Каталитический синтез азадипероксидных гетерокарбоциклов под действием солей Sm тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Киямутдинова Гузелия Магавиевна

  • Киямутдинова Гузелия Магавиевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2017, ФГБУН Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук
  • Специальность ВАК РФ02.00.03
  • Количество страниц 114
Киямутдинова Гузелия Магавиевна. Каталитический синтез азадипероксидных гетерокарбоциклов под действием солей Sm: дис. кандидат наук: 02.00.03 - Органическая химия. ФГБУН Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук. 2017. 114 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Киямутдинова Гузелия Магавиевна

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙОБЗОР

«Синтез циклических и ациклических аминопероксидов»

1.1.Трехчленные аминопероксиды

1.2. Четырехчленные аминопероксиды

1.3. Пятичленные аминопероксиды

1.3.1. Озонолитические методы синтеза пятичленных аминопероксидов

1.3.2. Фотохимические методы синтеза пятичленных аминопероксидов

1.3.3. Другие методы получения пятичленных аминопероксидов

1.4. Шестичленные аминопероксиды

1.5. Восьмичленные аминопероксиды

1.6. Ациклические аминопероксиды

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез пентаоксаспироалкановипентаоксаканов сучастиемлантанидных катализаторов

2.2.Разработка эффективного метода синтеза циклических и ациклических азапероксикарбоциклов

2.2.1. Каталитический синтез ^-арилзамещенных тетраоксазаспироалканов

2.2.2. Трехкомпонентная гетероциклизация в синтезе ациклических и циклических аминопероксидов

2.2.3. Каталитический синтез и стереохимия Аё-замещенных #-арил-тетраоксазоканов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез аминопероксидов

3.1.1. Синтез пентаоксаспироалканов и пентаоксанов

3.1.2. Синтез ^-арилзамещенных тетраоксазоспироалканов

3.1.3.Трехкомпонентная гетероциклизация 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом и первичными ариламинами

3.1.4. Каталитический синтез Лё-замещенных #-арил-тетраоксазаканов

ВЫВОДЫ

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Каталитический синтез азадипероксидных гетерокарбоциклов под действием солей Sm»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.1В последние десятилетия химия органических перекисных соединений развивается ускоренными темпами, являясь обширным разделом органической химии. Количество синтезированных перекисных соединений исчисляется теперь тысячами. Данный класс соединений широко применяется как в химической, так и в фармацевтической промышленности. Настоящий прорыв в данном направлении произошел после открытия антималярийной активности пероксидов. Успехи в химии и фармакологии пероксидов стимулируют исследования по синтезу разнообразного массива гетероатомсодержащих пероксидов. До сих пор наименее изученными остаются ^-содержащие циклические пероксиды из-за трудностей их получения и ограниченного количества методов их синтеза. Наличие азотсодержащего пероксидного фрагмента -Ы-СИ2-0-0- в противомалярийных препаратах, а так же природных соединениях, например, verruculogen или ^ох^апопв, является стимулом для проведения исследований в области синтеза новых Ы-пероксидных соединений, перспективных в качестве эффективных противомалярийных средств.

С учетом перспективности фундаментальных исследований в выбранном направлении и все большим расширением области применения пероксидов в качестве потенциально биологически активных веществ и материалов с комплексом полезных свойств, разработка препаративных методов селективного синтеза новых Ы-содержащих дипероксицикланов в мягких условиях с участием доступных исходных реагентов и катализаторов является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и

1 Автор выражает глубокую благодарность члену-корреспонденту РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования, обсуждение результатов и постоянную поддержку в ходе выполнения работы

катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений» (№ 01201168016), при финансовой поддержке проектов РФФИ: «Катализаторы на основе редкоземельных и переходных металлов, в том числе закрепленные на поверхности микро-мезопористых и мезопористых металлосиликатов в направленном синтезе макроциклических гетерокарбоциклов - современные противомалярийные,

противопаразитарные, антибактериальные и противоопухолевые препараты»№ 16-29-10687 офи_м и «Каталитическая циклоконденсация аминов, амидов и гидразидов карбоновых кислот с а,ю-дитиолами и альдегидами - новая методология синтеза насыщенных азот- и серасодержащих гетероциклов» №14-03-00240-а.

Цель исследования. Разработка эффективных каталитических методов синтеза практически важных классов ^-содержащих гетерокарбоциклов пероксидного ряда, перспективных для создания современных препаратов для лечения социально значимых заболеваний.

Задачи исследования:

Раработка каталитических методов синтеза пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов реакцией циклоконденсации 1,1 -

бис(гидроперокси)циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с формальдегидом.

Синтез, выделение и установление структуры ^-аризамещенных тетраоксазаспироалканов и тетраоксазаканов с использованием реакции рециклизации.

Изучение трехкомпонентной гетероциклизации 1,1-бис(гидроперокси) циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с первичными аминами и формальдегидом с участием металлокомплексных катализаторов.

Синтез адамантансодержащих азадипероксидов.

Изучение конформационных особенностей Лё-замещенных аминопероксидов в растворе дейтерированных растворителей и кристалле.

Научная новизна.

Впервые осуществлен метод селективного синтез пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов реакцией циклоконденсации 1,1 -бис(гидроперокси)циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с формальдегидом с участием лантанидных катализаторов.

Впервые разработан оригинальный метод синтеза Ы-аризамещенных тетраоксазаспироалканов и тетраоксазаканов рециклизацией пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов с первичными ариламинами с участием катализатора Sm(N03)3•6H20.

Показано, что данная реакция имеет общий характер реакции и на ее основе получены разнообразные по своей структуре циклические амнопероксиды.

Установлено, что направление трехкомпонентной гетероциклизации 1,1 -бис(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом и первичными аминами в присутствии Sm(N03)3 ■ 6H20 в качестве катализатора зависит от положения заместителя в арильном кольце исходных ариламинов.

Разработан однореакторный метод синтеза 7'-арилспиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-тетраоксазоканов)} рециклизацией спиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-пентаоксакана)} с первичными аминами в присутствии Sm(N0з)з•6И20.

Установлено, что в кристаллической фазе изученных методом РСА тетраоксазокановый цикл в 7'-Я-арилспиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-тетраоксазоканах)}, где Я = ^-РС6И4, ^-С1СбИ4, ^-СИ30С6И4, 0-СИ30С6И4 реализуется в конформации твист-кресло с Ы-арильными заместителями в аксиальном положении. Найдена неравнозначность длин О-О связей в тетраоксазокановом фрагменте.

Установлено, что в растворе реализуется поликомпонентное равновесие конформаций с различной пространственной организацией цикла: при комнатной температуре, отдельно идентифицирован конформер кресло-кресло, в то время как конформеры твист-кресло и ванна-кресло

наблюдаются в равновесной смеси с соотношением заселенностей 1:1. Предложены критерии ЯМР спектральных отнесений сигналов для 7'-арилспиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-тетраоксазокановых)} систем.

Найдено, что Лё-замещенные #-арил-тетраоксазоспироалканы являются термически стабильными соединениями.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны каталитические методы селективного синтеза практически важных #-арил-тетраоксазоспироалканов, #-арил-тетраоксазоканов, 7'-арилспиро{адамантан-[2,3']-(1',2',4',5',7'-тетраоксазоканов)}, основанные на применении реакции рециклизации пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов первичными аминами под действием солей Бш. Разработанные в диссертационной работе новые методы синтеза аминопероксидов различной структуры перспективны для использования не только в лабораторной практике, но и для создания наих основе современных химических технологий получения широкого ассортимента полезных веществ и материалов.

Апробация работы. Материалы, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на I Всероссийской школе-конференции (Москва, 2016), XXVI Российской молодежной научной конференции, посвященной 120-летию со дня рождения академика Н.Н. Семенова (Екатеринбург, 2016), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016), Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений», (Уфа, 2016), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 4 тезиса докладов на российских и международных конференциях, получено 2 решения к выдаче патента РФ и 4 положительных решений на выдачу патентов РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Синтез циклических и ациклических аминопероксидов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (138 наименований), содержит 10 схем, 8 таблиц, 12 рисунков.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙОБЗОР

«Синтез циклических и ациклических аминопероксидов»

Циклические и ациклические аминопероксиды - класс органических соединений, содержащие атом азота на ряду с пероксидной группой.

