Изучение эффективности и системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном применении у больных бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Здоровцева, Татьяна Анатольевна

• Здоровцева, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Здоровцева, Татьяна Анатольевна

Список принятых сокращений.

Введение. 4

Глава 1. Обзор литературы. 10

Глава 2. Материалы и методы исследования. 26

Глава 3. Изучение характера изменений минеральной плотности костей у больных бронхиальной астмой. 38

Глава 4. Изучение местных и системных эффектов низких доз будесонида и средних доз фликсотида у больных Б А.47

Глава 5. Изучение профилактического эффекта назначения альфакальцидола и кальция. 69

Обсуждение результатов. 82

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности и системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном применении у больных бронхиальной астмой»

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека (21, 32). Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей - 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г., 2002 г) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей

Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (30, 32) Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (22, 116).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами базисной терапии БА, начиная с легкой персистирующей ее формы. Их назначение рекомендовано в ранние сроки заболевания. ИГКС лишены многих побочных эффектов, присущих пероральным формам вследствие превосходства локального воздействия над системным, низкой биодоступности и быстрого метаболизма в печени. Однако, критическая актуальность оказываемого системного действия ИГКС полностью не изучена. Основная часть работ, освещающих проблему нежелательных эффектов ИГКС, базировалась на рассмотрении высоких доз препаратов; результаты этих исследований не позволяют сделать окончательное заключение относительно влияния ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, минеральный обмен и костную плотность, а также риск развития катаракты и глаукомы. В последние годы проведено достаточное количество таких исследований, но их методология часто ориентирована на кратковременный прием ИГКС. Так, например, уровень остеокальцина плазмы снижался у здоровых добровольцев (132, 133, 162), получающих высокую дозу (2000 мкг/сут) беклометазона дипропионата, однако, в течение 1 месяца уровень его возвращался к нормальным значениям. Длительное применение БДП 800 мкг/сут (140) не изменяло уровень маркеров котеобразования и костной резорбции (карбокситерминальных пропептидов проколлагена 1 типа и карбокситерминальных телопептидов коллагена 1 типа, соответственно) по сравнению с группой пациентов, страдающих БА, и получающих только Pi-агонисты. По данным денситометрического исследования, являющегося наиболее точным (135), применение 1000 мкг/сут ИГКС в пересчете на БДП в течение года привело к снижению костной минеральной плотности на 0,1 стандартное отклонение (230) Эти изменения не вызывают серьезных проблем, однако, при условии применения их в течение 20-30 лет, возможна значительная потеря костной ткани. В то же время не все исследователи подтверждают факт побочного воздействия ИГКС на костную плотность. Длительное (12 и более месяцев) применение ИГКС в дозе, эквивалентной 1000 мкг/сут БДП, не вызывает изменений костной плотности (102, 104, 126).

Проблема изучения безопасности ИГКС является особенно актуальной, учитывая число больных, страдающих Б А и вынужденных принимать ИГКС годами (189). Сложным медицинским аспектом является возможное осложнение ГКС-терапии остеопороз (206), так как в подавляющем большинстве случаев диагностируется на поздних стадиях, когда бывает объективно трудно оказать адекватную медицинскую помощь (92). Только 20-50% пациентов могут вернуться к прежнему уровню подвижности, остальные не в состоянии обходиться без посторонней помощи (4). Больших эпидемиологических исследований развития остеопороза при БА до сих пор не существует (168), в то время как раннее выявление остеопороза является одной из приоритетных задач современной медицины.

По литературным данным и Medline за 1995-2001 гг нет работ, посвященных изучению низких и средних доз ИГКС, которые осветили следующие проблемы: являются ли НЛР ИГКС дозозависимыми или зависимыми от длительности применения ИГКС Остается неизученной роль предшествующей терапии пероральными ГКС, а также длительности болезни и применения ИГКС, возраста, менопаузального статуса в развитии нежелательных лекарственных реакций ингаляционных кортикостероидов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить эффективность и безопасность длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с персистирующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения и разработать меры профилактики нежелательных лекарственных реакций ингаляционных глюкокортикостероидов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Задачи

1 Изучить эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном контролируемом применении низких и средних доз у больных с персистирующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения в стабильном состоянии

2 Изучить системные эффекты низких и средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой на костную ткань минеральную плотность костей, биомаркеры костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена), функцию надпочечников (ксртизол мочи), состояние хрусталика и внутриглазное давление

3. Выявить характер и топографию поражения костной ткани методом двуканальной рентгенабсорбциометрии у больных бронхиальной астмой в зависимости от. возраста, массы тела, менопаузального статуса, длительности заболевания, характера базисной терапии глюкокортикостероидами (не получавшие глюкокортикостероидов - группа контроля, получавшие низкие, средние, высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов и пероральные стероиды), а также длительности применения ингаляционных кортикостероидов

4. Выявить факторы риска развития снижения минеральной плотности костей у больных бронхиальной астмой, получающих низкие и средние дозы ингаляционных глкжокортикостерои

5 Определить профилактическую эффективность низких доз альфакальцидола у больных бронхиальной астмой с риском развития снижения минеральной плотности костей

