Goldstein, M. S. Brown // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, № 9.-P. 1125 - 1131.

74. Lipoproteins, cholesterol homeostasis and cardiac health / T. F. Daniels, K. M. Killinger, J. J. Michal et al. // Int. J. Biol. Sei. 2009. - Vol. 5. -P. 474 478.

75. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein / H. H. Hobbs, D. W. Russell, M. S. Brown, J. L. Goldstein // Annu. Rev. Genet. 1990. - Vol. 24. - P. 133 - 170.

76. Software and database for the analysis of mutations in the human LDL receptor gene / M. Varret, J. P. Rabes, G. Collod-Beroud et al. // Nucleic Acids Res. -1997-Vol. 25-P. 172- 180.

77. A functional mutation in the LDLR promoter (-139C>G) in a patient with familial hypercholesterolemia /A. Smith, F. Ahmed, D. Nair et. al. // Eur. J. Hum. Genet. -2007.-Vol. 15.-P. 1186 1189.

78. Intronic mutations outside of Alu-repeat-rich domains of the LDL receptor gene are a cause of familial hypercholesterolemia / S. Amsellem, D. Briffaut, A. Carrie et al.//Hum. Genet. 2002. - Vol. 111. - P. 501 - 510.

79. FH-Pyrgos: a novel mutation in the promoter (-45delT) of the low-density lipoprotein receptor gene associated with familial hypercholesterolemia / G. V. Z Dedoussis, C. Pitsavos, D. Kelberman et al. // Clin. Genet. 2003. -Vol. 64.-P. 414-419.

80. Analysis of LDLR mRNA in patients with familial hypercholesterolemia revealed a novel mutation in intron 14, which activates a cryptic splice site / M. A. Kulseth, K. E. Berge, M. P. Bogsrud, T. P. Leren // J. Hum. Genet. -2010,- Vol. 55.-P. 676-680.

81. Hobbs, H. H. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia / H. H. Hobbs, M. S. Brown, J. L. Goldstein // Hum. Mutat. 1992.-Vol. l.-P. 445-466.

82. Mutational analysis of the ligand binding domain of the low density lipoprotein receptor / V. Esser, L. E. Limbird, M. S. Brown et al. // J. Biol. Chem. 1988. -Vol. 263, № 26. - P. 13282 - 13290.

83. Analysis of a recycling-impaired mutant of low density lipoprotein receptor in familial hypercholesterolemia / Y. Miyake, S. Tajima, T. Funahashi, A. Yamamoto // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264, № 28. - P. 16584 - 16590.

84. The J.D. mutation in familial hypercholesterolemia: aminoacid substitution in cytoplasmic domain impedes internalisation of LDL receptors / C. G. Davis, M. ALehrman, D. W. Russell D.W. et al. // Cell. 1986. - Vol. 45, № 1. -P. 15-24.

85. LDLR Database (second edition): new additions to the database and the software, and results of the first molecular analysis / M. Varret, J. P. Rabes, R. Thiart et al. // Nucleic Acids Res. - 1998. - Vol. 26. - P. 248 - 252.

86. Identification of a novel LDLR mutation (c.261262invGA, p.Trp87X): Importance of specifying DNA and protein mutations /D. Ng, E. Spaulding, J. C. Mulikin, L. G. Biesecker // Atherosclerosis. -2010. Vol. 211. - P. 397398.

87. The molecular basis of familial hypercholesterolaemia in Turkish patients / M. M. Sozen, R. Whittall, C. Oner, A. Tokatli et al. // Atherosclerosis. 2005. -Vol. 180. - P. 63-71.

88. Mutation in LDL receptor: Alu-Alu recombination deletes exons encoding transmembrane and cytoplasmic domains / M. A. Lehrman, W. J. Schneider, T. C. Südhofetal.// Science. 1985. -Vol. 427, № 4683. - P. 140- 146.

89. Duplication of seven exons in LDL receptor gene caused by Alu-Alu recombination in a subject with familial hypercholesterolemia / M. A. Lehrman, J. L. Goldstein, D. W. Russell, M. S. Brown // Cell. 1987. - Vol. 48, № 5. -P. 827-835.

