Химическая модификация амино- и полиаминокислот гетероциклами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Попова, Галина Викторовна

• Попова, Галина Викторовна
• доктор химических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор химических наук Попова, Галина Викторовна

Структура диссертации

Сокращения в тексте

Введение

Глава 1. Модификация пептидов и полиаминокислот биологически активными азотистыми гетероциклами.

Обзор литературы.

1.1. Синтез и свойства полипептидных производных гетероциклов биомедицинского назначения.

1.1.1. Значение нейропептидов для нормальной жизнедеятельности организма.

1.1.2. Получение аналогов энкефалинов.

1.1.3. Модификация нейропептидов соединениями непептидного характера.

Резюме.

Обсуждение результатов.

1.2. Синтез и идентификация коротких пептидов, модифицированных L-a-5-гидрокситриптофаном.

1.2.1. Получение тетрааналогов [5-ОТгр] Ьеи5-энкефалина.

1.2.2. Получение пентааналога метилового эфира [5-OTrp] Leu5-энкефалина.

1.2.3. Получение амидного пентааналога [5-ОТгр] 1хи5-энкефалина.

1.2.4. Спектральные свойства синтезированных аналогов Leu5- 36 энкефалина.

1.3. Синтез и идентификация полипептидов и полиаминокислот, содержащих индольные гетероциклы.

1.3.1. Получение 5-гидрокситриптофилпептидов, связанных с трипта-минами.

1.3.2. Получение олигомеров L-5-гидрокситриптофана, L-a-аланина и триптаминов.

1.3.3. Синтез поли-Ь-а-5-гидрокситршггофанов и их сополимеров с глутаминовой кислотой.

1.4. Пептидные производные хинолина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химическая модификация амино- и полиаминокислот гетероциклами»

Одним из перспективных направлений развития органической и полимерной химии в XXI веке становится разработка и возрастающее применение так называемых «разумных» органических материалов, реверсивно реагирующих на слабые изменения микросреды — температурные, механические, рН, излучение различных видов и другие. Примерами таких объектов являются синтетические полипептиды (ППТ) и полиаминокислоты (ПАК) - модели природных белковых структур.

Способность указанных полимеров существовать в различных конформа-циях (клубок, а-спирапь, р-структура) в зависимости от условий, возможность образовывать супрамолекулярные комплексы и ансамбли за счет различного типа не-ковалентных взаимодействий, полифункциональность - позволяют создавать на их основе молекулярные/ наноразмерные материалы при химической модификации различными функциональными соединениями (хромофорами), в частности: люминофорами, фотохромами, красителями, биологически активными веществами и др.

Управляемая структурная организация/ реорганизация синтетических полипептидов и полиаминокислот в сочетании с иммобилизованными фрагментами дополнительно обладающими электро-, фото- или ионной проводимостью, люминесценцией и др., позволяет получать разумные/адаптивные биоинспирированные полимерные материалы для молекулярной и биомолекулярной электроники, молекулярных электронных устройств с оптической сенсорикой, фотомодулирующих систем, систем оптической записи и хранения информации, голографических сред, средств доставки лекарственных препаратов и т.д.

Аминокислоты, имеющие дополнительные функциональные группы (-СООН, -ЫНг, -ОН, -8Н), могут вступать в реакции, находясь в пептидной цепи, давать разветвленные структуры (дендримеры и дендроны) и таким образом служить носителями с ги-перразветвленной поверхностью, что может найти применение в практике медицинской диагностики, а также при получении биокатализаторов нового поколения и препаратов пролонгированного действия.

Несмотря на имеющиеся публикации по химии ПАК, в мировой литературе нет комплексного описания разработанных подходов по модификации этого класса соединений. Необходимо было концептуально обосновать принципы целенаправленного формирования свойств модифицированных ПАК и ПП, разработать методологические подходы к их экспериментальному синтезу с учетом природы конкретных реагентов, показать уникальные и одновременно разносторонние способности этого класса соединений к использованию их в качестве биоинспирированных полимерных материалов или их предшественников, действующих как на макро-, так и на наноразмерном уровне. Применение в ряде случаев квантово-химических расчетов и компьютерного моделирования молекулярной архитектуры полученных соединений подтверждает обязательность и перспективность этого метода при выработке общей концепции.

Целями настоящей работы явились: разработка методологии синтеза модифицированных различными гетероциклами полиаминокислот, полипептидов и модельных аминокислот (все а-аминокислоты в Ь конфигурации); идентификация синтезированных полимеров; изучение зависимостей свойств от состава и строения образующих их макромолекул, природы и местоположения гетероциклических структур в макромолекуле. Введение гетероциклов в состав ПОТ и ПАК осуществлялось взаимодействием концевых или боковых групп модифицируемых полимеров или полимеризацией №-карбоксиангидридов с использованием в качестве активаторов функциональных групп гетероциклов.

В ходе исследования необходимо было решить следующие задачи:

- в зависимости от природы исходных соединений выбрать подходящие методы полимерного и органического синтеза, а также определенные защитные группировки для функциональных групп реагентов, обозначить ограничения и / или преимущества того или иного метода с применением прогнозирования конечных продуктов, унифицировать химические реакции для повышения выхода целевых соединений и упрощения многостадийного синтеза;

- изучить строение образующихся модифицированных полимеров и выявить условия образования супрамолекулярных ансамблей синтезированных соединений в виде самособирающихся систем и многослойных пленок типа Ленгмю-ра-Блоджетт;

- исследовать функционирование модифицированных ПАК и ППТ в качестве молекулярных («разумных») материалов нового поколения;

- выработать общую методологию и концепцию целевого синтеза биомиме-тиков на основе ПАК и ППТ.

Диссертация состоит из введения и 5 глав, представляющих изложение материала в соответствии с поставленными задачами. Три первые главы посвящены синтезу различных типов производных пептидов и полиаминокислот и их идентификации:

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Попова, Галина Викторовна

Выводы

1. Разработана концепция методологии синтеза полиаминокислот / полипептидов, модифицированных гетероциклами. Предложен универсальный подход, позволяющий упростить / унифицировать пути синтеза целевых соединений в зависимости от природы комбинаторных элементов, строительных блоков и прогнозированием молекулярной структуры.

2. Осуществлена модификация полипептидов биоактивными азотистыми гетероциклами - индолил ал кил аминами и хинолином различными химическими методами- дициклогесилкарбодиимидным, активированных эфиров, смешанных ангидридов, выбор которых зависит от примененных защитных групп.

3. Осуществлена модификация полиаминокислот (глутаминовой, лизина, аланина) полимераналогичными превращениями, и полимеризацией с раскрытием цикла хромофорами различной природы — флуоресцеином, родамином, карбоцианинами, кума-ринами, акридином, нафтальимидом, индолспиропиранами, краун-эфирами.

• выявлены ограничения и возможности модификации полимеров гетероциклами в зависимости от природы реагентов и условий синтезов: боковая модификация полиаминокислот зависит от стехиометрического и пространственного факторов. Средняя степень введения гетероцикла в боковые цепи полиглутаминовой кислоты или полилизина, как правило, составляет 22-35% мол. Соотношение аминокислота / гетероцикл в структурах «голова - хвост» (полимеризация с раскрытием цикла) соответствует соотношению мономер / инициатор в пределах п < 10 (п —степень полимеризации). Эти данные не реализуются при использовании кумаринов и акридина.

4. Показано соответствие компьютерного и экспериментального синтеза модифицированных гетероциклов на примере производных полиглутаминовой кислоты; при этом продемонстрирована возможность квантово-химического прогнозирования структуры целевых соединений - введение хромофора, пространственное расположение заместителя, конформационное состояние полиамипокислоты.

5. Изучена модификация циклофосфазенов производными аминокислот и пол иаминокислотами;

• всесторонне рассмотрены аминолиз и алкоголиз циклотри- и циклотетрафос-фазенов производными 5-гидрокситриптофана - триптаминами; показана возможность получения смешанных производных циклотрифосфазенов с разной степенью содержания гетероциклов различной природы; установлен механизм реакции хлорциклофосфазенов с производными аминокислот и проведена характеризация целевых соединений спектральными методами;

• показана принципиальная возможность синтеза полиаминокислотных производных циклофосфазенов через функциональные спейсеры (Ы-карбоксиангидридный метод). Конформационное состояние полиаминокислотных цепей зависит от наличия стабилизирующего фактора и пространственного их расположения, при этом можно получать как спиральные, так и неупорядоченные структуры;

6. Выявлены биологически активные свойства ряда синтезированных соединений. Наиболее значительной — противоопухолевой активностью обладают производные циклотрифосфазена. 5-Гидрокситриптофил-триптаминовые пептиды обладают возбуждающим действием на центральную нервную систему; олигоаланильные и полиглу-тамильные производные индолилалкиламинов проявляют выраженный радиозащитный эффект.

7. Супрамолекулярные мультифункциональные системы на основе модифицированных гетероциклами полиаминокислот обладают поверхностно-активными свойствами и проявляют адаптивность к изменению внешних условий: карбоцианиновые производные полиглутаминовой кислоты обладают откликом на температуру, электрический ток, УФ облучение — флуоресценильные производные — на лазерное облучение и изменение рН среды; полиаминокислотные производные краун-эфиров чувствительны к содержанию ионов металлов; фотоактивные ПАК реагируют на солнечный свет и УФ облучение; акридиновые полиаминокислоты проводят электрический ток с изменением окрашивания. Эти свойства проявляются в нанометрическом диапазоне при кооперативных изменениях различных связей в супрамолекулярных ансамблях модифицированных полиаминокислот и являются перспективными при создании сенсорных материалов для оптических наноустройств.

2-51а

Оптимизированная молекулярная геометрия замешенных флуоресцеина (а) и родамина (б). Красный- кислород, синий- азот, голубой- углерод, белый- водород.

Карты молекулярного электростатического потенциала замещенных флуоресцеина (а) и родамина (б). Зеленый- положительный, красный- отрицательный. б

Оптимизированная геометрия полиглутаминовой кислоты, п=40, с десятью молекулами флуоресцеина. а- боковая проекция, б — фронтальная. а-Спираль поли глутам и но в о й кислоты (п=10): а, б - боковая проекция, в - фронтальная.

Заключение

Изучепие свойств полученных в настоящем исследовании модифицированных аминокислотами, пептидами и полиаминокислотами гетероциклов проведено в трех основных направлениях.

Рассмотрение биологической активности. Общим для всех тестированных соединений - как низкомолекулярных, так и олигомерных - является их низкая токсичность.

Ряд олигомерных производных проявляют пролонгирование действия, что объясняется, очевидно, постепенным освобождением БАС, связанных с олигомерной нетоксичной матрицей.

Высокой активностью обладают циклофосфазеновые производные смешанных типов — модификация аналогом 5-гидрокситриптофана и этиленимином. Это гибридное соединение имеет преимущество перед клиническим препаратом противоопухолевого действия «Фотрин», активного в отношении саркомы Йенсена по методу введения. «Фотрин» применяют в виде иньекций, в то время, как синтезированное нами соединение активно подавляет рост опухоли при пероральном введении (таблетки), не обладая при этом токсичностью (мыши линии F). Перспективно получение и исследование таких БАВ в сочетании с металлосоединениями - Pt, Cu, Со — что может привести к усилению действия или появлению нового типа активности. Интересное явление обнаружено при рассмотрении свойств полиаланильных производных триптофанового аналога 5-метокситриптамина в опытах in vivo и in vitro. Корреляция между радиозащитной активностью (мыши самцы линии F С60 в/б) и устойчивостью к действию протолитического кишечного фермента лейциламинопептидазы (in vitro) являются обнадеживающим фактом для дальнейшего синтеза и прогнозирования подобных олигоаминокислот и пептидов с концевыми БАС направленного действия. Пептидные модификации 5-окситрипофана и хипазина требуют всестороннего физиологического изучения ввиду их явной перспективности.