В литературе одно из первых упоминаний о гетероцикле, содержащем в своем кольце атом азота и пероксидную группу, появилось в 1900 г. [1]. Несмотря на более чем столетнюю историю аминопероксиды до настоящего времени остаются одними из наименее изученных классов пероксидных соединений, что связано с трудностями их получения и ограниченного количества методов их синтеза. В настоящем литературном обзоре обобщены и систематизированы методы синтеза как циклических, так и ациклических аминопероксидов.

1.1.Трехчленные аминопероксиды

Наиболее простые циклические перекисные производные гидроксиламинов представляют собой 3-членный цикл, состоящий из одного атома азота и двух атомов кислорода. Эти диоксазиридиновые циклы образуются как из нитросоединений [КМ (О) О], так и нитрозо-О-оксидов (RNOO) (схема 1). Диоксазиридины 1 (аза-диоксираны) не были выделены в индивидуальном виде, но были идентифицированы в качестве нестабильных промежуточных интермедиатов в таких растворителях как 2-метилтетрагидрофуран при 77 К [2] или ацетонитрил при 298К [3].

я-к • + 3о,

я-к-о

о •

+

я-к-о

о-

я-к. 1

0

1

о

о-о

/ \

я-к к—я \ /

о-о

Диоксазиридины не стабильны при комнатной температуре. Как правило диоксазиридины обнаруживаются с помошью УФ-спектроскопии. Основными методами генерирования диоксазиридинов являются фотоокисление арилазидов и О-замещенных диазениумдиолатов по схеме 1. Основные представители диоксазиридинов и методы их генерирования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Генерирование диоксазиридинов 1 (КЫ02 диоксиранов)

Год Структура Доказательство образования Т (К) Метод получения Ссылка

2004 ^о РЬ—к^ 1 о Данные люминесценции 298 А 4,5

2002 /о кз-с6н4-с6ы4-к^ Данные люминесценции 298 С 6

2001 ^о 2 о Кинетическое исследование 298 Б 7

2001 ^о к3 С6Н4 СбН4 Данные люминесценции 293 А 8

1996 /о Лг—к^ 1 о Лг = ^-МеоС6Н4, рь,^-ко2с6н4 О2 маркер 298 В 2

1991 ^о РЬ—к^ 1 о О2 маркер 298 В 9

1987 /0 РЬ—^ 1 0 О2 маркер 298 В 10

А, Матричное выделение при фотоокислении АгК3; В, фотоокисление АгК при комнатной температуре в растворе; С, субстраты, адсорбированные на натуральном каучуке; Б, фотоокисление диазонийдиолата в растворе при комнатной температуре.

1.2. Четырехчленные аминопероксиды

Четырехчленные аминопероксиды представлены тремя видами перекисных соединений - диоксазетидины, диоксазеты и диоксадиазетидины. Не содержащие в цикле атом азота 1,2 - диоксетаны 2 являются одним из наиболее легко доступных четырехчленных пероксидных гетероциклов, синтезированных действием сиглетного кислорода на алкены [11,12]. Наиболее устойчивыми являются адамантил- и алкоксизамещенные 1,2-диоксетаны, в то время как другие производные легко распадаются до карбонильных соединений [13]. Аналогичный распад можно ожидать в случае 1,2,3-диоксазетидинов 3, которые образуются взаимодействием синглетного кислорода с иминами [14, 15]. Эта реакция была впервые обнаружена действием синглетного кислорода на бензофенон оксима с образованием оксимат аниона и О-метилового эфира 4 (схема 2) [16].

0-0

0-0

Я я 2

Я

Схема 2

РЬ

РЬ'' 0-я

я = н, сн

10„

РЬ РЬ

0-0

N

я 3 я

РЬ

4

0-я

)=0+ 0=к РЬ 0—я

Однако подобный механизм фотоокисления реализуется не для всех С=К содержащих соединений. Ациклические кетоксимы, ароматические

альдоксимы и кетоксимы, а-оксимино кетоны при фотоокислении приводят к соответствующим альдегидам за счет конкурирующего окисления С=С [17]. Аналогично ведут себя амидоксимы, но только в них анионные формы реагируют с кислородом с образованием нитрилов и амидов через ациклические промежуточные перекисные соединения, а не 1,2,3 -диоксазетидинов [18].

Схема образования в качестве промежуточного продукта 1,2,3 -диоксазетидина 5 была предложена с участием не синглетного кислорода, а (схема 3) при УФ фотоокислении #-метокси-4-метоксифенил-4'-метилфенилметанимина в присутствии фотосенсибилизатора 9,10-дицианоантрацена [19,20]. Образовавшийся 1,2,3-диоксазетидин 5 далее распадается до диарилкарбонат кетона и метилнитрита с фотоизомеризацией С = N двойной связи [19]. Схема3

р-МеОС6Ы4 ^-МеС6Ы4

N

О,

ОМе ьу, вепв

р-МеОС6Ы4

^-МеСбЫ4

N

ОМе

• +

О

р-МеОС6Ы4

ОМе

р-МеС6Ы/ О

N

О •

р-МеОС6Ы4

ОМе

N

р-МеСбЫ/ О-О

5

1,2,3-Диоксазетидин 6 образуется в качестве промежуточного интермедиата в реакции люминесценции производного ацил гидразида 5-метилдегидролуцеферина в присутствии сильного основания (схема 4) [21].

о

о

HO

n-NH2

H

base O„

HO

N

-NH„

о

HO. ^ ^ n

H

N S 6

-о о-

n'

I

0-0

NH

Нитрозосоединения, такие как Д#-диметил-4-нитрозоанилин, обладают отбеливающими свойствами благодаря реакции синглетного кислорода с имидазолом или гистидином [22], проходящие через стадию образования эндопероксидов [23,24]. Авторы предполагают образование промежуточного триоксазетидина 7 в результате [2 + 2] -циклоприсоединения нитрозо фрагментов.

0-0

I I

7

1,2,3,4-Диоксадиазетидины 8 представляют из себя димеры нитрозосоединений. Oни также являются продуктами [2 + 2] -циклоприсоединения азосоединений и кислорода. Тем не менее, они остаются неохарактеризованными. В литературе имеется пример образования в качестве промежуточного высокоэнергетического продукта 1,2,3,4-диоксадиазетидина 10 изомеризацией бензофуразан 1-оксида (бензофуроксан) 9 (схема 5) [25].

R'

0-0 I I -N-N,

R

1.3. Пятичленные аминопероксиды 1.3.1. Озонолитические методы синтеза пятичленных

аминопероксидов

Наиболее эффективными методами получения циклических

аминопероксидов является окисление озоном олефиновой связи соединений

в присутствии азотсодержащих соединений.

Так, озонирование виниловых эфиров 12 в присутствии иминов [26] протекает по механизму [3+2]-циклоприсоединения генерируемых в условиях озонирования карбонилоксидов 11 к соответствующим иминам 13 с образованием 1,2,4-диоксазолидинового пятичленного цикла 14 (схема 6). Схема 6

Ro

R

R1

12

H OMe

чO'

+

R

11

R6

13

К х 'Ж!

1 O-O 4 14

Следует отметить, что реакционная способность промежуточного карбонилоксида 11 в данной реакции зависит от стерических факторов при его подходе к имину, которые, как правило, определяются в структуре самого карбонилоксида. Реакция в большинстве случаев стереоселективна: из 26 соединений, полученных данным методом, только 7 были выделены в виде изомерных смесей [26].

