Химико-токсикологическая диагностика отравлений современными синтетическими наркотическими средствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Балабанова Ольга Леонидовна

• Балабанова Ольга Леонидовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Балабанова Ольга Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Токсикологическая характеристика современных синтетических каннабимиметиков

1.1.1. Классификация

1.1.2. Способы употребления

1.1.3. Симптомы опьянения и острого отравления

1.1.4. Метаболизм

1.2. Токсикологическая характеристика некоторых синтетических стимуляторов и галлюциногенов (РУР, КБОМе)

1.2.1. Способы употребления

1.2.2. Симптомы опьянения и острого отравления

1.2.3. Смертельные случаи

1.2.4. Метаболизм

1.3. Токсикологическая характеристика фентанила и его производных

1.3.1. Фармакологическая активность фентанила и его производных

1.3.2. Способы употребления

1.3.3. Симптомы опьянения и острого отравления

1.3.4. Летальность при острых отравлениях

1.3.5. Метаболизм

1.4. Токсикологическая характеристика гамма-оксибутирата и его прекурсоров

1.4.1. Способы употребления

1.4.2. Симптомы опьянения и острого отравления

1.4.3. Метаболизм

1.4.4. Острое отравление смесью бутират-баклофен

1.5. Современные методы химико-токсикологических исследований наркотических средств и психоактивных веществ в биологических средах

1.5.1. Лабораторная диагностика отравлений синтетическими каннабимиметиками

1.5.2. Лабораторная диагностика отравлений катинонами

1.5.3. Лабораторная диагностика отравлений производными

фентанила

1.5.4. Лабораторная диагностика отравлений ГОМК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования и критерии их отбора

2.2. Методика определения наркотических средств в моче

иммунохроматографическим методом

2.3. Методика определения современных синтетических наркотических средств в крови и моче методом газовой хромато-масс-спектрометрии

2.4. Методика определения современных синтетических наркотических средств в крови и моче методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

2.5. Подготовка проб для определения синтетических каннабимиметиков методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии (без стадии гидролиза)

2.6. Подготовка проб для определения РУР и соединений группы КБОМе методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

2.7. Подготовка проб для определения производных фентанила методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

2.8. Подготовка проб для определения гамма-оксибутирата методом

газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии

ГЛАВА 3. ПОВЫШЕНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СОВРЕМЕННЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ

НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1. Анализ диагностической эффективности в химико-токсикологических методах исследования в клинике острых отравлений наркотическими средствами

3.2. Химико-токсикологические исследования синтетических каннабимиметиков

3.2.1. Сравнительная оценка эффективности методов пробоподготовки для анализа синтетических каннабимиметиков

методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.2.2. Определение метаболитов синтетических каннабимиметиков методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.2.3. Оценка чувствительности и специфичности иммунохроматографического метода определения синтетических каннабимиметиков с использованием результатов методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.3. Химико-токсикологическое исследование синтетических стимуляторов (катинонов) и галлюциногенов

3.3.1. Определение метаболитов а-РУР методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.3.2. Определение метаболитов соединений группы 25Я-ЫБОМе методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.3.3. Оценка чувствительности и специфичности иммунохроматографического метода определения катинонов с

использование результатов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.4. Химико-токсикологическое исследование производных фентанила

3.4.1. Определение метаболитов ацетилфентанила методом

жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.4.2. Определение метаболитов 3-метилфентанила и карфентанила методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии

3.5. Химико-токсикологическое исследование гамма-оксибутирата

3.5.1. Определение у-оксибутирата методом газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии

ГЛАВА 4. ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ХИМИКО-

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

СОВРЕМЕННЫХ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

(ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение. Соединения, вошедшие в библиотеку

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическая диагностика отравлений современными синтетическими наркотическими средствами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В настоящее время отмечается неуклонный рост количества поступающих пациентов с острыми и хроническими отравлениями наркотическими средствами и психоактивными веществами в России [2] и в мире [175]. В соответствии с Всемирным докладом ООН о наркотиках 2015 г., в 2013 году запрещенные наркотики принимали, в общей сложности, 246 млн. человек, или каждый двадцатый житель планеты в возрасте от 15 до 64 лет [175]. Кроме того, ежегодно дополняется список наркотических средств. Так, согласно данным Системы раннего оповещения Европейского союза, только в 2014 году впервые было выявлено 101 новое психоактивное вещество (НПВ) [55], а в период с 2009 по 2014 г. было зарегистрировано 541 НПВ [175].