Самоорганизация и формирование супрамолекулярных ансамблей. Сополипептид-ные, полиаминокислотные и циклофосфазеновые производные гетероциклов наиболее способны к самоорганизации за счет внутри- и межмолекулярных водородных, а также координационных связей. Рассмотрение молекулярной архитектуры требует предварительных квантово-химических расчетов и моделирования возможных структур. Модификация ПАК в боковых цепях объемными гетероциклами приводит, как правило, к так называемым «волосатым стержням» (hairy rod), которые могут самособираться в агрегаты (ансамбли) как за счет межцепного взаимодействия через боковые заместители, так и за счет свободных функциональных боковых групп (например, у-СООН группы в глутами-новой кислоте). Таким образом формируются агрегаты из двух спиралей ПГК, модифицированной флуоресцеином, родамином или карбоцианиновыми красителями. Далее агрегаты могут организовываться в более крупные ансамбли как в растворах, так и в квазидвумерном состоянии — монослоях. Все синтезированные полиаминокислоты, содержащие гетероциклы, включая и макроциклы, способны образовывать мопослои и мультислойные структуры типа Лэнгмюра-Блоджетт. Ансамбли, полученные в результате такой индуцированной (наведенной) самоорганизации, являются моделями для экспериментального установления супрамолекулярной архитектуры, отработки кооперативных взаимодействий и их реорганизации. Агрегация ПАК, содержащих боковые хромофоры, в монослоях происходит в соответствии со схемой, предложенной при компьютерном моделировании и реализующейся в растворах. Макромолекулы полиглутаминовой кислоты, связанной с флуо-ресцеином, родамином, карбоцианинами, могут организовываться в Н-агрегаты в монослоях через боковую ассоциацию двойных спиральных макромолекул, что независимо демонстрируется методами ИК-Фурье спектроскопии совместно с люминесцентным анализом (люминесцентные ПАК) и оптического дихроизма (карбоцианиновые производные). Короткие олигоаминокислоты типа «голова-хвост» формируют стабильные монослои, что впервые показано для фотоактивных олигоаминокислот такой структуры. Изучение их агрегации, также как самоорганизации и архитектуры ансамблей ПАК, содержащих краун-эфиры, представляется перспективным и необходимым, особенно для дальнейшего создания фотоактивных и ионпроводящих биополимеров и элементов «молекулярных машин» на их основе.

Сополимеры 5-гидрокситриптофана и глутаминовой кислоты обладают анизотропией поверхности в мультислойных пленках, и различной упорядоченностью агрегатов в зависимости от содержания аминокислот в сополипептиде.

Монослои органическо-неорганических гибридов на основе циклофосфазенов и ПАК впервые получены и охарактеризованы. При этом тетрациклофосфазены проявляют тенденцию к анизотропии поверхности, более всего объяснимую образованием специфических доменов. В то же время циклофосфазены, содержащие металлосоединения (СиСЬ или СоСЬ) в твердой фазе способны организовываться в дискотикоподобные структуры.

Изучение монослоев модифицированных полипептидов является также вспомогательным средством при установлении количественного состава и соотношения аминокислота: хромофор. В проведенных исследованиях результаты, полученные из оптических данных монослоев, соответствуют данным других независимых методов: ЯМР, УФ, аминокислотного анализа. В ряде случаев отмечена способность модифицированных олиго-меров образовывать ЖКС и гели.

Отклик супрамолекулярных ансамблей на слабые внешние факторы. Чувствительность ансамблей модифицированных гетероциклов к действию слабых внешних стимулов - температуры, УФ, видимого и лазерного облучения, электротока и др. — более всего проявилась при рассмотрении монослоев люминесцентных и карбоцианиновых производных полипептидов.

На основе полученных данных можно заключить, что слабые внешние стимулы вызывают сильные физико-химические изменения, как правило, хорошо наблюдаемые визуально - изменение цвета. Изменение люминесценции, содержания ионов отмечено при варьировании так называемых «экстернальных факторов», то есть как влияние окружающей среды. Подобные отклики супрамолекулярных ансамблей основываются на реорганизации «интернальных взаимодействий»: деструкции нековалентных связей и повторной самоорганизации их строительных блоков. Эти качества являются необходимыми при создании различных типов «разумных материалов», в данном случае для конструирования молекулярных сенсорных систем на основе полипептидов/полиаминокислот, модифицированных гетероциклов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Приборы и оборудование.

Спектры поглощения в растворе записаны на спектрофотометре Jasco Uvidec 510. Спектры поглощения в монослоях были измерены на спектрофотометре с монохромато-ром MDR-3, снабженном IBM мониторингом для тонкой фиксации данных процесса облучения. FTIR спектры были измерены на приборе Jasco FT/IR-5M Spectrophotometer в таблетках КВг и пленках из смеси гексафторизопропанол/хлороформ 1:1. Спектры флуоресценции были записаны при помощи мультиканального оптического анализатора ОМА-2 (EGG) с источником лазерного облучения (337 нм). Кривые флуоресценции были измерены при помощи спектрофлуориметра Edinburgh Inj 549 с времяразрешающим фотонным отчетом в пульсирующем режиме. Облучение образцов фотохромов осуществляли на солнечном свету и при облучении 100 Вт ртутной лампой, с использованием интерференционного фильтра (500-550 нм). Время облучения не превышало 10 мин. КД спектры записаны на спектрополяриметре Jasco J 500А с учетом молярной эллипсичности (0) и молекулярной массы. Из-за общей схожести формы спектров КД, их графическое изображение приводится только во 2-й главе . Величины, соответствующие правовращающим а-спиральным структурам, обычно проявляются как максимальное поглощение 180-190 нм в положительной области и минимумы около 208-220 нм. Часть данных приводится в обсуждении результатов. Электропроводность измерялась при помощи вольтметра универсального цифрового В7-32, форм. Х„ 2-710-027 ФО, напряжение постоянного тока, диапазон измерения 10"4 -103 А. Источники питания постоянного тока Б5-43А, Б5-45А, Б5-44А, форм 3,233, 001 ФО. Элетропроводимость мультислоев была исследована при использовании электродной пары St02/Al с допированием Ь и без. Механические испытания полимерных пленок с добавками полиаминокислотных производных были проведены на динамометре типа «Поляни».

Ферментативный гидролиз олигопептидов осуществляли в термостатированной кювете при 37°С с фиксированной скоростью перемешивания 180-200 об/час на РН-стате фирмы «Радиометр» (Дания) при РН 8,5, оттитровывая 0,01М NaOH выделяющиеся продукты гидролиза Начальную скорость гидролиза — Vo определяли как тангенс угла наклона к кривой титрования, зарегистрированной самописцем. Концентрация лейцинаминопептидазы (фирма «Мерк», ФРГ) во всех опытах была постоянной и составляла 1,67*10" g

М в литре. Вычисление констант Михаэлиса и ккэт осуществлялось на основании уравнения Михаэлиса-Ментен при линеаризации его по методу Лайнуивера-Берка [4.32]. Значения начальных скоростей реакции V0, начальных концентраций субстрата S0, KMj VMaKC и ккет приведены в Приложении 1.

Дня формирования лэнгмюровского слоя на очищенную водную поверхность наносилась определенная доза раствора молекул изучаемого соединения в смеси ДМФА и бензола с концентрацией 1 мг/мл при помощи микрошприца "Hamilton". Нанесение дозы раствора осуществлялось таким образом, чтобы изменение величины поверхностного давления при растекании раствора по водной поверхности пе превышала (0.02 мН/м). После испарения растворителя производилось измерение зависимости поверхностного давления от площади, приходящейся на одну молекулу в процессе двухстороннего сжатия слоя сжимающими барьерами с определенной скоростью (20 мм/мин).

Y-тип LB-пленок, состоящий от 10 до 200 слоев приготавливали стандартной процедурой при последовательном переносе монослоев с поверхности чистой воды на кварцевую подложку при комнатной температуре и поверхностном давлении 15- 20 дин/см .

Для краткости изложения и понимания процесса мы приводим наиболее характерные Р-А изотермы синтезированных соединений.

Типичные Р-А изотермы сжатия для лэнгмюровского слоя полиглутаминовой кислоты, связанной с родамином и/или флуоресцеином приведены в Приложении 3. В данном случае доза раствора в смеси ДМФА и бензола, нанесенного на водную поверхность при формировании слоя, составляла 50 мкл, концентрация 1 мг/мл.

Величина предельной площади на молекулу (Апт), получаемая линейной экстраполяцией участка кривой зависимости поверхностного давления от площади в области значительных давлений к нулевому значению, является характерным параметром для каждого конкретного вещества. Кривая Р—А изотермы сжатия для лэнгмюровского слоя nGlu(Rod) имеет два линейных участка. Для первого участка (10-30 мН/м) предельная площадь Aiimi = 786 А2, для второго (30-45 мН/м) - предельная площадь Aiim2 = 482 А2.

Детальный анализ Р-А изотермы сжатия в области малых значений поверхностного давления, то есть в области разряженного монослоя, когда сечение молекулы значительно меньше средней площади, приходящейся на одну молекулу, позволяет получить информацию об агрегации молекул.

Экспериментальные данные удобно при этом представить в координатах: произведение поверхностного давления на площадь/молекулу (Р*А) от поверхностного давления (Р). В случае линейной зависимости Р-А — Р слой можно описать в рамках простой модели двумерного неидеального газа, соответственно, уравнением:

Р-А = Ао-Р + kT/n, или в более наглядном виде: где к - постоянная Больцмана; Т — температура; А-п — площадь, приходящаяся на одну кинетическую единицу (один молекулярный ассоциат) в лэнгмюровском слое на поверхности воды; Ао-п - эффективная площадь (сечение) одной кинетической единицы (молекулярного ассоциата); п - число молекул в кинетической единице (молекулярном ассоциа-те); Ао — эффективная площадь, приходящаяся на одну молекулу в ассоциате.

Рассматриваются зависимости Р-А от Р для слоев синтезированных соединений в области малых Р. В случае слоя nGlu(Rod) величина эффективной площади, приходящейся на одну молекулу в ассоциате (А0), определенная из наклона экспериментальной зависимости, составляет 771 Ä2 и имеет близкое значение с величиной предельной площади Aiimi = 786 Ä2. Число молекул в кинетической единице (п), определенное в результате линейной экстраполяции экспериментальной зависимости к нулевому значению Р, равно двум, т. е. при малых давлениях лэнгмюровский слой nGlu(Rod) на водной поверхности представляет собой молекулярные агрегаты, которые состоят в среднем из двух молекул, эффективная площадь, приходящаяся на одну молекулу в агрегате составляет 771 Ä2.

Из анализа Р — А изотермы сжатия для лэнгмюровского слоя nGlu(Fl) определены: величина предельной площади на молекулу (Ai,m), равная 93 Ä2, эффективная площадь, приходящаяся на одну молекулу в агрегате (Ао), равная 106 Ä2 и среднее число в молекулярном агрегате (п), равное примерно 29 молекулам.

Для лэнгмюровских слоев смешанного производного nGlu(Rod)(Fl) зависимости Р — А и Р*А - Р аналогичны рассмотренным выше, из которых определены: величина предельной площади на молекулу (Ант), равная 307 Ä2, эффективная площадь, приходящаяся на одну молекулу в агрегате (Ао), равная 280 Ä2 и среднее число в молекулярном агрегате (п), равное 4 молекулам.

Для спектральных исследований были изготовлены мультислойные лэнгмюровские пленки на основе слоев nGlu(Rod) и слоев nGlu(Rod-Fl) в результате послойного переноса на гидрофобные подложки из плавленного кварца. Лэнгмюровские слои nGlu(Rod) переносились при величине поверхностного давления Р<ир= 15 мН/м. Доза раствора, наносимого на поверхность при формировании слоя, составляла 120-135 мкл, скорость сжатия слоя составляла 20 мм/сек. Перенос осуществлялся методом Лэнгмюра-Шефера. Для спектральных исследований был изготовлен образец толщиной 34 монослоя.

Лэнгмюровские слои nGlu(Rod-Fl) переносились при величине поверхностного давления Р<]Ф = 10mN/m. Доза раствора, наносимого на поверхность при формировании слоя, составляла 150 мкл, скорость сжатия слоя составляла 20 мм/сек. Перенос оеуществлялся методом Лэнгмюра-Шефера. Для спектральных исследований был изготовлен образец толщиной 40 монослоев. Число молекул в агрегате равно 4.

Таким образом показано, что полиглутаминовая кислота, связанная с люминофорами (родамином и флуоресцеином) способна образовывать стабильные монослои и муль-тислойные структуры по методу Лэнгмюра-Блоджетг. Выявлено, что эти соединения проявляют склонность к агрегации. Максимальное количество молекул в агрегате отмечено для флуоресцеинового производного равное 29.

