Изучение возрастных изменений вариабельности ритма сердца и их связи с длиной теломер лейкоцитов и активностью теломеразы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Стрельцова Лиана Ильдусовна

• Стрельцова Лиана Ильдусовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Стрельцова Лиана Ильдусовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологические основы вариабельности ритма сердца

1.2. Современные представления о закономерностях возрастных изменений вегетативной регуляции ритма сердца

1.3. Динамика возрастных изменений параметров вариабельности ритма сердца. Методы оценки

1.4. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца и репликативное старение

1.5. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца и хроническое воспаление

1.6. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца и окислительный стресс

1.7. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца и инсулиночувствительность

1.8. Влияние хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительности на длину теломер и активность теломеразы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Основные методы обследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика лиц, включенных в исследование

3.2. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с возрастом

3.3. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с длиной теломер лейкоцитов

3.3.1. Взаимосвязь возраста с длиной теломер лейкоцитов

3.3.2 Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с длиной теломер

3.4. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с активностью теломеразы

3.4.1. Взаимосвязь возраста с активностью теломеразы

3.4.2. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с активностью теломеразы

3.5. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления (фибриногеном, интерлейкином-6, С-реактивным белком), окислительного стресса (малоновым диальдегидом) и инсулиночувствительностью (индексы НОМА-IR, Gutt's ISI)

3.5.1. Взаимосвязь маркеров хронического воспаления с возрастом и параметрами вариабельности ритма сердца

3.5.2. Взаимосвязь маркера окислительного стресса (малонового диальдегида) с возрастом и параметрами вариабельности ритма сердца

3.5.3. Взаимосвязь инсулиночувствительности с возрастом и параметрами вариабельности ритма сердца

3.6. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления (фибриногеном, интерлейкином-6 и С-

реактивным белком), окислительного стресса (малоновым диальдегидом) и инсулиночувствительностью (индексы HOMA-IR, Gutt's 181) с учетом длины теломер и активности теломеразы у лиц разного возраста без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний

3.6.1. Взаимосвязь длины теломер и активности теломеразы с маркерами хронического воспаления, окислительного стресса и

инсулиночувствительностью

3.6.2. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления с учетом длины теломер

3.6.3. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркером окислительного стресса с учетом длины теломер

3.6.4. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с инсулиночувствительностью с учетом длины теломер

3.6.5. Взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления, окислительного стресса и

инсулиночувствительностью с учетом активности теломеразы

3.7. Определение роли длины теломер, маркеров хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительности в наличии возраст-ассоциированного снижения вариабельности ритма сердца

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ................................................................Ошибка! Закладка не определена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение возрастных изменений вариабельности ритма сердца и их связи с длиной теломер лейкоцитов и активностью теломеразы»

ВВЕДЕНИЕ

С возрастом увеличивается распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и они являются основной причиной смерти у пожилых людей (1). В связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается старение населения в большинстве стран мира, в том числе и в России, изучение старения сердца, систем его регуляции и механизмов, лежащих в основе их возрастных изменений, является актуальным в настоящее время.

Основная роль в регуляции ритма сердца принадлежит вегетативной нервной системе (ВНС) (2, 3). По данным многочисленных исследований доказано наличие достоверной связи между состоянием вегетативной регуляции сердечной деятельности и смертностью от сердечно-сосудистых причин (4, 5, 6, 7), в результате были разработаны количественные маркеры диагностики состояния автономной нервной регуляции - показатели вариабельности ритма сердца (ВРС). По мере старения у здоровых людей отмечается снижение ВРС, что свидетельствует об ослаблении вегетативной регуляции сердечной деятельности и ассоциируется с высоким сердечно-сосудистым риском (4, 5, 8,

9).

Точный механизм снижения ВРС с возрастом не ясен. Возможным механизмом может быть репликативное старение нейронов ВНС и кардиомиоцитов. Признанным маркером клеточного старения является длина теломер (ДТ) (10, 11). Более короткие теломеры обнаружены у лиц пожилого возраста, а также при наличии ряда ССЗ и связаны с повышением риска смерти от сердечно-сосудистых причин (12, 13, 14). Функция теломеразы заключается в поддержании ДТ путем достраивания повторов ДНК. В нормальных условиях активность теломеразы (АТ) в соматических клетках довольно низкая, что приводит к сокращению ДТ при каждом делении клетки (15, 16). Многие исследователи определяют ДТ в лейкоцитах. Установлено, что ДТ в лейкоцитах коррелирует с ДТ в других тканях независимо от степени их пролиферации (16, 17). Хотя миокард и нервная система относятся к тканям с низкой митотической

активностью, были получены доказательства наличия популяции обновляющихся кардиомиоцитов и нейронов, в которых с течением времени появляются признаки клеточного старения и наблюдается укорочение ДТ (11, 18, 19). Однако остается неясным, связаны ли возрастные изменения ВНС и миокарда, приводящие к снижению ВРС, с сокращением ДТ и снижением АТ, и могут ли ДТ лейкоцитов и АТ претендовать на роль маркеров возраст-ассоциированного снижения ВРС.

Несмотря на то, что длина и скорость укорочения теломер генетически детерминированы (20, 21), их изменения происходят также и под влиянием других внешних и внутренних факторов. Вероятной причиной укорочения теломер и снижения АТ является окислительный стресс (ОС) и все связанные с ним состояния - хроническое воспаление (ХВ), курение, ожирение, инсулинорезистентность (ИР), хронический стресс (22, 23, 24, 25). Была выдвинута гипотеза, что теломеры отражают общий сердечно-сосудистый риск, бремя ОС, ХВ и ИР. По данным исследования «Cardiovascular Health Study» ДТ имеет тесную связь с физиологическим индексом бремени возраст-ассоциированных болезней и менее тесную с отдельными заболеваниями (16, 26). Таким образом, ДТ может стать ценным инструментом для определения биологического старения и сердечно-сосудистого риска (27).

В то же время, данные ряда исследований показали взаимосвязь ОС, ХВ и снижения инсулиночувствительности (ИЧ) с ВРС. Данные исследований доказали наличие связи между ИР и развитием автономной дисфункции при отсутствии выраженных нарушений углеводного обмена (28, 29). В то же время было выявлено, что наличие ИР ассоциировано с более низкой АТ и более короткими теломерами (30). Увеличение распространенности ИР с возрастом, а также ее влияние на ВНС и клеточное старение делает необходимым изучение связи ИР с возраст-ассоциированными изменениями ВРС.

Работы по изучению влияния ОС на состояние ВНС немногочисленны, тем не менее, результаты этих исследований дают основание предполагать, что ОС может рассматриваться в качестве возможного механизма снижения ВРС.

Выявлена обратная связь между параметрами ВРС и маркером ОС, малоновым диальдегидом (МДА) (31). Также обнаружено, что у здоровых пожилых людей, у которых отсутствовали аллели гена глутатион-Б-трансферазы М1(ОБТМ1) -фермента, играющего ключевую роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению липидов свободными радикалами и способствующего предотвращению поломок ДНК - наблюдалось снижение параметров ВРС (32, 33).

Известно также, что наличие ХВ (повышение уровня лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ)) помимо отрицательной связи с ДТ и АТ, сопровождается также нарушением вегетативной регуляции сердечно -сосудистой системы (ССС). Показано, что воспаление и снижение параметров ВРС сопровождается достоверным увеличением смертности у здоровых лиц 55 -75 лет (34).

