Исследование строения и механизмов блокады ионных каналов никотиновых холинорецепторов и глутаматных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК 03.00.13, доктор биологических наук Тихонов, Денис Борисович

Диссертация и автореферат на тему «Исследование строения и механизмов блокады ионных каналов никотиновых холинорецепторов и глутаматных рецепторов». disserCat — научная электронная библиотека.
Автореферат
Диссертация
Артикул: 197688
Год: 
2004
Автор научной работы: 
Тихонов, Денис Борисович
Ученая cтепень: 
доктор биологических наук
Место защиты диссертации: 
Санкт-Петербург
Код cпециальности ВАК: 
03.00.13
Специальность: 
Физиология
Количество cтраниц: 
166

Оглавление диссертации доктор биологических наук Тихонов, Денис Борисович

Список сокращений ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ионный канал никотинового холинорецептора

1.1.1 Общая структура рецептора

1.1.2 Неконкурентные ингибиторы холинорецепторов и строение ионного канала

1.1.3 Моделирование связывания блокаторов: излом каналообразующих спиралей

1.1.4 Проблема активации канала

1.2 Ионотропные рецепторы глутамата

1.2.1 К какому семейству принадлежат ионные каналы рецепторов глутамата?

1.2.2 Происхождение и молекулярная эволюция рецепторов глутамата

1.2.3 Подтипы и субъединицы глутаматных рецепторов

1.2.4 Рецепторы глутамата в норме и патологии

1.2.5 Строение узнающего участка глутаматных рецепторов и его лиганды

1.2.6 Рентгеновские структуры калиевых каналов

1.2.7 Ионные каналы глутаматных рецепторов и их блокаторы ЗАКЛЮЧЕНИЕ

2 МЕТОДИКА

2.1 Расчет энергетически оптимальных конформеров методами молекулярной механики

2.2 Гомологическое моделирование и системы ограничителей

2.3 Анализ лиганд-рецепторного взаимодействия

2.4 Программное обеспечение

2.5 Химико-фармакологический подход

2.6 Экспериментальный анализ действия блокаторов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Ионный канал никотинового холинорецептора

3.1.1 Активация и блокада никотиновых холинорецепторов дикатионными производными адамантана

3.1.2 Блокада открытого и закрытого канала холинорецептора филантотоксинами

3.1.3 Пространственное строение филантотоксинов: внутримолекулярные водородные связи

3.1.4 Построение модели ионного канала никотинового холинорецептора

3.1.5 Моделирование связывания филантотоксинов: блокада открытого канала

3.1.6 Моделирование связывания филантотоксинов: блокада закрытого канала

3.1.7 Модель активации канала никотинового холинорецептора

Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Исследование строения и механизмов блокады ионных каналов никотиновых холинорецепторов и глутаматных рецепторов"

Актуальность проблемы. Каналообразующие белки, обеспечивающие пассивный транспорт ионов, являются важными компонентами клеточных мембран. Активность потенциалуправляемых натриевых и калиевых каналов обуславливает генерацию и распространение потенциала действия в нейронах. Синаптические ионные каналы, активируемые нейромедиаторами, необходимы для передачи возбуждающих и тормозных сигналов между нейронами. Многие модуляторы клеточного метаболизма также оказывают свое действие через ионные каналы. Поскольку каналообразующие белки являются трансмембранными, их внеклеточные участки и сама пора канала доступны для действия внеклеточных химических агентов, как естественных, так и искусственных. В то же время, представления о трехмерном строении, механизмах действия и путях модуляции ионных каналов продолжают оставаться достаточно фрагментарными, несмотря на большое число исследований. Одна из проблем состоит в том, что как и большинство мембранных белков, молекулы ионных каналов плохо поддаются кристаллизации. Это делает получение рентгеноструктурных данных проблематичным. До сих пор было кристаллизовано только несколько структур, в основном калиевых каналов прокариот. Эти работы, выполненные в лаборатории Р. МакКиннона в 1998 - 2003 годах, произвели своего рода структурную революцию в области изучения ионных каналов. За прошедшие шесть лет получили объяснение или были переосмыслены многие более ранние работы. В 2003 году Родерику МакКиннону была присуждена Нобелевская премия по химии.

Однако говорить о том, что проблема строения ионных каналов близка к разрешению, пока не приходится. Вследствие большого разнообразия семейства калиевых каналов, имеющийся ограниченный набор рентгеноструктурных данных не включает ряд подтипов с интересными структурными особенностями. Для натриевых и кальциевых каналов, а также для каналов, активируемых циклическими нуклеотидами и глутаматом, имеющиеся рентгеноструктурные данные могут служить лишь приблизительным шаблоном общей архитектуры канала, не объясняя ионной селективности и фармакологической чувствительности. Об атомарном строении каналов, активируемых ацетилхолином и ГАМК, мы по-прежнему можем судить только по косвенным данным.

Среди косвенных подходов одно из важнейших мест занимают методы молекулярной биологии. Исследования влияния точечных мутаций на свойства каналов позволяют выявлять функционально значимые аминокислоты. В настоящее время широко используется сканирующий мутагенез, предусматривающий последовательное мутирование аминокислот, входящих в исследуемый сегмент канала. Таким способом можно, например, выявить аминокислоты, доступные для водорастворимого реагента, и, следовательно, обращенные в просвет канала.

Важным источником информации о строении ионных каналов является анализ структурно-функциональных отношений в рядах низкомолекулярных органических лигандов. Поскольку пространственные структуры лигандов сравнительно легко предсказуемы, анализ их действия позволяет выявить важные элементы топографии канала, такие как стерические размеры отдельных участков и взаимное расположение функциональных групп.

Экспериментальные данные, полученные из разных источников и разными методами, могут быть объединены в рамках модели. Это позволяет более корректно интерпретировать экспериментальные данные и дает возможность более тонкого планирования новых исследований, например, выбора участков для направленного мутагенеза. При этом отклонение получаемых экспериментальных результатов от предсказанных свидетельствует о расхождении между использованным «шаблоном» или моделью и реальным объектом исследования. Анализ этих отклонений позволяет корректировать модель и, осуществляя новые экспериментальные подходы, получать более точные сведения об изучаемом ионном канале.

Таким образом, в настоящее время только комплексное исследование способно значительно углубить и развить существующие представления о строении и функционировании ионных каналов. Сочетание экспериментальных и теоретических подходов представляется особенно продуктивным. Простое накопление опытных данных без теоретического анализа в рамках молекулярных или кинетических моделей не сулит существенного прогресса. В то же время моделирование, не являющееся обобщением всего набора доступных данных, остается ограниченным и не способствует дальнейшему прогрессу в экспериментальных исследованиях. Если же экспериментальные и теоретические подходы используются параллельно, в рамках единого проекта, их взаимодействие происходит непрерывно, и модельно-теоретическая работа (эксперимент т бШсо) становится непосредственным продолжением классических экспериментов, а подчас и исходным пунктом для планирования новых экспериментов и подходов. Именно такое сочетание различных методик было использовано в данной работе для изучения двух важнейших типов ионных каналов, образуемых синаптическими рецепторами глутамата и ацетилхолина.

Цели и задачи исследования. Фундаментальной научной проблемой, решавшейся в рамках данной работы, было создание и применение комплексного подхода к исследованию строения ионных каналов и их взаимодействия с каналоблокаторами. Относительная простота и предсказуемость пространственной структуры низкомолекулярных лигандов делает их эффективными молекулярными пробами структуры каналов. Особенно важно то, что структурно-функциональные исследования в рядах блокаторов позволяют получить количественные оценки элементов топографии участков их связывания. Суть разрабатываемого подхода заключается в том, что для изучения конкретных особенностей строения каналов синтезировались специально разработанные гомологические ряды соединений, и полученные данные использовались для построения молекулярных моделей. Выбор ионотропных рецепторов ацетилхолина и глутамата в качестве обьектов исследования был обусловлен тем, что они формируют катион-селективные каналы, которые демонстрируют сходные физиологические и фармакологические характеристики при принципиально разной структурной организации.