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые у больных, страдающих бронхиальной астмой, показано, что длительность применения низких и средних доз ИГКС не влияет на минеральную плотность костей, в отличие от количества коротких курсов пероральных ГКС в анамнезе. Выявлены группы больных БА с высоким риском развития НЛР ГКС-терапии, установлено преимущественное поражение костей с преобладанием кортикального слоя. Показана необходимость исследования шейки бедренной кости. Получено доказательство, что дефицит костеобразования является ведущим механизмом возникновения снижения костной массы при БА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Выработаны показания к проведению скрининговых остеоденситометрий (рентгеновской абсорбциометрии) у больных БА, имеющих длительный анамнез болезни, включающий в себя короткие курсы пероральных ГКС. Выработаны рекомендации по лечению ГКС-ассоциированной остеопении (применение препаратов, стимулирующих костеобразование); оценена эффективность одного из вариантов такого лечения с использованием альфакальцидола.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА 1А111ИТУ;

1. Длительность применения ИГКС в низких и средних дозах не влияет на изменения минеральной плотности костей у больных БА, ведущую роль в формировании сниженной МПК играет количество пероральных курсов ГКС в анамнезе.

2. Применение низких и средних доз ИГКС в течение 12 месяцев является безопасным.

3 Снижение уровня остеокальцина как показателя дефицита костеобразования позволяет отнести пациента, страдающего БА и принимающего ИГКС, в группу повышенного риска развития снижения минеральной плотности костей.

4. 12-месячное лечение низкими дозами альфакальцидола больных с выявленной остеопенией, получающих ИГКС, является эффективным.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены в практику пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

ОБЪЕЛ! И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи, иллюстрирована 19 рисунками, содержит 40 таблиц, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 228 отечественных и зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Здоровцева, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ:

1. Длительное применение низких и средних доз ИГКС у больных БА эффективно контролирует течение заболевания, не требуя назначения пероральных ГКС

2. Наибольшие изменения костной ткани наблюдаются у больных БА, получающих пероральные ГКС (остеопороз - у 44, 9%, остеопения - у 44,7%), в то время как у больных, получающих ИГКС преобладали изменения в виде остеопении (в 55,6% -у получающих средние дозы, и в 77,8% у получающих высокие дозы); у больных, получающих ИГКС в низких дозах МПК достоверно не отличались от таковых у страдающих Б А, но никогда не получающих стероиды (р>0,5)

3. У больных, получающих ИГКС, степень поражения МПК в большей мере зависит от частоты приема курсов пероральных ГКС в анамнезе при обострениях, а также длительности заболевания и массы тела пациента, чем от дозы ИГКС

4. Длительное лечение низкими и средними дозами ИГКС не оказывает влияния на МПК, биомаркеры костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена, кортизол мочи, состояние хрусталика и внутриглазного давления

5. Наибольшая частота снижения МПК наблюдается в шейке бедра; наиболее информативными маркерами, свидетельствующими о наличии сниженной МПК, является остеокальцин крови. Более низкие показатели костной плотности коррелируют со сниженной массой тела и длительностью заболевания

6. Длительное (в течение 12 месяцев) непрерывное профилактическое назначение альфакальцидола у больных БА, получающих средние дозы ИГКС с выявленной остеопенией, достоверно уменьшает болевой синдром (на 56,6%) и судороги икроножных мышц (на 39,7%), и увеличивают МПК, в большей мере в шейке бедра (на 3,2%)

Практические рекомендации:

1. У пациентов, страдающих БА и получающих в качестве базисной терапии ИГКС, необходимо учитывать количество коротких курсов пероральных стероидов в анамнезе; если их число превышает 5, необходимо проведение ОДМ как наиболее точного метода выявления снижения костной плотности и имеющего приоритет перед биохимическими маркерами костного метаболизма м кальций-фосфорного обмена

2. Для проведения скрининговой ОДМ обязательным является проведение исследования шейки бедра и центральной ее части, т. к. в этих участках скелета происходит наибольшие изменения в ранние сроки

3. Группу повышенного риска в формировании ГКС-ассоциированного остеопороза составляю бол> ме с низкой массой тела и сниженными показателями осгеокальцина в крови; таким пациентам обязательно назначение альфакальцидола и препаратов кальция.

4. Выбор режима дозирования ИГКС зависит от степени тяжести заболевания, для достижения наибольшей эффективности терапии необходимо контролируемое наблюдение за больными, а для обеспечения безопасности - оптимизация дозы для исключения обострений и назначения курсов пероральными ГКС.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Здоровцева, Татьяна Анатольевна, 2002 год

1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Симпатомиметики при тяжелым обострении бронхиальной астмы. Русский медицинский журнал 2000; Т.8: 4 (105): 166-173.

2. Анаев Э.Х., Черняева A.JL, Черняк А.В., Чучалин А.Г. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения. Тер архив 1996; 3: 55-57.

3. Архипов В В., Цой А Н Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы. Русский медицинский журнал 2001; 1: 4-8.

4. Баранова И.А., Гаджиев К З., Чучалин А.Г. Остеопороз у больных бронхиальной астмой. Пульмонология 1999; 3: 6-13.

5. Геппе Н А. Место будесонида (Пульмикорта) суспензии для небулайзера в терапии бронхиальной астмы у детей. Клиническая фармакология 1999; 8 (5): 40-43.

6. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D. (Пер. с английского.)-Basle, Switzerland. Eular Publishers 1996; 140.

7. Доказательная медицина. Клиническая фармакология 1999; 6: 3-9.

8. Княжеская Н.П. Длительная терапия бронхиальной астмы. Русский медицинский журнал 1999; 7 (17): 12-18.

9. Кудрявцев П С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денситометрии. Остеопороз и остеопатии 1999; 2: 44-47.