Окислением озоном производных индена 15а-е ипирена 17 в присутствии первичных аминов были получены бициклические 1,2,4-

диоксазолидины [27]. Так, обработка смеси замещенных инденов 15а-е и первичных аминов озоном при -70°С привела с высокими выходами к 1,2,4-диоксазолидиновым производным 16а-е. Озонолизом пирена 17 в аналогичных условиях осуществлен синтез циклических аминопероксидов 18а,Ь, но с низкой конверсией (схема 7). В качестве азотсодержащей кросс-компоненты могут быть использованы различные первичные амины: циклогексиламин, бензиламин, анилин, трет-бутиламин. В отличие от первичных, вторичные амины не могут быть вовлечены в процесс, т.к. сами легко подвержены окислению.

Схема 7

О/Е^О, -70оС

Я,

О Я О

15 а-е

16 а-е

Я

а Я = Я = Н, Я = 1;-Би, 90% Ь Я = ¿-Би, Я = Н, Я = ¿-Би, 90% с Я = Я = СН3, Я = ¿-Би, 80%

а я = Я = СН3, Я=С6Нп, 70%

е И = С4Н7, Я = ¿-Би, 90%

О3М2О, -70оС

RNH0

17

Л О ' О

18а Я = Г-Би, 12%

18 Ь Я = С6НП, 12%

Эффективным методом получения ^-метоксизамещенного 1,2,4-диоксазолидинового фрагмента является озонолиз диметоксиоксимов 1,4 - и 1,5-дикарбонильных соединений [28]. Этот одностадийный метод отличается хорошей конверсией и стереоселективностью. Развивая исследования по озонолизу виниловых эфиров в присутствии иминов, К. Griesbaum с сотр. изучил озонолиз в отсутствие соединений - «акцепторов» карбонилоксида. В результате взаимодействия диметоксиоксимов 19а-е с озоном в инертном растворителе образовывались #-метокси-1,2,4-диоксазолидиновые производные 20а-е (схема 8). Взяв за основу эти данные Кап§-Яуи1Ьее с сотр.[29] осуществили озонирование ациклических О-метилированных

диоксимов 19f-i с n = 4 - 6 и ароматических O-метилированных диоксимов 21a и 21b (схема 9). Озонолиз 19f-i в дихлорметане при -78 °С приводит к соответствующим бициклическим 1,2,4-диоксазолидинам 20f-i с выходом 67, 59, 31 и 53%, соответственно.

Схема 8

MeO

\

,OMe

N

N

R

н2)п

19 a-i

O3/CH2Cl2 -78oC

R

OMe

(o-O-

(CH2)n

R

OMe I

N

O-O

(CH2)n

20 a-i

a n = 3, R = R = H, 24% b n = 3, R1 = CH3, R2 = H, 28% c n = 3, Rj = R2 =з CH3, 50% d n = 3, Rj = CH3, R = C6H5, 24% e n = 2, R1 = R2 =3 CH3, 341% f n = 4, Rj = R2 = H, 67% g n = 4, Rj = CH3, R2 = H, 59% h n = 5, Rj = R2 = H, 31% i n= 6, R1 = R2 = H, 53%

Озонолиз [29] ароматических О-метилированных диоксимов 21a и 21b в дихлорметане при -78оС приводит к соответствующим ароматическим 1,2,4-диоксазолидинам 23a и 23b через промежуточные интермедиаты 22 с выходом 65 и 35%.

2

2

=Ы-ОМе

(СН2)п-С=к-ОМе

21 а,Ь

Н

а п = 1

Ь п = 2

Лг

,(+Н-00"

(СН2)п"

^ОМе

Лг

Н

с

=ШМе

22

4 + ^ОО"

(СН2)п-СН 00

ОМе

( 0~0 ) 23 а,Ь

Л^-(СН2)п

Еще один пример озонолитического получения 1,2,4-диоксазолидинов - озонирование 1-децена 24 в гомогенной системе, содержащей аммиак и воду (схема 10) [30]. Полученный аминопероксид 25 был неустойчив и разлагался на воздухе. Схема 10

0-0

_Оз.

Ш/НО ^ Н С8Н17

24 25

Озонирование 2-фенил-3-метил-6-метоксииндола (2-фенилскатол) 26 приводит к образованию гидропероксида 2-фенил- бензоксазина, способного существовать в двух равновесных таутомерных формах: озонидной 27 и гидроперекисной 28 (схема 11) [31].

MeO

Н3С

с6н5

O,

н

MeO

O

н г

N Н

С6Н5

MeO

OOH O

N

26

27

28

С6Н5

В литературе обсуждается [32] первый синтез аминопероксидов тритерпеноидов с 1,2,4- диоксазолидиновым фрагментом озонированием 3,5-бисметоксиоксима 3,5-секо-18а-олеана 29 в CH2Cl2 при 0°С. Реакция протекает стереоселективно с образованием лишь одного (3S,5S)-диастереомера ^,28-эпокси-А-нео-3,5-секо-35',55'-диокси-3,5-#-метоксиазо-18а-олеана 30 (48%). В качестве побочного продукта реакции с выходом 11% получен 19ß,28-эпокси-28-оксо-А-нeo3,5-секо-3S,5S-диокси-3,5-#-

метоксиазо-18а-олеан 31 (схема 12). Схема 12

NOCH

o3, chci2, о°с

MeON

29

+

OMe

N-т^

-O

30 (48%)

OMe

O

O

31 (11%)

1.3.2. Фотохимические методы синтеза пятичленных

аминопероксидов

1,2,4-Диоксазолидины могут быть получены фотохимическим окислением синглетным кислородом. Так, впервые удалось синтезировать 1,2,4-диоксазолидины 33а^ фотоокислением азиридинов 32a-d в сухом ацетонитриле в присутствии 9,10-дицианоантрацена (схема 13) [33-35]. Реакция стереоселективна в том случае, если у атома азота отсутствуют пространственные препятствия. Стереохимия продуктов реакции не зависит от цис-/транс- изомерии заместителей у соседних атомов углерода в структуре исходных соединений. Схема 13

R

R

Ph^Sh ch=cn

32 a-d it „ л

33 a-d

a R = H, 39%, cis/trans 100:1 b R = C2H5, 40%, cis/ trans 87:13 c R = n-Bu, 33%, cis/trans 87:13 d R = PhCH2, 40%, cis/trans 40:60

Предположительная схема фотохимического превращения азиридинов 32 в 1,2,4-диоксазолидины 33 включает в себя стадию раскрытия азиридинового цикла под действием синглетного 9,10-дицианоантрацена с образованием радикал катионов 34 и 35, в которых цис-состояние является наиболее устойчивым. Далее за счет электронного трансфера образуются соответствующие азометины 36 и 37, которые вступают в 1,3-диполярное циклоприсоединение с синглетным кислородом, образуя 1,2,4-диоксазолидиновые соединения 33a-d (схема 14). Если имеются объемные заместители, то цис-конфигурация промежуточного катион-радикала 34 становится невыгодной, что приводит к образованию смеси цис- и транс-

аминопероксидов. Поэтому реакция является стереоселективной только в первом случае [33-35]. Схема 14

Ьу

БСЛ

1БСЛ*

+

1БСЛ*

Я

I

N

Я

I

РЬ. ^

Я

РЬ'

32

БСЛ + О,

34 + О'

~РЬ

О+ + БСЛ

^ ^РЬ РЬ. N

+ -Г +

н н

+ БСЛ

34

н РЬ 35

Я

I

РЬ. у?"

+

И И 36

-РЬ

+

О

Я

">Лс

35 + О'

Я

I

РЬ. у^"

О-О 33 е1$-

Я

+

И РЬ 37

О

И°\ /"'РЬ И О—О

33 1тат-

Имеется пример фотохимического синтеза (7)-(4-бензил-5-метил-1,2,4-диоксазолидин-3-ил)акрилонитрила 39 с выходом 24% при облучении cis-метилазиридина в ацетонитриле (схема 15) [36]. Схема 15

т

у^""'.......

Вп

N

С"

о2/СИ3С"

ЬУ

38

О-О 39

С"

Облучением производного алкалоида 13-оксидоберберина 40 видимым светом в присутствии красителя Розы Бенгаля синтезирован аминопероксид 41 с выходом 42% [37] (схема 16).