В рамках работы решались следующие конкретные задачи:

1. Исследовать механизмы биологического действия неконкурентных ингибиторов никотиновых холинорецепторов — филантотоксинов и дикатионных соединений.

2. Рассчитать пространственные структуры филантотоксинов и разработать молекулярную модель ионного канала холинорецептора, способную воспроизводить наблюдаемые в эксперименте закономерности блокирующего действия.

3. На основании данных по действию блокаторов на открытое и закрытое состояние холинорецептора разработать модель его активации.

4. Выявить структурные детерминанты селективного действия блокаторов на глутаматный рецептор NMDA типа и разработать модель селективного фильтра NMDA канала, обясняющую наблюдаемые различия.

5. С помощью гомологических рядов блокаторов определить основные структурные требования для блокаторов глутаматных каналов АМРА типа.

6. Разработать модель канала АМРА рецептора и выявить аминокислотные остатки, определяющие действие блокаторов.

7. Использовать полученные результаты для анализа строения ионных каналов беспозвоночных, субъединичное строение которых неизвестно.

Научная новизна. В результате проведенных физиологических, фармакологических и модельных исследований определены места и характер связывания блокаторов ионных каналов никотинового холинорецептора и ионотропных глутаматных рецепторов. Созданы и протестированы молекулярные модели каналов, позволяющие теоретически предсказывать характер действия потенциальных блокаторов.

Впервые показано, что пространственная структура филантотоксинов определяется замыканием внутримолекулярных водородных связей. В зависимости от характера замыкания этих связей сильно меняется пространственная геометрия и, как следствие, биологическое действие токсинов (Tikhonov et al., 2000а).

Предложена модель активации канала холинорецептора, в которой конформационный переход между открытым и закрытым состояниями происходит за счет локальной перестройки в гибком участке излома каналообразующих сегментов. При этом полного стерического перекрывания просвета канала в закрытом состоянии не наблюдается, а энергетический барьер для токонесущих ионов имеет гидрофобную природу (Tikhonov and Zhorov, 1998 Tikhonov et al., 2004a).

Впервые было дано объяснение различию диаметров каналов NMDA и АМРА подтипов глутаматных рецепторов, а также слабой чувствительности АМРА каналов к активным блокаторам NMDA каналов (Tikhonov et al., 1999; 2002).

Разработаны принципы теоретического дизайна блокаторов АМРА каналов. Созданы серии соединений, варьирующих по активности и избирательности действия на

NN10 А и АМРА каналы. Таким образом, решена проблема отсутствия фармакологических препаратов неконкурентного действия для избирательного подавления АМРА рецепторов (Магазаник и др., 2000; 2001; ТМюпоу е1 а1., 2000Ь; ВоЫшкоу а а1., 2000).

Впервые было показано, что эффект «ловушки» блокаторов в ИМЭА каналах определяется не их стерическими размерами, а соотношением сродства к двум различным местам связывания (ВокЬакоу е! а!., 2002).

Научно-практическая значимость работы. Ряд патологических состояний ЦНС сопровождается нарушением синаптической передачи. Поскольку большинство возбуждающих синапсов ЦНС позвоночных являются глутаматергическими, избирательные модуляторы разных подтипов глутаматных рецепторов являются потенциально ценными терапевтическими агентами. Развитие представлений о детерминантах селективного действия блокаторов способствует прогрессу в создании новых лекарственных средств. Наличие эффекта «ловушки», т.е. способности блокатора оставаться в канале после его закрытия, определяет кинетику действия. Блокаторы, для которых этот эффект ярко выражен, демонстрируют медленную кинетику, и их использование приводит в ряде случаев к негативным побочным эффектам. Полученные результаты о молекулярном механизме «ловушки» представляются ценными для разработки препаратов антиглутаматного действия, имеющих минимальное побочное действие. Избирательно действующие блокаторы часто применяются в физиологических экспериментах для выделения отдельных компонентов ответов на раздражение. Можно полагать, что разработанные серии блокаторов будут использоваться в новых научных экспериментах. Разработанные структуры блокаторов, а таже принципы направленного синтеза блокаторов с заданной активностью, селективностью и кинетикой действия, могут оказаться перспективными с точки зрения использования в медицинской практике для терапии патологических состояний ЦНС, связанных с нарушением баланса глутаматергической передачи. Результаты исследований включены в курсы лекций по нейрофизиологии в Санкт-Петербургском Государственном Университете и в Санкт-Петербургском Государственном Техническом Университете.

Положения, выносимые на защиту:

1. В никотиновом холинорецепторе эффекторная часть воротного механизма расположена в средней части ионного канала. Управление проницаемостью канала осуществляется за счет гидрофобного, а не стерического механизма. Сайты связывания блокаторов открытого и закрытого канала расположены в канале по обе стороны воротного механизма.

2. Пространственная организация ионных каналов NMDA и АМРА подтипов рецепторов глутамата гомологична калиевым каналам. Специфические фармакологические и физиологические характеристики глутаматных рецепторов определяются локальными особенностями строения наиболее узких частей (селективных фильтров) этих каналов.

3. Ионные каналы глутаматных рецепторов нейронов моллюска и мышцы личинки мухи по строению «селективных фильтров» близки к АМРА, но не к NMDA каналам позвоночных.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на ряде научных конференций, в том числе: XXXIII международном конгрессе по физиологии (Санкт-Петербург, 1997); съездах международного общества нейрохимии (Санкт-Петербург, 1998; Берлин, 1999; Буэнос-Айрес, 2001); съездах международного общества нейронаук (Новый Орлеан, 2000; Сан-Диего, 2001); симпозиумах Британского общества физиологии (Лондон, 2001; 2002; Кембридж, 2003); II съезде биофизиков России (Москва, 1999); XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001); XII международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2001). В 2003 году по приглашению оргкомитета съезда Британского общества токсикологии был сделан пленарный доклад о моделировании связывания лигандов в ионных каналах. Серии работ по экспериментальному и модельному исследованию строения ионных каналов холинорецепторов и глутаматных рецепторов была присуждена медаль РАН для молодых ученых 2000г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научных работы, в том числе 20 статей (из них 16 в рецензируемых международных журналах) и 24 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 стр., состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 224 источников. Работа иллюстрирована 66 рисунками и 6 таблицами.

Заключение диссертации по теме "Физиология", Тихонов, Денис Борисович

1. Активация канала холинорецептора происходит за счет конформационной перестройки в гибком участке излома М2 спиралей. В открытом канале на участке излома расположено кислородное кольцо, способствующее дегидратации ионов и связыванию блокаторов. В закрытом канале в просвет экспонируются гидрофобные остатки лейцина, экранирующие кислородное кольцо. При этом полного перекрывания просвета канала не происходит Таким образом, активационные ворота ионного канала холинорецептора имеют гидрофобную, а не стерическую природу.2. Сайты связывания блокаторов открытого и закрытого канала находятся внутри поры канала, по разные стороны активационных ворот. Их близкое расположение обеспечивает конкуренцию между блокаторами открытого и закрытого состояния. Пространственная структура (размеры и форма) лигандов определяют глубину их проникновения блокатора в канал никотинового холинорецептора, имеющий воронкообразную форму.Соединения, имеющие небольшые размеры или вытянутую форму, проникают глубоко и достигают сайта, соответствующего блокаде открытого канала.Более массивные соединения могут связываться только с сайтом блокады закрытого канала, расположенного в более широкой вестибюльной части канала.3. В ионных каналах глутаматных рецепторов остатки, входящие в селективный фильтр, образуют цикл за счет формирования межсегментных водородных связей. При этом у остатков аспарагина (канал NMDA типа) атомы кислорода боковых цепей ориентированы в пору канала. Это обеспечивает связывание катионных групп блокаторов. У остатков глутамина (канал АМРА типа) ориентация атомов кислорода боковых цепей инвертирована. За счет этого монокатионные блокаторы NMDA канала не блокируют АМРА канал.4. Для блокады АМРА канала необходимо наличие у молекулы блокатора гидрофобного ядра и удаленной аминогруппы. Гидрофобное ядро связывается с остатками глутамина в селективном фильтре, а аминогруппа проникает глубже в канал и связывается с дополнительным нуклеофильным кольцом. Это кольцо, связывающее терминальную группу блокаторов, образовано остатками глицина в положении +2 относительно селективного фильтра.5. Помимо основного сайта связывания в области селективного фильтра (N/Q/R