Были рассмотрены свойства олигомеров Ь-глутаминовой кислоты и аланина, содержащих фрагменты карбоцианинов, кумаринов и сафранина в мономолекулярных слоях. Для п01и(СЬс) максимальная площадь на молекулу, определенная из компьютерной модели, может быть оценена величиной 2600 А , а минимальная площадь - 740 А может быть получена, исходя из изотермы при наклоне молекул на поверхности воды. Значения площадей, приходящихся на молекулу, полученные для двух других олигоаминокислотных производных красителей составляют соответственно 800, 480 А".

Имеется наличие фазовых переходов, наблюдаемых при давлениях 13, 4, 8 дин/см для этих трех соединений. Данные переходы, по-видимому, можно отнести к различному конформационному состоянию молекул олигоаминокислот в монослое на поверхности воды. При малых давлениях (ниже давлений перехода), как полиаминокислотная цепь, так и молекулы красителя лежат в плоскости поверхности воды. По мере сжатия, при достижении плотной упаковки, молекулярные фрагменты красителя начинают вытесняться из плоскости. В рамках такой модели различные значения давлений отмеченных переходов могут отражать разную степень взаимодействия фрагментов красителя с поверхностью воды.

Для ЛБ-слоев на основе соединений, полученных МСА-методом (модель "голова-хвост"), заметных фазовых переходов не наблюдали при прежней стабильности мономолекулярного слоя. Для сафранинового производного полиглу-таминовой кислоты, получена мультиструктура с числом слоев более 100. На основе олигомера аланина с сафранином получен устойчивый мономолекулярный слой, однако очень слабоокрашенный, ввиду низкого содержания красителя в олигомере (<3% ).

Исследования поведения молекул на поверхности воды позволяют определить молекулярный вес(М) соединений при условии,, что каждая молекула полиаминокислоты свободна и не взаимодействует с соседней. Можно оценить значение М исходя из зависимости поверхностного давления от площади, занимаемой молекулой в "газовой" фазе. Изменение поверхностного давления в "газовой" фазе составляет 0,6 дин/см. Если считать, что расчетное поверхностное давление в "газовой" фазе равно 0,6-0,65 дин/см при площади на молекулу 1500 А2 , тогда М =5900. Принимая во внимание оптимескую плотпость, ширину и толщину кюветы, толщину монослоя, количество монослоев рассчитывается общая молекулярная масса испытуемого образца. Учитывая, что площадь, занимаемая монослоем, 740 А2, можно вывести величину молекулярного веса олигомера, содержащего хромофор, 5600. и теоретическое содержание свободных и «занятых» мономерных/аминокислотных звеньев.

Оптическими измерениями было определено число звеньев аминокислот, связанных с хромофором. Для этого предварительно были измерены концентрационные зависимости спектральной плотности хромофора, например, карбоцианинового красителя в разбавленном растворе. Из этих измерений было определено сечение поглощения молекулы хромофора в п01и(СЬс)=0.292А. При известной площади, занимаемой одной полиаминокислотной цепью в монослое и определенной из изотермы, можно подсчитать число фрагментов красителя, связанных с олигомером птутаминовой кислоты, исходя из спектра поглощения 20-слойной Лэнгмюровской пленки при той же длине волны (О = 0,105 нм), число модифицированных звеньев в 20 слоях составило 260. Это соответствует рассчитанной квантово-химической модели, согласно которой гидроксикарбоцианин может присоединиться к полиглутаминовой кислоте не чаще, чем через три аминокислотных единицы.

Свойства гидроксикарбоцианинового производного полиглутаминовой кислоты в монослоях при УФ-облучении. Из раствора гидроксикарбоцианинового производного полиглутаминовой кислоты в смеси хлороформ: диметилсульфоксид (100:1) с концентрацией 0,1% получены мономолекулярные пленки на поверхности водной субфазы. На гидрофобный стеклянный носитель наносили по методу Лэнгмю-ра-Шефера 20 монослоев со скоростью сжимания 10 мм/мин до поверхностного давления Р= 8 дин/см. Полученные муль-тислои подвергали облучению ртутной лампой ДРК-120 в течение 20 минут. После УФ-облучения наблюдали изменение поглощения мультислоя (образование Н-агрегата). Интенсивность поглощения возрастало, а поглощение в целом претерпевало батохромное смещение, т.е. сдвиг в область более длинных волн. После обработки ЛБ-слоя хлороформом наблюдается обесцвечивание ЛБ-пленки, что говорит об изменении оптических свойств структуры. Такое изменение поглощения монослоя при УФ-облучении позволяет рассматривать свойства образца как позитивного фоторезиста.

Для изучения зависимости оптической плотности от времени облучения были использованы пленки, приготовленные по методу Лэнгмюра-Шефера с общим числом монослоев 40. Мультислои подвергали облучению ртутной лампой высокого давления (100 Вт). Через 10 мин. облучепия наблюдали изменение оптической плотности, а после 15 мин. облучения наблюдали изменение спектра поглощения (локальные разрушения Н агрегатов), что говорит о фотохимической реакции разложения красителя под воздействием ультрафиолетового облучения. Мультислои мономолекулярных пленок из полиглу-таминовой кислоты с гидроксикарбоцианиновым красителем, полученные методом Лэн-гмюра-Шефера (20 монослоев), подвергались облучению ртутной лампой в течение 20 минут. После облучения наблюдали изменение цвета образцов. Дополнительно были измерены спектры люминесценции гидроксикарбоцианинового красителя в растворе с низкой концентрацией. В этих условиях возможна тривиальная мономолекулярная люминесценция красителя, что и наблюдается в спектре- максимум при длине волны К - 638 нм. В спектрах люминесценции необлученных мультислоев наблюдается существенный стоксов сдвиг максимума люминесценции красителя (к— 668 нм). Максимум спектра люминесценции облученного образца расположен в коротковолновой области (к =639 нм) и практически совпадает со спектром мономерной люминесценции. Интенсивность люминесценции облученного образца уменьшается. Аналогичный результат получен для соединения 1а: максимум в спектре сдвинут в коротковолновую область. Можно предположить, что в результате УФ-облучения происходит деструкция агрегатов ( в первую очередь димеров), влияющих на спектры поглощения и люминесценцию необлученных образцов, поскольку форма спектров поглощения и люминесценции обусловлены наличием агрегации модифицированной полиглутаминовой киислоты с образованием димеров, тримеров и т. д.

В мультислоях, полученных на основе полиглутаминовой кислоты и гидроксикар-боцианина (40 монослоев), после облучения ртутной лампой (100 Вт) существенно снижается оптическая плотность до минимальной за время облучения, равное 15 мин. В муль-тислое наблюдаются существенные изменения спектра люминесценции. В спектре люми-ненсценции наблюдается максимум люминесценции красителя (1-2405 и/с). После облучения в течение £=10 мин поглощение красителя уменьшается (1/ЧУЧ330 и/с.). После облучения в течение 15 мин. в спектре свечения наблюдается максимум с I =770 и/с, а относительная интенсивность свечения красителя существенно снижается. Снижение интенсивности по-видимому объясняется разрушением агрегатов при воздействии УФ-света лампы в зоне облучения. Получение послойных "сэндвичевых" структур на основе мономолекулярных пленок из полиглутаминовой кислоты, модифицированной гидроксикарбо-цианином и гидроксикумарином.

Образцы из мультислоев на основе полиглутаминовой кислоты с гидроксикарбо-цианином - (10 слоев), чистой полиглутаминовой кислоты - (3 слоя), производных полиглутаминовой кислоты и гидроксикумарина (10 слоев). Нанесение монослоев производилось при комнатной температуре, поверхностное давление 5-10 дин/см, рН=6,0. В качестве растворителя применялся ДМСО. В спектре поглощения полученного мультислоя наблюдаются полосы, соответствующие гидроксикумарину - X =340 нм и гидроксикарбоциани-новому красителю (X =480 нм). Кроме этих полос поглощения имеется третья полоса при X =670 нм, наличие которой можно объяснить взаимодействием молекул хромофоров, находящихся в соседних монослоях. При образовании ассоциатов суммарный спектр должен существенно изменяться из-за экситонных эффектов, что, вероятно, и наблюдается в муль-тислоях. Такое предположение требует дальнейшего углубленного спектрального исследования.

Оценка электропроводимости полиглутаминовой кислоты и сафранина Т в растворителях - ДМФА и хлороформе, а также в мономолекулярных слоях (п=40). В диметил-формамиде и хлороформе при добавлении 1% вес. сильного акцептора (дицианинового ряда) через 1-1,5 сек. наблюдали резкое изменение цвета от красного до фиолетового при силе тока 0,3 А. Для мономолекулярного слоя также отмечали подобные изменения, однако интенсивность окрашивания оказалась значительно слабее, а концентрацию акцептора требовалось увеличить до 50% вес. Время экспозиции при этом возрастало до 0.5 мин.

Производные спиропиранов и полиглутаминовой кислоты дают типичные п-А изотермы, что подтверждает стабильность монослоя. Поглощение раствора (ДМФА) с Хмах 520 и 580 нм соответствует поглощению LB-слою. После жесткого облучения (500 нм) наблюдается отсутствие А.мах 520 и 580 нм, в данном случае мы предполагаем разрушение агрегатов в монослое.

Для синтезированных макроциклических производных полиглутаминовой кислоты были рассмотрены сорбционные и пленкообразующие свойства, Приложение 4 , 5. Подобно вышеописанному были проведены все соответствующие операции.

Поперечносшитые диаминодибензокрауном полиглутаминовая кислота давала стабильный монослой. Величина предельной площади на молекулу (Ai,m) равна 346 Ä2, эффективная площадь, приходящаяся на одну молекулу в агрегате (Ао) равна 311 Ä2, среднее число молекул в молекулярном агрегате (п) примерно 5, при низких давлениях п = 2, рис.

Возможность образования монослоев для полилизинкраунов и полиаланильного диамиподибензокрауна также существует. Однако, ввиду низкой растворимости указанных соединений в гидрофобных средах, полное снятие поверхностных характеристик для полиаминокислотных производных (2.25) и (2.27) требует специальной технологии.

Был рассмотрен также электрический потенциал монослоя макроциклического производного полиглутаминовой кислоты. Скачок электрического потенциала при отношении площади на молекулу 51Ä2 показывает неравномерное распределение электрического заряда в монослое, что является важным фактором при дальнейшем изучении ионной проводимости монослоя и сорбции металлоионов из водной субфазы.

Композиционные пленки из полигаутаминовой кислоты и гидроксикарбоцианина, приготовленные по традиционной технологии (метод полива из раствора) были испытаны на прочность и разрыв, Приложение 8. В качестве наиболее подходящего материала был выбран полиэфируретан (ПЭУ) марки "Силоктан-Т", представляющий собой аморфный полимер с молекулярной массой 35000, с достаточно низкой температурой размягчения. Формирование пленок осуществляли методом полива из раствора, в частности, применяя 2-х % раствор ПЭУ, в который вводили 1.5; 3; 4,5% полиаминокислотной добавки. Структурно-механические свойства гидроксикарбоцианинового производного полишута-миновой кислоты в ПЭУ пленке были изучены на кафедре переработки пластмасс РХТУ им.Д.И.Менделеева. Результаты измерений деформационно-прочностных характеристик ПЭУ пленок показали, что введение в ПЭУ пленку от 1,5% до 3% полиаминокислотной добавки улучшает ее деформационно-прочностные свойства, это видно из значительного роста напряжения при степени растяжения от 400 до 500%. ийшш||й10|1

ДКСО»1ЭЛ<«)

•яксо+толм и» ■

НрШвЯМрЮМф! роммш ♦ ваниЛ» (10:1» жжт + мяМЛа (1 $: «ДМСО-ТОА»!

ЦПСМИИИИ» |ИСтЦ» флусрюяп * рсилют пмк-СНи (5:5:1) я ЛМСО ( ГМ («) йцорпдоишм распора фяуирниемн^эашыин^1 намй<11и(5:1) «ДМССИ-ТЭЛ|»

Рис. 2. Спектры поглощения и испускания содержащей люминофоры. полиглутаминовой кислоты, ivavcaumbcr, 1/cnt wiiYcnumbcr. I/cm

Рис. 3. Агрегация оксикарбоцианинового производного полиглутаминовой кислоты определенная методом Out of plane dichroism. wavelength, nm

ЭбО 400 450 800 990 ООО 650 wavelength, nm 6 муеЬпд^, пт п

Рис.4. Термохромизм оксикарбоцианинового производного полиглутаминовой кислоты. Мультислой Ленгмюра Шеффера — 40 монослоев, а- спектры поглощения пленки в начальном, нагретом и охлажденном состоянии, б- декомпозиция спектров поглощения в начальном состоянии и после нагревания на три Гауссовых кривых, относящихся к мономерам (М), димерам (Р) и Н-агрегатам (Н). в- спектральная зависимость Старк-эффекта в начальном состоянии и после нагревания.