Схема 16 O

1

<

hv, O2/CH3OH

40

OMe

OMe

Y. Татига и др. с помощью фотоокисления 5-метокси-1-метил-6-фенилпиридин-3-оата 42 осуществили аналогичное превращение с образованием аддукта 1,3-диполярного циклоприсоединения 43 (схема 17) [38].

Схема 17

MeO'

CH I 3

'N

42

hv, Oo

O

MeO

CH I 3

N>1 O

43

O

4-Гидрокси-1,2,4-диоксазолидин 45 был получен лишь в качестве промежуточного продукта в реакции фотоокисления^-метилнитрона 44 (схема 18) [21]. Схема 18

Ar O " hv, O9 / 2

:N + \

R CHQ 44

sens

R-

x3

Ar O //

N + \

O CH3

N 3

O-

R

Ar O

+/

N \

CH

O

Ar

R

OH I

N

3

OH

o-o

45

1.3.3. Другие методы получения пятичленных аминопероксидов

Озонирование и фотоокисление соответствующих ненасыщенных соединений являются основными методами получения 1,2,4-диоксазолидинового фрагмента. Однако, кроме них существуют и другие способы введения в структуру молекулы аминопероксидного фрагмента.

Простым методом синтеза 1,2,4-диоксазолидинов со средними выходами 46-50 является реакция алициклического кетона с перекисью водорода и аммиаком по Манниху (схема 19) [39]. Схема 19

Обсуждается метод получения 1,2,4-диоксазолидинов 52а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 51а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С (схема 20) [40].

Схема 20

2 О О

51 а-с

52 а-с

а Я = Я = РЬ Ь Я1 = Я2 = С6И4С1-Р с Я1 = Я2 = С6И4СИ3-Р

1,1'-Пероксидициклогексиламин 53 - ключевой интермедиат в производстве полимера нейлона-6 [41] - также получен действием Н202 на циклогексанон в присутствии М^О/К^ОН и Na2EDTA с последующей обработкой МН3 (схема 21) [42].

Схема 21

O

А

NH4a/NH4OH/Na>EDTA

^2, ooc

О-О

У У

OH HO

40oC

О-О

H 53

Следует отметить единственный описанный способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона 55 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации [43]. Реакцию проводили действием Н2О2 в щелочных условиях на ^-метилиминодикарбонилдихлорид 54 (схема 22). Схема 22

а O

С1

И^С-N

О

^2/ 2 ея. NaOH

С1 CH2Cl2-H2O, 0-5оС

^С-N

54

0

1

О О 55

1.4. Шестичленные аминопероксиды

В литературе описан способ синтеза 1,2-диоксатетрагидропиридазинов 58, 60 и 61 [44] взаимодействием соединения 56 или 1,2- диакилгидразинов 59а,Ь с СН2О и Н2О2 (схема 23). Авторы предположили, что реакция проходит через стадию промежуточного образования гидропероксида 57. Схема 23

я.

кн

я.

+

я'

я'

N I

„к

0

1

60 я = сн

61 я = с2н5

2С^0 + Н202

59

Шестичленные аминопероксиды представлены в литературе преимущественно как эндопероксиды, которые получены путем фотоокисления азотсодержащих кетонов.

Так, фотоокисление синглетным кислородом пиразин-2-онов 62 в присутствии красителя метилена голубого приводит к эпидиоксипиразин-2-онам 63, в структуре которых имеется шестичленный аминопероксид (схема 24) [45].

Схема 24

я

и

я

я2

СН2С12

о

62

я1

63

я

а я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Ме, 12% Ь я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Е1;, 10% с я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Рг;, 9% а я = Ме, я1 = РЬ, я2 = РЬ, 10%

При воздействии на раствор #-бензил-2-пиридинонов 64 в дихлорметане Na-lamp (940W) в присутствии каталитических количеств тетрафенилпорфина (TPP) в атмосфере кислорода при -78оС в течение 2 ч образовывались исключительно 1,4-эндопероксиды 65 (схема 25) [46].

я

о

I

СН2Х

02 ,СН2С12

ТРР

к

о

64

СН2Х

65

а Я = Н, X = С6Н5 Ь Я = Н, X = ^-(С6Н5)С6Н4-с Я = Ме, X = ^-(СбН5)СбН4-а я = Н, х = -С02 г-Би е Я = Ме, X = -С02 Г-Би

Окисление диеналканона 66 при 0оС с участием эфирата трехфтористого бора в качестве катализатора приводит к промежуточному комплексу бетаина с кислотой Льюиса 67, который при дальнейшем окислении перегруппировывается в смесь диастереомерных эндопероксидов 68 и 69 с общим выходом 72% (схема 26) [47]. Схема 26

Ме

о,

о

N

ВБ3 ■ 0Е1;2 0оС

Ме

0БК

67

о

68

69

Озонолиз виниловых эфиров 70 в присутствии а-фенил-#-бензилнитрона приводит к шестичленным пероксидам 5-бензил-5,6-дигидро-6-фенил-3-(1-фенил-циклоалкил)-1,2,4,5-триоксазинам 71 с количественным выходом 79-95% (схема 27) [48].

Схема 27

H 0Me

70

Циклоприсоединение 2,2'-азодипиридина 72 и полученного ¡тИы дифенилкетена 73 с последующим автоокислением промежуточного 1,2-диазетидинона 74 приводит к целевым дигидро-5,5-дифенил-3,4-ди-2-пиридил-1,2,3,4-диоксадиазин-6-ону 75 (схема 28) [49].

(сн)п

РЬСН=К(0)СН2РЬ

(CH2)n

РЬ

РЬ' >=0 +

н о

РЬ

0-к

РЬ

71 0-0

1.5. Восьмичленные аминопероксиды

Озонолиз аценафтилена 76 в присутствии нитронов 77 а-с является эффективным методом синтеза полициклических аминопероксидов 80 а-с, содержащих дигидро-1,2,5,7,4-тетраоксазоциновое кольцо. Реакция проходит по типу [3+3+2]-циклоприсоединения между карбонил оксидным фрагментом, нитроном и альдегидной группой через ряд промежуточных соединений 78, 79 (схема 29) [50]. Выход восьмичленных аминопероксидов 80а-с составляет 11, 30 и 45% соответственно.

R2

\

H

O

R2

H

+ R1CH=N(O)R2 —

O

Л+

/ I "S?1

'Of -O

CH2Cl2

77 a-c

76

a R1 = Ph, R2 = CH2Ph b R1 = Ph, R2 = Me c R1 = R2 = Ph

78

R2

R1

79

\

N

O

O

O \

O

80 a-c

Фрагмент восьмичленного циклического аминопероксида входит в состав Verruculogen 81 метаболита Penicilfium verrucutosum [51] и микотоксина некоторых штаммов Aspergillus caepitosus [52], A.fumigatus [53], A. fisheri [54], Penicillum piscarium [55], P. paxilli [56], P. estinogenum [57], P. simplicissmum, P. piceum, P. nigricans, P. raistricki [58], Eupenicillium sp.[59] and Neosartorya fischeri [60].

OR O

OMe '

Me

N

HH )

O

R = H, CH2CH=CHMe2

Me

Me

81

1.6. Ациклические аминопероксиды

В литературе имеются немногочисленные примеры получения алициклических аминопероксидов 83 и 85 окислительным

пероксиформилированием метиламинобензола 82 и пиперидина 84 (схема 30) [61, 62].

Схема 30

CH2O/H2O2 H -

N benzene

CH

CH

, „N.