Связь наличия ОС, ХВ и снижения ИЧ с возраст-ассоциированными изменениями ВРС изучена недостаточно. Кроме того, не известно, как эти факторы влияют на вегетативную регуляцию сердечной деятельности в зависимости от ДТ и АТ. Исследование таких взаимосвязей, возможно, позволит проникнуть в клеточные механизмы возрастного снижения ВРС и выявить биологические маркеры снижения ВРС с возрастом, что, в свою очередь, позволит персонализировать профилактические мероприятия и определить новые мишени для воздействия с целью нормализации симпатопарасимпатического баланса у пожилых людей и снижения риска ССЗ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить наличие и характер связи параметров вариабельности ритма сердца с длиной теломер лейкоцитов, активностью теломеразы, маркерами хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительностью у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить параметры вариабельности ритма сердца с учетом длины теломер лейкоцитов у лиц разного возраста без клинических проявлений сердечно -сосудистых заболеваний.

2. Исследовать показатели вариабельности ритма сердца с учетом активности теломеразы у лиц разного возраста без клинических проявлений сердечно -сосудистых заболеваний.

3. Оценить наличие и характер связи показателей вариабельности ритма сердца с маркерами воспаления (фибриногеном, интерлейкином-6 и С-реактивным белком), окислительного стресса (малоновым диальдегидом) и инсулиночувствительностью (индексы HOMA-IR, Gutt's КГ) у лиц разного возраста без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Изучить связь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительностью с учетом длины теломер лейкоцитов и активности теломеразы у лиц разного возраста без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые изучена взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с длиной теломер лейкоцитов и активностью теломеразы у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ, а также изучена взаимосвязь параметров вариабельности ритма сердца с маркерами хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительностью с учетом длины теломер лейкоцитов и активности теломеразы у лиц разного возраста без клинических проявлений ССЗ. Впервые показано, что короткая длина теломер лейкоцитов вносит независимый вклад в наличие возраст-ассоциированного снижения вариабельности ритма сердца, а также увеличивает риск нарушения

симпатопарасимпатического баланса и снижения парасимпатической активности. Отмечено, что при наличии длинных теломер наблюдаются более высокие значения параметров ВРС, чем при наличии коротких теломер несмотря на повышение уровней маркеров хронического воспаления, окислительного стресса и снижение инсулиночувствительности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Результаты работы позволили оценить длину теломер лейкоцитов, активность теломеразы, показатели хронического воспаления, окислительного стресса и инсулиночувствительности в качестве маркеров возраст-ассоциированных изменений вегетативной регуляции ритма сердца. Показатели ВРС исследованы при повышении уровней маркеров хронического воспаления, окислительного стресса, снижении инсулиночувствительности с учетом длины теломер и активности теломеразы. Полученные результаты позволяют использовать длину теломер лейкоцитов в качестве маркера биологического возраста вегетативной регуляции ритма сердца, в основе которой лежат вегетативная нервная система и миокард с системой внутриклеточных посредников, и использовать ее в качестве инструмента для разработки индивидуальной первичной профилактики ССЗ. Выявлена независимая обратная связь уровня фибриногена с параметрами вариабельности ритма сердца, отражающими парасимпатическую активность, что позволяет использовать уровень фибриногена в качестве маркера состояния парасимпатической активности.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физиологические основы вариабельности ритма сердца

Использование ВРС для оценки состояния вегетативной регуляции основано на анализе изменений активности синусового узла. Изменения его активности происходят под влиянием изменений тонуса парасимпатического и симпатического отделов ВНС и отражаются в колебаниях длительности межсистолических интервалов. Влияние указанных отделов ВНС реализуется на нескольких уровнях: 1) внутрисердечный нейронный аппарат; 2) пресинаптические мембраны холинергических и адренергических нервных волокон, 3) кардиомиоциты при взаимодействии систем внутриклеточных посредников (ацетилхолин, норадреналин) (35, 36).

Важным звеном нервной регуляции сердечной деятельности являются внутрисердечные (интрамуральные) ганглии. Передача сигнала к нейронам этих узлов происходит по эфферентным волокнам блуждающих и симпатических нервов. Посредниками между центральной нервной системой (ЦНС) и кардиомиоцитами являются интрамуральные эфферентные нейроны и совместно с экстракардиальными вегетативными нервами регулируют сердечную деятельность при различных состояниях (37, 38).

Основными принципами сложной организации эфферентной иннервации сердца являются наличие двойной (парасимпатической и симпатической) иннервации, преимущественное распределение вагусных и симпатических нервных волокон в области узлов автоматизма сердца, высокая плотность иннервации, топическое расположение нейронов и четкие проекции парасимпатических преганглионарных и симпатических постганглионарных волокон на нейроны интрамуральной нервной системы (36, 37, 39).

Симпатическая иннервация практически равномерно распределена по всем отделам сердца. Медиатором симпатической нервной системы является норадреналин, который высвобождается в ответ на эфферентные импульсы. При воздействии на симпатические нервы сердца период развития реакции

составляет 1 -3 с, при этом окончательное достижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) происходит через 30-60 с. Восстановление исходной ЧСС происходит также медленно. Реализация симпатических влияний на сердце происходит относительно медленно, но они достаточно стойкие. Влияние симпатических нервов на сердце проявляется в виде положительного хронотропного и положительного инотропного эффектов, т.е. приводит к увеличению ЧСС и силы сокращений миокарда (37, 39).

Парасимпатическая иннервация сердца осуществляется блуждающим нервом. Левый влияет на атриовентрикулярное проведение: при его раздражении возникает отрицательный дромотропный эффект; правый блуждающий нерв оказывает влияние на ЧСС: при его раздражении развивается отрицательный хронотропный эффект. Парасимпатическая иннервация желудочков развита слабо (37, 40).

Медиатором блуждающего нерва является ацетилхолин. Раздражение блуждающего нерва сопровождается быстрым, около 200 мс, развитием реакции, при этом ЧСС через несколько сердечных циклов достигает окончательного уровня. ЧСС восстанавливается через 15-20 с после прекращения раздражения вагуса, что объясняется быстрой гидролизацией ацетилхолина вследствие высокой концентрации фермента ацетилхолинэстеразы в синусовом узле. Парасимпатические влияния характеризуются относительно быстрым достижением эффекта и также быстрым возвращением измененных показателей к исходным значениям (40, 41).

1.2. Современные представления о закономерностях возрастных изменений вегетативной регуляции ритма сердца

Возрастные изменения вегетативной регуляции ритма сердца затрагивают две системы, определяющие ВРС: 1) непосредственно отделы ВНС с системой внутриклеточных посредников; и 2) миокард с проводящей системой сердца,

изменения в котором ведут к снижению чувствительности к влияниям ВНС. Механизмы возрастных изменений ВРС остаются до сих пор не до конца ясными, и весьма важно изучать их с точки зрения обеих этих систем.

Нейрохимической основой возрастных изменений функции нервной системы являются нарушения в обмене медиаторов, в состоянии рецепторов, в работе ионных каналов. С возрастом происходит снижение концентрации норадреналина и ацетилхолина, увеличение чувствительности к ним миокарда, дегенерация отдельных нейронов и их периферических отростков, замещение их глиальными клетками (38, 39, 40). Таким образом, с возрастом происходит уменьшение количества нейронов и замещение их глиальными элементами. Так к 80 годам у людей число нервных клеток в спинномозговых ганглиях уменьшается на 30%, число нервных клеток в ряде нервов - на 32%. Нарушаются функции нервной системы (42). Происходит снижение скорости распространения возбуждения по нервам, замедляется синаптическое проведение. Закономерным признаком старения нервных клеток является накопление в них липофусцина, гликолипопротеида, образующегося в результате окисления ненасыщенных жирных кислот (43).