90. Identification of a novel mutation in exon 13 of LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia in two Spanish families / A. Cenarro, H. K. Jenset,

91. E. Casao et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1396. - P. 1 - 4.

92. Two novel mutations in the LDL receptor gene: common causes of familial hypercholesterolemia in a Spanish population / A. Cenarro, H. K. Jenset,

93. F. Civeira // Clin. Genet. 1996. - Vol. 49. - P. 180 - 185.

94. Mutation analysis in 36 unrelated Spanish subjects with familial hypercholesterolemia: identification of 3 novel mutations in the LDL receptor gene / P. Mozas, A. Cenarro, F. Civeira et al. // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 15, № 5. - P. 483 - 484.

95. Large rearrangements of the LDL receptor gene and lipid profile in a FFI Spanish population / F. J. Chaves, J. T. Real, A. B. Garcia-Garcia // Eur. J. Clin. Invest. -2001.- Vol. 31. P.309 - 317.

96. Familial hypercholesterolaemia in Portugal / M.Bourbon, A. C. Alves, A. M. Medeiros et al. // Atherosclerosis. 2008. - Vol.196. - P. 633 - 642.

97. Analysis of LDL receptor gene mutations in Italian patients with homozygous familial hypercholesterolemia /S. Bertolini, S. Cassanelli, R. Garuti et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 408 - 418.

98. Characterization and geographic distribution of the low density lipoprotein receptor (LDLR) gene mutations in northwestern Greece / G. Miltiadous, M. Elisaf, H. Bairaktari et al. // Hum. Mutât. 2001. - Vol. 17. - P. 432 - 433.

99. Molecular characterization of familial hypercholesterolemia in German and Greek patients / G. V. Dedoussis, J. Genschel, B. Bochow et al. // Hum. Mutât. 2004. - Vol. 23. - P. 285 - 286.

100. Geographical clustering of low density lipoprotein receptor gene mutations (C292X; Q363X; D365E & C660X) in Cyprus / S. L. Xenophontos, A. Pierides, K. Demetriou et al. // Hum. Mutât. 2000. - Vol.5 - P. 380.

101. Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk / S. E. Humphries,

102. R. A. Whittall, C. S. Hubbart et al. // J. Med. Genet. 2006. - Vol.43. - P. 943 -949.

103. Identification of a deletion in the LDL receptor gene. A Finnish type of mutation / K. Aalto-Setälä, H. Gylling, T. Miettinen, K. Kontula // FEBS Letters. 1988. -Vol. 230, № 1-2.-P. 31-34.

104. Новые мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией из Петрозаводска / Т. Ю. Комарова, А. С. Головина, Н. А. Грудинина и др. // Генетика. — 2013. Т. 49, № 6. - С 772-776.

105. Molecular genetics of familial hypercholesterolaemia: common and rare mutations of the low density lipoprotein receptor gene / K. Kontula, U. M. Koivisto, P. Koivisto, H. Turtola // Annals of Medicine. 1992. Vol. 24, №5.-P. 363-367.

106. Familial hypercholesterolemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor gene and their clinical consequences. Finnish FH group / A. F. Vuorio, K. Aalto-Setälä, U. M. Koivisto et al. // Ann. Med. - 2001. -Vol. 33.-P. 410-421.

107. Molecular genetics of familial hypercholesterolemia in Norway / T. P. Leren, S. Tonstad, К. E. Gundersen et al. // J. Intern. Med. 1997. - Vol. 241. -P. 185- 194.

108. Phenotypic consequences of a deletion of exons 2 and 3 of the LDL receptor gene / O. K. R0dningen, S. Tonstad, J. D. Medh et al. // J. Lipid Res. 1999. - Vol. 40. -P. 213 -220.

109. Jensen, H. K. The molecular genetic basis and diagnosis of familial hypercholesterolemia in Denmark / H. K. Jensen // Dan. Med. Bull. 2002. -Vol. 49.-P. 318-345.

110. Genetic characterization of Swedish patients with familial hypercholesterolemia: a heterogeneous pattern of mutations in the LDL receptor gene / S. Lind, E. Rystedt, M. Eriksson et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 163. - P. 399 -407.

111. Identification of recurrent and novel mutations in the LDL receptor gene in German patients with familial hypercholesterolemia / M. S. Nauck, W. Koster, K. Dorfer et al. // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 18. - P. 165 - 166.

112. Schmidt, H. Familial hypercholesterolemia in Austria reflects the multi-ethnic origin of our country / H. Schmidt, G. M. Kostner // Atherosclerosis. 2000. -Vol. 148.-P. 431 -432.

113. Spectrum of low density lipoprotein receptor mutations in Czech hypercholesterolemic patients / V. Kuhrova, H. Francova, P. Zapletalova et al. // Hum Mutat. 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 80.