10. Марова Е.И. Классификация остеопороза. Остеопороз и остеопатии 1998; 1: 8-12.

11. Минченко Б.И., Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. 4.1. Резорбция кости. Клинич лаб диагностика 1999; 1:8-15.

12. Минченко С И , Беневоленский Д.С., Тишенина Р.С. Биохимические показатели метаболических нарушений в костной ткани. 4.2. Образование кости. Клинич лаб диагностика 1999; 4: 11-17.

13. Насонов ЕЛ. Кальций и витамин D: роль в профилактике и лечении остеопороза и других заболеваний человека. Consilium Medicum 1999; 1 (5): 212-213.

14. Оценка риска переломов и её применение для скрининга посгменопаузального остеопороза. Доклад Рабочей группы ВОЗ. Женева: Всемирная организация здравоохранения 1994; 184.

15. Пауков B.C., Серов В В. Сущность воспаления, его место в биологии и медицине. В кн.: « Воспаление» под ред. Серова В В., Паукова B.C. М. 1995; 30-38.

16. Путов Н.В. Совершенствование представлений о бронхиальной астме за последние 25 лет. Пульмонология 1993; 2. 6-11.

17. Рабочая группа Канадского торакального общества. Основные направления исследования и лечение хронических обструктивных заболеваний легких. Тер архив 1995; 3: 55-58.

18. Рожинская Л.Я. Остеопороз. диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена. Клин лаб диагностика 1998; 8: 25-32.

19. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз Москва: КРОН-ПРЕСС 1996; 208

20. Сметник В. П. Постменопаузальный остеопороз: принципы заместительной гормонотерапии. Остеопороз и остеопатии 1998; 2: 10-12.

21. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких. Под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина. М. 1999; 40.

22. Суточникова О. А. Ингаляционные глюкокортикосгероиды наиболее эффективные и безопасные противовоспалительные препараты для лечения астмы. Русский медицинский журнал 1997; 5 (17): 4-11.

23. Трофимов В.И. Глюкокортикостероиды Бронхиальная астма. Ред. Г.Б. Федосеев -СПб. 1996; 249-255

24. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб. 1995; 336.

25. Федосеев Г.Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы. Библиотека врача общей практики. Том 2. Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б. Федосеева-СПб. 1996; 16-23

26. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Лотоцкий А.Ю. и др. Биологические дефекты и их роль в развитии бронхиальной астмы. С-Петербургские врачебные ведомости 1997; П. 16: 22-24.

27. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. (Пер. с немецкого.) Москва: Медицина 1995; 304.

28. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффективность и безопасность. Русский медицинский журнал 2001; 5: 182-6.

29. Цой АН. Эффективность и небезопасность применения антиастматических лекарственных средств. Терапевтический архив 1998; 81-84

30. Цой А Н., Архипов В В. Современный подход к ведению больных бронхиальной астмой. Лечащий врач 2001; 3 : 38-43.

31. Цой АН., Шор OA., Гафуров М.С. Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при различном режиме дозирования и в комбинации с препаратами теофиллина у больных бронхиальной астмой. Терапевтический архив 1997; 3 . 27-30

32. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М. 1997; Т. 1: 4-5.

33. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма. Русский медицинский журнал 2000; 8 (12): 9-14.

34. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский АС. с соавт. Бронхиальная астма, руководство для врачей России. Consilium medicum 2000; Т. 2 (1): 11-21.

35. Шварц Г.Я. Бронхиальная астма. М. 1997; Т. 1: 135-159.

36. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакапьцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия. Остеопороз и остеопатии 19^3; (3): 2-6.

37. Шварц Г.Я., Цой А Н. Хронические обструктивные болезни легких. М.; СПб. 1998; 234-248.

38. Шмушкович Б.И., Чеглакова Т А., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Механизмы кортикозависимости. Пульмонология 1993; 1. 35-49.

39. Abuekteish F , Kirkpatrick J.N., Russell G. Posterior subcapsular cataract and inhaled corticosteroid therapy. Thorax 1995; 50. 674-676.

40. Adachi J.D. Corticosteroid-induced osteoporosis. Am J Med Sci 1997; 313 (lji 41-49.

41. Adachi J.D., Bensen W.B., Bianchi F., Cividino A., Pillersdorf S. et al. Vitamin D and calcium in the prevention of corticosteroid induced osteoporosis: A 3 year follow-up. J Rheumatol 1996; 23(6): 995-1000.

42. Adachi J.D., Bensen W.B., Bell M.J. et al. Salmon calcitonin nasal spray in the prevention of corticosteroid-induced osteoporosis. Br J Rheumatol 1997; 36: 255-59.

43. Adachi J D, Ioannidis G. Calcium and vitamin D therapy in corticosteroid-induced bone loss: what is the evidence? Caicif Tissue Int 1999; 65 (4). 335-36.

44. Adachi J.D, Rostom A. Metabolic bone disease in adults with inflammatory bowel disease Inflamm Bowel Dis 1999; 5 (3): 200-11.

45. Adams N.P., Bestall J.C., Jones P.W. Oropharyhgeal side effects with inhaled corticosteroids or placebo in chronic asthma: a systematic review. Eur Respir J 2000; 16: 8s.

46. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 178-83.

47. Agertoft L., Pedersen S. Bone growth and collagen markers in children treated with fluticasone propionate and budesonide. Eur Respir J 1996; 9 (Suppl. 23): 295S.