По мере старения в миокарде также отмечаются изменения, приводящие к снижению чувствительности к влияниям ВНС - уменьшение количества клеток в миокарде и проводящей системе сердца. Так, при старении уменьшается общее количество кардиомиоцитов. В возрасте от 30 до 70 лет в миокарде желудочков человека происходит гибель около 35% кардиомиоцитов, при этом в левом желудочке погибает около 38 миллионов ядер миоцитов в год, в правом - около 14 миллионов (11, 44). Важным является уменьшение количества клеток, осуществляющих функцию автоматизма в синусовом узле. Более выраженные изменения отмечаются у людей старше 60 лет. В возрасте старше 75 лет количество клеток-пейсмейкеров может составлять менее 10% от нормального количества. После 60 лет уменьшается количество волокон в левой ветви пучка Гиса вследствие замещения их фиброзной тканью (42, 43). Причина гибели клеток с возрастом не ясна. Существуют различные гипотезы потери

клеток при старении, согласно которым гибель клеток может происходить в результате накопления окислительных повреждений, мутаций ядерной и митохондриальной ДНК, митохондриальной дисфункции, апоптоза, а также может быть обусловлена укорочением теломер и др. (45).

Часто в сердце пожилых людей отмечается отложение амилоида и кальция. Более чем у 80 % лиц старше 80 лет в левом предсердии определяется амилоид. Он накапливается преимущественно в интерстиции субэндокардиального слоя и в прилежащем миокарде (18, 46). С возрастом увеличивается распространенность амилоидной рестриктивной кардиомиопатии. Отложение амилоида у лиц старшего возраста увеличивает риск развития нарушений проводимости сердца и сердечной недостаточности. Кальций откладывается в проводящей системе сердца и клапанном аппарате (чаще митральном и/или аортальном), что увеличивает вероятность развития ССЗ (47, 48).

Описанные анатомо-физиологические изменения при старении нашли отражаются в возрастной динамике параметров ВРС.

Данные ряда исследований позволили выделить основные периоды возрастных изменений ВРС. Активное созревание механизмов регуляции сердечной деятельности происходит до 13-14 лет; к этому возрасту показатели ВРС достигают значений, характерных для взрослых людей. Наиболее ярко выраженные индивидуальные характеристики ВРС наблюдаются в молодом и зрелом возрасте, они обусловлены влиянием различных факторов, в т.ч. поведенческих, социальных и психосоциальных (41, 49). В этот период в миокарде отмечается достаточно высокая концентрация вегетативных медиаторов при оптимальной чувствительности и реактивности миокарда к их влиянию. Этот период является периодом стабильного функционирования ВНС: отмечается преобладание парасимпатической нервной системы при достаточно высоком симпатическом тонусе. Суточный ритм вегетативной активности в этот период характеризуется повышенной симпатической активностью на сердечно-сосудистую систему (ССС) в дневное время суток, парасимпатической

- в ночное время. Таким образом, обеспечивается необходимый уровень деятельности сердечной деятельности в соответствии с потребностями организма посредством вегетативной регуляции (39, 50).

С 30-35-летнего возраста плотность адренергических нервных сплетений в миокарде постепенно снижается. После 40-50 лет появляются участки миокарда, практически лишенные симпатической иннервации. Очаги десимпатизации характеризуются повышенной чувствительностью к катехоламинам крови, в участках с сохраненной иннервацией чувствительность остается прежней (51, 52).

В этот период отмечается тенденция к преобладанию симпатического тонуса. Этот процесс находит отражение в соответствующих параметрах ВРС. Пожилой и старческий возраст характеризуются общим снижением ВРС. К 6065 годам происходит дегенерация большинства адренергических сплетений сердца, прогрессивно снижается концентрация медиаторов в миокарде, происходит потеря нейронов спинного и головного мозга. При этом резко повышается чувствительность сердца к адреналину крови. Постепенно исчезает активность ацетилхолинэстеразы, холинэргическая иннервация представлена лишь отдельными участками (38, 40, 41). В результате при старении возникает разрушение целостности взаимодействия различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности и происходит ослабление рефлекторных влияний на ССС. При этом парасимпатическое влияние на сердце ослабляется в более быстром темпе. Так, у лиц пожилого и старческого возраста на фоне общего снижения тонуса ВНС начинает преобладать симпатическая регуляция (7, 53), что, создает предпосылки для развития ССЗ вследствие возраст-ассоциированного снижения функциональных резервов ССС.

1.3. Динамика возрастных изменений параметров вариабельности ритма сердца. Методы оценки

Для анализа параметров ВРС используется суточная запись ЭКГ, которая позволяет оценить общие изменения ритма сердца, проанализировать периоды

бодрствования, физической активности и сна, и короткие, 5-10 минутные записи ЭКГ, представляющие параметры ВРС при различных условиях: при нагрузках, фармакологических пробах, стандартно в лежа и стоя (39, 40, 54). Возрастные изменения временных показателей ВРС. Методом временного анализа оценивается степень изменчивости синусового ритма. Изменения длительности последовательных интервалов R-R синусового происхождения (ЫЫ-интервалов) с вычислением статистических коэффициентов легли в основу метода статистического анализа (2, 40, 55). При 24-часовой записи используются следующие показатели: ББЫЫ, ББЫМ, ББАЫЫ, КМЗББ, NN50, рЫЫ50 (6).

По данным многочисленных исследований все временные показатели ВРС повышаются при усилении парасимпатических влияний и снижаются при стимуляции в- адренергических рецепторов, а также при фармакологической или хирургической вагусной блокаде (56, 57).

При старении значительно снижаются такие временные показатели, как КМББВ и рЫЫ50, отражающие парасимпатическую активность. По сравнению с молодыми людьми у пожилых значимо ниже такие показатели, как БВЫЫ, по которому можно судить о симпатопарасимпатической регуляции и ЗВАЫЫ, показатель гуморальной регуляции, активности центральных отделов. Таким образом, с возрастом происходит ослабление всех звеньев регуляции ритма сердца, проявляющееся в снижении всех временных показателей. Особенностью этого процесса является то, что в первую очередь снижается активность парасимпатической нервной системы, о чем свидетельствует наиболее раннее и быстрое снижение показателей КМЗББ и рЫЫ50 (58, 59).

Возрастные изменения спектральных показателей ВРС. Спектральные показатели ВРС отражают влияние физиологических факторов на сердечную деятельность. Анализируя изменяющиеся в зависимости от значений межсистолических интервалов метод спектрального анализа позволяет получить кардиотахограммы, которые в дальнейшем обрабатываются с помощью быстрого преобразования Фурье с получением мощности спектра колебаний. Таким образом, периодические изменения ЧСС за весь изучаемый период, а также в

отдельных диапазонах частот подвергаются выявлению и количественной характеристике (60).

Выделяют три пика колебаний сердечного ритма: высокочастотный около 0,4 Гц, среднечастотный около 0,12 Гц и низкочастотный - 0,04 Гц. Симпатический и парасимпатический отделы автономной нервной системы и ренин-ангиотензиновая система лежат в основе механизм формирования колебаний ЧСС. Известно, устранение высоко- и среднечастотных пиков и уменьшение низкочастотного пика можно вызвать блокадой парасимпатических влияний (гликопирролатом). Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокирующий эффект ангиотензина, увеличивает мощность низкочастотного компонента, а симпатическая блокада бета-адреноблокатором пропранололом уменьшает низкочастотный пик (40, 61, 62).