0.) 0.08 0.06 1.04 0.01 9

----- — - . 1(»(1*г 20 В)1п оГ I ЬсГога 11Ьт1т(1оп

1

350

4М ¡50

И м пш

650 ода ■ од ■■ «.и • ».1 0.03

-N00 Шп - 1» тЬ» Пя оГ

ЦУ 15т<Ш1 Лто Г иу

300 ко

450 500 55« Й1ч к ига

60« <5*

0.4

035 03

I •■»

I " 0.15 «

0.05 О

--2 у N Ч V О

350 400 450 500 жауе 1еп£1Ь, пт

550

600

Рис. 5. Свойства оксикарбоцианинового производного полиглутаминовой кислоты. Мультислой Ленгмгора- Шеффера, общее число монослоев 20. а- спектры поглощения до и после облучения (20 мин), б- зависимость оптической плотности от времени облучения. Использовался весь спектральный интервал ртутной лампы высокого давления (100 Вт), в-концентрационные зависимости спектральной плотности цианинового красителя. Спектры измерены для разбавленных растворов красителя в хлороформе. Длина кюветы 5,07 мм. (1- концентрация С=1,013 10"2%; 1 - концентрация С= 1,013 10" %. Молекулярный вес красителя М=534? 707)

CLÇL

J-агрегаты Н-агрегаты

Рис. 6. Агрегаты фотохромов общего строения «голова-хвост».

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Попова, Галина Викторовна, 2008 год

1. Литература к 1-й главе

2. Snyder S.H., Neurobiology Serotonine sustains serenity //Nature, 2002, 416(6879), 377380.

3. Snyder S.H., Forty years of neurotransmitters a personal account //Arch. Gen. Psychiatry, 2002,59(11), 983-994.

4. Бак 3., Химическая защита от ионизированного излучения //Атомиздат, М., 1968.

5. Суворов H.H., Шашков B.C., Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений //Атомиздат, М., 1978.

6. Biomimetical Polymers and Polymer Terapentecs /eds. Chellini E., Colin D., Kluwer Acad. Pub., N-J, London, 2004.

7. Sela M., From protein and Protein Models to their use in Immunology and Immunotherapy//J. Biol. Chem., 2003,278,49,48507-48519.

8. McMillan R.A., Canticello V.P., Synthesis and Characterization of Elastin-Mimic Protein //Macromolecules, 2000, 33, 13, 4809-4821.

9. Huang L., McMillan R.A., Apkarian R.P., Conticello V.P., Generation of synthetic Elastin-Mimetic Small diameter fibers and fiber network //Macromolecules, 2000, 33, 8, 2989-2997.

10. Chalton P., Borgion F., Rozinski J., Van Aershot A., New DNA-binding hybrid molecules combining an unnatural peptides and intercalating moiety //Helv. Chem. Acta., 2003, 86,533-547.

11. Berkessel A., The discovery of catalytically active peptides through combinational Chemistry //Curr. Opin. Chem. Biol., 2003, 7,409-419.

12. Schilsky R., Methatrexate an effective agent for treating Cancer and Building careers. The polyglutamate era. Steam Cells, 1996, 14, 1, 29-32.

13. Zeng H., Chen Z-S., Belinsky M.G., Krech E.D., Effect of polyglutamation on MTX Transport//Cancer Res., 2001,61(19), 7225-7232.

14. Forochlich Janice C. Opioid Peptides, Neurotransmitter Review, 1997, 21,2, 132-136

15. Opioid Peptides, Research Methods, eds. Szekeley J.-I., Ronai A.Z., 1990, CRS Press, London

16. Aldrich J.V., Vigel-Cryz S.C. Narcotic Analgetics. In Burger Menicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Edition , Eds. Abraham D. I., John Wiley Inc., N.-Y., 2003, v. 6, p. 329481

17. Negri L., Melchiorri P., Lattonzi R., Pharmacology of Amphibian opiate Peptides //Peptides, 2000,21(11), 1637-1647.

18. Gampathy V. Miyauchi S. Transport Synthesis for Opioid Peptides inMammalian Tissues, AAPS Journal, 2005, 7 (4), E852-E856.

19. Nyberg F., Opioid peptides for analysis and their significance for the clinical perspectives, Frontiers in Bioscience, 2004, 9,3510-3525

20. Weisinger Y., Zinder O., DeCristofar I-D., La Gamma E.F., Novel transcriptional mechanisms involved in regulating preproenkephalin gene expression in vivo //Biochem., Biophys., Res. Common, 1998,246(2), 524-531.

21. Gulledge C., Mann P., Bridges R.S., Bialos M., Hammer R.P., Expression of u-opioid receptors in the medial preoptic area //Develop. Brian Res., 2000,119,269-276.

22. La Gamma E.F., Itskovitz I., Rudolph A., Naturation of circulatory responses to Met-enkephaline //Pediatric Res., 2003,17,162-167.

23. Hugo F., Neurochemistry. Base and Principles //World, N-J., 1995.

24. Horn A.S., Rodrs J.R. //Nature, 1976,260, 795-797.

25. Rogues B.P., Jarbay-Jaureguiberry C., Obertih R. //Nature, 1976, 262, 778-789.

26. Ашмарин И.П., Еропкин М.Ю., Ковалева Т.А., Рожанец В.В., Олигопептиды мозга-анальгетики, стимуляторы памяти и сна. //Молекулярная биология, 1978, 12, 5, 965979.

27. Чиченков О.Н., Эндогенные полипептиды с морфиноподобной активностью //Фармакология и токсикология, 1978, 2,245-256.

28. Henderson G., McFadzean I., Opioids: a review of recent developments //Chem Brit., 1985,21,2,1094-1097.

29. Boehing D., Snyder S.H., Novel neural modulators //Annual Rev. Neurosci, 2003, 26, 105-131.

30. Robson В., The design of biological active polypeptides //CRC. Crit. Rev. Biochem., 1983,14,4,273-296.

31. Snyder S.H., Ferris C.D., Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance //Am., J. Psychiatry, 2000,157(11), 1738-1751.

32. Пат. 8117492(1983) Франция /РЖХ им 1984, 20081П.

33. Pat. (USA), 6303578, м-opiate receptor peptides / Zadina I., Kastin A., 2001.

34. Пат. 159882(1979) Голландия /РЖХ им 1980, 6019П.

35. Pat. 4092304(CHLA), 1978 /Jones D., Shlaffer J., Mikulec R. 100 -Reutar J. /РЖХим, 1979, 3014П.

36. Шредер Э., Любке К., Пептиды //Издательство "Мир", Москва, 1967.

37. Гринштейн Дж., Виниц М., Химия аминокислот и пептидов //Издательство "Мир", Москва.

38. Vanden Braken van Leersum A.M., Moat L., Synthesis of L-m-Tyr1. and [D-m-Tyr1] -Leucine-enkephalin via the REMA method //Rec. tray. chim. pays-Bas., 1984, 103, 4, 110111.

39. Inomata K., Kinoshita H., Fukuda H., Miyano 0., A new peptide synthesis using 3-(succinimidoxy)-l,2-benziosothiazole-l,l-dioxside. Application to synthesis of Leucine-enkephalin//Chem.Lett., 1977,10,1265-1268.

40. Ильина A.B, Давидович Ю.А., Рогожип C.B. //ЖОХ., 1984, 54,10,2385-2390. *

41. Dolling R., Kaufmann K.D., Eine schnelle Leu-Enkephalin-Synthesein //J.prakt.Chem., 1984, 326,1, 171-174.

42. Ильина A.B., Давидович Ю.А., Рогожин C.B., Использование N-трихлорацетоксифталимида в синтезе аналога энкефалина с последовательностью Тут-D-Ala-Gly-Phe-NH2 //Изв. АН СССР. Сер.хим., 1985,2, 480^82.

43. Григорьев Е.И., Чернова С.В., Синтез энкефалинов методом полимерных активированных эфиров на основе 4-гидрокси-З-нитробензофенона //Химия природ, соед, 1989,4, 357-553.

44. Hatanaka N., Abe R., Ojima J., Synthesis of optically pure enkephalin analog D-Ala. 2-Leu using chiral в-lactames as synthetic intermediates //Chem.Lett., 1982,4,445-448.

45. Mitchell S.A., Hruby, V.J. Polt R. Solid-phase Synthesis of O-linked Cyclopeptide Analogues of Enkephalines, J. Org. Chem., 2001, 66 (7) 2327-2342

46. Боброва И.В., Абиссова H.A., Подинып Л.У., Чипенс Г.И., Синтез, биологическая активность и конформационные исследования аналогов энкефалина, структурно родственные киоторфину//Биоорганич.химия, 1988,14, 6,746-758.

47. Recent development with Biodegradable Polymers /ed. Domb A., Heller I., 2003, 55, 4.

48. Tamasaki Т., Said O.E., Shiller P.V., Goodman M., Conformational studies of stereochemical 14-membered Cyclic Enkephalin analogues //Byopolymers, 1991, 317, 877898.

49. Kitagawa Kouki., Kawamoto Tatsuhiko., Fataki Shiroh., Solution syntheses of two enkephalin-containing peptides //Chem. and pharm. Bull., 1989, 37,10,2631-2638.

50. Witt K.A., Davis T.P. CNS Drug Delivery: opioid peptides and the blood-brain barrier, AAPS Journal, 2006, 8 (1), E76-E88.

51. Горбунова Е.Ю., Митин Ю.В., Синтез тетрапептида- фрагмента пептида д-сна с помощью папаина //Х1шия белков и пептидов, VI Всесоюзный симп., Рига: Тез. докл., 1983,226.

52. Коршунова Г. А., Рябцева О.Н., Добкина И.М., Швачкин Ю.П., Синтез аденилаланиновых аналогов нейропептида //Химия белков и пептидов, VI Всесоюзный симп., Рига: Тез. докл., 1983, 320-321.

53. Kullman W., Kinetics of chymotrypsin and papain Calalysed synthesis of Leucine. enkephalin and [methionine] enkephalin //Biochem., 1984,2,405-416.

54. Vang Yu., Feng Dong-Mei., Xu Jie-Cheng., Изучение ферментативного синтеза олигопептид-1-синтез триптофанового аналога Лейцин-энкефалина //РЖХ. Хуасюэ Сюэбао Acta Chim. sin., 1985,43, 8, 745-751.

55. Gasel G., Dodey P., Ragues B.P., Morgat J.L., Tritium labelling of enkephalin analogs //.Labelled Compaunds and Radiophaim, 1983, 20, 6, 717-730.

56. Faull K., Barchas J., Murrau S., Halpern В., Deuteated peptides: platinum catalyzed Exchange labeling of leucine enkephaline and retaled peptides //Biomell. Mass. Spectr., 1983, 10,8,463-470.

57. Nagren K., Ragnarsson U., Langstrom В., The synthesis of the neuropeptide met-enkephalin and two metabolic fragments labelled with 'C in the methionine methyl group //Appl. Radiat. and Isotop, 1986,37,6, 537-539.

58. Nagren K., Bergson G., Franzen H., Ragnarsson U., Langstrom В., The synthesis of nC-labelled enkephalines //J. Labelled Compounds and Radiopharm, 1984, 21, 11-12, 12051206.

59. Швачкин Ю. П., Шишкина А.А., Смирнова А.П., Природные, Пептиды и их аналоги. XXXI. Синтез и изучение свойств ретроаналога метионин-5-энкефалина //Биоорган, химия, 1983, 9,11, 1492-1496.

60. Швачкин Ю.П., Шишкина А.А., Смирнова А.П., Природные пептиды и их аналоги. XXXII. Синтез и свойства ретро-лейцин-5-энкефалина //Ж. общ. химии, 1984, 54, 8, * 1907-1911.