48. Albert S.G., Slavin R.G. Adrenal insufficiency in an adult on inhaled corticosteroids; recovery of adrenal function with inhaled nedocromil sodium. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 582-584.

49. Ali N.J., Capewell S., Ward M L. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid treatment. Thorax 1991; 46: 160-164.

50. Allen A.B., Bronsky E.A., LaForce C.F., et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. J Pediatr 1998; 132: 472-7.

51. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis guidelines. Recommendation for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum i996; 39: 1791-801.

52. Amin S., LaValley MP, Simms R.W., Felson D.T The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach. Arthritis Rheum 1999; 42 (8): 1740-51.

53. Andresen R., Werner H. J., Schober H.-C. Contribution of the cortical shell of vertebrae to mechanical behaviour of the lumbar vertebrae with implications for predicting fracture risk. Br J Radiol 1998; 71: 759-765.

54. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16: 33s.

55. Augat P., Fan В, Lane N.E., Lang T.F., LeHir P., Lu Y, Uffmann M., Genant H.K. Assessment of bone mineral at appendicular sites in females with fractures of the proximal femur Bone 1998; 22:395-402.

56. Avioli L.V Vitamin D and the D-hormones, alphacalcidol and calcitriol, as therapeutic agents for osteoporotic populations. Calcif Tissue Int 1999; 65: 292-294.

57. Bailey A.J., Sims T.J., Ebbesen E.N., Mansell J.P., Thomsen J.S., Mosekilde Li. Age-related changes in the biochemical properties of human cancellous bone collagen: relationship to bone strength. Calcif Tissue Int 1999; 65: 203-210

58. Baranova I., Shmushkovoch В., Gadjiev К Combined therapy of severe osteoporosis for patients with bronchial asthma. Eur Respir J 2001; 18: 47s-48s.

59. Barnes N.C., Marone G., Di Maria G.U., Visser S et al. A comparison of fluticasone propionate, 1 mg daily, with beclomethasone dipropionate, 2 mg daily, in the treatment of severe asthma. International Study Group. Eur Respir J 1993; 6: 877-885.

60. Barnes Р J., Pedersen S., Busse W W. Efficacy and Safety of Inhaled Corticosteroids. New Development. Am J Respi. Crit Care Med 1998; Volume 157: S1-S53.

61. Bateman E.D., Bantje Т А., Gomes M. J et al. Budesonid/formoterol in a single inhaler improves asthma control more effectively than higher dose of fluticasone propionate. Eur Respir J 2001; 18: 21s.

62. Bauer D C , Sklarin P.M., Stone K.L., Black D M, et al. Biochemical markers of bone turnover and prediction of hip bone loss in older women: The Study of Osteoporotic Fractures J Bone Miner Res 1999; 14: 1404-1410

63. Beck Jensen J.E., Kollerup G., Sorensen H.A., Sorensen O H. Intraindividual variability in bone markers in the urine. Scand J Clin Lab Invest 1997; 57 (suppl. 227): 29-34.

64. Beck T.J., Stone K.L., Ruff C.B., Cummings S R. Effects of weight change on hip structure and bone mass in postmenopausal women. J Bone Miner Res 1999; 14 (suppl. 1): SI82.

65. Beckerman P., Silver J. Vitamin D and the parathyroid. Am J Med Sci 1999; 317: 363369

66. Bell K.L., Loveridge N. Power J., Garrahan N, Stanton M„ Lunt M, Meggitt B.F., Reeve J. Structure of the femoral neck in hip fracture: cortical bone loss in the inferoanterior to superoposterior axis. J Bone Miner Res 1999; 14: 111-119

67. Bikle D.D. Biochemical markers in the assessment of bone disease. Am J Med 1997; 103: 427-436.

68. Birkebaek N.H., Esberg G., Andersen K., Wolthers O., Hassager С Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child 1995; 73: 524-527.

69. Blake G.M., Fogelman I. Applications of bone densitometry for osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 267-288

70. Bootsma G P, Dekhuijzen P N R., Festen J., Mulder P.G.H , Swinkels L.M.J.W., van Herwaarden С L A. Fluticasone propionate does not influence bone metabolism in contrast to beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 924930

71. Boulet L P., Giguure M.C., Milot J., Brown J. Effects of long-term use of high-dose inhaled steroids on bone density and calcium metabolism. J Allergy Clin Immunol 1994; 194: 796-803.

72. Boulet L.-P , Milot J , Gagnon L , et al. Long-term influence of inhaled corticosteroids in bone metabolism and density: Are biological markers predictors of bone loss? Am J Respir Crit Care Med 1999; 159. 838-844

73. Boyter AC, Johnson M.K., Cullen L. Corticosterid-induced osteoporosis in respiratory patients. Eur Respir J 2000; 16: 152s.

74. Bronner F., Pansu D. Nutritional aspects of calcium absorption J Nutr 1999; 129: 9-12.

75. Brown A. J., Dusso A., Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol 1999; 277: F157-F175

76. Bryant R.J., Cadogan J., Weaver C M. The new dietary reference intakes for calcium, implications for osteoporosis. J Am Coll Nutr 1999; 18: 406S-412S.

77. Buckley L.M., Marquez M., Feezor R., Ruffin D M., Benson L.L Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis: results of a patient survey. Arthritis Rheum 1999; 42 (8): 1736-9.

78. Buhl R., Greemers J P H M., Vondra V. Once-dayly budesonid/formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. Eur Respir J 2001; 18: 21s.