N O ^

82

CH

83

83%

Л CHO/t-BuOOH NH —--^

У

0oC

V^N.....4

O-O

84

85

CH

3

h3c ch3 710%

В результате обработки циклогексанона аммиаком и трет-бутилгидропероксидом образуется 1-трет-бутилпероксициклогексиламин 86 (схема 31) [63]. Схема 31

O

ButOO

NH„

NH/t-BuOOH

86

Если циклические аминопероксиды синтезируют окислительными трансформациями, то с помощью неокислительных методов получают перекиси с атомом азота в боковой цепи. При этом самым распространенным способом является реакция формилирования по Манниху в модификации Рихе. В этом случае трет-бутилгидропероксид выступает в роли сильнейшего нуклеофила. Этим способом J. Vennerstrom с соавт. синтезировали трет-бутиламинопероксиды 87-91 и

гексаметилентрипероксидиамин 92 [64]. Амины были подобраны таким образом, чтобы в целевых аминопероксидах присутствовал эндоциклический, экзоциклический и алифатический или ароматический

атом азота. Аминопероксиды 87-91 проявили большую по сравнению с артемизинином туНго активность по отношению к Plasmodiumfalciparum.

\

л o-o

N—/

У

87

VJ^O"

o-o-

88

\\ //

N

-о-о-

N

/

-о-о-

89

91

Л

N

У

о-о-

0

1

о

90

N

N

о о

оо

92

Аналогичной реакцией в 2001 г. N. Sundar с коллегами получили трет-бутилпероксиамины 93-104, которые исследовали на противомалярийные свойства в отношении штаммов малярии P. berghei и P. falciparum [65].

Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Киямутдинова Гузелия Магавиевна, 2017 год

Ar O //

N + \

O CH3

N 3

O-

R

Ar O

+/

N \

CH

O

Ar

R

OH I

N

3

OH

o-o

45

1.3.3. Другие методы получения пятичленных аминопероксидов

Озонирование и фотоокисление соответствующих ненасыщенных соединений являются основными методами получения 1,2,4-диоксазолидинового фрагмента. Однако, кроме них существуют и другие способы введения в структуру молекулы аминопероксидного фрагмента.

Простым методом синтеза 1,2,4-диоксазолидинов со средними выходами 46-50 является реакция алициклического кетона с перекисью водорода и аммиаком по Манниху (схема 19) [39]. Схема 19

Обсуждается метод получения 1,2,4-диоксазолидинов 52а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 51а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С (схема 20) [40].

Схема 20

2 О О

51 а-с

52 а-с

а Я = Я = РЬ Ь Я1 = Я2 = С6И4С1-Р с Я1 = Я2 = С6И4СИ3-Р

1,1'-Пероксидициклогексиламин 53 - ключевой интермедиат в производстве полимера нейлона-6 [41] - также получен действием Н202 на циклогексанон в присутствии М^О/К^ОН и Na2EDTA с последующей обработкой МН3 (схема 21) [42].

Схема 21

O

А

NH4a/NH4OH/Na>EDTA

^2, ooc

О-О

У У

OH HO

40oC

О-О

H 53

Следует отметить единственный описанный способ получения 1,2,4-диоксазолидин-3,5-диона 55 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации [43]. Реакцию проводили действием Н2О2 в щелочных условиях на ^-метилиминодикарбонилдихлорид 54 (схема 22). Схема 22

а O

С1

И^С-N

О

^2/ 2 ея. NaOH

С1 CH2Cl2-H2O, 0-5оС

^С-N

54

0

1

О О 55

1.4. Шестичленные аминопероксиды

В литературе описан способ синтеза 1,2-диоксатетрагидропиридазинов 58, 60 и 61 [44] взаимодействием соединения 56 или 1,2- диакилгидразинов 59а,Ь с СН2О и Н2О2 (схема 23). Авторы предположили, что реакция проходит через стадию промежуточного образования гидропероксида 57. Схема 23

я.

кн

я.

+

я'

я'

N I

„к

0

1

60 я = сн

61 я = с2н5

2С^0 + Н202

59

Шестичленные аминопероксиды представлены в литературе преимущественно как эндопероксиды, которые получены путем фотоокисления азотсодержащих кетонов.

Так, фотоокисление синглетным кислородом пиразин-2-онов 62 в присутствии красителя метилена голубого приводит к эпидиоксипиразин-2-онам 63, в структуре которых имеется шестичленный аминопероксид (схема 24) [45].

Схема 24

я

и

я

я2

СН2С12

о

62

я1

63

я

а я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Ме, 12% Ь я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Е1;, 10% с я = Ме, я1 = РЬ, я2 = Рг;, 9% а я = Ме, я1 = РЬ, я2 = РЬ, 10%

При воздействии на раствор #-бензил-2-пиридинонов 64 в дихлорметане Na-lamp (940W) в присутствии каталитических количеств тетрафенилпорфина (TPP) в атмосфере кислорода при -78оС в течение 2 ч образовывались исключительно 1,4-эндопероксиды 65 (схема 25) [46].

я

о

I

СН2Х

02 ,СН2С12

ТРР

к

о

64

СН2Х

65

а Я = Н, X = С6Н5 Ь Я = Н, X = ^-(С6Н5)С6Н4-с Я = Ме, X = ^-(СбН5)СбН4-а я = Н, х = -С02 г-Би е Я = Ме, X = -С02 Г-Би

Окисление диеналканона 66 при 0оС с участием эфирата трехфтористого бора в качестве катализатора приводит к промежуточному комплексу бетаина с кислотой Льюиса 67, который при дальнейшем окислении перегруппировывается в смесь диастереомерных эндопероксидов 68 и 69 с общим выходом 72% (схема 26) [47]. Схема 26

Ме

о,

о

N

ВБ3 ■ 0Е1;2 0оС

Ме

0БК

67

о

68

69

Озонолиз виниловых эфиров 70 в присутствии а-фенил-#-бензилнитрона приводит к шестичленным пероксидам 5-бензил-5,6-дигидро-6-фенил-3-(1-фенил-циклоалкил)-1,2,4,5-триоксазинам 71 с количественным выходом 79-95% (схема 27) [48].

Схема 27

H 0Me

70

Циклоприсоединение 2,2'-азодипиридина 72 и полученного ¡тИы дифенилкетена 73 с последующим автоокислением промежуточного 1,2-диазетидинона 74 приводит к целевым дигидро-5,5-дифенил-3,4-ди-2-пиридил-1,2,3,4-диоксадиазин-6-ону 75 (схема 28) [49].

(сн)п

РЬСН=К(0)СН2РЬ

(CH2)n

РЬ

РЬ' >=0 +

н о

РЬ

0-к

РЬ

71 0-0

1.5. Восьмичленные аминопероксиды

Озонолиз аценафтилена 76 в присутствии нитронов 77 а-с является эффективным методом синтеза полициклических аминопероксидов 80 а-с, содержащих дигидро-1,2,5,7,4-тетраоксазоциновое кольцо. Реакция проходит по типу [3+3+2]-циклоприсоединения между карбонил оксидным фрагментом, нитроном и альдегидной группой через ряд промежуточных соединений 78, 79 (схема 29) [50]. Выход восьмичленных аминопероксидов 80а-с составляет 11, 30 и 45% соответственно.

R2

\

H

O

R2

H

+ R1CH=N(O)R2 —

O

Л+

/ I "S?1

'Of -O

CH2Cl2

77 a-c

76

a R1 = Ph, R2 = CH2Ph b R1 = Ph, R2 = Me c R1 = R2 = Ph

78

R2

R1

79

\

N

O

O

O \

O

80 a-c

Фрагмент восьмичленного циклического аминопероксида входит в состав Verruculogen 81 метаболита Penicilfium verrucutosum [51] и микотоксина некоторых штаммов Aspergillus caepitosus [52], A.fumigatus [53], A. fisheri [54], Penicillum piscarium [55], P. paxilli [56], P. estinogenum [57], P. simplicissmum, P. piceum, P. nigricans, P. raistricki [58], Eupenicillium sp.[59] and Neosartorya fischeri [60].

OR O

OMe '

Me

N

HH )

O

R = H, CH2CH=CHMe2

Me

Me

81

1.6. Ациклические аминопероксиды

В литературе имеются немногочисленные примеры получения алициклических аминопероксидов 83 и 85 окислительным

пероксиформилированием метиламинобензола 82 и пиперидина 84 (схема 30) [61, 62].