61. Pat. 4092304. (USA), KL 260/12. 5R. С07С103/53, А 61 К 37/00, 4-substituted enkephalin derivatives /Jones David A., Schlaffer James M., Mikules Richard А., заяв. 09.04.76,N 712460, опубл. 30.05.78.

62. Kubota M., Kojima H., Nagase O., Amano H., Takagi H., Yajima H., Further synthesis of enkephalinol analogs Containing the dipeptide unit Tyr-Arg (Kyotorphin) //Chem. and Bull., 1982, 30,7,2447-2452.

63. Pat. 1048705 (Латв. ССР) ,МКИ C07 C510,A61 Л37/02 ческой активностью /Боброва И.В., Чипенс Г.И., Абиссова H.A., заявл. 30.10.81,N 3352766/23-04, опубл. 1985.

64. Боброва И.В., Абиссова H.A., Подинып Л.У., Вестерман Б.Г., Никифорович Г.В., Чипенс Г.И., Синтез, биологическая активность и конформационные исследования аналогов энкефалина, структурно-родственных киоторфину //Биоорган, химия, 1988, 14, 6, 746-758.

65. McFayden I.J., Mosberg H., Tragner J. Modification of the ц-receptor tetrapeptide: effect on opioid receptor and activation, J. Pept. Res. 2000, 55,255-261.

66. Shimohiagashi Yasuyuki., Stammer Charles H., Dehydro-enkephalins. Part 7A potent dehydroleucine-enkephalin resistant to carboxypeptidase //J. Chem. Soc. perkin Trans, 1983, 1,4, 803-808.

67. Nitz Theodore J., Shimohidashi Y., Costa Т., Chen Hao-Chia., Stammer Charles H., Synthesis and receptor binding affinity of both E-and Z-dehydrophenylaline4 enkephalins //Int. J. peptide and protein Res., 1986, 27, 5, 522-529.

68. Pat. 114282. (ПНР), МКИ C07 C103/52, Sposob otrzymywania nowej pochodnej Leucyno-enkefaliny /Klis Vies law Adam., Nawrocka Eleonora., Siemion Ignacy Zenon., заявл. 15.07.78., N208470, опубл. 30.09.83.

69. Шендерович М.Д., Саулитис Ю.Б., Боброва И.В., Пучина А.В., Абиссова Н.А., Никифорович Г.В., Чипене Г.П., Пространственная структура (Т)-Ош2.-содержащих циклоанадо-гов энкефалина в растворе диметилсульфоксида. //Биоорган, химия, 1990, 16, 1,21-23,рус.

70. Пат. 3347297/23-04 (Латв.ССР), Циклический аналог энкефалина, обладающий пролонгированной анальгетической активностью /Чипенс Г.И., Боброва И.В., Абиссова Н.А., Клуша В.Е., заявл. 16.10.81., бюл. N 32, опубл. 30.08.89.

71. Пат. 1048705(СССР), МКИ С07 С5/10, А 61К 37/02 /Боброва И.В., Абиссова Н.А., Чипенс Г.И., опубл. в 1985, N12.

72. Kubota М., Kojima Н., Nagase 0., Amono Н., Further synthesis of enkephalinol analogs Containing the dipeptide unit Tyr-Arg(Kyothirphin). //Chem. and pharm. bull., 1982, 30, 7, 2447-2452.

73. Maigret В., Fournie-Zallusk, Marie-Claude., Roques В., Premilat S., Proposals for the м-active conformation of the enkephalin analog Tyr-Cyclo (-N -D-A2-bu-Gly-Phe-Leu) //Mol. Pharmacol., 1986,29, 3, 314-320.

74. Kessler E., Holzemann G., Peptidkonformationen. XIIL. Cyclo-Enkephaline-sinthese und knformationsstudien //Liebigs Ann. Chem., 1981, 11, 2028-2044.

75. Vig B.S., Murrey Т., Aldrich J.V. A novel terminal cyclic Dynorphin A, analogue cyclo-Dynorphine peptides, J. Med. Chem., 2003,46,1279-1288

76. Корольков В.И., Власов Г.Е., Королькова C.B., Веселкина О.С., Циклические аналоги энкефалина с дисульфидным мостиком между 2-м и 5-м положениями //Биоорган, химия, 1989, 15, 3, 313-324, рус.

77. Froimowitz М., Conformational search in Enkephalin analogues Containing a Disulfide //Biopolymers, 1990, 30, 11/12, 1011-1025.

78. Kondo Michio, Kodama Hiroaki, Costa Tommaso, Shimohigashi Yasuyuki, Cystamine-enkephalin dimer. Syntheses and biological activities of enkephalin analogs containing Cystamine and Cysteamine //Int. J Peptide and protein Res., 1986,27, 2, 153-159.

79. Pat. 4180501 (USA), KL260/112. 5R(C07C 103/52; A61 K37/00), Bis (polypeptide) derivatives of enkephalin /Coy David H., Kastin Abba G., заявл. 16.06.78., N 915981, опубл. 25.12.79.

80. Pat. 4468383 (USA), МКИ A61 K37/00, С 07C 103/52, Dimeric enkephalins. /Rodbard D., Shimohigashi Y., Chei H., Costa Т., заявл. 29.09.82., N 427857, опубл. 28.08.84.

81. Vig B.S., Aldrich J.V. Effect of the Substitution of Phe4 in the Opioid Peptides. J. Med Chem., 2003, 46,4002-4008.

82. Пат. 1048703 (Латв. ССР), МКИ С07 С5/10, А61 К37/02, Аналог энкефалина, обладавший анальгетическим действием /Боброва И.В., Чипенс Г.И., Клуша В.Е., Абиссова., заявл. 16.10.81., N 3347648/23-04, опубл. 30.03.85.

83. Lipkowski Andrzej W., Misicka A., Drabarek S., Synthesis of pentapeptides related both to Substance P,C-terminal Fragment and Met-enkerhalin //Pol. J.Chem., 1981(1982), 55, 4, 813-818.

84. Eshner H., Voelter W., Syntheses von Enkephalin-Derivaten //Hoppe-Seylers J. Physical Chem., 1983,364,4,328.

85. Filippi В., Biondi L., Filira F., Rocchi R., Synthesis of Nc and CG -derivatives of (D) Ala2,Leu5 -enkephalin //Fannaco Ed. Sci., 1983, 38,10, 713-724.

86. Dhotre B.J., Mathur K.B., Design and synthesis of enkephalin analogues. Part II. Synthesis of D-Ala2,Met5.-ehkephalin alkylamides haring morphinomimetic activity //Indian J. Chem., 1984,23,12,1231-1236.

87. Plucinski Т., Rolka K., Baran L., Opiate-like peptides. Part III. New Amides of Met-enkephalin and D-Ala2J-Met-enkephalin //Pol. J. Chem., 1983, 57,7-9, 887-897.

88. Dhotre B.J., Chaturredi S., Mathur K.B., Design and synthesis of enkephal in analogues. Part I. Synthesis of Met-enkephalin alkylamides with enhanced analgesic potensy //Indian J. Chem., 1984,23,9,828-833

89. McFayden I., Mosberg H., Trainor J.R. Tetrapeptides derivatives of DPDPPE of the |i-opioid receptor. Pharmacol. Exp. Ther. 2000,295,960-966.

90. Sole Meria, Lut. //J. Peptide and protein Res., 1985, 26, 6, 591-597.

91. Rolka K., Kolasa K., Kleinrok Z., Kupryszewski G., Opiate-Like peptjdes. Part IX. Dimethylamides of Met (O2) 5 -enkephalin and [D-Ala2,Met(02) 5.-enkephalin. Syntheses and analgesic activity //Pol. J. Chem., 1985,59, 7-9, 939-943.

92. Akivama M., Iesaki K., Katoh A., Shimizu K., N-hydroxy amides. Part 5. Synthesis and properties of N-hydroxypeptides having Leucine enkephalin sequences //J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1986, 1,6, 851-855.

93. Hudson D., Sharpe R., Szelke M., Methionine enkephalin and isosteric analogues. Part П. Receptor conformation of methionine enkephalin //Int. J. Peptide and Protein Res., 1980, 15, 2, 122-129.

94. Neurotransmitters and Drugs, eds. Kruk Z.L., Pycock C.J., 1991, Chapman Hall, London.

95. Rolka K., Kaminski Z., Slomczynska U., Baran L., Opioid-like peptides. Part VII. Dimethylamide of Alb2 .-Met-enkephalin: Synthesis and analgesic astivity //Pol. J. Chem., 1984, 58,10-12,1231-1235.

96. Raruszenski R., Matusiak R., Gmitrzuk E., Synthesis and biological activty of new enkephalin analogues //Peptides, 1982, Proc. 17 Eur.peptide Symp., Prague, Aug 29-Sept 3,1982,Berlin: New-York, 1983,471-474.

97. Balzani V. Towards Molccular Photochemonics Int. Journ. Photoenergy, 2004, 6. 1.

98. Organic Photochemistry & Ptotophysics, eds. Ramamurthy V., Schanze К., Seria Molecular and Supramulecular photochemistry, Ser. 14, CRS Press Taylor & Francis, 2006, N.-Y.

99. Balzani V. Lighting uo nanomachines, Nature, 2006,16,286-290.

100. Pieroni O., Fissi A. //Photochem. Photobiol. В., Biol., 1992,12, 125.

101. Yamamoto H., Bceda K., Nishida A. //Polym. Intern., 1992,27, 67.

102. Pieroni O., Ciardelli F. //Trends. Polym. Sei., 1995,3,282.

103. Pieroni O., Fissi A., PopovaG. //Prog. Polym. Sei., Photochromic Polypeptides, 1998, 23, 83.

104. Cooper Т., Natarajan L., Crane R. //Trends Polym. Sei., Light Sensitive Polypeptides, 1993, 12,400.

105. Cooper Т., Obermeier К., Natarajan L., Crane R. //Photochem. Photobiol., 1992, 55,1.

106. Wegner G. //Thin Solid Films, 1992,216,105.

107. Willner I., Rubin S., //Angew. Chem. Ed. Engl., 1996,35,367.

108. Molecular Switches, ed. Feringa В., 2001// Elsewier, N-J. L. Chapter "Photoresponsive Polymers".

109. Pieroni O., Houben J., Fissi A. et al. //J. Am. Chem. Soc., 1980, 102,5913.

110. Houben J., Fissi A., Pieroni O. et al. //Int. J. Biol. Macromol., 1983, 5, 94.

111. Ciardelli F., Pieroni O., Fissi A., Houben J. //Biopolymers, 1984,23,1423.

112. Ciardelli F., FabbriD., Pieroni O., Fissi A. //J. Am. Chem. Soc., 1989,111,3470.

113. Fissi A., Pieroni O., Umezawa K. et al. //Biopolymers, 1993, 33, 1505,

114. Masuhara Н., Tanaka J., Malaga et al. //J. Phys. Chem., 1986,90,2791.

115. Sisido M., Inari Y., Imanshi Y. //Macromolecules, 1990, 23, 1665.

116. Basu G., Kubasik. M., Anglos D., et al // J. Am. Chem., 1990,112, 9410.

117. Magnuson A., Frapart Y., Abrahamson M., Biomimetic Model for the Water Oxidizing Triad in Photosystem // J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 89-96, ru.

118. Batchelder T.L., Fox R.J., Meier M.S., Fox M.-A., Intramolecular Excited State Electronic Coupling along an a-helical peptide // J. Org. Chem., 1996, 61,4206-4209.

119. Pispisa В., Pallechi A., Yenanzi M., Zanotti G., Conformational statistics and Energetics analysis of Sequential Peptides undergoing Intramolecular transfer of Excited Energy // J/ Phys. Chem., 1996,100, 6835-6844.

120. Watanabe J., Sasaki S., Uematsu I., Structure and mechanical properties of poly-y-methyl-D-glutamate films. //Polym. J., 1977,9,451.

121. Vivatpanachart S., Tsujita Y., Takizawa A., Gas permeability of the racemic form of poly-y-benzyl-L-glutamate//Macromol. Chem., 1981,4,1197.

122. Minoura N., Fujiwara Y., Nakagawa Т., Gas permeability of copolypeptide membranes composed of y-methyl-L-glutamate and y-benzyl-L-glutamate //J. Appl. Sci., 1981,4, 1301.