сайт) в NMDA канале существует дополнительный сайт связывания блокаторов, расположенный в вестибюле. Связывание блокаторов в этом сайте препятствует закрытию канала. Напротив, связывание блокаторов в основном сайте, расположенном более глубоко, не мешает закрытию канала и, следовательно, делает возможным накопление молекул блокатора в закрытых каналах (ловушка). Следовательно, выраженность эффекта ловушки зависит от соотношения сродства блокатора к двум сайтам связывания.6. При блокаде глутаматных рецепторов в нервно-мышечном соединении личинки мухи и в изолированном нейроне брюхоного моллюска наблюдаются те же закономерности, что и при блокаде АМРА рецепторов позвоночных. Эти каналы блокируются только дикатионными соединениями, причем зависимость активности дикатионных производных от длины межазотной цепи имеет острый максимум при числе метиленовых групп в межазотной цепи равном пяти. Это свидетельствует о том, что исследованные рецепторы беспозвоночных, субъединичное строение которых неизвестно, имеют строение канапа, близкое к строению канала АМРА рецептора позвоночных.ПУБЛИКАЦИИ

1. Тихонов Д.Б., Потапьева Н.Н., Гмиро В.Е., Жоров B.C., Магазаник Л.Г. 1996.Возможный механизм связывания блокаторов пентаметиленбисаммониевого ряда в ионном канале мышечного никотинового холинорецептора.Биологические мембраны, 13:185-195.2. Магазаник, Л.Г., Большаков, К.В., Булдакова, Л., Гмиро, В.Е., Дорофеева, Н.А., Лукомская, Н.Я., Потапьева, Н.Н., Самойлова, М.В., Тихонов, Д.Б., Федорова, И.М., Фролова, Е.В. 2000. Структурные особенности ионотропных глутаматных рецепторов, выявляемые блокадой каналов. Росс, физиол. журн.им. КМ. Сеченова^: 1138-1151.3. Магазаник Л.Г., Тихонов Д.Б., Большаков, К.В., Гмиро, В.Е., Булдакова, Л., Самойлова, М.В. 2001. Исследование строения ионных каналов рецепторов глутамата и механизмов их блокады органическими катионами. Росс. Физиол.Журнал. 87:1026-1039.4. Магазаник Л.Г., Дорофеева Н.А., Лаврентьева В.В., Потапьева Н.Н., Гмиро В.Е., Самойлова М.В., Тихонов Д.Б., Фролова Е.В. 2001. Активация и блокада никотиновых холинорецепторов дикатионными производными адамантана.Биологические мембраны 19:14-23.5. Brovtsyna N.B., Tikhonov D.B., Gorbmiova О.В., Gmiro V.E., Serduk S.E., Lukomskaya N.Y., Magazanik L.G., Zhorov B.S. 1996. Architecture of the пеш^опа! nicotinic acetylcholine receptor ion channel at the binding site of bis-ammonimn blockers. JMembr Biol 152:77-87.6. Tikhonov D.B., Zhorov B.S. 1998. Kinked-helices model of the nicotinic acetylcholine receptor ion channel and its complexes with blockers: simulation by the Monte Carlo minimization method. Biophys J. 74:242-255.7. Tikhonov D.B., Magazanik L.G. 1998. Vohage dependence of open channel blockade: onset and offset rates. JMembr Biol. 161:1-8.8. Tikhonov D.B., Zhorov B.S., Magazanik L.G. 1999. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors. Biophys J.77:1914-1926.9. Tikhonov D.B., Samoilova M.V., Buldakova S.L., Gmiro V.E., Magazanik L.G.2000. Voltage-dependent block of native AMPA receptor channels by dicationic compounds. Br J Pharmacol. 129:265-274.10. Bolshakov K.V., Tikhonov D.B., Gmiro V.E., Magazanik L.G. 2000. Different arrangement of hydrophobic and nucleophilic components of channel binding sites in N-methyl-D-aspartate and AMPA receptors of rat brain is revealed by channel blockade. Neurosci Lett. 291:101-104.11. Buldakova S.L., Bokhakov K.V., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. 2000. Ca2+-

dependent desensitization of AMPA receptors. Neuroreport. 11:2937-2941.12. Stromgaard K., Brier T.J., Andersen K., Mellor I.R., Saghyan A., Tikhonov D., Usherwood P.N., ICrogsgaard-Larsen P., Jaroszewski J.W. 2000. Solid-phase synthesis and biological evaluation of a combinatorial library of philanthotoxin analogues. J Med Chem. 43:4526-4533.13. Tikhonov D.B., Magazanik L.G., Mellor I.R., Usherwood P.N. 2000. Possible influence of intramolecular hydrogen bonds on the three-dimensional structure of polyamine amides and their interaction with ionotropic glutamate receptors.Receptors Channels. 7:227-36.14. Bolshakov K.V., Essin K.V., Buldakova S.L., Dorofeeva N.A., Skatchkov S.N., Eaton M.J., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. 2002. Characterisation of acid-sensitive ion channels in freshly isolated rat brain neurons. Neuroscience. 110:723-730.15. Weiss M., Tikhonov D., Buldakova S. 2002. Effect of flumazenil on gaba receptors in isolated rat hippocampal neurons. Neurochemical research 27:1597-1604.16. Tikhonov D.B., Magazanik L.G., Mellor I.R., Usherwood P.N. 2002. Modeling of the pore domain of the GluRl channel: homology with K+ channel and binding of channel blockers. BiophysJ. 82:1884-1893.17. Brier T.J., Mellor I.R., Tikhonov D.B., Neagoe I., Shao Z., Brierley M.J., Stromgaard K., Jaroszewski J.W., bCrogsgaard-Larsen P., Usherwood P.N. 2003.Contrasting actions of philanthotoxin-343 and philanthotoxin-(12) on human muscle nicotinic acetylcholine receptors. Mol Pharmacol. 64:954-964.18. Bolshakov K.V., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. 2003. Determinants of trapping block of N-methyl-d-aspartate receptor channels. J Neurochem. 87:56-

19. Zhorov B.S., Tikhonov D.B. 2004. Potassium, Sodium, Calcium, and Glutamate-

Gated Channels: Pore Architecture and Ligand Action. J Neurochem. 88:782-799

20. Tikhonov D.B., Mellor I.R., Usherwood P.N. 2004. Modelling non-competitive antagonism of a nicotinic acetylcholine receptor. Biophys J. (In press)

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Тихонов, Денис Борисович, 2004 год

1. Большаков, К.В., Булдакова, Л. 1999. Фармакологический анализ субъединичного состава в АМПА-рецепторов в нейронах гиппокампа. Росс, физиол. о/сурн. им. И.М. Сеченова. 85(12),1480-1488.

2. Кошелев, Г., Ходоров, Б.И. 1992. Тетраэтиламмоний и тетрабутиламмоний как инструменты исследования NMDA-каналов нейрональной мембраны. Росс, физиол. окурн. им. И.М. Сеченова. 29(8), 1064-1068.