114. Low-density lipoprotein receptor gene mutation analysis and clinical correlation in Belgian hypercholesterolaemics / L. F. Van Gaal, A. V. Peeters, C. E. De Block//Mol. Cell Probes.-2001.-Vol. 15.-P. 329-336.

115. High prevalence of a novel mutation in the exon 4 of the low-density lipoprotein receptor gene causing familial hypercholesterolemia in Belgium / O. Descamps, J. C. Hondekijn, P. Van Acker et al. / Clin. Genet. 1997. - Vol. 51. -P. 303 - 308.

116. Impact of genetic defects on atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolaemia / O. S. Descamps, J. P. Gilbeau, X. Leysen et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2003. - Vol. - 33. - P. 1 - 9.

117. Analysis of sequence variations in low-density lipoprotein receptor gene among Malaysian patients with familial hypercholesterolemia / A. K. Alyaa, K. Z. Mohd, S. - M. Mohd et al. // BMC Med Genet. - 2011. - Vol. 12, № 40.

118. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in The Netherlands / S. W. Fouchier, J. C. Defesche, M. W. Umans-Eckenhausen, J. P Kastelein // Hum. Genet. 2001. - Vol. 109, № 6. - P. 602 - 615.

119. Molecular genetic analysis of familial hypercholesterolemia: spectrum and regional difference of LDL receptor gene mutations in Japanese population / W. Yu, A. Nohara, T. Higashikata et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 165. -P. 335-342.

120. Deletion in the gene for the low-density-lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia / H. H. Hobbs, M. S. Brown, D. W. Russell et al. //N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317, № 12. -P. 734-737.

121. Identification of a second "French Canadian" LDL receptor gene deletion and development of a rapid method to detect both deletions / Y. H. Ma, C. Betard, M. Roy et al. // Clin. Genet. 1989. - Vol. 36, № 4. - P. 219 - 228.

122. Marais, A. D. Familial hypercholesterolemia in South Africa / A. D. Marais, J. C. Firth, D. J. Blom // Semin. Vase. Med. 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 93 - 95.

123. Leitersdorf, E. Two common low density lipoprotein receptor gene mutations cause familial hypercholesterolemia in Afrikaners / E. Leitersdorf, D. R. van der Westhuyzen, G. A. Coetzee, H. H. Hobbs // J. Clin. Invest. 1989. -Vol. 84, №3.-P. 954-961.

124. An exon 4 mutation identified in the majority of South African familial hypercholesterolaemics /М. J. Kotze, L. Warnich, E. Langenhoven et al. // J. Med. Genet. 1990. - Vol. 27, № 5. - P. 298 - 302.

125. A nonsense mutation in the LDL receptor gene leads to familial hypercholesterolemia in the Druze sect / D. Landsberger, V. Meiner, A. Reshef et al. // Am. J. Hum. Genet. 1992. - Vol. 50. - P. 427 - 433.

126. A common Lithuanian mutation causing familial hypercholesterolemia in Ashkenazi Jews / V. Meiner, D. Landsberger, N. Berkman et al. // Am. J. Hum. Genet. -1991.- Vol. 49. P. 443 - 449.

127. Molecular genetics of familial hypercholesterolemia in Israel / A. Reshef, H. Nissen, L. Triger et al. // Hum.Genet. 1996. - Vol. 98. - P. 581 - 586.

128. Gudnason, V. Common founder mutation in the LDL receptor gene causing familial hypercholesterolemia in the Icelandic population / V. Gudnason, G. Sigurdsson, H. Nissen, S. E. Humphries // Hum. Mutat. 1997. - Vol. 10. -P. 36-44.

129. Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia / F. M. Zakharova, D. Damgaard, M. Y. Mandelshtam et al. // BMC Med. Genet. 2005. - № 6.

130. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр // Атеросклероз и дислипеидемии. 2012. - № 4 (9). - С. 5 - 52.

131. Parhofer, К. G. Mipomersen: evidence-based review of its potential in the treatment of homozygous and severe heterozygous familial hypercholesterolemia / K. G. Parhofer // Core Evid. 2012. - Vol. 7. - P. 29 - 38.

132. Kunkel, L. M. Analyses of human Y-chromosome-specific reiterated DNA in chromosome variants / L. M. Kunkel, D. R. Kirby, S. H. Boyer et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1977. - Vol. 74. - P. 1245 - 1249.