Это позволило разделить весь диапазон частот на отдельные его составляющие: 1) общая мощность спектра, характеризующая общую вариабельность сердечного ритма (Total Power (ТР), мс2) - 0,0-0,4 Гц. Увеличение симпатических влияний приводит к уменьшению общей мощности спектра, а активация блуждающего нерва - к увеличению ТР. Таким образом, что этот показатель отражает влияния обоих отделов ВНС (63, 64); 2) сверхнизкие частоты (мс2, Ultra Low Frequency (ULF)) - менее 0,003 Гц и очень низкие частоты (мс2, Very Low Frequency (VLF)) - 0,003-0,04 Гц. Вероятно, мощность колебаний сердечного ритма в этих диапазонах зависит от концентрации адреналина и норадреналина в крови, системы терморегуляции, изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (64); 3) низкие частоты (Low Frequency (LF), мс2) - 0,04-0,15 Гц. Мощность колебаний ЧСС в этом диапазоне отражает симпатопарасимпатическое влияние, основным звеном которого является барорефлекс (60, 63, 64, 65); 4) высокие частоты (High Frequency (HF), мс2) - 0,15-0,4 Гц, отражающие изменения тонуса парасимпатической нервной системы (60, 63, 64, 66).

При старении происходит значительное снижение всех спектральных показателей ВРС (HF, LF, VLF) и увеличение отношения LF/HF. Важной

особенностью снижения этих показателей при старении является менее быстрое снижении УЬБ и наиболее значительное уменьшение мощности ИБ и ЬБ и временных показателей КМББВ и рЫЫ50. Мощность ЬБ уменьшается у пожилых людей по сравнению с группой 20-39 лет в 2 раза, ИБ - в 3,2 раза, а УЬБ снижается всего в 1,7 раз (67).

По данным исследований у старых людей мощность ИБ снижается в большей степени, чем ЬБ. Известно, что мощность ИБ имеет тесную связь с временными показателями КМББВ и рЫЫ50, также отражающими парасимпатическую активность. Таким образом, после 50 лет в структуре ВРС в результате ослабления активности парасимпатических и повышения симпатических влияний очень низкочастотный компонент УЬБ становится преобладающим (38, 67, 68). Подтверждением данного наблюдения является результат пробы с атропином, при введении которого отмечается лишь незначительное учащение пульса у старых людей. О смещении вегетативного баланса в сторону преобладания симпатического отдела ВНС свидетельствует увеличение отношения ЬБ/ИБ при старении (49). В меньшей степени при старении изменяются показатели вегетативной регуляции, характеризующие гуморальную регуляцию и активность центральных отделов (SDANN, VLF). Возраст-ассоциированные изменения могут быть связаны не только с увеличением симпатической активности, а также со снижением влияния всех отделов ВНС на сердце (36, 67, 68).

Для оценки реакции ВНС используется активная ортостатическая проба (АОП), вегетативная реакция на которую с возрастом снижается (69). Также сниженная или неадекватная вегетативная реакция на ортопробу отмечается при патологии ССС. При этом бывают незначительными изменения ЧСС, низко- и высокочастотного компонентов спектра. Неадекватные реакции сердечного ритма заключаются либо в увеличении разброса значений при учащении ритма, либо в учащении ритма с одновременной его стабилизацией (67, 68, 69). Сниженная и неадекватная реактивность на ортопробу при старении является результатом закономерно наступающих с возрастом изменений дистрофически-

деструктивного характера на различных уровнях вегетативной регуляции: рецепторах ССС, вегетативных ганглиях, в гипоталамусе, стволовых структурах мозга (2, 38). Одним из механизмов ортостатической гипотонии, часто наблюдаемой у пожилых людей, является уменьшение реактивности симпатической нервной системы (67, 69).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стрельцова Лиана Ильдусовна, 2017 год

СТИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьева О.Д., Денисенко М.Б., Иванова А.Е. и др. Демографический ежегодник России: Стат. сб. Росстат. - М. 2012; 535 с.

2. Баевский Р.М. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Баевский Р.М., Берсенева А.П. // М.: Медицина, 1997.

3. Berne R.M., Levy M.N. Cardiovascular physiology. 8th ed. St. Louis: Mosby-Year Book Inc., 2001.

4. Zipes D.P. Sympathetic stimulation and arrhythmias. New Engl. J. Med. 1991; 325: 656-657.

5. Tsuji Н., Venditti F.J., Manders E.S., et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation. 1994; 90(2): 878-83.

6. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Circulation. 1996; 93: 1043-65.

7. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю. Возрастные и патологические изменения суточной вариабельности сердечного ритма. Вестник аритмологии. 1999; 14: 30-33.

8. Schroeder E.B., Liao D., Chambless L.E., et al. Hypertension, blood pressure, and heart rate variability: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Hypertension. 2003; 42(6): 1106-11.

9. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S., et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113(6): 1489-94.

10. Bekaert S., De Meyer T. Telomere Attrition as Ageing Biomarker. Anticancer Research. 2005; 25: 3011-3022.

11. Плохова Е.В., Акашева Д.У., Ткачева О.Н. и др. Возрастное ремоделирование миокарда левого желудочка: есть ли связь с клеточным старением? Кардиоваскулярная тер. и проф. 2015; 14(2): 52-57.

12. Mikhelson V.M., Gamaley I.A. Telomere shortening is a sole mechanism of aging in mammals. Curr Aging Sci. 2012; 5(3): 203-8.

13. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Telomere length and cardiovascular aging. Annals of medicine. 2012; 44 (Suppl 1): S138-S142.

14. Epel E.S., Merkin S.S., Cawthon R., et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008; 1(1): 81-8.

15. Aubert G., Lansdorp P.M. Telomeres and aging. Physiol. 2008; 88(2): 557-579.

16. Стражеско И.Д., Ткачева О.Н., Акашева Д.У., и др. Взаимосвязь между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и длиной теломер лейкоцитов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016; 15(3): 52-57.

17. Takubo K., Aida J., Izumiyama-Shimomura N., et al. Changes of telomere length with aging. Geriat. Geront. 2010; 10(1): 197-206.

18. Акашева Д.У., Стражеско И.Д., Дудинская Е.Н., Найденко Е.В., Ткачева О.Н. Сердце и возраст (часть I): теории старения, морфологические изменения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; 12 (1): 88-94.

19. Kajstura J., Pertoldi B., Leri A., et al. Telomere shortening is an in vivo marker of myocyte replication and aging. Am. J. Pathol. 2000; 156(3): 813-819.

20. Kajstura J., Rota M., Cappetta D., et al. Cardiomyogenesis in the aging and failing human heart. Circulation. 2012; 126(15): 1869-1881.

21. Takubo K., Izumiyama-Shimomura N., Honma N., et al. Telomere lengths are characteristic in each human individual. Exp. Gerontol. 2002; 37(4): 523-531.

22. Aviv A. Telomeres and human aging: facts and fibs. Sci Aging Knowledge Environ. 2004; 2004 (51): 43.

23. Demissie S., Levy D., Benjamin E. J., et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. Agingcell. 2006; 5(4): 325-330.

24. Wolkowitz O.M., Mellon S.H., Epel E.S. Leukocyte telomere length in major depression: correlations with chronicity, inflammation and oxidative stress-preliminary findings. PLoS One. 2011; 6(3): e17837.

25. De Meyer T., Rietzschel E.R., De Buyzere M.L., et al. Telomere length and cardiovascular aging: the means to the ends? Ageing Res Rev. 2011; 10(2): 297-303.