123. Takizawa A., Taniguchi Т., Yamamuro I. et al., Water and water vapour permeation and solute separation through poly-n-alkyl-L-glutamate membranes. //J. Macromol. Sci., 1977, 2, 203.

124. Uragami Т., Kido S., Sugihara M., Studies on Synthesis and permeabilities of special polymer membranes//Angew. Chem., 1982,102,159.

125. Okahata Y., Tokenouchi K. // Macromol., 1989,22,1,308 315.

126. Tsujita Y., Instraction of polyaminoacids and possibility using it as membrane materials //Chem. Ind. Jap., 1990,41,2,141-147.

127. Atsuhi M., Norlyuki A., Takohisha Т., Masanori Т., Kohei S., Naoya O., Enan-tioselective permeation of a-aminoacid isomer through polyaminoacid derived membranes //Macromolecules, 1990, 23, 2748 2752.

128. Hanabusa K., Yanagisawo K., Higash J., Shirai H., Hayakawa Т., Hqjo N., Thermotropic liquid crystalline poly-L-glutamate esters with long chain containing aromatic terminal position //J. Poly. Sci. A., 1990, 28,4, 825-835.

129. Филатов Т. А., Строде Д.А., Пурин Б.А., Жидкие кристаллы в полимерных мембранах //Высокомолекулярные соединения, 1991, 33А, 1, 39-51.

130. Gabrielli G., Auber D., Mixed films of polypeptides and fatty acids, poly-y-benzyl-L-glutamate and oleic acid //Colloid and Polym. Sci., 1980, 258,1, 50-60.

131. SatoM., Kinoshito Т., TakisawaA., TsujitaY., Photocontrolled structure and functions of polypeptide membrane composed of poly-L-glutamic acid containing pararosanilin leu-cocyanide groups in side chains //Polym. J., 1989,21, 369-376.

132. Houben J.L., Fissi A., Bacciola D., Rosato N., Pieroni O., Glardelli F., Azobenzene-containing poly-L-glutamates photochromism and conformation in solution //Int. J. Biol. Mac-romol., 1973,5,2, 94-100.

133. Yamomoto., Ayako N., Tomoyuki Т., Akira N., Photoresponsive peptide and polypeptide systems. Synthesis and reversible photochromism of azo aromatic poly-L-ornithme //J. Polym. Sci. Part A, Polym. Chem., 1990,28, 67-74.

134. Masahiko S., Ryoichi K., Liquid-crystalline polymer gels. Facile and reversible cholesteric ordering of dye molecules doped in poly-y-benzyl-L-glutamate Gels //Macromolecules, 1991,24,4110-4114.

135. Ushini H., Mita 1., Helix-Coil transition behavior of terminal group of poly-y-benzyl-L-glutamate studied by depolarisation of fluorescence //Polym. J., 1981, 13, 9, 837-844.

136. Yasunaga Т., Lakcnoka Н., Sano Т., Tsuji Y. //Chem. and Biol. App. Relaxat. Spectrometry Proc. NATO, Adv. study Int., Salford, 1977, Dordrech Boston, 1975,467 -479.

137. Sato Y., Hatano M., Yoneyama M., Neutral salt effect on the infraction of poly-a-L-glutamic acid with acridine orange //Bull. Chem. Soc. Jap., 1973, 46, 7, 1980-1983.

138. Watarabe F., Yamagishi A., Electrometric study of the association of sodium ion with carboxylate ion in the poly-a-L-glutamic acid acridine orange complcx //Biopolymers, 1976, 15,11,2291-2293.

139. Nishida K., Takabashi N., Interaction of acridine orange and sodium poly-a-L-glutamate //Colloid and Polym. Sci., 1977,255, 9, 865-868.

140. Yoneyama M., Sato Y., Interaction of poly-a-L-glutamic acid with acridine orange //Biopolymers, 1973, 12,4, 895-903.

141. Imae Т., Ikeda S., Curcular dichroism and structure of the complex of acridine orange with poly-L-glutamic acid //Biopolymers, 1976, 15,9, 1655-1667.

142. Sato Y., Hatano M., Arrangement of acridine orange in the poly-a-L-glutamic acid -acridine orange complex //Bull. Chem. Soc. Jap., 1973, 46, 11, 3339-3344.

143. Imac Т., Calculated circular dichroism of acridine orange bound to random-coil polypeptide//Polym. J., 1977, 9, 6, 541-552.

144. Audo Y., Kawabata N., Nishida., The effect of dye sorption on electromechanical properties in sodium poly-L-glutamate //J. Polym. Sci. Polym. Phys. Ed., 1983,21,9, 6611665.

145. Ueno A., Osa Т., Toda F., Fluorescence and transfer of polyglutamates containing naphthyl groups in their sid chains //J. Polym. Sci. Polym. Lett. Ed., 1976,14, 9, 521-529.

146. Tachbana Т., Oda E., Circular Dichroic evidence for the cholestricphase in solid films of poly-y-methyl-L-glutamate //Bull. Soc. Jap., 1973,46, 8,2583-2584.

147. Kenji H., Seji S., Toshiki K., Hirofusa S., Tadao H., NobumasaH., Akio K., Synthesis and properties of poly L-glutamic acids containing covalently bond 4-hydroxyphenylprophydrin moieties//Macromol. Chem., 1989, 190, 819-825.

148. Суворов H.H., Попова Г.В., Неклюдов А.Д., Цветков Е.В., Турчин К.Ф., Киселев А.П., Яскевич JI.H., Полиглутаминовая кислота, связанная с серотонином и 5-метокситриптамином //ЖОХ, Т, LII (СХП) В, 1981, 2337-2342.

149. Микроэлектроника, функциональная электроника //«Радиоэлектроника за рубежом», 1984, 16/II/NI0445C2.

150. Чечель О.В., Николаева Н.Е., Использование ЛБ пленок в качестве регистрирующих слоев оптических носителей информации //Успехи Химии, М, т. 59, вып. И, 1990, 1888-1903.

151. Холманский А.С., Румянцев Б.М., Гольдинг И.Р., Выгодский Я.С., Котов Б.В., Чурочкина Н.А., Скворцов С.И., Спектрально-люминесцентные свойства и электропроводимость полиимидных ЛБ пленок //Ж. Физ. Химии, 1990, 64, 6, 16301636.

152. Арсланов В.В., Полимерные монослои и пленки Лэнгмюра-Блоджетт //Успехи химии, 1994, 63,3.260. MRS Bulletin, 2002,27, 4.

153. Lina Chen X., Jenekhe S. A., Supramoleeular Self-assembly of 3-d nanostructures and micro structure electroactive and photoactive Rod-Coil-Rod triblock copolymers // Macromol., 2000,33,4610-4612.

154. Kenzo I., Enantioselective Permeation of aminoacids across membranes prepared from 3-helix polyglutamate with oxyethelene Chains //J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6191-6192.

155. Prince R.B., Breunsveld L., Meyer E.W., Moore J.S., Twist Sense Bias induced by chiral side chains in helically Folded Oligomers //Angew. Chem. Int. ed., 2000, 39,1-4.

156. Zych A.J., Iverson B.L., Synthesis and Conformational characterization of tethered Self-Complexation //J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8898-8909.

157. Lee T., Cooper R., Conticello V., Thermoreversible Self-assemblies of Nanoparticles derived from elastin-mimic polypeptides //Adv. Mat., 2000, 12, 15, 1105-1110.

158. Ohkawa K., Takahashi Y., Yamamoto H. Self-Assembling Capsule and fiber formations of polyion of chitosan and polyglutamic acid. Macromol. Rapid Commun. 2000,21,223225.

159. Yamamoto H., Horita C., Senoo Y., Nishita A., Ohkawa K. Polyion Complex fiber and capsule formed by Self-Assembnly of Poly-L-Lysine and Gellan at Solution interface J. Appl. Polym. Sci. 2001, 79,437-446

160. Rebek J., Heterocycles in encapsulation and assembly, Heterocycles, 2000, 52,493-497.

161. Brouwer A.M., Frochot C., Gatti F.G., Leigh D.A., Mottier L., Paolucci F., Roffia S. and Wurpel G.W.H., Photoinduction of Fast, Reversible Translational Motion in a Hydrogen-Bonded Molecular Shuttle. Science 2001,291,2124-2128.

162. Balzani V., Stoddart F., Molecular level logic gates based on pseudorotaxanes, rotaxanes, catenanes, Chem. Phys. Chem., 2003, 3? 101-107.

163. Stainer C.A. Alderman S.J., Anderson H.L. Unidirectional photoinduced shuttling in a rotaxane with a symmetric "dumbbell" Angew. Chem., Int. Ed. 2002,41, 1789-1791

164. Herre S., Steine W., Ruck-Brown K. Synthesis of photoswitchable hemithioindigo-based w-aminoacids and application in peptide Assemblies, Synthesis, 2005, 19, 3297-3300.

165. Warthner F., Yao S., Dipolar Dye Aggregates problems for NLO //Angew. Chem. Int. ed., 2000,39, 10, 1978-1981.

166. Boston J.E.N., Yang J.R., Anderson H.L., Rotaxane encapsulated cyanine dyes //Chem. Com., 2000, 905-906.

167. Meilon J.-C., Voyer N., Biron E., Sanshagrin F., Stoddart J.-F., Thermoregulated Optical Properties of Peptide Pseudorotaxanes //Angew. Chem. Int. ed., 2000, 39, 1, 143-145.

168. Popova G., Pleshkova N., Spitsyn A. Polymolecular Devices of Light-Sensitive Oligoaminoacids. EURESCO "Supramoleeular Chemistry — Molecular Rods, Wires, Switches", Spain, Sept., 14-19, 2002,48.

169. Vinogradov S.A., Lo L.W., Wilson D.F., Dendritic Polyglutamic Porphyrinics Probing. Porphyrene protection by oxygen-depended Quenching of Phosphorescence // Chemistry -Weinhen-European Journal, 1999, 5(4), 1338-1347.

170. Kenzo I., Functional Dendrimers, Hyperbranched gon. And Star Polymers // Progr. Polymer Science. 2000, 25,453-571.

171. Higashi N., Koga T., Niwa M., Dendrimeres with attached helical Peptides //Adv. Mat., 2000,12, 18, 1373-1375.

172. Niwa M., Enhansment in helicity of an oligopeptide by its organization onto a dendrimer template //Chem. Commun., 2000, 361-362.

173. Acosta I., Chapela V.M., The superconductor System of 2H-Tantalum Disulfide intercalate with Polyglycine //J. Ind. Phen., 1985, 3, 9-12.

174. Yodwin H.A., Berg J.M., Fluorescent Zn probe based metal-induced Peptide Folding //JACS, 1996,118, 6514-6515.

175. Higushi M., Toguchi K., Wright J.P., Kinoshibe T., Substrate-induced formation of 4-polypeptide lipid monolayer Systems //J. Pol. Sci., 2000, 38,2186-2191.ич

176. Shreey A., Vescori A., Knoll W., Richert С., Koert U., Synthesis and functional Studies of a membrane bonded Gramicidine Cation Channel //Angew. Chem. Int. ed., 2000, 39, 5, 898-902.

177. Rowen A.E., Nolte R.J.M., Channel mediated transport of ion through lipid monolayer recognition with chiral fragments //Angew. Chem. Int. ed., 1998, 110, 65-71.

178. Patolsky F., Lichtenstein A., Willner I., Electrochemical Transduction Liposome Amplified DNA Sensing //Angew. Chem. Int. ed., 2000.

179. Haste K., Schacht E., Seymour L.W., New derivatives of polyglutamatic acid as drug carriers System //J. Controlled Release, 2000,64, 53-61.

180. Pegylation of peptides and proteins. Clinical evaluation //"Advanced Drug Delivery Reviews", ed. Veroneze F., Harris J.M., Calicetti P., 2003, 55, 10.

181. Panyan J., Labhastwen V., Biodegradable nanoparticles for drug and gen delivery to cells and fissue //"Biomimetical Micro- and Nanotechnology", eds., Granger D.W., Okano Т., 2003, 55,3.

182. Muller M., Orientation of a-helical poly(L-Lys) in consicuitevly Absorbered Polyelectrolyte multilayers //Biomacromolecules, 2001,2(1), 262-269.

183. Mabuchi M., Kabota S., Ito S., Shmidt A., Knoll W., Preparation and Characterization of the LB-films of Hairy-Rods Polyglutamates //Lengmuir, 1998,14, 7260-7266.