133. Bell, G. I. Polymorphic DNA region adjacent to the 5'-end of the human insulin gene / G. I. Bell, J. H. Karam, W. J. Rutter // Proc. Natl. Acad. Sci. 1981. -Vol. 78.-P. 5759-5763.

134. Detection of the apoB-3500 mutation (glutamine for arginine) by gene amplification and cleavage with Mspl / P. S. Plansen, N. Rudiger, A. Tybjaerg-Hansen et al. // J. Lipid Res. 1991. - Vol. 32, № 7. - P. 1229 - 1233.

135. Остерман, JT. А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование / Л. А. Остерман Москва: Наука, 1981.-С. 131 - 135.

136. Айала, Ф. Современная генетика: в 3-х т. Т 3/ Ф. Айала, Дж. Кайгер; пер. с англ.-М.: Мир, 1988.-335 с.

137. Захарова, Ф. М. Генетическое своеобразие локуса рецептора липопротеинов низкой плотности в Санкт-Петербургской популяции// дис. .канд. биол. наук: 03.00.04 / Захарова Фаина Михайловна СПб, 2001 .- 119 с.

138. Laurie, A. D. Genetic screening of patients with familial hypercholesterolaemia (FH): a New Zealand perspective / A. D. Laurie, R. S. Scott, P. M. George // Atheroscler. Suppl. 2004. - Vol. 5, №5. - P. 13 - 15.

139. Diagnosis of families with familial hypercholesterolaemia and/or Apo B-100 defect by means of DNA analysis of LDL-receptor gene mutations / K. Widhalm, A. Dirisamer, A. Lindemayr, G. Kostner // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. -Vol. 30, №2. -P. 239-247.

140. Mutation detection in Croatian patients with familial hypercholesterolemia / I. Pecin, R. Whittall, M. Futema et al. // Ann. Hum. Genet. 2013. - Vol. 77, № l.-P. 22-30.

141. Familial hypercholesterolemia due to defects in the gene encoding the LDL receptor. Mutations occurring in Italy and their analysis /Edited by A. Cantafora, F. Prestinaci, I. Blotta // Rapporti ISTISAN. 2006. - Vol. 06/23. - 90 p. Article in Italian.

142. Molecular characterization of familial hypercholesterolemia in Spain: identification of 39 novel and 77 recurrent mutations in LDLR / P. Mozas, S. Castillo, D. Tejedor et al. // Hum. Mutat. 2004. -Vol. 24, № 2. - P. 187.

143. The A370T variant (StuI polymorphism) in the LDL receptor gene is not associated with plasma lipid levels or cardiovascular risk in UK men / J. R. Vieira, R. A. Whittall, J. A. Cooper et al. // Ann. Hum. Genet. 2006. -Vol. 70, Pt. 6. - P. 697 - 704.

144. The identification of two low-density lipoprotein receptor gene mutations in South African familial hypercholesterolaemia / M. J. Kotze, E. Langenhoven, L. Warnich et al. // S. Afr. Med. J. 1989. - Vol. 76, № 8. - P. 399 - 401.

145. Low density lipoprotein receptor (LDLR) gene mutations in Canadian subjects with familial hypercholesterolemia, but not of French descent / J. Wang, E. Huff, L. Janecka, R. A. Hegele // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 18, № 4. - P. 359.

146. Familial hypercholesterolemia in Morocco: first report of mutations in the LDL receptor gene / M. El Messal, K. Ait Chihab, R. Chater // J. Hum. Genet. 2003. Vol. 48, №4. P. 199-203.

147. Molecular genetic analysis of 1053 Danish individuals with clinical signs of familial hypercholesterolemia / K. Brusgaard, P. Jordan, H. Hansen et al. // Clin. Genet. 2006. - Vol. 69, № 3. - P. 277 - 83.

148. Detection of a frequent polymorphism in exon 10 of the low-density lipoprotein receptor gene / L. Warnich, M. J. Kotze, E. Langenhoven et al. // Hum.Genet. -1992.-Vol. 89, №3.-P. 362.

149. Mutations in the low-density lipoprotein receptor gene in Chinese familial hypercholesterolemia patients / Y. T. Mak, C. P. Pang, B. Tomlinson B et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18, № 10. - P. 1600 - 1605.

150. A common polymorphism in the LDL receptor gene has multiple effects on LDL receptor function / F. Gao, H. E. Ihn, M. W. Medina, R. M. Krauss // Hum. Mol. Genet.-2013.-Vol. 22, №7. -P. 1424- 1431.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 489774