Схема 30

CH2O/H2O2 H -

N benzene

CH

CH

, „N.

N O ^

82

CH

83

83%

Л CHO/t-BuOOH NH —--^

У

0oC

V^N.....4

O-O

84

85

CH

3

h3c ch3 710%

В результате обработки циклогексанона аммиаком и трет-бутилгидропероксидом образуется 1-трет-бутилпероксициклогексиламин 86 (схема 31) [63]. Схема 31

O

ButOO

NH„

NH/t-BuOOH

86

Если циклические аминопероксиды синтезируют окислительными трансформациями, то с помощью неокислительных методов получают перекиси с атомом азота в боковой цепи. При этом самым распространенным способом является реакция формилирования по Манниху в модификации Рихе. В этом случае трет-бутилгидропероксид выступает в роли сильнейшего нуклеофила. Этим способом J. Vennerstrom с соавт. синтезировали трет-бутиламинопероксиды 87-91 и

гексаметилентрипероксидиамин 92 [64]. Амины были подобраны таким образом, чтобы в целевых аминопероксидах присутствовал эндоциклический, экзоциклический и алифатический или ароматический

атом азота. Аминопероксиды 87-91 проявили большую по сравнению с артемизинином туНго активность по отношению к Plasmodiumfalciparum.

\

л o-o

N—/

У

87

VJ^O"

o-o-

88

\\ //

N

-о-о-

N

/

-о-о-

89

91

Л

N

У

о-о-

0

1

о

90

N

N

о о

оо

92

Аналогичной реакцией в 2001 г. N. Sundar с коллегами получили трет-бутилпероксиамины 93-104, которые исследовали на противомалярийные свойства в отношении штаммов малярии P. berghei и P. falciparum [65].

CH3O.

о

CH3O

N O—O-

CH3O

о

сн3о

N O—O-94

но.

N

-он

95

о—о-

но

-N-96 O—O-

N ^

97 'о-о-

O N-

„о—о-

98

f N

99

о—о-

N

100 ^о-о-

N k

„он

о—о-101

N Ph

к

о—о-102

N

о

103

(

о-

N

104 O~-O

S

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ литературы свидетельствует о том, что современные успехи в области синтеза органических аминопероксидов связаны в первую очередь с перспективой создания на их основе высокоэффективных фармакологически активных препаратов. Сравнительно малая изученность аминопероксидов обусловлена отсутствием эффективных методов их синтеза несмотря на то, что по полученным исследователями данным аминопероксиды представляют большой интерес для практического применения. Согласно литературному обзору на сегодняшний день наиболее эффективным методом синтеза циклических аминопероксидов является фотохимическое озонолитическое окисление азотсодержащих соединений. Этим методом наибольший прогресс достигнут в области синтеза пятичленных производных ряда 1,2,4-диоксазолидинов. На момент начала наших исследований в мировой литературе отсутствовали методы селективного введения атомов азота в дипероксидный цикл с получением азадипероксидов. В связи с этим, в выполненной работе обсуждаются исследования по разработке селективных методов синтеза циклическихазадипероксидов и ациклических аминопероксидов, перспективных для применения в медицинской химии.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез пентаоксаспироалкановипентаоксаканов сучастиемлантанидных катализаторов

Интерес к разработкам новых методов синтеза циклических восьмичленных оксодипероксидов обусловлен высокой противомалярийной активностью пентаоксаканов [66,67]. Наиболее известными методами синтеза пентаоксаканов являются кислотно-катализированная реакция а-алкоксигидропероксидов с алифатическими альдегидами [68-70], ацидолиз озонидов арил(алкил)циклоалкенов с помощью хлорсульфоновой кислоты[67,71-73], а также взаимодействие бис-силилида изохромана с ароматическими альдегидами [73]. Недостатками известных методов синтеза пентаоксаканов являются низкие (5%) или умеренные (34%) выходы, а также получение целевых пероксидов в несколько стадий.

В связи с выше изложенным одной из поставленных в настоящей работе задач является разработка каталитического метода синтеза новых спиросочлененных пентаоксаканов 1 с высокими выходами и селективностью. Приступая к решению поставленной задачи мы исходили из предпосылки, что если циклоконденсация а,ю-БИ-кислот с формальдегидом приводит к оксодитиациклоалканам [74], то циклоконденсация 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов 2 (а,ю-ОИ-кислоты) с формальдегидом позволит осуществить синтез пентаоксаканов. Предварительными экспериментами установили, что реакция 1,1 -

бис(гидроперокси)циклоалканов 2 с СИ20 в отсутствие катализатора не приводит к образованию пентаоксаспироалканов 1, а при взаимодействии 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов 2 с альдегидами с участием таких традиционных кислотных катализаторов как серная кислота или ВБ3 ■ Б1:20 происходит образование 1,2,4,5-тетраоксанов [75]. На примере реакции 1,1-бис(гидроперокси)циклогексана 2Ь с СИ20 нами было показано, что с участием в качестве катализатора 8ш(К03)3-6И20 (0.5 мол. %) при

температуре ~ 20оС за 6 ч в THF образуется пентаоксаспироалкан 1b с выходом 95% (схема 1). Выбор катализатора Sm(NO3)3 6H2O обусловлен его успешным применением в ранее осуществленных нами реакциях циклоконденсации NH-кислот с формальдегидом и а,ю-диолами или а,ю-дитиолами с получением 1,5,3-диоксазепанов или 1,5,3-дитиазациклоалканов [76-83].

Схема 1

R

1 О^

х>-

R

R^

ООН

о

3-6

о-

[М]

2сн20

О 7-10

R1 = R2 = Me (3, 7) R1 =Me,R2 = Bul(4, 8) R1 = R2 = Bu (5, 9) R1 = R2 = 2,2-Adamantyl (6,10)

R = H:n=l(a),2(b),3(d),4(e) R = 4-Me: n = 2 (c)

Спектральными методами соединение 1b было идентифицировано как 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан по наличию сигналов в области

-5

109.98, типичных для sp -гибридизованного атома углерода, несущего две кислородные функции, а также сигналу 92.38 м.д., характерного для углеродов в системе -CH2-O-CH2-. В спектре ЯМР 1Н наблюдается дублет протонов 5 = 5.17 м.д. (12.0 Гц), коррелирующий в HSQC эксперименте с углеродным атомом 5 92.38 м.д., соответствующий циклическим протонам -0-CH2-O-CH2-0, а мультиплеты при 5 1.76, 1.54 и 1.43 м.д. относятся к циклогексановому кольцу 1b. Структура 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана 1b дополнительно подтверждена MALDI-TOFмасс-спектрометрией на матрице HCCA. В спектре наблюдаются два молекулярных иона m/z 212.387 [M+Na-H]+ (55%) и m/z 250.318 [M+Na+K-2H]+ (19%), свидетельствующие об образовании в условиях реакции соединения 1b.

Последующими экспериментами показано, что в разработанных условиях (5 мол. % Бш(К03)36И20, 20°С, 6 ч) выход целевого пероксида 1Ь снижается в ряду растворителей: ТГФ (95%) >СИ2С12 (85%) >Б120 (79%) >С6И12 (15%) >БЮЛс (10%) >С2И50И (7%).

Наряду с Бш(К03)3 6И20 мы испытали в приведенной выше реакции циклоконденсации в качестве катализатора ряд других солей лантанидов на основе Но,ТЬ, Dy, Ш, La. Реакции проводили при температуре ~ 20оС в ТИБс участием 5 мол. % соответствующего катализатора. В этих условиях в зависимости от природы катализатора наблюдали селективное образование 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана 1Ь с выходами 84% (№(N03)3-5^0) > 72% (ТЬС13^6И20) >67% (ВуСЬ-6И20) >61% (ШСЬ) > 58% (Ьа(К03)3) соответственно.