26. Sanders J.L., Fitzpatrick A.L., Boudreau R.M., et al. Leukocyte telomere length is associated with noninvasively measured age-related disease: The Cardiovascular Health Study. J. Gerontol. 2012; 67(4): 409-416.

27. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В. Состояние автономной регуляции сердечно-сосудистой системы при инсулинорезистентности и нарушении толерантности к углеводам у практически здоровых людей старше 60 лет. Украинский терапевтический журнал, Киев. 2010; 10: 5-11.

28. Festa A., D'Agostino R.Jr., Hales C.N., Mykkanen L., Haffner S.M. Heart rate in relation to insulin sensitivity and insulin secretion in nondiabetic subjects. Diabetes Care. 2000; 23:624-628.

29. Daubenmiera J., Linb J., Blackburnb E., Hechta F. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot study. Psychoneuroendocrinology. 2012; 37(7): 917-928.

30. Pavithran Р., Nandeesha H., SathiyapriyaH.V., et al. Short-term heart variability and oxidative stress in newly diagnosed essential hypertension. Clin. Exp. Hypertens. 2008; 30(7): 486-496.

31. Chahine T., Baccerelli A., Litonjua A., et al. Particulate air pollution, oxidative stress genes, and heart rate variability in an elderly cohort. Environ.HlthPerspect. 2007; 115: 1617-1622.

32. Schwartz J., Park S.K., O'Neill M.S., et al. Glutathione-S-Transferase M1, obesity, statins, and autonomic effects of particles. Amer. M.Respir. Crit. Care Med. 2005; 172: 1529-1533.

33. Ahmad S., Tejuja A., Newman K.D., et al. Clinical review: A review and analysis of heart rate variability and the diagnosis and prognosis of infection. Critical Care. 2009; 13: 232.

34. Земцовский Э.В. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы. С-Пб.: ИНКАРТ. 2004; 80 с.

35. Баевский P.M. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001; 3: 108-127.

36. Рябыкина Г.В. Вариабельность ритма сердца. Монография. М.: издательство «Оверлей». 2001; 200 с.

37. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: «Издательство БИНОМ». 2003; 856 с.

38. Курьянова Е.В. Вегетативная регуляция сердечного ритма: результаты и перспективы исследований: монография. Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2011.

39. Кулюцин А.В., Буданова В.А., Донченко И.А., и др. Клиническая значимость анализа вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью 1 -2 степени. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2008; 1: 38-44.

40. Зефиров Т.Д. Новый взгляд на механизмы возрастных изменений сердечного ритма. Бюл. экспер. биол. 2001; 131(6): 612-616.

41. Кишкун А.А. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008; 529-533 с.

42. Фролькис В.В., Безруков В.В., Шевчук В.Г. Кровообращение и старение. Л.: Наука. 1984; 215 с.

43. Olivetti G., Melissari M., Capasso J., et al. Cardiomyopathy of the aging human heart. Myocyte loss and reactive cellular hypertrophy. Circ Res. 1991; 68: 1560-1568.

44. José Marin-Garcia. Aging and the Heart. A Post-Genomic View. Springer. 2008; 568.

45. Steiner I., Hajkova P. Patterns of isolated atrial amyloid: a study of 100 hearts on autopsy. Cardiovasc Pathol. 2006; 15(5): 287-290.

46. Damy T., Mohty D., Deux J.F., et al. Senile systemic amyloidosis: Definition, diagnosis, why thinking about? Presse Med. 2013; 42(6 Pt 1): 1003-1014.

47. Barasch E., Gottdiener J.S., Larsen E.K., et al. Clinical significance of calcification of the fibrous skeleton of the heart and aortosclerosis in community dwelling elderly. The Cardiovascular Health Study (CHS). Am Heart J. 2006; 151: 39-47.

48. Панкова Н.Б. Функциональное развитие вегетативной регуляции сердечно -сосудистой системы человека в онтогенезе. Рос. физиол.журн. 2008; 94(3): 267275.

49. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В., Короткая Е.В. Анализ вегетативной регуляции сердечного ритма на различных этапах индивидуального развития человека. Физиология человека. 1991; 17(2): 31-39.

50. McCraty R., Shaffer F. Heart rate variability: new perspectives on physiological mechanisms, assessment of self-regulatory capacity, and health risk. Global Adv. Hlth Medicine. 2015; 4: 46-61.

51. Lehrer P.M., Gevirtz R. Heart rate variability biofeedback: how and why does it work? Front Psychol. 2014; 5: 756.

52. Вейн А.М. Краткий анатомо-физиологический очерк. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение. М.: МИА, 2003.

53. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of pacing and electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinicaluse. Eur Heart J. 1996; 17: 354-381.

54. Malik M., Camm A.J. Heart rate variability and clinical cardiology. Br Heart J. 1994; 71: 3-6.

55. Kleiger R.E., Bigger J.T., Bosner M.S., Chung M.K., et al. Stability over time of variables measuring heart rate variability in normal subjects. Am J Cardiol. 1991; 68: 626-630.

56. Berntson G.G. et al. Heart rate variability: origins, methods and interpretive caveats. Psychophysiology. 1997; 34: 623-648.

57. Tasaki H., Serita T., Irita A., et al. A 15-year longitudinal follow-up study of heart rate and heart rate variability in healthy elderly persons. J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2000; 12(55): M7440-M7449.

58. Umetani K., Singer D.H., McCraty R., Atkinson M. Twenty-four hour time domain heart rate variability and heart rate: relations to age and gender over nine decades. J. Amer. Coll. Cardiol. 1998; 3(31): 593-601.

59. Zhang J. Effect of age and sex on heart rate variability in healthy subjects. J Manipulative Physiol Ther. 2007; 30(5): 374-379.

60. Kennedi H.L. Ambulatory (Holter) electrocardiography signal averaging a current perspective. Am. Heart J. 1992; 124: 1339-1346.

61. Bloomfield D.M. R-R variability detects increases in vagal modulation with phenylephrine infusion. Am J Physiol. 1998; 274(5 Pt2): H1761-1766.

62. Julu P.O. A linear scale for measuring vagal tone in man. J Auton Pharmacol. 1992; 12(2): 109-115.

63. Malliani A., Montano N., RusconeT.G., et al. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. Brit. Heart J. 1994; 71: 1-2.

64. Akselrod S. Components of heart rate variability: basic studies. From: Malik M., Gamm A.J. (eds.): Heart rate variability. Armonk, NY. Future Publishing Compani, Inc. 1995; 147-160.

65. Pomeranz B., Macaulay R.J, Caldill M.A. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis. Am J Physiol. 1985; 248: 151-153.

66. Mehta D., Goldman M., David O. Value of quantative measurement of signal-averaged electrocardiographic variables in arrhytmogenic right ventricular dysplasia: correlation with echocardiographic right ventricular cavity dimensions. J Am Coll Cardiol. 1996; 28: 713-719.

67. Писарук А.В. Анализ механизмов возрастных изменений системы барорефлекторной регуляции с помощью математической модели. Пробл. стар. и долголетия. 1999; 2: 26-34.

68. Lakatta E. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. Physiol. Rev. 1993; 73: 413-458.

69. Колодяжная О.И. Гендерные особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью зрелого и пожилого возраста. Врач-аспирант. 2013; 57(2.3): 477-484.

70. Thanavaro J.L. Evaluation and Management of Syncope. Clinical Scholars Review. 2009; 2(2): 65-77.

71. Huikuri H.V., Makikallio T.H., Peng C.K. et al. Fractal correlation properties of RR interval dynamics and mortality in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial infarction. Circulation. 2000; 101: 47-53.