3. Лукомская, Н.Я., Гмиро, В.Е. 1982. Гангиоблокирующее действие несимметричных бис-катионных соединений. Докл. АН СССР. 265(3), 743-747.

4. Магазаник Л.Г., Антонов СМ., Гмиро В.Е. 1984. Механизмы активации и блокирования постсинаптической мембраны, чувствительной к глутамату. Биол. мембраны. 1(2), 130-140.

5. Магазаник, Л.Г., Антонов, СМ., Федорова, И.М., Волкова Т.М., Гришин Е.В. 1986. Действие яда паука Argiope Lobata и его низкомолекулярного компонента - аргиопина на постсинаптические мембраны. Биологические мембраны. 3(12), 1204-1219.

6. Магазаник, Л.Г., Антонов, СМ., Большаков, В.Ю., Федорова, И.М. 1991. Применение нейротоксинов их яда пауков для исследования механизмов глутаматергической передачи. Росс, физиол. окурн. им. И.М. Сеченова 27(5), 632-639.

7. Магазаник, Л.Г., Антонов, СМ., Лукомская, Н.Я., Потапьева, Н.Н., Гмиро, В.Е., Джонсон, Я. 1994. Блокада глутамат- и холинергических ионных каналов производными адамантана. Росс, физиол. окурн. им. И.М. Сеченова 80(1), 99-112.

8. Магазаник, Л.Г. 1998. Блокада ионного канала как подход к исследованию подтипов АМПА-рецепторов. Росс, физиол. оюурн. им. И.М. Сеченова 84(10), 994-1005.

9. Самойлова М.В., Фролова Е.В., Магазаник Л.Г. 1997. Глутаматные рецепторы, управляющие катионными каналами в мембране нейронов брюхоного моллюска Planorbarius corneus. Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 33(3), 331-345.

10. Скок В.И., Селянко А.А, Деркач В.А. 1987. Нейрональные холинорецепторы. Москва, Наука, 343стр.

11. Уткин Ю.Н., Цетлин В.И., Хухо Ф. 1999. Структурная организация никотиновых холинергических рецепторов. Биололгические мембраны. 16(2), 118-135.

12. Adams, P.R. (1976) Drug blockade of open end-plate channels. J Physiol, 260, 531- 52.

13. Adams, P.R. and Feltz, A. (1980) Quinacrine (mepacnne) action at fi-og end-plate. J РЛуло/, 306,261-81.

14. Akabas, M.H., Kaufinann, C , Archdeacon, P. and Karlin, A. (1994) Identification of acetylcholine receptor channel-lining residues in the entire M2 segment of the alpha subunit. Neuron, 13,919-27.

15. Akabas, M.H. and Karlin, A. (1995) Identification of acetylcholine receptor channel- lining residues in the Ml segment of the alpha-subunit. Biochemistry, 34,12496-500.

16. Albuquerque, E.X., Tsai, M.C, Aronstam, R.S., Witkop, В., Eldefirawi, A.T, and Eldefrawi, M.E. (1980) Phencyclidine interactions with the ionic channel of the acetylcholine receptor and electrogenic membrane. Proc Natl Acad Sci USA, 77, 1224-8.

17. Amador, M. and Dani, J.A. (1991) MK-801 inhibition of nicotinic acetylcholine receptor channels. Synapse, 7,207-15.

18. Anand, R., Conroy, W.G., Schoepfer, R., Whiting, P. and Lindstrom, J. (1991) Neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed tn Xenopus oocytes have a pentameric quaternary structure. J Biol Chem., 266,11192-8.

19. Anis, N.A., Berry, S.C, Burton, N.R. and Lodge, D. (1983) The dissociative anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian neurones by N-methyl-aspartate. Brit J Pharmacol, 79, 565-75.

20. Antonov, S.M., Johnson, J.W., Lukomskaya, N.Y., Potapyeva, N.N., Gmiro, V.E. and Magazanik, L.G. (1995) Novel adamantane derivatives act as blockers of open Hgand-gated channels and as anticonvulsants. Mol Pharmacol, 47, 558-67.

21. Antonov, S.M. and Johnson, J.W. (1996) Voltage-dependent interaction of open- channel blocking molecules with gating of NMDA receptors in rat cortical neurons. J Physiol, 493,425-45.

22. Antonov, S.M., Gmiro, V.E. and Johnson, J.W. (1998) Binding sites for permeant ions in the channel of NMDA receptors and their effects on channel block. Nature Neuroscience, 1,451-61.

23. Armstrong, CM. (1972) The inner quaternary ammonium ion receptor in potassium channels of the node of Ranvier. У Gew Physiol, 60, 588-608.

24. Armstrong, N., Sun, Y., Chen, G.Q. and Gouaux, E. (1998) Structure of a glutamate- receptor ligand-binding core in complex with kainate. Nature, 395, 913-7.

25. Armstrong, N. and Gouaux, E. (2000) Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core. Neuron, 28,165-81.

26. Ascher, P., Marty, A. and Neild, Т.О. (1978) The mode of action of antagonists of the excitatory response to acetylcholine in Aplysia neurones. J Physiol, 278,207-35.

27. Augspurger, J.D. and Scheraga, H.A. (1996) An efScient, differentiable hydration potential for peptides and proteins. J Со/ирм/ Chem, 17,1549-58.

28. Bahring, R., Bowie, D., Benveniste, M. and Mayer, M.L. (1997) Permeation and block of rat GluR6 glutamate receptor channels by internal and external polyamines. J Physiol, 502, 575-89.

29. Beck, C, Wollmuth, L.P., Seeburg, P.H., Sakmann, B. and Kuner, T. (1999) NMDAR channel segments forming the extracellular vestibule inferred from the accessibility of substituted cysteines. Neuron, 22, 559-70.

30. Beckstein, O., Biggin, P.C, Bond, P., Bright, J.N., Domene, C , Grottesi, A., Holyoake, J. and Sansom, M.S. (2003) Ion channel gating: insights via molecular simulations. FEBS Letters, 555, 85-90.

31. Bennett, J.A. and Dingledine, R. (1995) Topology profile for a glutamate receptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant membrane loop. Neuron, 14,373-84.

32. Benoit, P. and Changeux, J.P. (1993) Voltage dependencies of the effects of chlorpromazine on the nicotinic receptor channel from mouse muscle cell line So 18. Neuroscience Letters, 160, 81-4.

33. Benveniste, M. and Mayer, M.L. (1995) Trapping of glutamate and glycine during open channel block of rat hippocampal neuron NMDA receptors by 9-aminoacridine. J Physiol, 483,367-84.

34. Bixel, M.G,, Krauss, M., Weise, C , Bolognesi, M.L., Rosini, M., Usherwood, P.N,, Melchiorre, С and Hucho, F. (2001) Location of the polyamine binding site in the vestibule of the nicotinic acetylcholine receptor ion channel. Farmaco, 56,133-5.

35. Blanpied, T.A., Boeckman, F.A., Aizenman, E. and Johnson, J.W. (1997) Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine. J Neurophysiol, 77,309-23.

36. Bormann, J, (1989) Memantine is a potent blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor channels. Eur J Pharmacol, 166, 591-2.

37. Bowie, D. and Mayer, M.L. (1995) Inward rectification of both AMP A and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block. Neuron, 15,453-62.

38. Brackley, P.T., Bell, D.R., Choi, S.IC, Nakanishi, K. and Usherwood, P.N. (1993) Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins JPharm Exp Ther, 266,1573-80.

39. Brooks, C.L., Pettitt, B.M. and Karplus, M. (1985) Structural and energetic effects of truncating long ranged interactions in ionic polar fluids. J CAew Phys, 83, 5897-908.