В разработанных оптимальных условиях для синтеза 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана 1Ь (5 мол. % Sш(N03)3.6И20, ТГФ, 20°С, 6 ч) циклоконденсация 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов 2а,с-е с СИ20 селективно приводит пентаоксаспироалканам 1а,с-е с выходами 90% (1а) > 85% (1с) > 71% (Ы) > 69% (1е).

С целью выяснения универсальности данного метода применительно к синтезу алициклических и алифатических пентаоксаканов на ряде примеров изучено влияние строения исходных бис-гидропероксидов на их реакцию с формальдегидом. Показано, что эта реакция является удобным инструментом для получения разнообразных пентооксаканов. Установлено, что в оптимальных условиях синтеза пентаоксаспироалканов 1а-е способность дигидропероксиалканов 3-6 к образованию 1,2,4,5,7-пентаоксаканов 7-10 существенно снижается при переходе от 2,2-дигидропероксипропана 3 (98%) к 5,5-дигидропероксинонану 5 (63%) и 2,2-дигидроксиадамантану 6 (53%). Самое продолжительное время реакции (10ч) было отмечено в синтезе 3-(адамантил-2-ил)-1,2,4,5,7-пентаоксакана 10.

Таким образом, нами разработан новый селективный метод синтеза пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов реакцией циклоконденсации 1,1 -

бис(гидроперокси)циклоалканов и 1,1-бис(гидроперокси)алканов с формальдегидом с участием в качестве катализатора Sm(N03)3.6H20.

2.2.Разработка эффективного метода синтеза циклических и ациклических азапероксикарбоциклов 2.2.1. Каталитический синтез ^-арилзамещенных тетраоксазаспироалканов

Впервые полученные пентаоксаканы позволили нам осуществить синтез азотсодержащих циклокарбопероксидов реакцией рециклизации пентаоксагетероциклов с первичными аминами с участием металлокомплексных катализаторов.

Сведения о методах синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов с азотсодержащими структурными фрагментами вне тетраоксанового цикла в литературе ограничены [84-86]. Сведения о методах синтеза тетраоксазаспироалканов, содержащих в дипероксидном цикле атом азота, на момент начала нашего исследования отсутствовали.

Повышенный интерес к химии и фармакологии органических пероксидов обусловлен обнаруженной у них противомалярийной [87-91] и противоопухолевой активности [92]. Особое влияние на развитие исследований в этой области оказало практическое применение в терапии малярии природного пероксида - артемизинина [87,93,94]. К настоящему времени синтезированы тетраоксаны [85, 95-101], озониды[98] и триоксаны [99-102], обладающие противомалярийной активностью, сопоставимой или превосходящей активность артемизинина [99-102]. Высокую противомалярийную активность проявили производные артемизинина -интеролан и его коньюгат с 4-амино-7-хлорхинолином [103].

В связи с высокой противомалярийной активностью 1,2,4,5-тетраоксанов с азотсодержащими структурными фрагментами вне тетраоксанового цикла [87-91], а также отсутствием в литературе сведений о

способах получения тетраоксазациклоалканов, нами разработан селективный метод синтеза N-арилзамещенных тетраоксазаспироалканов с атомом азота в дипероксидном цикле. Мы исходили из предпосылки, что если реакция кеталей с гем-бис(гидропероксидами) в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора позволяет получать устойчивые пероксидные циклы [104], то при замене кеталей на Д^-бис(метоксиметил)-^-ариламины в реакции с гем-бис(гидропероксидами) нам удастся осуществить синтез #-арил-тетраоксазогетероциклов. Однако эта попытка оказалась безуспешной, вероятно [105], из-за распада пероксидной группы в присутствии третичных атомов азота.

Для решения поставленной задачи мы попытались осуществить реакцию рециклизации пентаоксагетероциклов с первичными аминами в присутствии Sm-содержащих катализаторов по аналогии с ранее осуществленной нами каталитической реакцией рециклизации 1,3,6 -оксадитиациклогептанов с ариламинами с получением #-арил-1,5,3-дитиазепанов [77]. Установили, что рециклизация 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана 1b с анилином 11а под действием Sm(NO3)3 6H2O в качестве катализатора за 6 ч при комнатной температуре в растворителе ТГФ приводит к целевому продукту 12а с выходом 98% (схема

2). В отсутствие катализатора не происходит образования целевого продукта

1 1 ^

12а (табл.1). Данные спектров ЯМР Н и С соединения 12а подтверждают его строение. В частности дублет дублетный сигнал при 5 5.20 м.д. (12.0 Гц), а также сигнал углеродного атома 5 87.99 м.д., свидетельствуют о наличии циклического фрагмента -N-CH2-O-. Мультиплеты сильного при 5 1.41-1.44, 1.54-1.69 и слабого при 5 6.99-7.33 поля относятся к циклогексановому и фенильному кольцу соответственно 10-фенил-7,8,12,13-тетраокса-10-

-5

азаспиро[5.7]тридекана 12а. А sp -гибридизованный атом углерода, несущий две кислородные функции проявился в области 109.00. В масс-спектре MALDI-TOF 12а присутствует пик молекулярного иона m/z 264.175 [M-H]+ (55%).

rV ^ [м] /-V0 ^

( X О + Ar-NH2 -- ( X N-Ar

lb, ld, le, 16 11 а"° 12 а-0,13а, 14d, 15а, 17d, 18d

n = 1, Ar = Ph (12a), 0-fc5h4 (12b), m-FC6H4 (12c)5jp-FC6H4 (12d), о-С1С6Н4 (12e),

m-ClC6H4 (12f),/>-ClC6H4 (12g),o-BrC6H4 (12h), m-BrC6H4 (12i)5jp-BrC6H4 (12j), o-CH3C6H4 (12k), m-CH3C6H4 (121), 2-Py (12m),3-Py (12n), 4-Py (12o) n = 2, Ar = Ph (13a),/?-FC6H4 (14d); n = 3, Ar = Ph (15а),/>-РС6Н4 (17d) n = 6, Ar = p-FC6H4 (18d)

Таблица 1.Влияние природы катализатора и растворителя на выход

12а (5 мол.% [M], 20оС, 6ч, р-ль)

[M] Р-ль Выход 12а, % [M] Р-ль Выход 12а, %

Sm(NO3)3 6H2O THF 98 DyCl36H2O THF 68

CHCl3 32 TbCl36H2O THF 63

CH2Cl2 30 NdCb^O THF 60

CH3CN 25 CoCl2 THF 57

CH3COCH3 25 CuCl THF 53

C6H6 14 NiCl2 THF 50

EtOAc 12 FeCl36H2O THF 48

C6H12 11 AlCl3 THF 45

Ho(NO3)3'6H2O THF 70 - THF 0

При проведении реакции с участием 5 мол.% Sm(NO3)3.6H2O (~20оС, 6ч, растворитель - ТГФ) наблюдалась практически полная конверсия 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5,7]тридекана 1Ь (контроль методом ТСХ) с образованием 10-фенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана 12а с выходом 98%. При меньшем количестве катализатора (1 мол.%) выход целевого продукта 12а не превышал 20%.

Для расширения области применения разработанного метода синтеза ^-замещенных тетраоксазаспироалканов мы изучили влияние природы заместителя первичного амина на направление реакции рециклизации. В качестве аминосубстратов использовали алкил-, арил- и гетариламины. Установили, что алкил(метил-, трет-бутил)амины в найденных условиях (5 мол.% Sm(NO3)3'6H2O, 20оС, 6ч, ТГФ) не вступают в реакцию рециклизации с 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридеканом 1Ь. Арил- и гетариламины 11m-o вовлекаются, в приведенную выше реакцию рециклизации, с образованием 10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов с выходами 70 - 99% (табл.2). При наличии акцепторных заместителей о,т,р-Б,С1,Бг в ариламинах независимо от их положения в ароматическом кольце выход целевых 10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (12Ь-j) увеличивается в ряду 12h-j<12e-g<12b-d (табл.2).