72. Stein P.K., Kleiger R.E., Rottman J. N. Differing effects of age on heart rate variability in men and women. Am J Cardiol. 1997; 80 (3): 302-305.

73. Vallejo M. Age, body mass index, and menstrual cycle influence young women's heart rate variability: a multivariable analysis. Clin Auton Res. 2005; 15(4): 292-298.

74. Sudhir K., Esler M.P., Jennings G.L, et al. Estrogen supplementation decreases norepinephrine-induced vasoconstriction and total body norepinephrine spillover in perimenopausal women. Hypertension. 1997; 30: 1538-1543.

75. Kuo T.B., Lin T., Yang C.C. Effect of aging on gender differences in neural control of heart rate. Am. J. Physiol. 1999; 277: 2233-2239.

76. Blumenthal H.T. The Aging-Disease Dichotomy: True or False? Journal of Gerontology: Medical sciences. 2003; 58 (2): 138-145.

77. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. В 2т. 2-е изд., перераб. и доп. Спб.: Наука. 2008; 1 (481): 38.

78. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp. Cell Res.1961; 253: 585-621.

79. Cristofalo V.J., Lorenzini A., Allen R.G., et al. Replicative senescence: a critical review. Mech. Ageing Dev. 2004; 125(10-11): 827-848.

80. Hayflick L. How and why we age. Exp. Gerontol. 1998; 33: 639—653.

81. Rohme D. Evidence for a relationship between longevity of mammalian species and life spans of normal fibroblasts in vitro and erythrocytes in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1981; 78(8): 5009-5013.

82. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J., et al. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: a reevaluation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 10614-10619.

83. Lorenzini A., Tresini M., Austad S.N., et al. Cellular replicative capacity correlated primarily with species body mass not longevity. Mech. Ageing Dev. 2005; 126: 11301033.

84. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Докл. Акад. Наук. 1971; 201: 1496-1499.

85. Urquidi V., Tarin D., Goodison S. Role of telomerase in cell senescence and oncogenesis. Annual Review of Medicine. 2000; 51: 65-79.

86. Oeseburg H., de Boer R.A., van Gilst W.H., van der Harst P. Telomere biology in healthy aging and disease. European journal of physiology. 2010; 459(2): 259-268.

87. Lukens J.N., Van Deerlin V., Clark C.M., et al. Comparisons of telomere lengths in peripheral blood and cerebellum in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2009; 5: 463-469.

88. Erez Eitan, Emmette R. Hutchison, Mark P. Mattson. Telomere Shortening in Neurological Disorders: An Abundance of Unanswered Questions. Trends Neurosci. 2014; 37(5): 256-263.

89. Thomas P., NJ O.C., Fenech M. Telomere length in white blood cells, buccal cells and brain tissue and its variation with ageing and Alzheimer's disease. Mech Ageing Dev. 2008; 129: 183-190.

90. Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T., et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med. 1998; 4: 1313-1317.

91. Masanori Terai, Naotaka Izumiyama-Shimomura, Junko Aida, et al. Association of telomere shortening in myocardium with heart weight gain and cause of death. Scientific Reports. 2013; 3(2401): 1-8.

92. Rolyan H., Scheffold A., Heinrich A., et al. Telomere shortening reduces Alzheimer's disease amyloid pathology in mice. Brain. 2011; 134 (Pt 7): 2044-2056.

93. Leri A., Franco S., Zacheo A., et al. Ablation of telomerase and telomere loss leads to cardiac dilatation and heart failure associated with p53 upregulation. EMBO J 2003; 22: 131-139.

94. Argita Z., Carvalho L.A., Lin J., et al. Shorter telomeres with high telomerase activity are associated with raised allostatic load and impoverished psychosocial resources. Proc.nat. Acad. Sci. USA. 2014; 111(12): 4519-4524.

95. Kroenke C., Epel E., Adler N., et al. Autonomic and adrenocortical reactivity and buccal cell telomere length in kindergarten children. Psychosom. Med. 2011; 73(7): 533-540.

96. Bandi H.K., Gorantla S.K., Chintala K.K., et al. Association of leukocyte telomere length with oxidative stress in yoga practitioners. J.Clin. Diagn. Res. 2015; 9(3): CC01-CC03.

97. Brown R.P., Gerbarg P.L., Sudarshan K. Yogic breathing in the treatment of stress, anxiety, and depression: part I-neurophysiologic model. J. Altern. Complement. Med. 2005; 11: 189-201.

98. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Geront. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69(1): S4-S9.

99. Franceschi C., Capri M., Monti D., et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007; 128: 92-105.

100. Krabbe K.S., Pedersen M., Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly. Exp. Gerontol. 2004; 39: 687-699.

101. Nance D.M., Sanders V.M. Autonomic innervation and regulation of the immune system (1987-2007). Brain Behav. Immunol. 2007; 21: 736-745.

102. Georg P., Rainer H.S. Thesympathetic nervous response in inflammation. Arthritis Res.Ther. 2014; 16(6): 504.

103. Koopman F.A., Susanne P.S, Straub R.H., et al. Restoring the Balance of the Autonomic Nervous System as an Innovative Approach to the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Mol Med. 2011; 17(9-10): 937-948.

104. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M., et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000; 405(6785): 458-462.

105. Biasucci L.M. Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: clinical use of inflammatory markers in patients with diseases: a background paper. Circulation. 2004; 110: 560-567.

106. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M., et al. Elevation of Tumor Necrosis Factor-a and Increased Risk of Recurrent Coronary Events After Myocardial Infarction. Circulation. 2000; 101: 2149-2153.

107. Shebab A.M., MacFadyen R.J., McLaren M., et al. Sudden unexpected death in heart failure may be preceded by short term, intraindividual increases in inflammation and in autonomic dysfunction: a pilot study. Heart. 2004; 90: 1263 -1268.

108. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V., et al.Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart disease. Eur Heart J. 2004; 25(5): 363-370.

109. Sloan R.P., McCreath H., Tracey K.J. RR interval variability is inversely related to inflammatory markers: the CARDIA study. Mol. Med. 2007; 13: 178-184.

110. Lampert J., Bremner D., Shaoyong Su, et al. Decreased heart rate variability is associated with higher levels of inflammation in middle-aged men. Am Heart J. Am Heart J. 2008; 156(4): 759.e1-759.e7.

111. Luttmann-Gibson H., Suh H., Dockery D., et al. Effect of Systemic Inflammation on Heart Rate Variability and its Interaction With Air Pollution in Senior Adults in Steubenville, OH. Epidemiology. 2006; 17(6): S212-S213.

112. Crawford D.R. Adaptive response and oxidative stress. Env. HealthPerspect. 1994; 102(10): 25-28.

113. Harman D. Free radicals in aging. Mol Cell Biochem. 1988; 84: 55-161.

114. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction and aging. Science.1996; 273 (5271): 59-63.

115. Dalle-Donne I., Rossi R., Colombo R., et al. Biomarkers of oxidative damage in human disease. ClinChem. 2006; 52(4): 601-23.

116. Barja G. Mitochondrial oxygen radical generation and leak: sites of production in states 4 and 3, organ specicity and relation to aging and longevity. J. Bioenerg. Biomembr. 1999; 31: 347-366.

117. Семенков В.Ф. Иммуногеронтология. М.: ОАО Изд-во «Медицина». 2005; 280 с.

118. Balaban R.S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, Oxidants, and Aging. Cell. 2005; 120: 483-495.

119. Sohal R.S., Mockett R.J., Orr W.C. Mechanisms of Aging: An appraisal of the oxidative stress hypothesis. Free Rad Biol Med. 2002; 33: 575-586.