Согласно отчетам Центра лечения острых отравлений ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе», наряду с увеличением общего числа отравлений увеличивается и количество отравлений психотропными средствами. Так, общее число отравлений наркотическими средствами и психотропными веществами в 2012 году составляло 1479, а уже в 2018 году — 3245, из них в 52% случаев вещество, вызвавшее отравление, методами химико-токсикологического анализа выявлено не было. При этом количество отравлений наркотическими средствами и психодислептиками (Т40) в 2018 году выросло в 2,1 раза, а количество отравлений неуточненными наркотическими средствами (Т40.6) — в 2,7 раза по сравнению с 2012 годом. Кроме того, согласно данным этого же центра, средняя продолжительность нахождения пациента в стационаре составляет 1,1 суток, а длительность проведения химико-токсикологического исследования составляет от 1-х до 3-х суток, когда этиологический диагноз уже не может быть внесен в историю болезни, что также способствует увеличению количества диагнозов «отравления неуточненными наркотическими средствами» и указывает на необходимость сокращения сроков проведения подтверждающих химико-токсикологических исследований.

Появление новых наркотических средств и отсутствие современных методов и подходов в определении данных соединений вызывает трудности в диагностике отравлений и, соответственно, лечении пациентов. Таким образом, совершенствование химико-токсикологической диагностики, в настоящее время, является актуальной задачей для лабораторной диагностики и клинической токсикологии.

Степень разработанности темы исследования. Первые публикации по изучению новых синтетических наркотических средств и психоактивных веществ стали появляться после 2008 года. Однако, до сих пор до конца не изучен метаболизм этих соединений у человека. Имеется значительное количество зарубежных публикаций, большинство из которых посвящены исследованию метаболизма в моче лабораторных животных, как правило, крыс, причем, в основном, применяли метод газовой хромато-масс-спектрометрии. Недостатком подобных работ является значительные различия метаболизма крыс и человека [77, 124, 147].

В настоящее время в практике химико-токсикологических лабораторий отсутствуют библиотеки для жидкостных хромато-масс-спектрометров, содержащие спектры метаболитов современных синтетических наркотических средств и психотропных веществ, предназначенные для использования в скрининговом методе анализа мочи, а также унифицированная методика их определения при острых и хронических интоксикациях.

Цель работы: Совершенствование лабораторной диагностики острых и хронических отравлений современными синтетическими наркотическими средствами путем повышения чувствительности и специфичности химико-токсикологических методов исследования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить чувствительность и специфичность иммунохроматографического метода исследования синтетических каннабимиметиков и катинонов.

2. Дать сравнительную оценку эффективности методов пробоподготовки при определении синтетических каннабимиметиков методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии.

3. Разработать методы химико-токсикологического исследования синтетических каннабимиметиков, катинонов, производных фентанила.

4. Разработать алгоритм последовательного использования методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии при определении наркотических средств и их метаболитов в биологических средах, оценить его диагностическую эффективность.

5. На основе разработанного алгоритма последовательного использования методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии дополнить поисковую биб-

лиотеку для жидкостных хроматографов спектрами новых наркотических средств, а также их метаболитов, что позволит автоматизировать поиск.

Научная новизна заключается в разработке усовершенствованного алгоритма определения современных наркотических средств и психоактивных веществ в биологических средах пациентов с острыми и хроническими интоксикациями (синтетическими каннабимиметиками, a-PVP, соединениями группы NBOMe, производными фентанила и у-оксибутиратом). Суть разработанного алгоритма заключается в последовательном использовании методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии по определенной схеме. В результате проведенной работы получены хромато-масс-спектрометрические характеристики новых наркотических средств и их метаболитов, что позволяет существенно повысить информативность химико-токсикологических методов лабораторной диагностики острых и хронических интоксикаций современными наркотическими средствами и психоактивными веществами, как при скрининговых исследованиях, так и при стационарном обследовании пациентов. Проведенные исследования с использованием предложенного алгоритма последовательного использования методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии позволили дополнить поисковую библиотеку для жидкостных хроматографов на 100 наименования наркотических средств и их метаболитов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая ценность результатов исследования заключается в том, что разработан новый методический подход к повышению диагностической эффективности химико-токсикологических методов исследования наркотических средств (синтетических каннабимиметиков, a-PVP, соединений группы NBOMe, производных фентанила), основанный на определении метаболитов фазы II биотрансформации ксенобиотиков в качестве биомаркеров употребления.