79. Buhl R, Zetterstrom O., Mellem H. Improved asthma control with budesonid/formoterol via a single inhaler compared with budesonide alone, in moderate persistent asthma. Eur Respir J 2001; 18: 48s.

80. Burger H„ De Laet C.E.D.H, Weel A E A M, Hofman A., Pols H.A.P. Added value of bone mineral density in hip fracture risk scores. Bone 1999; 25: 369-374.

81. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworht D„ Edwards C., Finlay A Y. Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids. BMJ 1990; 300: 1548-1551.

82. Chanez P., Karlstrom R , Godard P. High or standard initial dose of budesonide to control mild-to-moderate asthma? Eur Respir J 2001; 17: 856-62

83. Chiu K M. Efficacy of calcium supplements on bone mass in postmenopausal women. J Gerontol 1999; 54A: M275-M280.

84. Christenson R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin Biochem 1997; 30: 573-593.

85. Clark D.J., Clark R.A., Lipworth B.J. Adrenal suppression with inhaled budesonide and fluticasone propionate given by large volume spacer to asthmatic children. Thorax 1996; 51: 941-943.

86. Clark D.J, Grove A., Cargill R.A., Coutie W.J, Lipworth B.J Comparative adrenal suppression with inhaled budesonide and fluticasone propionate in adult asthmatic patients. Thorax 1996; 51: 262-266.

87. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94 646-650

88. Cranney A., Welch V, Adachi J.D, Homik J. et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software

89. Cranney A., Welch V., Tugwell P., Wells G., Adachi J.D. et al. Responsiveness of endpoints in osteoporosis clinical trials an update. J Rheumatol 1999; 26 (1): 222-8.

90. Cumming R.G., Mitchel P., Leeder S R. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997; 337: 8-14.

91. Cummings S R., Black D M, Nevitt M.C., Browner W., Cauley J. et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993; 341: 72-75

92. Dahl R, Lundback В., Malo J.L., Mazza J.A., Nieminen MM. et al. A dose-ranging study of fluticasone propionate in adult patients with moderate asthma. Chest 1993; 104: 1352-1358.

93. Delmas P.D., Schlemmer A., Gineyts E., Riis В., Christiansen C. Urinary excretion of pyridinoline crosslinks correlates with bone turnover measured on iliac crest biopsy in patients with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res 1991; 6 (6): 639-643

94. Dennison E„ Eastell R„ Fall C.H.D., Kellingray S„ Wood P.J, Cooper С Determinants of bone loss in elderly men and women: a prospective population-based study. Osteoporos Int 1999; 10: 384-391

95. Derom E., Van-Schor J., Verhaeghe W., Vincken W., Pauwels R. Systemic effects of inhaled fluticasone propionate and budesonide in adult patients with asthma. Am J Crit Care Med 1999; Jul; 160(1): 157-61.

96. Di Munno O., Beghe F , Favini P , Di Giuseppe P. et al. Prevention of glucocorticoid-induced osteopenia: effect of oral 25-hydroxyvitamin D and calcium. Clin Rheumatol 1989; 8 (2): 202-7.

97. Dluhy R.G. Clinical relevance of inhaled corticosteroids and HP A axis suppression. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S447-50.

98. Ebbesen E.N., Thomsen J.S., Beck-Nielsen H., Nepper-Rasmussen H.J., Mosekilde L Age- and gender-related differences in vertebral bone mass, density, and strength. J Bone Miner Res 1999; 14: 1394-1403.

99. Ebeling P R., Erbas В., Hopper J.L., Wark J.D., Rubinfeld A.R. Bone Mineral Density and Bone Turnover in Asthmatics Treated With Long-Term Inhaled or Oral Glucocorticoids. J of Bone & Mineral Research. 1998; 13 (8): 1283-1289.

100. Egan J , Kalra S., Adams J. A randomized double blind study comparing the effects of beclomethasone dipropionate 2000 pg/day versus fluticasone propionate 1000 pg/day on bone density over 2 years. Thorax 1995; 50 (Suppl. 2): A78.

101. Egan J.J., Maden C , Kalra S., Adams J.E., Eastell R, Woodcock A.A. A randomized, double-blind study comparing the effects of beclomethasone and fluticasone on bone density over two years. Eur Respir J 1999 Jun; 13 (6): 1267-75.

102. Emkey R., Reading W., Procaccini R, Gaich G. and Steroid Induced Osteoporosis Study Group. The Effect of calcitonin on bone mass in steroid-induced osteoporosis. Arthr Rheum 1994; 37 (9): SI83.

103. Expert Panel Report II: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): Public Health Service, National Institutes of Health; 1997

104. Fabbri L, Burge P.S., Croonenborgh L., Warlies F., Weeke B. et al. Comparison of fluticasone propionate with beclomethasone dipropionate in moderate to severe asthma treated for one year. International Study Group. Thorax 1993; 48 817-823.

105. Filler R., Johnson M., Bye A. Fluticasone propionate an update on preclinical and clinical experience. Respir Med 1995; 89: SA3-SA18.

106. Gallacher J.C. The pathogenesis of osteoporosis. Bone Miner 1996; 9: 215-227

107. Garbe E., LeLorier J, Boivin J.F., Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277: 722-727.

108. Genant H.K., Cooper С , Poor G., Reid I., Ehrlich G„ Kanis J., et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 10: 259-264.