Таблица 2. Влияние природы заместителя в ариламинах на выход 10-

арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов 12 (5 мол.% 8ш(К03)36Н20, 20оС, 6ч, ТГФ)

Продукт Аг Выход, % Продукт Аг Выход, %

12Ь о-БСбН4 94 Ш т-БгС6Н4 73

Ш т-БС6Н4 96 Р-БГС6Н4 76

12d р-РСбН4 99 т о-МеС6Н4 82

12e о-С1СбН4 89 12l т-МеС6Н4 79

12f т-С1С6Н4 87 12m 2-Ру 87

^ р-С1СбН4 88 12п 3-Ру 80

12h о-БгС6Н4 70 12o 4-Ру 78

Можно предположить [106], что образование ^-арилзамещенных тетраоксазаспироалканов происходит в результате раскрытия пентаоксанового цикла под действием катализатора. Последующее

нуклеофильное присоединение ариламина к карбокатиону приводит к внутримолекулярной циклизации с формированием молекулы тетраоксазаспироалканов 12 (схема 3). Возможно, в условиях рециклизации алкиламины как сильные основания Льюиса [107] образуют прочные

3+

комплексы с Бш в результате чего не происходит раскрытие пентаксанового цикла под действием катализатора. Схема 3

Cat

:07 Х0

+

Срсг

t

Cat

11

О^о о

vî»i

Аг

(ГХ>

о' Ь

H

Cat

Ar

H—Oj-Catj

-H20 -Cat

12

Для выяснения возможности проведения данной реакции с участием других пентаоксаспироалканов в реакцию с анилином 11а в разработанных условиях были вовлечены 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекан 1d и 1,2,4,6,7-пентаоксаспиро[7.7]пентадекан 1e. В результате с участием катализатора Sm(NO3)36H2O были синтезированы 11-фенил-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекан 13а и 4-фенил-1,2,6,7-тетраокса-4-азаспиро[7.7]пентадекан 15а с выходами 75 и 79% соответственно. Установили, что в разработанных условиях (5 мол.% Sm(NO3)36H2O, 20оС, 6ч, ТГФ) взаимодействие 1,2,4,6,7-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекана 1d, 1,2,4,6,7-пентаоксаспиро[7.7]пентадекана 1e и 1,2,4,6,7-

пентаоксаспиро[7.10]октадекана 16 с р-фторанилином 11d селективно проходит с образованием циклических аминодипероксидов 14d, 17d и 18d c выходами 75, 80 и 86% соответственно.

Структура полученных циклических аминопероксидов была надежно установлена методом ЯМР-спектроскопии. Структура и

дополнительно подтверждена методом РСА.

Рис.1. Общий вид структуры 11-(4-фторфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-азаспиро[6.7]тетрадекана 14^ Атомы представлены тепловыми эллипсоидами колебаний (50%). Для лучшего представления водородные атомы удалены.

Кристаллы соединения 14d (рис.1) отнесены к моноклинной сингонии (пространственная группа Сс). Тетраоксазокановое кольцо принимает конформацию «твист-кресло». Согласно кристаллографическим данным, в соединении 14d фторбензольный фрагмент у атома N(6) является аксиальным по отношению к тетраоксазокановому кольцу. Семичленное кольцо имеет конформацию «кресло», в которой атомы С(10) и С(13) отклоняются от средней плоскости С(14)С(5)С(11)С(7)С(1) на 0.828(4) А и 0.762(4) А, соответственно. Пероксидные связи составляют 1.475(2) и 1.450(2)А.

2 Автор выражает благодарность аспиранту лаборатории структурной химии Мещеряковой Е.С. за проведение РСА и обсуждение результатов

Рис.2. Общий вид структуры 4-(4-фторфенил)-1,2,6,7-тетраокса-4-азаспиро[7.7]пентадекана 17^ Атомы представлены тепловыми эллипсоидами колебаний (50%).

Кристаллы соединения 17d имеют моноклинную кристаллическую решетку. Циклооктановый фрагмент принимает конформацию «ванна-кресло», тогда как тетраоксазокановый - «твист-кресло». Фтор-арильный заместитель при атоме азота занимает аксиальное положение относительно средней плоскости восьмичленного гетероцикла. О-О ковалентные связи принимают значения 1.469(11) и 1.454(14) А.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что разработан новый универсальный метод синтеза тетраоксазаспироалканов, основанный на катализируемой нитратом самария реакции рециклизации пентаоксаспироалканов с первичными аминами. Следует отметить, что выход аминопероксидов мало зависит от строения исходных мономеров и реагентов, что делает прогнозируемым результат использования этой реакции применительно к другим соединениям близким по структуре. Так нами были получены 3,3-диалкил-7-(о,т,р-галогенфенил)-1,2,4,5,7-тетраоксазоканы 21Ь^, 221^, 23Ь,1^ с высокими выходами 75-90% (схема

4).

1 .—о.

[Бт]

о + Аг—>Ш2 -к—Аг

ТНБ

у

Я2 пь-8

9,19, 20 21Ь-с1, 221-8,

Я1 = Е^ Я2 = Ви (19) Я1 = Е1, Я2 = Ви, Аг = о-РС6Н4 (21Ь), т-РС6Н4 (21с), р-¥С6Щ (21(1),

Я1 = Я2 = Ви (9) Я1 = Я2 = Ви, Аг = о-С1С6Н4 (221), ш-С1С6Н4 (221), р-С1С6Н4 (22ё),

Я1 = С6Н13, К2 = Ме (20) Я1 = С6Н13, Я2 = Ме, Аг = о-РС6Н4 (23Ь), т-С1С6Н4 (23Г), р-С1С6Н4 (23g)

Таким образом, проведенные исследования позволили разработать новый метод синтеза ^-аризамещенных тетраоксазоспироалканов и тетраоксазоканов реакцией рециклизации пентаоксаспироалканов и пентаоксаканов с первичными ариламинами с участием катализатора 8Ш(К0з)з-6Н20.

2.2.2. Трехкомпонентная гетероциклизация в синтезе ациклических и циклических аминопероксидов

Известна следующая зависимость антималярийной активности от структуры молекулы, важная для создания новых противомалярийных агентов, а именно, активны только несимметричные пероксиды; антималярийную активность существенно повышает наличие в структуре пероксидов адамантанового заместителя и азотсодержащих групп, создание баланса между липофильностью и водорастворимостью приводит к повышению эффективности воздействия на паразитов [108]. Задача получения не олигомерных, а циклических продуктов с заданным составом является сложной и не всегда разрешимой. Кроме того, подходы к получению циклических пероксидов дополнительно осложняются низкой устойчивостью пероксигруппы (О-О) к действию многих реагентов, используемых в органическом синтезе [109]. Разработав метод синтеза аминопероксидов рециклизацией пентаоксаканов первичными аминами, мы попытались исключить промежуточную стадию получения пентаоксаканов

прямой трехкомпонентной гетероциклизацией 1,1-

бис(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом и первичными аминами в присутствии Sm(NO3)3•6H2O. Опыты проводили при температуре 15-20оС в ТГФ, прибавляя за 2-3 минуты раствор ароматического амина к раствору 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов и формальдегидав присутствии каталитических количеств Sm(NO3)3•6H2O (5 мол.%). Обнаружили, что направление циклоконденсации зависит от положения заместителя в арильном кольце исходных ариламинов Так, при взаимодействии

орто-арил(хлорфенил, фторфенил)аминов 11Ь,1 с формальдегидом и 1,1 -бис-(гидроперокси)циклоалканами 1а, 1Ь, 1d образуются ациклические 1,1 -бис-[#-(пероксиметил)-#-ариламино]циклоалканы 26-28Ь,1 с выходом 63-75%. При взаимодействии пара-арил(хлорфенил, фторфенил)аминов основными продуктами являются циклические тетраоксазаспироалканы 12d,g, 24d,g, 14d и 25g с выходами 75-87%. С участием мета-арил(хлорфенил, фторфенил)аминов трехкомпонентная гетероциклизация приводит к смеси ациклических 29-31еД и циклических 12еХ 32еД и 33еД аминопероксидов в соотношении 1 : 1 (схема 5).

Схема 5

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.