184. Bellano E. G., Davidson P. Deming T. Aqueous Cholesteric Liquid Crystals using uncharged Rod-like polypeptides, J. Am. Chem. Soc., 2004., 126, 9101-9105.

185. Hallensleben M., Menzel H. //British Polym. J., 1990,23, 199.

186. Menzel H., Hallensleben M. Polym. Bull., 1992, 27, 637.

187. Menzel H. //Macromolecules, 1993,26, 6226.

188. Menzel H., Weichart В., Schmidt A. et al //Langmuir, 1994,10,1926.

189. А11соск, Н. R.; Welna, D. Т.; Stone, D. A. Synthesis of Pendent Functionalized

190. Cyclotriphosphazene Polyoctenamers: Amphiphilic Lithium-Ion Conductive Materials Macromolecules 2005, 38, 10406-10412. 3.2.Speicher A. The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Synthesis, and

191. Inoe К., Itaya Т., Synthesis and Functionality of Cyclophosphazene Based Polymers //Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 71, l-lO(eng).

192. Majoral J.-P., Caminade A.-M., Account Chem. Rev. 2004,37,341-350.

193. Popova G., Kireev V., Spitsyn A., Ihara H., Sherbina M., Chvalun S., Inorganic-organic Hybrides based on cyclotetraphosphazenes //Mol. Liq. Cryst., 2003, 390, 91-96.

194. McIntosh M.B., Hartle T.J., Alcock H.R., //J. Am., Chem. Soc., 1999, 121, 884-887.

195. Inoe K., Nakahara H., Arioyshi S., Takagi M., Tanigaki T., //Macromolecules, 1989,22,4466-4469.

196. Hayashi M., Kojima K., Hirao A., //Macromolecules, 1999, 32,2425-2428.

197. Inoe K., Nakahara H., Tanigaki T., //J. Polym. Sei., Polym. Chem. Ed., 1993, 31, 61-64.

198. Inoe K., Nitta H., Tanigaki T., //Macromol. Chem. Rapid Commun, 1990, 11.

199. Des L., Gaeger R.D., //Macromolecules, 1997, 30, 8262-8265.

200. Miyata K., Watabe Y., Itaya T., Tanigaki T., Inoe K., Synthesis of Heteroarm Star-Shaped Block Co-polymers witn Cyclotriphosphazene core and their compatibilizing Effect on PPO/Nylon 6 Blends//Macromolecules, 1996, 29,3694-3700.

201. Inoe K., Ootsubo M., //Polym. Prepr. Jpn., 2000,49, 1872-1875(eng).

202. Inoe K., Itaya T., Azuma N., //Supramol. Sei., 1998, 5, 163-170.

203. Chang J-Y.,JiH-J.,HanM-J.,Rhee S-B., Cheong S.,//Macromolecules, 1994,27, 13761380.

204. Matyjaszewski, Miller P.J., Pyun J., Kickelbick G., Diamanti S., //Macromolecules, 1994, 32,6526-6530.

205. Inoe K„ Sakai K., Ochi S., Itaya T., Tanigaki T., Preparation and Conformation of hexaarmed Star poly-(ß-benzyl-L-aspartate) utilizing hexakis(4-aminophenoxy)cyclotriphosphazene//J. Am., Chem. Soc., 1994, 116, 10783-10784.

206. Irioe K., Miyahara, Itaya T., //J. Am., Chem. Soc., 1997,119, 6191.

207. Shoji A., Ozaki T., Saito H., Tabeta R., Ando I., //Macromolecules, 1984, 17, 1472-1473.

208. Higashi N., Koge T., NiwaN., Niwa M., //Chem. Commun., 2000, 361.

209. Chemistry and Applications of Polyphosphazenes Allcock H. R., Ed. John Wiley & Sons, Inc. N.-Y. 2002.

210. Miyata K., Muraoka K., Itaya T., Tanigaki T., Inoe K., //Eur. Polym. J., 1996,32, 12571258.

211. Jansen J.F.G., de Brabander van der Berg E.M.M., Mejer E.W., //E. W. Sei., 1996, 266, 1226-1228.326. van Hest J.C., Baars M.W.P., Mejer E.W., //Macromolecules, 1995,28,6689-6690.

212. Inoe K., Nakano M., Takagi M., Tanigaki T., //Macromolecules, 1989,22, 1530-1531.

213. Ramer M.A., Shryver F.D., // Chem. Rev., 1988, 88, 109-120.

214. Dias F.B., Plomp L., Veldhuis B.J., //J. Power Sources, 2000, 88, 169.

215. Alcock H.R., Napierala M.E., Olmeijer D.L., Best S.A., MerzkK.M., //Macromolecules, 1999,32,732-734.

216. Alcock H.R., Ravikiran R., Connor S.J.M., //Macromolecules, 1997, 30, 3184-3185.

217. Inoe K., Miyamoto H., Itaya T., //J. Polym. Sei., Polym. Chem. Ed., 1997, 35, 1839-1840.

218. Gallot С., Larre С., Caminade A-M., Majorai J-P., Regioselective Stepwise Growth of Dendrimer Units I the Internal Voids of a Main Dendrimer //Sei., 1997,277,1981-1984.

219. Leclerc I., Coppel Y., Caminade A. M., Majorai J.P., New Aspects in Phosphorus Chemistry, J. Am. Chem. Soc. 2004,126,2304-2307

220. Frechet J.M.J., //Science, 1994, 263, 1710-1713.

221. Itaya T., Inoe K., //Bull.Chem. Sos. Jpn., 2000, 73,2829-2832(eng).

222. Itaya T., Azuma N., Inoe K., //Supramol. Chem, 1998, 9,121-122.

223. Itaya T., Inoe K., //Bull.Chem. Sos. Jpn., 2000, 73,2615-2616.

224. Chandrasekhar V., Nagendran S., Phosphazenes as Scaffolds for the Construction of Multi-side Coordination ligands //Chem. Soc. Rev., 2001, 30,193-203.

225. Ojikok Г., Фосфоразотстые соединения// M., Мир, 1976.

226. Степанов Б.И., Мигачев Г.И., Строение и свойства фосфазонитрилпиридиниевых солей//ЖОХ, 1965, 35, 2254-2255.

227. Мигачев Г.И., Степанов Б.И., Взаимодействие фосфонитрилпиридиниевых солей с металлами и неорганическими солями//ЖНХ, 1966, 11, 1737-1738.

228. Zervas L., Theodoropoulos D.M., N-Tritylamino Acids and Peptides A New Method of Peptide Synthesis. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1359.

229. Keat R., Shaw R.A., The cis-trans-Isomerisation of Non-geminal Aminochlorocyclotriphosphazatrienes by substituted Ammonium Chlorides //J. Chem, Soc., 1965, 4067.

230. Moeller Т., Lanoux S., Some pentachloro-n-alkylamino-triphosphonitrles// J. Inorg. Nucl. Chem., 1963, 25,229.

231. Andriech L.F., Sowerby V.B. The Phosphonitrilamides// Chem. and Ind. (London), 1959, 748.

232. Ray S.K., Shaw R.A. Alkylamino and Dialkylamino-derivatives of Cyclotriphosphazatriene// J. Chem. Soc., 1961, 871.

233. Das S.K., Keat R., Shaw R., Smith B.C., The Reactions of Hexachlorocyelotriphosphazatriene with t-Butylamine// J. Chem. Soc., 1965, 5032.

234. Das S.K., Keat R., Shaw H.A., Smith B.C. The Reactions of Hexachlorocyclotriphosphazatriene with Isopropylamine// J. Chem. Soc. (A), 1966,1677.

235. Ray S.K., Shaw R.A., Smith B.C., Phosphorus-Nitrogen: Alkylamino and Dialkylamino-derivatives of Cyclotetraphosphazatetraene// J. Chem. Soc., (A), 1963, 3236.

236. Абенов Ж.А., Абиюров Б.Д., Ержанов К.Б., Горяев М.И., Айтхожаева М.Ж., Лелюх М.И., О взаимодействии З-метил-З амино-1-пентина с гексахлорциклотрифосфаеном// Вести. АН Каз. ССР, 1981. № 12,43-45.

237. Алексеенко JI.A., Киреев В.В., Кутепов Д.Ф., Синтез некоторых оксиариленоксифосфазенов//ЖОХ, 1978, 48,1260.

238. Feakins D., Last W.A., Nabi S.N., Shaw R.A., Structure and Basicity: Aminochlorocyclotriphosphazatrienes// J. Chem. Soc. (A), 1966, 1831.

239. Feakins D., Last W.A., Neemuchwala N., Shaw R.A., Basicities and Structural Effects in Phosphazene Derivatives// Chem. and Ind. (London), 1963, 164.

240. Feakins D., Last W.A., Shaw K.A., Structure and Basicity: The Basicity of Fully Aminolysed Cyclotriphosphazatrienes and Cyclotetraphosphazatetra Nitrobenzene and Water// J. Chem. Soc., 1964,4464.

241. Беллами JI., Инфракрасные спектры сложных молекул// М., 1963.

242. Parker R.G., Roberts J.D., Nuclear Magnetic Reconance Spectroscopy 13C spectra of Indole and Methylindoles// J. Org. Chem., 1970, 35, 996.

243. Ludger E., Sungzong К., 13C NMR spectroscopy of substitudes indoles and tryptamines// J. Chem. Res. Synop., 1981, 9,259.

244. Feistel G.R., Moeller Т., The Geminal structure of the compound ^РзС14(НН2)2// J-Inorg. Nucl. Chem., 1967, 29,2731.

245. Heatley F., Todd S.M., Nuclear Magnetia Resonance Spectra of Some Monosubstituted Triphosphonitrilicchlorides// J. Chem. Soc. (A), 1966, 1152.

246. Latscha H.P., 31P-KMR Spektren von substituierten trimeren Phosphornitridchloriden// Z. Anorg. Allg. Chem., 1963,362,7.

247. Сильверстейн P., Басслер Г., Моррил Т., Спектрометрическая идентификация органических соединений// М: Мир, 1977.

248. Дудзикевич Г., Джересси К., Уильяме Д., Интерпретация массспектров органических соединений//М: Мир, 1966.

249. Суворов Н.Н., Некшодов А.Д., Ильина Т.Н., Попова Г.В., Розынов Б.В., Машковский М.Д., Арутюнян Г. С., Синтез ОД^-аминокислотных производных серотонина, их масс-спектрометрическое и фармакологическое изучение//ЖОХ, 1976, 46, 1165-1175.

250. Allcock H.R. Grager P.P., Wagner L.J. Synthesis and Moleeyular Structure of two cyclotriphosphazenes with coordination bonds, Inorg. Chem., 1981,20, 716-722.

251. Ильина Т.Н., Каминка M.O., Морозовская JI.M., Мешковский M.Д., Неклюдов А.Д., Суворов Н.Я., Синтез и фармакологическея активность 5,5'-ацилдиокситриптаминов// Хим. фарм. Ж., 1975, № 7,17-21.

252. Щукина Л.А., Даванкова Л.А., Неклюдов А.Д., Суворов Н.Н., Синтез глутатионил-5-метокситриптамина// ЖОХ, 1971, 41, 7, 1626-1629.

253. Попова Г.В., Цветков Е.В., Неклюдов А.Д., Суворов Н.Н., Синтез глутамилпептидов, содержащих 5-окси- и 5-метокситриптамины// ЖОХ, 1979, 49, 6, 1418-1424.

254. Красавина Л.С., Костюченко Н.П., Морозовская Л.М., Суворов Н.Н., N- и О-Гликозиды индолилалкиламинов. Синтез 0-( Р D -галактопиранозил)серотонина// ЖОХ, 1974, 10, 206-208.

255. Красавина Л.С., Синтез 0-глюкозидов и 0-глюкуронидов серотонина и буфотенина. Диссер// М., 1981.

256. Kormendy R., Mohamed M., Sawy E.L., Tritylation and transtritylation reactions of ethanolamine//Acta Chem. Acad. Sci. Hurg., 1974, 83(1), 107-114.

257. Allcock H.R., Schmutz I.L., Kosydar K., A new Route for Poly-(organophosphazene) Synthesis. Polymerization, Copolymerization and Ring-Ring Equilibration of Trifluoroethoxy- and Chloro- Substituted Cyclotriphosphazenez// Macromol., 1978, 11, 179.