109. Genant H.K., Guglielmi G., Jergas M. (eds ). Bone Densitometry and Osteoporosis. Springer 1998; 604 p.

110. Gershman N.H., Wong H.H., Liu J.T., Fahy J.V. Low- and high-dose fluticasone propionate in asthma; effects during and after treatment. Eur Respir J 2000; 15: 11-18.

111. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. Bethesda. N1H, NHLBI, Publication No 95-3659,1995

112. Goddard D , Kleerekoper M. The epidemiology of osteoporosis. Practical implications for patient care. Postgrad Med 1998; 104: 54-72.

113. Grahnen A., Brundin R.M., Ling-Andersson A., Lonnebo A., Eckernas S. The systemic potency of fluticasone propionate from diskhaler vs. budesonide from turbuhaler (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: A338.

114. Grahnen A., Eckernas S., Brundin R.M., Ling-Andersson A. An assessment of the systemic activity of single doses of inhaled fluticasone propionate in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 521-525.

115. Grove A., Allam C„ McFarlane LC, McPhate G„ Jackson С М., Lipworth B.J A comparison of the systemic bioactivity of inhaled budesonide and fluticasone propionate in normal subjects. Br J Clin Pharmacol 1994; 8: 527-532 .

116. Hahn T.J., Halstead L.R., Teitelbaum S.L., Hahn B.H. Altered mineral metabolosm in glucocorticoid-induced osteopenia. J Clin Invest 1979; 64: 655-65

117. Hanania N.A., Chapman K.R., Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med 1995; 98: 196-208.

118. Hanania N A., Chapman K.R., Sturtridge W С, Szalai J.P., Kesten S. Dose-related decrease in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 571-579.

119. Hart S„ Bainbridge P., Hannon R, Catch I., Price A., Gray Т., Peel N„ Eastell R. Short term variability of biochemical markers of bone turnover in clinical practice. J Bone Miner Res 1999; 14: 1042.

120. Hawker G.A. The epidemiology of osteoporosis. J Rheumatol 1996; 23 (suppl 45): 2-5.

121. Herrala J., Puolijoki H., Impivaara O., Liippo K., Tala E., Nieminen M M. Bone mineral density in asthmatic women on high-dose inhaled beclomethasone dipropionate. Bone 1994;15: 621-623.

122. Hoekx J.C., Hedlin G., Pedersen W., Sorva R., et.al. Fluticasone propionate compared with budesonide: a double-blind trial in asthmatic children using powder devices at a dosage of400 pg/day (-1). Eur Respir J 1996; 9: 2263-2272

123. Homik J , Cranney A., Shea В., et al. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis (Cochrane Review). IN The Cochrane Library, Issue 1, 1999. Update Software.

124. Homik J., Suarez-Almazor M.E., Shea В., Cranney A., Wells G., Tugwell P. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software

125. Huskisson S C., Meades C.R., Cuss F.M., Palmer J.B.D. Inhaled Beclomethasone Dipropionate. Castle Press Abertwyth, Glaxo Group Research Ltd., Greenford, England 1987.

126. Jergas М., Gliier С. С. Assessment of fracture risk by bone density measurements. Semin Nucl Med ХХУП 1997; 261-275

127. Ju H.S.J., Leung S., Brown В., Stringer M.A., Leigh S., et al. Comparison of analytical performance and biological variability of three bone resorption assays. Clin Chem 1997; 43: 1570-1576.

128. Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J, Boushey H.A, Chinchilli V.M., Drazen J.M., et al. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1739-48.

129. Kanis J. A. The use of calcium in the management of osteoporosis. Bone 1999; 24: 279290.

130. Kanis J.A., McCloskey E.V. Risk factors in osteoporosis. Maturitas 1998; 30: 229-233.

131. Laatikainen A.K., Kroger H.P.J., Tukiainen H.O., et al. Bone mineral density in peri menopausal women with asthma. A population-based, cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1179-1185

132. Langdon C G., Capsey L.J. Fluticasone propionate and budesonide in adult asthmatics: a comparison using dry-powder inhaler devices. Br J Clin Res 1994; 5: 85-99.

133. Langdon C.G., Thompson J. A multicentre study to compare the efficacy and safety of inhaled fluticasone propionate and budesonide via metered-dose inhalers in adults with mild-to-moderate asthma. Br J Clin Res 1994; 5: 73-84.

134. Leblanc P., Mink S., Keistinen Т., Saarelainen P., Ringdal N., Payne S.L. A comparison of fluticasone propionate 200 micrograms/day with beclomethasone dipropionate 400 micrograms/ day in adult asthma. Allergy 1994; 49: 380-385.

135. Ledford D. Adverse effects of inhaled glucocorticoids. Immunol and Allergy Clinics of North America 1999; 4. 819-36

136. Ledford D., Apter A., Brenner A.M. et al. Osteoporosis in the corticosteroid-treated patient with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 353-62.

137. Leech J. A., Hodder R.V., Ooi D.S., Gay J. Effect of short-term inhaled budesonide and beclomethasone dipropionate on serum osteocalcin in premenopausal women. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 113-115

138. Lentle B.C. Osteoporosis and bone densitometry: does the emperor have clothes? Can Med Assoc J 1998; 159: 1261-4.

139. Levinson W., Altkorn D. Primary prevention of postmenopausal osteoporosis. JAMA 1998; 280: 1821-1822.

140. LoCasio V., Bonucci E., lmbimbo В., et al. Bone loss after glucocorticoid therapy. Calcif Tissue Int 1984; 36:435

141. Luengo M, Picado С., Del Rio L., Guanabens N., Montserrat J.M., Setoain J. Treatment of steroid-induced osteopenia with calcitonin in corticosteroid- dependent asthma. Am RevResp 1990; 142: 104-7

142. Luengo M., Pons F., Martinez de Osaba M.J., Picado C. Prevention of further bone mass loss by nasal calcitonin in patients on long term glucocorticoid therapy for asthma: a two year follow up study. Thorax 1994; 49 (11): 1099-1102.