Практическая значимость заключается в том, что предложен современный алгоритм проведения лабораторной диагностики биологических сред при острых и хронических интоксикациях современными наркотическими средствами, заключающийся в последовательном использовании методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Это позволит существенно повысить уровень диагностики острых и

хронических интоксикаций неизвестными ядами и повысит качество лечебной работы за счет выявления современных синтетических наркотических средств и сокращения времени проведения химико-токсикологических исследований.

Методология и методы исследования. Методология исследования основывается на системном и исследовательском подходах. В работе использовались аналитический и статистический методы, а также токсикологические методы лабораторного анализа (иммунохроматографический анализ, метод газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии).

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее распространенный в клинической практике метод иммунохромато-графического исследования биопроб не позволяет охватить весь спектр современных синтетических наркотических средств при экспертизе и диагностике острых и хронических интоксикаций, что существенно влияет на качество лечебного процесса.

2. Алгоритм последовательного использования методов газовой и жидкостной хромато-масс-спектрометрии с усовершенствованием методов пробоподготовки существенно увеличивает диагностические и экспертные возможности химико-токсикологического исследования современных синтетических наркотических средств при острых и хронических интоксикациях.

3. Дополнение электронных библиотек новыми спектрами метаболитов синтетических каннабимиметиков, катинонов, соединениями группы КБОМе, производных фентанила позволяет снизить вероятность и частоту внутрилабораторных и межлабораторных ошибок при диагностике острых или хронических интоксикаций современными наркотическими средствами.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Химико-токсикологические исследования биологических образцов проведены с использованием современных методов исследования. Использованные реактивы и расходные материалы имеют сертификаты качества и регистрационные удостоверения.

На основании полученных результатов создан алгоритм химико-токсикологического исследования, дополнена поисковая библиотека для жидкостного хромато-масс-спектрометра метаболитами современных наркотических средств.

Результаты работы представлены и доложены на международных и всероссийских конференциях: Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики - 2015» (г. Москва, 01 - 03 апреля 2015 г.), научно-практическая конференция «Создание единой системы межведомственного взаимодействия экспертных лабораторий правоохранительных органов и учреждений здравоохранения СЗФО в сфере выявления новых наркотических средств» (г. Калининград, 19 - 20 мая 2015 г.), II Международная научно-практическая конференция АСТЕ'2015 «Современная химико-токсикологическая экспертиза» (г. Москва, 6-7 октября 2015 г.), VII Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии и гигиены» (г. Санкт-Петербург, 08 - 10 декабря 2015 г.), Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики - 2016» (г. Москва, 13 - 14 апреля 2016 г.), II Ежегодная научно-практическая конференция «Создание единой системы межведомственного взаимодействия экспертных лабораторий правоохранительных органов, химико-токсикологических лабораторий и лабораторий бюро СМЭ в сфере выявления новых наркотических средств (г. Москва, 26-27 мая 2016 г.), Всероссийская научно-практическая конференция «Проблемы наркологической токсикологии: от токсикологической реанимации до наркологической реабилитации» (г. Санкт-Петербург, 31 мая - 01 июня 2016 г.), «Школа Зильбера: Открытый форум - 2016» (г. Петрозаводск, 1316 октября 2016 г.), Первая Всероссийская научная конференция «Токсикология и радиобиология XXI века» (г. Санкт-Петербург, 17-19 мая 2017 г.), III Ежегодная научно-практическая конференция «Создание единой системы межведомственного взаимодействия экспертных лабораторий правоохранительных органов, химико-токсикологических лабораторий и лабораторий бюро СМЭ в сфере выявления новых наркотических средств» (г. Москва, 08-09 июня 2017 г.), II Съезд анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада с участием медицинских сестер анестезистов. VII Балтийский форум «Актуальные проблемы современной медицины» (г. Санкт-

Петербург, 4-6 октября 2017 г.), 17-ый Всероссийский конгресс (научно-практическая конференция с международным участием), посвященный 135-летию со дня рождения Академика АМН СССР И.И. Джанелидзе (г. Санкт-Петербург, 31.05.-01.06. 2018 г.), III Всероссийская научная конференция молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (г. Санкт-Петербург, 06.09.-08.09. 2018 г.), 18-й Всероссийский конгресс - Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Скорая медицинская помощь - 2019», посвященная 120-летию службы скорой медицинской помощи в России (г. Санкт-Петербург, 30-31 мая 2019 г.).