258. Ford C.T., Dickson F.E., Begman J.J., Substitution Pattern in Phenoxyphosphonitrilater// J. Inorg. Chem., 1965,4,419.

259. Allcock H.R., Evans T.L., Fuller T.J., Small-molecule cyclic models for the Synthesis of new polyphosphazanes: side-group construction via Lithiphenoxy Derivatives// Inorg. Chem., 1980, 19, 1026-1030.

260. Glerio M., Barigelletti F., Dellontes, Lora S., Minto F., Bortolus P., Ariloxy-substituted cyclophosphazenes a new class of intramolecules excimers//Chem. Phys. Lett., 1981,83, 3, 559-563.

261. Ford C.T., Dickson F.E., Begman J.J., Substitution Pattern in Phenoxyphosphonitrilater// J. Inorg. Chem., 1965,4,419.

262. Сулковскй В., Володин A.A., Брандт К., Киреев В.В., Коршак В.В., Синтез и исследование феноксициклотрифосфазено//ЖОХ, 1981, 51, 6, 1221-1227.

263. Phosphazenes, Worldwide Insight, Eds. Jaeger R.D., Gleria M., Nova Publ., 2004.

264. Брандт К., Киреев B.B., Коршак В.В., исследование реакций феноксахлорциклофосфазенов с моногликолятами натрия//ЖОХ, 1978, 48, 3, 682-686.

265. Moeller T., Lanoux S., Some Mono-n-alkylamino Derivatives of Hexachlorotriphosphonitrle// J. Inorg. Chem., 1963,2,1061.

266. Keat R, Shaw K.A., The reaction of Dimethylamine with Hexachlorocyclotriphosphazatriene: The Replacement Pattern and the Structure of Products// J. Chem. Soc., 1965,2215.

267. Sulkowski W; Sulkowska A; Kireev V Synthesis and spectroscopic studies of polyorganophosphazenes containing binaphthalene groups J. Mol. Structure, 1997, 410, 241-244

268. Koopman H., Spruit F.J., Van Deursen F., Bakker J., The structure of the tetrachlorobisdimetylamino- and trichlorotridimetilamino-l,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine// J. Rccuil Trav. Chem., 1965, 84, 341.

269. Goldschmidt J.M.E., Weiss, Studies in trimeric cyclophosphanitrilic halides-1 Synthesis of Monoaminopentachlorocompounds// J. Inorg. Nucl. Chem., 1964,26,2023.

270. Capon В., Hills K., Shaw H.A., Kinetic Investigations of the Reactions of Chlorocyclophosphazenes with Piperidine and Diethylamine in Toluene// J. Chem. Soc., 1965,4059.3.86. Ford G.T. Dichson F.E., Bezman J.J., Positional and cis-trans Isomeric

271. Bimethylaminotriphosphonitriles. The use of III Nuclear Magnetic Resonance in Configuration^ Analysis// J. Inorg. Chem., 1964, 3.177.

272. Мезник JI., Возможности применения ЯМР-спектроскопии в химии фосфора// Tesla, НТИ, 1979, № Ц, 5-11.

273. Мошер Г., в кн. Гетероциклические соединения. Ред. Р. Эльдерфилда т.1// М., 1953, 424-433.

274. Кропачева Е.А., Кешникова Н.М., Получение пнрролидиноэтилениминопроизводных трифосфонитрилхлорида//ЖОХ, 1968, 38, 132136.

275. Кропачева Е.А., Мухина Л.Е., Реакций тримера фосфорнитрилхлориде// ЖОХ, 1962,33,521-525.

276. Кропачева Е.А., Пути изыскания противоопухолевых препаратов// Тр. симпозиума, Москва, 1965, 90-94.

277. Кропачева Е.А., Мухина Л.Е., О взаимюдействии этиленимина с тримером фосфазонитрилхлорида// ЖОХ, 1961, 37, 7, 2437.

278. Авторское свид. № 664465, С 07 F 9/50. Мухина Л.Е., Сафонова Т.С., Соколова А.С., Чернов В.А.

279. Кропачева Е. А, Кашникоа Я.М., Паршина В.А., Реакции тримера фосфорнитрилхлорида. II. Взаимодействие тримера. фосфорнитрилхлорида с этиловым эфиром глицина// ЖОХ, 1964, 34, 530.

280. Гембицкий П.А., Жук Д.С., Кергин В.А., Химия этиленимина// М: Наука, 1966 г.

281. Суворов Н.Н., Попова Г. В., Неклюдов А.Д. и др., Полиглутаминовая кислота, связанная с серотонином и 5-метокситриптамином// ЖОХ, 1982, 52, № 10, 2337-2342.

282. Dhathatreyan K.S., Krishnamurthy S.S, Vasudeva Murthy A.K., Shaw K.A., Woods M., Studies of Phosphazenes. Part 13. Thermal Rearrangement Reactions of Some Methoxycyclophosphazenes. 149 -//J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1931, 9, 1923-1934.

283. Dhathathreyan K.S., Krishnamurthy S.S., Vasudeva Murthy, Shaw K.A., Woods M. Studies of Pbosphazens. Part 14. The Tautomerism of Oxocyclotriphosphazadienes// J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1982, 8,1549-1554.

284. Advances in Controlled Drug Delivery: Science, Technology and!Products, eds. Diyrh S.M., Lyu P.-,Ch., ACS, N.-Y. 2003.

285. Мухина Л.Е., Сафонова T.C., Чернов B;A., Авторское Свид. СССР №664465, С 07 F 9/50.

286. Enzymes in Food Processing, eds. Reed G., Negodewithana T. (3d Edition) Acad. Press, N.Y., 1993.

287. Principi Т., Goh C.C.E., Liu R.C.W., Winnik F.M:, Solution Properties of Hydrophobically Modified Copolymers of N-isopropyl acrilamide and N-Gly-acrilamide// Macromolecules, 2000,2958-2966.

288. Kashiwada A., Hiroaki H., Kohda D., Tanaka T.// J. A. Chem. Soc., 2000,122,212-214.

289. Biomedical micro- and nanotechnology, ed; Granger D., Okano Т., 2003, 55,3.

290. Berkessel A,, The discovery of catalitically active peptides through Combinatorial Chemistry// Curr. Opinion Chem. Biol., 2003, 7,409-419.

291. Combinatorial Materials Synthesis, Maruel Dekker inc., 2003, ed. Xio Dong Xiang.

292. Lehn, J.-M. Supramolecular chemistry: From molecular information toward self-organization and complex matter Rep. Prog. Phys., 2004, 67,249-265.

293. Lehn J-M,,l-, 2-, 3-Dimentional Motifs Molecular Self-Assembly Organic Versus Inorganic Approaches, ed; Fujita M://Structure and Bonding, Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2000,96, 12-19.

294. Mechanics of Biological and Biomimetic Materials at Small Length Scales, eds. Mann A., Bushby A.J;, Oritz С., Oyen M. L., JMR special issue, 2006, v. 21, 8

295. Nostrum C.F., Nolte R.J.M., Functional Supramolecular Materials// Chem. Com., 1996, 4,2385-2388.

296. Structronic Systems: Smart Structures devices and Systems, eds. Guvan A., Tsoe H.S., Anderson G.L. Natori M., World Sci. Publ. N.-Y. L., 1998

297. Hoffman A., Organic "intelligent" materials// Macromol. Syn., 1995, 98, 645-664.

298. Bellono E., Wyrsto M.D., Pochan D.J. Deming T.J. Stimula Responsive polypeptide visicules via Conformation Specific Assembly. Nature Materials, 2004, 3,244-248.

299. Menzel H., "hairy-rod Polymers" in Polymeric Materials Encyclopedia ed. Salamone D., 1996, N-Y.

300. Wegner G., Functional Polymers// Acta Materials, 2000,48,253-262.

301. Bellono E., Davidson P., Deming T.J., Aqueous Cholesteric LC Using Uncharged Rodlike Polypeptides, J. Am.Chem. Soc., 2004,126,9101-9105.

302. Agelli A., Bell M., BodenN. Exploring Protein Self-Assembly to Engineer nanostructurd Materials, The Biochemist, 2000,22, 10-13.

303. Palto S.P., Sorokin A.V., Yudin S.G., Popova G.V.// Mol. Mat., 1995,5,231-235.

304. Кричевский F.E., Фотохимические превращения красителей и стабилизация окрашенных материалов// М., Химия, 1986.

305. Deo S.K., Dounert S., Luminescent Proteins: Application in Drug Discovery and in high Throughput Analysis, Special issue of Freserins, J. Anal. Chem., 2001, 369,258-266.

306. Agelli A., Bell M., Boden N., Nyrkova I. Engineering of Peptide P-sheet Nanotapes, J. Mat. Chem., 1997, 7, 1135-1137.

307. Hartgerink J.D., Granja J.R., Milligan R.A., and Ghadiri M.R. Self-Assembling Peptide Nanotubes, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,43-50

308. Lewis J.C. Feliciano J., Dounert S. Fluorescent binding assay for a small peptide-based on a GFP fusion proteins, Anal. Chem. Acta 1999, 397, 279-286.0>f

309. Eggeling С., Widengren J., Brandt L., Single-molecule multicolour excitation and fluoresceine resonance energy transfer measurements., J. Phys Chem. A., 2006,110, 29792995.

310. Jones G., Vulla V., Branswell E.H., Zhu D., Multistep photoinduced electron transfer: Multimer Self-Assembly of peptide chains including chromophores// J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 388-389.

311. Rulkens R., Wegner G., Thurn-Albrecht T. Cylindrical Micelles of Worm-like Polyelectrolytes // Langmuir, 1999,15,4022-4025

312. Sohn D., Kitaev V., Kumacheva E., Self-Assembly of Substituted Polyglutamates on Solid Substrates//Langmuir, 1999,15,1968-1702.

313. Попова Г., Халид M., Юдин С., Витухновский А. Фотохромные ЛБ-пленки полнглутамнновой кислоты // Краткие сообщения Физики. ФИАН, 1993,11/12, 1-6.

314. Kunisawa Т., Sato Т., Yonesawa Y., Popova G., Preferred conformation of H-aggregates of Thiocarbocyanine Dye having Mezo-aminogroups// Th. Solids F., 1997,311,267-271.

315. Pepe G., Samat A., Gugliemetti R., Modelling of Spiropyranes aggregates with the help of GenMol Program// Mol. Cryst., Liq. Cryst., 1994,246,247-249.

316. Минкин В.И., Фотохромные свойства спироциклических и координационных соединений // Теор. И Эксп. Химия, 1995,31,3, 166-179.

317. Phan J., Burke T.R., Crystal structures of a high-affinity macrocyclic peptide mimetic in complex with the Grb2 SH2 domain J. Mol. Biol. 2005, 353(1), 104-115

318. Diederich F., Sterg P.J. (eds) Wiley-VCH, Templated organic synthesis, 1999.

319. Popova G., Kireev V., Ihara H., Scherbina M., Chvalun S., Synthesis and Structural Study of Inorganic Hybrids on Cyclotetraphosphazenes basis// Mol. Cryst., Liq. Cryst., 2003, 390, 91-96.

320. Tamura H., Mino N., Ogawa KM Thin Solid Films, 1989, 179, 33-39.

321. Popova G., Korigodski A., Kireev V., Electroconductive coating with variable optical density// PAT-95, Pisa, Italy.

322. Popova G., Spitsyn A., Matveeva N., Vantsyan M., Yudin S., Palto S., Thermal and electrothermal Sensitivity of polyglutamic acid with carbocyanine dyes// Thin Solid Films, 2008,516, 10, 3257-3261

323. Popova G. V., Korigodski A.R., Sluch M.I., Vitukhnovski A.G., Study of low-dimensional Energy Transfer of copolymer films// Phys. Scripta, 1995, 5, 407-410.

324. Raitman O., Katz E., Willner I., Chegel N., Popova G., Photonic transduction of three-state Electronic memory and Electrochemical Sensing of NADH by using SPR-spectroscopy// Angew. Chem. Int. ed., 2001.40, 19, 3649-3652.

325. Takafuji M., Shirosaki Т., Chowdhury S., Alekperov D., Popova G., Hachisako H., Ihara H., Functional Organogels from Lypophilig L-glutamide derivatives Immobilized on Cyclophosphezene Core // J. Materials Research, 2006,21,5, 1274-1278.