40. Brose, N., Gasic, G.P., Vetter, D.E., Sullivan, J.M. and Heinemann, S.F. (1993) Protein chemical characterization and immunocytochemical localization of the NMDA receptor subunit NMDA KX.JBiol Chem, 268, 22663-71.

41. Buisson, B. and Bertrand, D. (1998) Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor. Mol Pharmacol, 53, 555-63.

42. Bumashev, N., Sakmann, B. and Seeburg, P.H. (1992) Divalent ion permeability of AMPA receptor channels is dominated by the edited form of a single subunit. Neuron, 8,775-85.

43. Bumashev, N., Zhou, 2., Neher, E. and Sakmann, B. (1995) Fractional calcium currents through recombinant GluR channels of the NMDA, AMPA and kainate receptor subtypes. J Physiol, 485, 403-18.

44. Bumashev, N., ViUarroel, A. and Sakmann, B. (1996) Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues. J Physiol, 496,165-73.

45. Chamet, P., Labarca, C , Leonard, R.J., Vogelaar, N.J., Czyzyk, L., Gouin, A., Davidson, N. and Lester, H.A. (1990) An open-channel blocker interacts with adjacent turns of alpha-helices in the nicotinic acetylcholine receptor. Neuron, 4, 87-95.

46. Chen, H.S. and Lipton, S.A. (1997) Mechanism of memantine block of NMDA- activated channels in rat retinal ganglion cells: uncompetitive antagonism. J Physiol, 499,27-46.

47. Chen, G.Q., Cui, C , Mayer, M.L. and Gouaux, E. (1999) Functional characterization of a potassium-selective prokaryotic glutamate receptor. Nature, 402, 817-21.

48. Costa, A.C. and Albuquerque, E.X. (1994) Dynamics of the actions of tetrahydro-9- aminoacridine and 9-aminoacridine on glutamatergic currents: concentration-jump studies in cultured rat hippocampal neurons. J Pharm Exp Ther, 268,503-14.

49. Dingledine, R., Borges, K., Bowie, D. and Traynelis, S.F. (1999) The glutamate receptor ion channels. Pharmacological Reviews, 51, 7-61.

50. DiPaola, М., Као, P.N. and ICarlin, A. (1990) Mapping the alpha-subimit site photolabeled by the noncompetitive inhibitor 3H.quinacrine azide in the active state of the nicotinic acetylcholine receptor. J Biol Chem, 265,11017-29.

51. Donevan, S.D. and Rogawski, M.A. (1995) Intracellular polyamines mediate inward rectification of Ca(2+)-permeable alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 9298-302.

52. Doyle, D.A., Morals Cabral, J., Pfixetzner, R.A., Kuo, A., Gulbis, J.M., Cohen, S.L., Chait, B.T. and MacKinnon, R. (1998) The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science, 280, 69-77.

53. Dudel, J., Franke, С and Hatt, H. (1990) Rapid activation, desensitization, and resensitization of synaptic channels of crayfish muscle after glutamate pulses. Biophys J, 57, 533-45.

54. Dwyer, T.M., Adams, D.J. and Hille, B. (1980) The permeability of the endplate channel to organic cations in frog muscle. J Gen Physiol, 75,469-92.

55. Eldefi"awi, A.T., Eldefi-awi, M.E., Konno, K., Mansour, N.A., Nakanishi, K., Oltz, E. and Usherwood, P.N. (1988) Structure and synthesis of a potent glutamate receptor antagonist in wasp venom. Proc Natl Acad Sci USA, 85,4910-3.

56. Ferrer-Montiel, A.V. and Montal, M. (1993) A negative charge in the M2 transmembrane segment of the neuronal alpha 7 acetylcholine receptor increases permeability to divalent cations. FEBS Letters, 324,185-90.

57. Ferrer-Montiel, A.V. and Montal, M. (1996) Pentameric subunit stoichiometry of a neuronal glutamate receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 93, 2741-4.

58. Ferrer-MontieL, A.V., Merino, J.M., Planells-Cases, R., Sun, W. and Montal, M. (1998) Structural determinants of the blocker binding site in glutamate and NMD A receptor channels. Neuropharmacology, 37,139-47.

59. Filatov, G.N. and White, M.M. (1995) The role of conserved leucines in the M2 domain of the acetylcholine receptor in channel gating. Mol Pharmacol, 48, 379-84.

60. Furois-Corbin, S. and Pullman, A. (1989) A possible model for the inner wall of the acetylcholine receptor channel. BBA, 984, 339-50.

61. Gallagher, M.J. and Cohen, J.B. (1999) Identification of amino acids of the torpedo nicotinic acetylcholine receptor contributing to the binding site for the noncompetitive antagonist (3)H.tetracaine. Mol Pharmacol, 56, 300-7.

62. Galzi, J.L., Devillers-Thiery, A., Hussy, N., Bertrand, S., Changeux, J.P. and Bertrand, D. (1992) Mutations in the channel domain of a neuronal nicotinic receptor convert ion selectivity fi-om cationic to anionic. Nature, 359, 500-5.

63. Geiger, J,R., Jonas, P. and Sakmann, B. (1995) Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca2+ permeability of AMPA receptors in principal neurons and intemeurons in rat CNS. J Physiol, 485, 383-402.

64. Go, N. and Scheraga, H.A. (1970) Ring closure and local conformational deformations of chain molecules. Macromolecules, 3,178-87.

65. Guenot, J. and Kollman, P.A. (1992) Molecular dynamics studies of a DNA-binding protein: 2. An evaluation of implicit and explicit solvent models for the molecular dynamics simulation of the Escherichia coli trp repressor. Protein Sci, 1,1185-205.

66. Guenot, J. and Kollman, P.A. (1993) Conformational and Energetic Effects of Truncating Nonbonded Interactions in an Aqueous Protein Dynamics Simulation. J Comp Chem, 14,296-311.

67. Hollmann, M., Maron, С and Heinemann, S. (1994) N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRl. Neuron, 13,1331-43.

68. Hopfinger, A.J. and Battershell, R.D. (1976) Application of SCAP to drug design. Prediction of octanol-water partition coefficients using solvent-dependent conformational analyses. J Med Chem, 19, 569-73.

69. Hsiao, CD., Sun, Y.J., Rose, J., Cottam, P.P. and Wang, B.C. (1994) Crystals of glutamine-binding protein in various conformational states. JMol Biol, 240, 87-91.

70. Hucho, P., Oberthur, W. and Lottspeich, P. (1986) The ion channel of the nicotinic acetylcholine receptor is formed by the homologous helices M II of the receptor subunits. FEBS Letters, 205,137-42.

71. Hucho, P. and Hilgenfeld, R. (1989) The selectivity filter of a ligand-gated ion channel. The helix-M2 model of the ion channel of the nicotinic acetylcholine receptor. FEBS Letters, 257,17-23.

72. Huettner, J.E. and Bean, B.P. (1988) Block of N-methyl-D-aspartate-activated current by the anticonvulsant MK-801: selective binding to open channels. Proc Natl Acad Sci US A, 85, 1307-U.

73. Hutton, M.L., Harvey, R.J., Barnard, E.A. and Darlison, M.G. (1991) Cloning of a cDNA that encodes an invertebrate glutamate receptor subunit. FEBS Letters, 292, 111-4.

74. Isa, Т., lino, M., Itazawa, S. and Ozawa, S. (1995) Spermine mediates inward rectification of Ca(2+)-permeable AMPA receptor channels. Neuroreport, 6,2045-8.

75. Jackson, H. and Usherwood, P.N. (1988) Spider toxins as tools for dissecting elements of excitatory amino acid transmission. Trends Newosci, 11,27-83.

76. Jatzke, С , Hernandez, М. and Wollmuth, L.P. (2003) Extracellular vestibule determinants of Ca2+ influx in Ca2+-permeable AMPA receptor channels. J Physiol, 549,439-52.