Результаты диссертационной работы внедрены и реализованы в практику лечебной работы и в учебный процесс Учебного центра ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (акты внедрения от 14.05.2019 г. и от 29.08.2018 г.), в научно-исследовательскую работу отдела лабораторных исследований ФБУН «Северо-Западный научный центр гигиены и общественного здоровья» (акт внедрения от 20.09.2019 г.), в учебный и научно-исследовательский процесс аккредитованной лаборатории ООО «Аналит Продактс» (акт внедрения от 01.10.2019 г.).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании Ученого совета Федерального бюджетного учреждения науки «Северо-Западный научный центр гигиены и общественного здоровья» и заседании Ученого совета Государственного бюджетного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе».

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 работ, из них 6 — в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения соответствуют паспортам специальностей:

14.03.04 — токсикология, а именно, разработка методов диагностики отравлений и заболеваний химической этиологии, основанная на изучении биотрансформации ксенобиотиков;

14.03.10 — клиническая лабораторная диагностика, а именно, разработка и совершенствование лабораторных методов объективного химического анализа биологических материалов с целью выявления экзогенных веществ и их производных в организме: токсические вещества (токсины, металлы, спирты), лекарственные соединения.

Личный вклад автора в получении результатов. Автором лично проведен литературный обзор отечественной и зарубежной литературы, разработаны и выполнены все исследования на базе химико-токсикологических лабораторий ГБУЗ «Ленинградский областной наркологический диспансер» и ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», проанализированы результаты исследования. Основной объем теоретических и экспериментальных исследований, изложенных в диссертации, ее экспериментальная апробация, оформление результатов в виде публикации и научных докладов проведены в период с 2014 г. по 2019 г. Автор принимал участие в проведении всех исследований по теме диссертации, а также самостоятельно анализировал и обобщал полученные результаты.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка использованных источников литературы, приложения. Работа изложена на 1 24 страницах машинописного текста и иллюстрирована 14 таблицами и 41 рисунком. Библиография содержит 205 источника, из них 9 отечественных и 196 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Токсикологическая характеристика современных синтетических

каннабимиметиков

В 1964 году ученые из Вейцмановского института Рафаэль Мешулам и Иехиэль Гаони определили химическую структуру Д9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (ТГК) — наркотически активного компонента марихуаны [65] (рисунок 1).

Рисунок 1 — Химическая структура Д9-тетрагидроканнабиноловой кислоты

Соединение было выделено из гашиша и проанализировано с использованием нескольких способов молекулярной идентификации, в том числе с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Это структурное определение было значительным прорывом, поскольку компоненты конопли изучались достаточно длительное время, но до этого момента не были определены структуры и полные характеристики основных психоактивных компонентов гашиша (марихуаны). После выяснения структуры ТГК начали появляться идеи получения синтетических каннаби-ноидов, и первыми были синтезированы фармацевтической кампанией Pfizer Inc производные циклогексилфенольного ряда: СР 55940 и СР 47,497 [96, 85, 183] (Рисунок 2) — которые оказались активны по отношению к каннабиноидным рецепторам [51].

Эти открытия вызвали огромный интерес в исследовании каннабиноидных рецепторов и в 1990 году была определена структура СВ1 рецепторов, а также эффекты воздействия на данные рецепторы каннабиноидов [108]. Исследования показали, что активация рецепторов CB1 меняет настроение и восприятие, а длительное потребление каннабиса вызывает привыкание [122]. Кроме того, каннабиноиды влияют на

восприятие боли, сон, пробуждение, температуру тела, сердечно-сосудистую систему и потребление пищи.

Рисунок 2 — Химические структуры СР-55940 и СР-47497

А уже в 1992 году Дивэйни др. определили первый эндогенный лиганд канна-биноидных рецепторов, производное арахидоновой кислоты — арахидонилэтанола-мид, также называемый анандамид [50] (Рисунок 3).

Рисунок 3 — Химическая структура анандамида

Анандамид является длинноцепочечной жирной кислотой, обладающий обезболивающим действием, а также способностью ингибировать пролиферацию человеческих клеток рака молочной железы [22, 49]. Еще одним из интересных эндогенных каннабиноидов является олеамид (Рисунок 4).

Рисунок 4 —

Химическая структура олеамида

Олеамид также является производным длинноцепочечного амида жирной кислоты, обладающий снотворными свойствами. В целом, эндогенные лиганды канна-биноидных рецепторов обладают большинством фармакологических эффектов, характерных для ТГК, в центральной нервной системе, а также в ряде периферических тканей и клеток, хотя имеют меньшую продолжительность действия, что, по-видимому, связано с их гидролизом под действием аминогидролаз [134].