120. Pavithran Р., Nandeesha H., Sathiyapriya H.V., et al. Short-Term Heart Variability and Oxidative Stress in Newly Diagnosed Essential Hypertension. Clinical and Experimental Hypertension (Impact Factor: 1.23). 2008; 30(7): 486-496.

121. Pope C.A. III, Burnett R.T., Thurston G.D., et al. Cardiovascular mortality and long-term exposure to particulate air pollution: epidemiological evidence of general pathophysiological pathways of disease. Circulation 2004; 109: 71-77.

122. Dominici F., Peng R.D., Bell M.L., et al. Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases. JAMA 2006; 295: 1127-1134.

123. Schwartz J., Park S.K., O'Neill M.S., et al. Glutathione-S-Transferase M1, obesity, statins, and autonomic effects of particles.Am M RespirCrit Care Med. 2005; 172: 1529-1533.

124. Chahine T., Baccerelli A., Litonjua A., et al. Particulate air pollution, oxidative stress genes, and heart rate variability in an elderly cohort. Environ Health Perspect. 2007; 115: 1617-1622.

125. Rhoden C.R., Wellenius G.A., Ghelfi E., et al. PM-induced cardiac oxidative stress and dysfunction are mediated by autonomic stimulation. BiochimBiophysActa. 2005; 1725(3): 305-313.

126. Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Шестакова М.В., Браилова Н.В., и др. Длина теломер и состояние сосудистой стенки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2014; (3): 31-38.

127. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Сахарный диабет. 2002; 4(10): 523527.

128. Shimokata H., Muller D.C., Fleg J.L., et al. Age as independent determinant of glucose tolerance. Diabetes 1991; 40: 44-51.

129. Maneatis T., Condie R., Reaven G.M. Effect of age on plasma glucose and insulin responses to a test mixed meal. J Am Geriatr Soc, 1982; 30:178-182.

130. Jones C.N.O., Pei D., Sturis J., et al. Identification of an age-related defect in glucose-stimulated insulin secretion in non-diabetic women. Endocrinol & Metab 1999; 4: 193-200,

131. Paolisso G., Barbieri M., Rizzo M.R., et al. Low insulin resistance and preserved beta-cell function contribute to human longevity but are not associated with TH-INS genes. Exp Gerontol 2001; 37: 149-156.

132. Аметов А.С. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2007; 4: 11-16.

133. Hanley A.J.1, Williams K., Stern M.P., et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2002; 25(7): 1177-1184.

134. Kim J., Montagnani M., Koh K.K., Quon M.J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006; 1(13): 888-904.

135. Кононенко И.В., Cмирнова О.М. Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2 типа. Лечащий врач. 2006; 2: 18-22.

136. Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M. Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance. Endocrine reviews. 2006; 21(6): 585-618.

137. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37: 1595-1607.

138. Clausen J.O., Bergman R.N., Hougaard P., et al. Insulin sensitivity index, acute insulin response, and glucose effectiveness in a population-based sample of 380 young

healthy Caucasians. Analysis of the impact of gender, body fat, physical fitness, and life-style factors. Journal Clinical Investigations. 1996; 98(5): 1195-1209.

139. Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia, 1994, 37: 1025-1035.

140. Muniyappa R., Lee S., Chen H., et al. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 294: E15-E26.

141. Yeni-Komshian H., Carantoni M., Abbasi F., et al. Relationship between several surrogate estimates of insulin resistance and quantification of insulin-mediated glucose disposal in 490 healthy nondiabetic volunteers. Diabetes Care. 2000; 23: 171-175.

142. Одуд Е.А., Бородина О.В., Тимофеев А.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: возможности диагностики, профилактики и лечения. Фарматека. 2005; 8: 1-4.

143. Sarika Arora. Surrogate markers of insulin resistance: A review World J Diabetes 2010; 1(2): 36-47.

144. Emily B. Schroeder, Lloyd E. C., Duanping L., et al. Diabetes, Glucose, Insulin, and Heart Rate Variability. Diabetes Care. 2005; 28(3): 668-674.

145. Saito I., Hitsumoto S., Maruyama K., et al. Heart Rate Variability, Insulin Resistance, and Insulin Sensitivity in Japanese Adults: The Toon Health Study. J Epidemiol. 2015; 25(9): 583-591.

146. Lars L., Bertil A. Heart rate recovery after exercise is related to the insulin resistance syndrome and heart rate variability in elderly men. Am Heart J. 2002; 144: 666-672.

147. Slagboom P.E., Droog S., Boomsma DI: Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. Am. J. Hum. Genet. 1994; 55: 876-882.

148. Kimura M., Hjelmborg J.V., Gardner J.P., et al. Telomere length and mortality: a study of leukocytes in elderly Danish twins. Am. J. Epidemiol. 2008; 167(7): 799-806.

149. Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Gardner J.P., et al. Leukocyte telomere length and cardiovascular disease in the Cardiovascular Health Study. Am J Epidemiol. 2007; 165(1): 14-21.

150. Haycock P.C., Heydon E.E., Kaptoge S., et al. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014; 349: g4227.

151. Rentoukas E., Tsarouhas K., Kaplanis I, et al. Connection between Telomerase Activity in PBMC and Markers of Inflammation and Endothelial Dysfunction in Patients with Metabolic Syndrome. PLoS One. 2012; 7(4): e35739.

152. LeRoith D., Taylor S.I., Olefsky J.M., Diabetes Mellitus. A Fundamental and Clinical Text, Philadelphia: Lippi ncott Williams & Wilkins. 2004; 1540 p.

153. Sampson M.J. Winterbone M.S. Hughes J.C., et al. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29: 283-289.

154. Adaikalakoteswari A., Balasubramanyam M., Ravikumar R., et al. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy. Atherosclerosis. 2007; 195: 83-89.

155. Gardner J.P., Li S., Srinivasan S.R., et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. Circulation. 2005; 111: 2171-2177.

156. Mulder H. Is shortening of telomeres the missing link between aging and the Type 2 Diabetes epidemic? Aging. 2010; 2(10): 634-636.

157. Holt S.E., Shay J.W. Role of Telomerase in Cellular Proliferation and Cancer. Journal of cellular physiology. 1999; 180: 10-18.

158. Valdes A.M., Andrew T., Gardner J.P., et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet. 2005; 366: 662-664.

159. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J., et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. Aging Cell. 2006; 5: 325-330.

160. Facchini F., Hua N., Abbasi F. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86(8): 3574-3578.

161. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.

162. Cawthon R.M. Telomere measurement by quantitative PCR. Nucleic Acids Res. 2002; 30(10): e47.

163. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985; 28: 412-419.

164. Bonora E., Targher G., Alberiche M., et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000; 23: 57-63.

165. Hanley A.J., Williams K., Gonzalez C., et al. Prediction of type 2 diabetes using simple measures of insulin resistance: combined results from the San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study, and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes. 2003; 52: 463-469.

166. Gutt M., Davis C.L., Spitzer S.B., et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI[0,120]): comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract. 2000; 47: 177184.

167. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть 1). Кардиология. 1997; 2: 61-67.

168. Рябыкина Г.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. М.: «Медпрактика - М». 2005; 224с.

169. Макаров Л.М. Холтеровксое мониторирование. 2-е изд. М. ИД "Медпратика-М". 2003; 340.

170. Gottlieb S.O. Diagnostic procedures for myocardial ischaemia. S.O. Gottlieb. Eur. Heart. J. 1996; 17(Suppl G): 53-58.