77. Jiang, Y., Lee, A, Chen, J., Cadene, M., Chait, B.T. and MacKinnon, R, (2002) The open pore conformation of potassium channels. Nature, 417, 523-6.

78. Jiang, Y., Lee, A., Chen, J., Cadene, M., Chait, B.T. and MacKinnon, R. (2002) Crystal structure and mechanism of a calcium-gated potassium channel. Nature, 417, 515-22.

79. Jiang, Y., Ruta, V., Chen, J., Lee. A and MacKinnon, R. (2003) The principle of gating charge movement in a voltage-dependent K+ channel. Nature, 423, 42-8.

80. Jiang, Y., Lee, A., Chen, J., Ruta, V., Cadene, M., Chait, B.T. and MacKinnon, R. (2003) X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel. Nature, 423.

81. Johansen, T.N., Frydenvang, K., Ebert, В., Krogsgaard-Larsen, P. and Madsen, U. (1994) Synthesis and structure-activity studies on acidic amino acids and related diacids as NMDA receptor ligands. J Med Chem., Ъ1,3252-62.

82. Johnson, J.W. and Ascher, P. (1987) Glycine potentiates the NMDA response in cuhured mouse brain neurons. Nature, 325, 529-31.

83. Jones, K.S., VanDongen, H.M. and VanDongen, A.M. (2002) The NMDA receptor M3 segment is a conserved transduction element coupling ligand binding to channel opening. JNeurosci, 22,2044-53.

84. Kamboj, S.K., Swanson, G.T. and Cull-Candy, S.G. (1995) Intracellular spermine confers rectification on rat calcium-permeable AMPA and kainate receptors. J Physiol, 486,297-303.

85. Koh, D.S., Bumashev, N. and Jonas, P. (1995) Block of native Ca(2+)-permeable AMPA receptors in rat brain by intracellular polyamines generates double rectification. J Physiol, 486, 305-12.

86. Koh, D.S., Geiger, G.S.P., Jonas, P. and Sakmann, B. (1995) Ca(2+)-permeable AMPA and NMDA receptor channels in basket cells of rat hippocampal dentate gyrus. J Physiol, 485, 383-402.

87. Kohda, K., Wang, Y. and Yuzaki, M. (2000) Mutation of a glutamate receptor motif reveals its role in gating and delta2 receptor channel properties. Nature Neuroscience, 3,315-22.

88. Konno, Т., Nakai, J., Wang, F., Mishina, M. and Numa, S. (1991) Rings of anionic amino acids as structural determinants of ion selectivity in the acetylcholine receptor channel. FEBS Letters, 289, 193-200.

89. Kreienkamp, H.J., Maeda, R.K., Sine, S.M. and Taylor, P. (1995) Intersubunit contacts governing assembly of the mammalian nicotinic acetylcholine receptor. Neuron, 14, 635-44.

90. Kuner, Т., Wollmuth, L.P., Karlin, A., Seeburg, P.H. and Sakmann, B. (1996) Structure of the NMDA receptor channel M2 segment inferred fi-om the accessibility of substituted cysteines. Neuron, 17, 343-52.

91. Kuner, Т., Beck, C, Sakmann, B. and Seeburg, P.H. (2001) Channel-lining residues of the AMPA receptor M2 segment: structural environment of the Q/R site and identification of the selectivity filter. JNeurosci, 21,4162-72.

92. Kuner, Т., Seeburg, P.H. and Guy, H.R. (2003) A common architecture for K+ channels and ionotropic glutamate receptors? Trends Neurosci, 26,27-32.

93. Kuo, A., Gulbis, J.M., Antcliflf, J.F., Raham, Т., Lowe, E.D., Zimmer, J., Cuthbertson, J., Ashcroft, P.M., Ezaki, T. and Doyle, D.A. (2003) Crystal structure of the potassium channel KirBacl.l in the closed state. Science, 300, 1922-6.

94. Labarca, C , Nowak, M.W., Zhang, H., Tang, L., Deshpande, P. and Lester, H.A. (1995) Channel gating governed symmetrically by conserved leucine residues in the M2 domain of nicotinic receptors. Nature, 376, 514-6.

95. Laube, В., Hirai, H., Sturgess, M., Betz, H. and Kuhse, J. (1997) Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron, 18,493-503.

96. Lauffer, L. and Hucho, F. (1982) Triphenylmethylphosphonium is an ion channel ligand of the nicotinic acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci US A, 79, 2406-9.

97. Lazaridis, T. and Karplus, M. (1999) Effective energy function for proteins in solution. Proteins, 35,133-52.

98. Lee, С J., Jackson, A.C., MacDermott, A.B. and Nishiyama, T. (1999) Analgesic interaction between intrathecal midazolam and glutamate receptor antagonists on thermal-induced pain in rats. Eur J Neurosci, 11,2758-66.

99. Leonard, R.J., Labarca, C.G., Chamet, P., Davidson, N. and Lester, H.A. (1988) Evidence that the M2 membrane-spanning region lines the ion channel pore of the nicotinic receptor. Science, 242,1578-81.

100. Li, Z. and Scheraga, H.A. (1987) Monte Carlo-minimization approach to the multiple- minima problem in protein folding. Proc Natl Acad Sci I7S Л , 84, 6611-5.

101. Liu, Y., Holmgren, M., Jurman, M.E. and Yellen, G. (1997) Gated access to the pore of a voltage-dependent K+ channel. Neuron, 19, 175-84.

102. Liu, S.Q. and Cull-Candy, S.G. (2000) Synaptic activity at calcium-permeable AMPA receptors induces a switch in receptor subtype. Nature, 405,454-8.

103. Liu, S.J. and Cull-Candy, S.G. (2002) Activity-dependent change in AMPA receptor properties in cerebellar stellate cells. J Neurosci, 22,4428-36.

104. MacDonald, J.F., Miljkovic, Z. and Pennefather, P. (1987) Use-dependent block of excitatory amino acid currents in cultured neurons by ketamine. J Neurophysiol, 58, 251-66.

105. Machold, J., Weise, C , Utkin, Y., Tsetlin, V. and Hucho, F. (1995) The handedness of the subunit arrangement of the nicotinic acetylcholine receptor from Torpedo califomica. EurJBiochem, 234, 427-30.

106. Madsen, U., Ebert, B. and Krogsgaard-Larsen, P. (1994) Modulation of AMPA receptor function in relation to glutamatergic abnormalities in Alzheimer's disease. Biomed Pharmacother, 48, 305-11.

107. Magazanik, L.G. and Usherwood, P.N. (1996) Competitive antagonism of recombinant AMPA/kainate receptors by N-methyl-D-aspartate and analogues. Neuroreport, 8,257-9.

108. Magazanik, L.G., Buldakova, S.L., Samoilova, M.V., Gmiro, V.E., Mellor, I.R. and Usherwood, P.N. (1997) Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives. J Physiol, 505, 655-63.

109. Malinow, R. and Malenka, R.C. (2002) AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity. Annual Review ofNeuroscience, 25,103-26.

110. Mano, L, Lamed, Y. and Teichberg, V.I. (1996) A venus flytrap mechanism for activation and desensitization of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptors. J Biol Chem, 271,15299-302.

111. Mano, I. and Teichberg, V.I. (1998) A tetrameric subunit stoichiometry for a glutamate receptor-channel complex. Neuroreport, 9,327-31.

112. Mayer, M.L., Westbrook, G.L. and Guthrie, P.B. (1984) Voltage-dependent block by Mg2+ of NMD A responses in spinal cord neurones. Nature, 309,261-3.

113. Mayer, M.L., Olson, R. and Gouaux, E. (2001) Mechanisms for ligand binding to GluRO ion channels: crystal structures of the glutamate and serine complexes and a closed apo state. JMol Biol, 311, 815-36.