143. Lukert BP, Raisz L.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20:630-51.

144. Мак V.H., Melchor R, Spiro S.G. Easy bruising as a side-effect of inhaled corticosteroids. EurRespir J 1992; 5: 1068-1074.

145. Malo J -L, Cartier A., Ghezzo H„ Mark S„ Brown J., Laviolette M„ Boulet L.-P. Skin bruisining, adrenal function and markers of bone metabolism in asthmatics using inhaled beclomethasone and fluticasone. Eur Resp J 1999; 13(5). 993-8.

146. Manolagas S C., Weinstein R.S. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999; 14 (7): 1061-6.

147. Marshall D., Johnell O., Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. Br Med J 1996; 312: 1254-1259.

148. Marystone J.F , Barrett E.L., Connor, Morton D.J Inhaled and oral corticosteroids, their effects on bone mineral density in older adults. Am J Public Health 1995; 85: 1693-1695.

149. Miller P.D., Baran D.T., Bilezikian J.P., Greenspan S.L., et al. Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover. J Clin Densitom 1999; 2: 323-342.

150. Miller P.D., Zapalowski С., Kulak C A M., Bilezikian J.P. Bone densitometry: the best way to detect osteoporosis and to monitor therapy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1867-1871.

151. Moher D , Pham B , Jones A., Cook D.J.et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998; 352 (9128): 609-13

152. Monk В., Cunliffe W.J., Layton AM., Rhodes D.J. Acne induced by inhaled corticosteroids. Clin Exp Dermatol 1993; 18: 148-150

153. Morrison P.G., Qi J.L., Tokita A., Kelly P.J. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Natura 1994; 367: 284-7.

154. Mundy G.R., Guise T.A. Hormonal control of calcium homeostasis. Clin Chem 1999; 45 1347-1352

155. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC 1998; 121 p.

156. NIH Consensus Conference: Optimal calcium intake JAMA 1994; 272 1942-8.

157. Panteghini M., Pagani F Biological variation in urinary excretion of pyridinium crosslinks: recommendations for the optimum specimen. Ann Clin Biochem 1996; 33 36-42

158. Pauwels R.A., Yernault J.C., Oemedts M.G. Safety and Efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Am Journ of Resp and Crit Care Med 1998; 157 (3). 827-32.

159. Pedersen S., O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997; 52 (suppl 39): 1-34.

160. Petitti D. Meta-analysis, decision analysis, and cost-effectiveness analysis: methods for cost-effectiveness analysis: methods for quantitative synthesis in medicine. 1994; 11: 90114.

161. Pouw E.M., Prummel M.F., Oosting H., Roos> C.M., Endert E. Beclomethasone inhalation decreases serum osteocalcin concentrations. Br Med J 1991; 302: 627-628

162. Power M. Bone markers, overuse and much abuse. Biomed Soc Trans 1998; 26: 45-47.

163. Rachelefsky G.S., Chervinsky P., Meltzer E.O., et al. An evaluation of the effects of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S236.

164. Raisz L.G. The osteoporosis revolution. Ann Intern Med 1997; 126: 458-62.

165. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Arthritis & Rheum 1996; 39(11). 1791-1801.

166. Reid I. R. Pathogenesis and treatment of steroid osteoporosis. Clin Endocrinol 1989; 30: 83-103.

167. Reid I.R. Preventing glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337: 42042.

168. Riggs B.L., Spelsberg T.C. Estrogen and bone The 4-th International Congress of Osteoporosis. Hong Kong 1993; 8-113.

169. Ringe J.D., Welzel D Salmon calcitonin in the therapy of corticoid-induced osteoporosis. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33: 35-9

170. Rosen C.J. Endocrine disorders and osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 1997; 9 (4): 355361.

171. Ross P.D. Predicting bone loss and fracture risk with biochemical markers. J Clin Densitom 1999; 2: 285-294.

172. Ross P.D. Risk factors for osteoporotic fracture. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 289-301

173. Roy A., Leblanc C., Paquette L., Ghezzo H. e al. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal function. Eur Respir J 1996; 9: 226-231

174. Sahota O, Masud Т., San P., Hosking D.J. Vitamin D insufficiency increases bone turnover markers and enhances bone loss at the hip in patients with established vertebral osteoporosis. Clin Endocrinol 1999; 51: 217-221

175. Saito J.K., Davis J.W., Wasnich R.C., Ross P.D. Users of low dose glucocorticoids have increased bone loss rates: a longitudinal study. Calcif Tissue Int 1995; 57: 115-9.

176. Sambrook P., Birmingham J., Kelly P., et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis. NEJM 1993; 328 (24): 1747-52.

177. Sambrook P., Birmingham J., Kelly P., Kempler S. et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol, and calcitonin. N Engl J Med 1993; 328 (24).