171. Таджиева Н.И., Мазыгула Е.П., Белов Б.С., Чихирев О.А., Дземешкевич С.Л, Соколов С.Ф., Голицын С.П. Вариабельность ритма сердца у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий различной этиологии. Кардиология. 2005; 28-34.

172. Lakusic N., Milicevic G., Mahovic D., et al. Assessment of the heart rate variability in patients after myocardial infarct. Lijec Vjesn. 2001; 123(5-6): 120-123.

173. Barantke M., Krauss T., Ortak J.et al. Effects of gender and aging on differential autonomic responses to orthostatic maneuvers. J.Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19: 1296-1303.

174. Здоровье пожилых. Доклад комитета экспертов ВОЗ. Женева. 1992; 7-13.

175. Levy M.N. Sympathetic-parasympathetic interactions in the heart. Circ. Res. 1971; 29: 437-445.

176. Noma A., Trautwein W. Relaxation of the ACh-induced potassium current in the rabbit sinoatrial node cell. Pflugers Arch.1978; 377: 193-200.

177. Osterrieder W., Noma A., Trautwein W. On the kinetics of the potassium channel activated by acetylcholine in the S-A node of the rabbit heart. Pflugers Arch. 1980; 386: 101-109.

178. Sakmann B., Noma A., Trautwein W. Acetylcholine activation of single muscarinic K+ channels in isolated pacemaker cells of the mammalian heart. Nature. 1983; 303: 250-253.

179. Akselrod S., Gordon D., Ubel F.A. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control. Science. 1981; 213: 220-222.

180. Malliani A., Pagani M., Lombard F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991; 84: 1482-1492.

181. Pomeranz M., Macaulay R.J.B., Caudill M.A. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis. Am. J. Physiol. 1985; 248: P. H151-153.

182. Kamath M.V., Fallen E.L. Power spectral analysis of heart rate variability: a noninvasive signature of cardiac autonomic function. Crit. Revs. Biomed. Eng. 1993; 21: 245-311.

183. Montano N., Gnecchi R.T. et al. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994; 90: 1826-1831.

184. Schwartz P.J., Vanoli E., Stramba-Badiale M. et al. Autonomic mechanisms and sudden death. New insights from the analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction. Circulation. 1988; 78: 969-997.

185. Лупанов В.И. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Рос. мед. журн. 2003; 6(11): 18-24.

186. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after m^ardial infarction. Circulation. 1992; 85: 164171.

187. Dekker J.M., Crow R.S., Folsom A.R. еt al. Low heart rate variability in a 2 -minute rhythm strip predicts risk of coronary heart disease and mortality from several causes: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk In Communities. Circulation. 2000; 102(11): 1239-1244.

188. Lucreziotti S., Gavazzi A., Scelsi L. еt al. Five -minute recording of heart rate variability in severe chronic heart failure: correlates with right ventricular function and prognostic implications. Am. Heart. J. 2000; 139 (6): 1088-1095.

189. Lown B., Verrier R.L. Neural activity and ventricular fibrillation. N. Eng. J. Med. 1976; 294: 1165-1170.

190. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст. М.: Медицина, 1983; 176 с.

191. Ramaekers D., Ector H., Aubert A.E. et al. Heart rate variability and heart rate in healthy volunteers. Is the female autonomic nervous system cardioprotective? Eur. Heart J. 1998; 19: 1334-1341.

192. Perini R., Fisher N., Veicsteinas A., Pendergast D.R. Aerobic training and cardiovascular responses at rest and during exercise in older men and women. Med Sci Sports Exerc. 2002; 34(4): 700-708.

193. Gardner M., Bann D., Wiley L., et al. Gender and telomere length: Systematic review and meta-analysis. Exp. Gerontol. 2013; 51C: 15-27.

194. Song J.Y., Kim M.J., Jo H.H., et al. Antioxidant effect of estrogen on bovine aortic endothelial cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2009; 117: 74-80.

195. Gonzalez A., Rota M., Nurzynska D., et al. Activation of cardiac progenitor cells reverses the failing heart senescent phenotype and prolongs lifespan. Circ. Res. 2008; 102(5): 597-606.

196. Capogrossi M.C. Cardiac stem cells fail with aging: a new mechanism for the age-dependent decline in cardiac function. Circ. Res. 2004; 94(4): 411-413.

197. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. J Neurosci. 1998; 18: 3206-3212.

198. Kempermann G., Gast D., Gage F.H. Neuroplasticity in old age: sustained fivefold induction of hippocampal neurogenesis by long-term environmental enrichment. Ann Neurol. 2002; 52: 135-143.

199. Kirschenbaum B., Nedergaard M., Preuss A., et al. In vitro neuronal production and differentiation by precursor cells derived from the adult human forebrain. Cereb Cortex. 1994; 4: 576-589.

200. Palmer T.D., Takahashi J., Gage F.H. The adult rat hippocampus contains primordial neural stem cells. Mol Cell Neurosci. 1997; 8: 389-404.

201. David W. Pincus, H. Michael Keyoung, Catherine Harrison-Restelli, et al. Fibroblast growth factor-2/brain-derived neurotrophic factor-associated maturation of new neurons generated from adult human subependymal cells. Annals of neurology. 1998; 43(5): 576-585.

202. Gould E., Cameron H.A., Daniels D.C., et al. Adrenal hormones suppress cell division in the adult rat dentate gyrus. J Neurosci. 1992; 12: 3642-3650.

203. Doetsch F.A., Scharff C. Challenges for Brain Repair: Insights from Adult Neurogenesis in Birds and Mammals. Brain Behav Evol. 2001; 58: 306-322.

204. Викторов И.В. Стволовые клетки мозга млекопитающих: биология стволовых клеток in vivo и in vitro. Известия АН. Серия биологическая. 2001; (6): 646-655.

205. Wolfgang J. Streit. Microglial senescence: does the brain's immune system have an expiration date? Trends in neurosciences. 2006; 29(9): 506-551.

206. Nakamura K., Takubo K., Izumiyama-Shimomura N., et al. Telomeric DNA length incerebral gray and white matter is associated with longevity in individuals aged 70 years or older. ExpGerontol. 2007; 42: 944-950.

207. Chimenti C., Kajstura J., Torella D., et al. Senescence and Death of Primitive Cells and myocytes Lead to Premature Cardiac Aging and Heart Failure. Circulation Research. 2003; 93: 604-613.

208. Campisi J. Cellular senescence and apoptosis: how cellular responses might influence aging phenotypes. Exp. Gerontol. 2003; 38: 5-11.

209. Reaper P.M., di Fagagna F., Jackson S.P. Activation of the DNA damage response by telomere attrition: a passage to cellular senescence. Cell Cycle. 2004; 3 (5): 543-546.

210. Chen J.H., Hales C.N., Ozanne S.E. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative? Nucleic Acids Res. 2007; 35(22): 7417-28.

211. Von Känel R., Thayer J.F., Fischer J.E. Nighttime vagal cardiac control and plasma fibrinogen levels in a population of working men and women. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2009; 14: 176-184.

212. Zglinicki T. Role of Oxidative Stress in Telomere Length Regulation and Replicative Senescence. Molecular and cellular gerontology. 2000; 908: 99-110.

213. Panzer C., Lauer M.S., Brieke A. Association of fasting plasma glucose with heart rate recovery in healthy adults. Diabetes. 2002; 51(3): 803-807.

214. Jerry W.S., Woodring E.W. Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase. Carcinogenesis. 2005; 26 (5): 867-874.