114. MitcheU, K.M., AlbahadUy, F.N., MichaeUs, E.K., WUson, G.S. and Maren, S. (1994) Emergence neophobia correlates with hippocampal and cortical glutamate receptor binding in rats. Brain Research, 659,117-25.

115. Miyazawa, A., Fujiyoshi, Y. and Unwin, N. (2003) Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore. Nature, 424,949-55.

116. Mori, H., Masaki, H., Yamakura, T. and Mishina, M. (1992) Identification by mutagenesis of a Mg(2+)-block site of the NMDA receptor channel. Nature, 358, 673-5.

117. Mosbacher, J., Melcher, Т., Hoger, Т., Geiger, J.R., Kuner, Т., Monyer, H., Higuchi, M., Bach, A. and Seeburg, P.H. (1994) A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors. Science, 266,1709-13.

118. Nakanishi, N., Shneider, N.A. and Axel, R. (1990) A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties. Neuron, 5, 569-81.

119. Neely, A. and Lingle, C.J. (1986) Trapping of an open-channel blocker at the frog neuromuscular acetylcholine channel. BiophysJ, 50, 981-6.

120. Nemethy, G., Pottle, M.S. and Scheraga, H.A. (1983) Energy parameters m polypeptides. 9. Updating of geometrical parameters, nonbonded interactions, and hydrogen bond interactions for the naturally occurring amino acids. J Phys Chem, 87, 1883-7.

121. Neyton, J. and Miller, С (1988) Discrete Ba2+ block as a probe of ion occupancy and pore structure in the high-conductance Ca2+ -activated K+ channel. J Gen Physiol, 92,569-86.

122. Neyton, J. and Miller, C. (1988) Potassium blocks barium permeation through a calcium-activated potassium channel. J Gen Physiol, 92,549-67.

123. Nicoll, R.A. and Malenka, R.C. (1999) Expression mechanisms underlying NMD A receptor-dependent long-term potentiation. Annals of the New York Academy of Sciences, 868, 515-25.

124. Nutter, T.J. and Adams, D.J. (1995) Monovalent and divalent cation permeability and block of neuronal nicotinic receptor channels in rat parasympathetic ganglia. J Gen Physiol, 105, 701-23.

125. Panchenko, V.A., Glasser, C.R. and Mayer, M.L. (2001) Structural similarities between glutamate receptor channels and K(+) channels examined by scanning mutagenesis. J Gew Physiol, 117, 345-60.

126. Parsons, C.G. (1999) Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data. Neuropharmacology, 38, 1253-9.

127. Pellegrini-Giampietro, D.E., Goiter, J.A., Bennett, M.V. and Zukin, R.S. (1997) The GluR2 (GluR-B) hypothesis: Ca(2+)-permeable AMPA receptors in neurological disorders. Trends Neurosci, 20,464-70.

128. Petersen, S.A., Fetter, R.D., Noordermeer, J.N,, Goodman, C.S. and DiAntonio, A. (1997) Genetic analysis of glutamate receptors in Drosophila reveals a retrograde signal regulating presynaptic transmitter release. Neuron, 19,1237-48.

129. Qian, A., Antonov, S.M. and Johnson, J.W. (2002) Modulation by permeant ions of Mg(2+) inhibition of NMDA-activated whole-cell currents in rat cortical neurons. J Physiol, 538,65-77.

130. Roche, K.W., Raymond, L.A., Blackstone, С and Huganir, R±. (1994) Transmembrane topology of the glutamate receptor subunit GluR6, J Biol Chem, 269, 11679-82.

131. Rosenmund, C, Stern-Bach, Y. and Ctevens, C.F. (1998) The tetrameric structure of a glutamate receptor channel. Science, 280, 1596-1599.

132. Sankararamakrishnan, R., Smart, O.S. and Sansom, M.S. (1994) Molecular dynamics studies of M2 helices of nicotinic acetylcholine receptors. BiophysJ, 67,1501-15.

133. Sankararamakrishnan, R., Adcock, C. and Sansom, M.S. (1996) The pore domain of the nicotinic acetylcholine receptor: molecular modeling, pore dimensions, and electrostatics. BiophysJ, 71, 1659-71.

134. Schuster, СМ., Ultsch, A., Schloss, P., Cox, J.A., Schmitt, B. and Betz, H. (1991) Molecular cloning of an invertebrate glutamate receptor subunit expressed in Drosophila muscle. Science, 254,112-4.

135. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G. and Khodorov, B.I. (1999) Molecular size and hydrophobicity as factors wluch determine the efficacy of the blocking action of amino-adamantane derivatives on NMDA channels. Membr Cell Biol, 13,79-93.

136. Sobolevsky, A.I. (1999) Two-component blocking kinetics of open NMDA channels by organic cations. BBA, 1416,69-91,

137. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G. and Khodorov, B.I. (1999) Probing of NMDA channels with fast blockers. JNeurosci, 19,10611-26.

138. Sobolevsky, A.I. and Yelshansky, M.V. (2000) The trapping block of NMDA receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurones. J Physiol, 526 Pt 3,493-506.

139. Sobolevsky, A.I., Beck, С and Wollmuth, L.P. (2002) Molecular rearrangements of the extracellular vestibule inNMDAR channels during gating. Neuron, 33,75-85.

140. Steigerwald, F., Schulz, T.W., Schenker, L.T., Kermedy, M.B., Seeburg, P.H. and Kohr, G. (2000) C-Terminal truncation of NR2A subunits impairs synaptic but not extrasynaptic localization of NMDA receptors. JNeurosci, 20,4573-81.

141. Sterz, R., Hermes, M., Peper, K. and Bradley, R.J. (1982) Effects of ethidium bromide on the nicotinic acetylcholine receptor. Eur J Pharmacol, 80, 393-9.

142. Stuhmer, Т., Amar, M., Harvey, R.J., Bermudez, I., van Minnen, J. and Darlison, M.G. (1996) Structure and pharmacological properties of a molluscan glutamate-gated cation chaimel and its likely role in feeding behavior. JNeurosci, 16,2869-80.

143. Swanson, G.T., Kamboj, S.K. and Cull-Candy, S.G. (1997) Smgle-channel properties of recombinant AMPA receptors depend on RNA editing, splice variation, and subunit composition. JNeurosci, 17, 58-69.

144. Swanson, G.T., Gereau, R,W.t., Green, T. and Heinemann, S.F. (1997) Identification of amino acid residues that control fimctional behavior in GluR5 and GluR6 kainate receptors. Neuron, 19,913-26.

145. Tavema, F.A., Cameron, B.R., Hampson, D.L., Wang, L.Y. and MacDonald, J.F. (1994) Sensitivity of AMPA receptors to pentobarbital. Eur J Pharmacol, 267, R3-5.

146. Tingley, W.G., Roche, K.W., Thompson, A.K. and Huganir, R.L. (1993) Regulation of NMD A receptor phosphorylation by alternative splicing of the C-terminal domain. Nature, 364,70-3.

147. Toth, K. and McBain, C.J. (1998) Afferent-specific innervation of two distinct AMPA receptor subtypes on single hippocampal intemeurons. Nature Neuroscience, 1, 572-8.

148. Tsai, M.C., Oliveira, A.C., Albuquerque, E.X., Eldefirawi, M.E. and Eldefi-awi, A.T. (1979) Mode of action of quinacrine on the acetylcholine receptor ionic channel complex. Mol Pharmacol, 16, 382-92.

149. Ultsch, A., Schuster, СМ., Laube, В., Schloss, P., Schmitt, B. and Betz, H. (1992) Glutamate receptors of Drosophila melanogaster: cloning of a kainate-selective subunit expressed in the central nervous system. Proc Natl Acad Sci USA, 89, 10484-8.

150. Ultsch, A., Schuster, СМ., Laube, В., Betz, H. and Schmitt, B. (1993) Primary structure of a putative NMDA receptor protein expressed in the head of the adult fly. FEBSLetters, 224, m-7.