178. Schacht E. Rationale for treatment of involutional osteoporosis in women and for prevention and treatment of corticosteroid-induced osteoporosis with alphacaicidol Calcif Tissue Int 1999; 65 317-327

179. Scott J.C. Epidemiology of osteoporosis. J Clin Rheumatol 1997; 3. S9-13.

180. Selroos O , Backman R., Forsen K.O., Lofroos A.B., Niemisto M et al. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids: a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy 1994; 49: 888-890.

181. Selroos O., Lofroos A., Niemisto M., Pietinalho A. et al. Early introduction with inhaled steroids in asthma results in achievement of treatment goals. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: A627.

182. Simons F.E, Persaud MP, Gillespie С A„ Cheang M„ Shuckett E.P. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet 1993; 342: 776-778.

183. Skoner D P, Welch M., Tinkelman D, et al. inhaled corticosteroid-induced growth retardation in asthmatic children in a real world setting abstract. JACI 1999; 103: S61.

184. Smith M.J, Hodson ME Effects of long term inhaled high dose beclomethasone dipropionate on adrenal function. Thorax 1983; 38: 676-681.

185. Smith R. Corticosteroids and osteoporosis. Thorax 1990; 45: 573-575

186. Sont J.K., Willems L.N.A., Bel EH, van Krieken J.J.M. et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1043-51

187. Takada Т., Washino K, Iwata H. Risk factors for low bone mineral density among females: the effect of lean body mass. Prev Med 1997; 26: 633-638.

188. Tanizawa Т., Imura K, Ishii Y, Nishida S, et al. Treatment with active vitamin D metabolites and concurrent treatments in the prevention of hip fractures: a retrospective study. Osteoporos Int 1999; 9:163-170.

189. Teelucksingh S, Padfield P L., Tibi L„ Gough K.J., Holt P R. Inhaled corticosteroids, bone formation, and osteocalcin. Lancet 1991; 338: 60-61

190. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Based on the National Institute of Health/WHO Workshop Report. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication No 96-3659B. November 1998.

191. Thomas M.K., Lloyd-Jones D M, Thadhani R.I, Shaw A C, et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338: 777-783.

192. Toogood J.H. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990; 141: S89-S96.

193. Toogood J.H. Side effects of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 705-13.

194. Toogood J.H., Baskerville J.C., Markov A.E., Hodsman A.B. et al. Bone mineral density and the risk of fracture in patients receiving long-term inhaled steroid therapy for asthma. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 157-166

195. Toogood J.H., Hodsman A.B., Fraher L.J., Markov A.E., Baskerville J.C. Serum osteocalcin and procollagen as markers for the risk of osteoporotic fracture in corticosteroid-treated asthmatic adults. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 769-74.

196. Toogood J.H., Jennings В., Hodsman A.B., Baskerville J., Fraher L.J. Effects of dose and dosing schedule of inhaled budesonide on bone turnover. J Allergy Clin Immunol 1991; 188: 572-580.

197. Toogood J.H., Markov A.E, Baskerville J.C., Dyson C. Association of ocular cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1993; 91: 571-579

198. Toogood J.H., Sorva R., Puolijoki H. Review of the effects of inhaled steroid therapy on bone. Int J Risk Saf Med 1994; 5: 1-14.

199. Uchiyama Т., Tanizawa T, Muramatsu H, Endo N, Takahashi H E, Нага T. Three-dimensional microstructural analysis of human trabecular bone in relation to its mechanical properties. Bone 1999; 25: 487-491.

200. Vervloet P., Fontaine Т., Bernabeu L. Comparison of 800 pg once vs 400 pg twice daily inhaled Budesonide in patients with moderate asthma. Eur Respir J 2001; 18: 49s.

201. Vogel H., Wettmarshausen С Immediate effects of glucocorticoid inhalation via MDI and via Turbuhaler: a digital X-ray study. Pneumologie 1995; 49: 559-560.

202. Watts N.B. Clinical utility of biochemical markers of bone remodeling. Clin Chem 1999; 45: 1359-1368.

203. Williamson I.J., Matusiewicz S.P, Brown PH., Greening A.P., Crompton G.K. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations. Eur Respir J 1995; 8: 590-59

204. Wisniewski AT., Lewis S.A., Des Green J., Maslanka W., Burrel H., Tattersfield A.E. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax 1997; 52: 853-60

205. Wolthers O.D., Pedersen S. Short-term growth during treatment with inhaled fluticasone propionate and beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child 1993; 68: 673-676.

206. Wong С A., Walsh LA, Smith C.J.P., et al. Inhaled corticosteroid use and bone mineral density in patients with asthma. Lancet 2000; 355: 1399-1403

207. Wong J. and Black P Acute adrenal insufficiency associated with high dose inhaled steroids. Br Med J 1992; 304: 1415.

208. Yeh O.C., Keaveny T.M. Biomechanical effects of intraspecimen variations in trabecular architecture, a three-dimensional finite element study. Bone 1999; 25: 223-228.

209. Yemelyanov A., Shevelev S., Murzin B. Efficacy and safety of calcium and vitamin D3 in treatment of steroid osteoporosis in asthmatic patients. Eur Respir J 2001; 18: 53s.

210. Yilmaz А., Akkaya Е , BayramgUrler В., et al. Frequency of posterior subcapsular cataract due to corticosteroid usage in asthma patients. Am J of Resp and Crit Care Med 1998; 157(3): A 403.

211. Zetterstrom O., Buhl R., Mellem H. Efficacy and safety of a new single inhaler product, containing both budesonide and formoterol in adult asthma. Eur Respir J 2000; 16: 455s.