151. Unwin, N. (1993) Nicotinic acetylcholine receptor at 9 A resolution. J Mo/ Biol, 229, 1101-24.

152. Unwin, N. (1995) Acetylcholine receptor channel imaged in the open state. Nature, 373,37-43.

153. Unwin, N. (1996) Projection structure of the nicotinic acetylcholine receptor: distinct conformations of the alpha subunits. JMol Biol, 257, 586-96.

154. Varanda, W.A., Aracava, Y., Sherby, S.M., VanMeter, W.G., Eldefrawi, M.E. and Albuquerque, E.X. (1985) The acetylcholine receptor of the neuromuscular junction recognizes mecamylamine as a noncompetitive antagonist. Mol Pharmacol, 28, 128-37.

155. Villarroel, A., Herlitze, S., Koenen, M. and Sakmann, B. (1991) Location of a threonine residue in the alpha-subunit M2 transmembrane segment that determines the ion flow through the acetylcholine receptor channel. Proc Natl Acad Sci USA, 243, 69-74.

156. Villarroel, A. and Sakmann, B. (1992) Threonine in the selectivity filter of the acetylcholine receptor channel. BiophysJ, 62, 196-205.

157. Villarroel, A., Bumashev, N. and Sakmann, B. (1995) Dimensions of the narrow portion of a recombinant NMD A receptor channel. Biophys J, 68, 866-75.

158. Vorobjev, V.S. (1991) Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue. Journal of Neuroscience Methods, 38, 145-50.

159. Vorobjev, V.S. and Sharonova, I.N. (1994) Tetrahydroaminoacndine blocks and prolongs NMDA receptor-mediated responses in a voltage-dependent manner. Eur J Pharmacol, 253, 1-8.

160. Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N. and Haas, H.L. (1996) A simple perfixsion system for patch-clamp studies. Journal of Neuroscience Methods, 68, 303-7. m

161. Wahl, P., Madsen, U., Banke, Т., bCrogsgaard-Larsen, P. and Schousboe, A. (1996) Different characteristics of AMP A receptor agonists acting at AMP A receptors expressed in Xenopus oocytes. Eur J Pharmacol., 308,211-8.

162. Wang, F. and Imoto, K. (1992) Pore size and negative charge as structural determinants of permeability in the Torpedo nicotinic acetylcholine receptor channel. Proceedings of the Royal Society of London - Series B: Biological Sciences, 250, 11-7.

163. Washburn, M.S. and Dingledine, R. (1996) Block of alpha-anuno-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors by polyamines and polyamine toxins. JPharm Exp Ther, 278, 669-78.

164. Washburn, M.S., Numberger, M., Zhang, S. and Dingledine, R. (1997) Differential dependence on GluR2 expression of three characteristic features of AMPA receptors. JNeurosci, 17,9393-406.

165. Weiner, S.J., Kollman, P.A., Case, D.A., Singh, U.C, Chio, C , Alagona, G., Profeta, S. and Weiner, P.K. (1984) A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins. J Am Chem Soc, 106, 765-84.

166. White, B.H., Howard, S., Cohen, S.G. and Cohen, J.B. (1991) The hydrophobic photoreagent 3-(trifluoromethyl)-3-m-(125I. iodophenyl) diazirine is a novel noncompetitive antagonist of the nicotinic acetylcholine receptor. J Biol Chem, 266, 21595-607.

167. White, B.H. and Cohen, J.B. (1992) Agonist-induced changes in the structure of the acetylcholine receptor M2 regions revealed by photoincorporation of an uncharged nicotinic noncompetitive antagonist. J S/o/ Chem, 267,15770-83.

168. Wilson, G.G. and Karlin, A. (1998) The location of the gate in the acetylcholine receptor channel. Neuron, 20,1269-81.

169. Wollmuth, L.P., Kuner, T. and Sakmann, B. (1998) Adjacent asparagines in the NR2- subunit of the NMDA receptor channel control the voltage-dependent block by extracellular Mg2+. J Physiol, 506,13-32.

170. Wong, E.H., Kemp, J.A., Priestley, Т., Knight, A.R., Woodruff, G.N. and Iversen, 1..L. (1986) The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist. Proc Natl Acad Sci USA, 83, 7104-8.

171. Wood, M.W., VanDongen, H.M. and VanDongen, A.M. (1995) Structural conservation of ion conduction pathways in К channels and glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci USA, 92, 4882-6.

172. Woodhull, A.M. (1973) Ionic blockage of sodium channels in nerve. J Gen Physiol, 61, 687-708.

173. Wright, W.L., Robinson, T.N., 3rd, D'Angelo, C.P. and Wright, J.M. (1991) Multiple effects of tetraethylammonium on N-methyl-D-aspartate receptor-channels in mouse brain neurons in cell culture. Pharmacology, Biochemistry & Behavior, 39, 479-85.

174. Yamakura, Т., Sakimura, K., Mishina, M. and Shimoji, K. (1995) The sensitivity of AMPA-selective glutamate receptor channels to pentobarbital is determined by a single amino acid residue of the alpha 2 subimit. FEBS Letters, 374,412-4.

175. Yu, Y., Shi, L. and Karlin, A. (2003) Structural effects of quinacrine binding in the open channel of the acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 100,3907-12.

176. Zhang, H. and Karlin, A. (1997) Identification of acetylcholine receptor channel- lining residues in the Ml segment of the beta-subunit. Biochemistry, 36,15856-64.

177. Zhorov, B.S. (1981) Vector method for calculating derivatives of energy of atom- atom interactions of complex molecules according to generalized coordinates. J Struct Chem, 22,4-8.

178. Zhorov, B.S. (1983) Vector method for calculating derivatives of the energy deformation of valence angles and torsion energy of complex molecules according to generalized coordinates. J Struct Chem, 23, 649-55.

179. Zhorov, B.S. (1993) Comparison of Lowest-Energy Conformations of Dimethylcurine and Methoxyverapamil: an Evidence of Ternary Association of Calcium Chaimel, Ca2+, and Calcium Entry Blockers. J Membr Biol, 135,119-37.

180. Zhorov, B.S. and Ananthanarayanan, V.S. (1994) Similarity of Ca2+ bound conformations of morphine and Met-enkephalin: a computational study. FEBS 1.etters, 354, 131-4.

181. Zhorov, B.S. and Ananthanarayanan, V.S. (1995) Conformational analysis Ca2+- bound opioid peptides: implications for ligand-receptor recognition. J Biomol Struct Dyn, 13, 1-13.

182. Zhorov, B.S. and Ananthanarayanan, V.S. (1996) Conformational and electrostatic similarity between polyprotonated and Ca2+-boimd mu-opioid peptides. J Biomol Struct Dyn, U, 173-84.

183. Zhorov, B.S. and Ananthanarayanan, V.S. (1998) Signal transduction within G- protein coupled receptors via an ion tunnel: A hypothesis. J Biomol Struct Dyn, 15, 631-7.

184. Zhorov, B.S. and Ananthanarayanan, V.S. (2000) Homology models of mu-opioid receptor with organic and inorganic cations at conserved aspartates in the second and third transmembrane domains. Arch Biophys Biochem, ZIS, 31-49.

185. Zhou, Y., Morais-CabraL, J.H., Kaufinan, A. and MacKinnon, R. (2001) Potassium channel receptor site for the inactivation gate and quaternary amine inhibitors. Nature, 414,43-8.

186. Zimmerman, S.S., Pottle, M.S., Nemethy, G. and Scheraga, H.A. (1977) Conformational analysis of the 20 naturally occurring amino acid residues using ECEPP. Macromolecules, 10, 1-9.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Автореферат
200 руб.
Диссертация
500 руб.
Артикул: 197688