Уже в 1993 году, Манро и др. был обнаружен второй каннабиноидный рецептор СВ2 [141, 120], находящийся во всей иммунной системе и, соответственно, участвующий в иммунном ответе. Понимание механизмов действия каннабиноидов и их фармакологических эффектов способствовали появлению огромного интереса к данным соединениям, и, таким образом, привели к синтезированию новых синтетических веществ, которые обладали аналогичной каннабиноидной активностью и действовали на тот и/или иной тип рецептора.

Синтетические каннабиноиды — это соединения, у которых структура позволяет связываться с одним из каннабиноидных рецептором: СВ1 или СВ2. К синтетическим каннабиноидам могут относиться самые разные классы соединений, их аналоги и производные, обладающие сродством к каннабиноидным рецепторам и оказывающие агонистический или частично агонистический эффект [17].

1.1.1. Классификация

Классификация синтетических каннабиноидов основывается на их химической структуре и выделяют 6 групп [174]:

1. Классические каннабиноиды — тетрагидроканнабиноловая кислота и другие химические соединения, присутствующие в каннабисе, а также структурно связанные с ними синтетические аналоги, например АМ-411, АМ-906, Ни-210 и др.

2. Неклассические каннабиноиды - производные циклогексилфенола или 3-арилциклогексанола, например СР-55,244, СР-55,940, СР-47,497.

3. Гибридные каннабиноиды — сочетание (совокупность) структурных особенностей классических и неклассических каннабиноидов, например АМ-4030.

4. Аминоалкилиндолы, в котором выделяют следующие подгруппы:

а) нафтоилиндолы (например, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);

б) фенилацетилиндолы (например, JWH-250, JWH-251);

в) бензоилиндолы (например, правадолин, АМ-694, RSC-4);

г) нафтилметилиндолы (например, JWH-184);

д) циклопропоилиндолы (например, UR-144, XLR-11);

е) адамантоилиндолы (например, АВ-001, AM-1248);

ж) индолкарбоксамиды (например, АР1СА, STS-135).

5. Эйкозаноиды, представленные, как правило, эндоканнабиноидами, например, анандамид (АЕА) и их синтетические аналоги, например метанандамид (АМ-356).

6. Прочие каннабиноиды, охватывающие такие другие соединения, как диарил-пиразолы, нафтоилпирролы (например, JWH-307), нафтилметилиндены (например, JWH-176) и индазолкарбоксамиды (например, АРГЫАСА).

Однако, данная классификация не является полной, так как не учитывает новые соединения, появившиеся на рынке к этому времени.

1.1.2. Способы употребления

Продукты, содержащие синтетические каннабиноиды, впервые появились на рынке для рекреационного использования примерно в 2004 году под видом травяных смесей для курения, благовоний и пр. [16]. Они наносились путем распыления или пропитки, часто в ацетоне или спирте, одного или нескольких синтетических соединений на измельченный высушенный растительный материал и упаковывались в красочные по внешнему виду с яркими символами упаковку [130].

Иногда встречаются синтетические каннабиноиды в твердом виде (кристаллический порошок), которые также наносят на растительный материал, что приводит к неоднородному распределению активного соединения в материале. Способы приема такого продукта аналогичное гашишу (смешивают с табаком или курят в чистом виде с помощью трубки).

Помимо курения, иногда используют пероральный прием травяных продуктов, содержащих синтетические каннабиноиды, с пищей или в виде чая.

1.1.3. Симптомы опьянения и острого отравления

Клинические проявления после использования «курительных смесей» крайне разнообразны. Чаще всего наблюдаются изменения в психическом состоянии — чувство страха, зрительные и слуховые галлюцинации. Возможны тремор конечностей, судороги. Длительное употребление влияет на мыслительные способности и может привести к структурным изменениям головного мозга.

При острых отравлениях синтетическими каннабимиметиками наблюдаются такие же симптомы, что и после приема высоких доз растительных каннабиноидов (конопли). Однако, возбуждение, судороги, рвота, гипертензия и гипокалиемия характерны, в основном, после применения синтетических каннабиноидов, имеющих высокое сродство к СВ1 рецепторам.

1.1.4. Метаболизм

Все синтетические каннабиноиды, как и растительные, жирорастворимые вещества и накапливаются, как правило, в головном мозге, легких и других органах, богатыми липидами. Несмотря на разнообразие структур синтетических каннабимиме-тиков, все они подвержены интенсивному метаболизму, условно разделенному на фазы (фаза I и фаза II), что объясняет отсутствие исходных соединений в моче и быстрое удаление их из кровянного русла [201]. Поэтому необходимо принятие срочных мер по обнаружению и идентификации метаболитов для каждого нового соединения, а также разрабатывание аналитических схем для скрининга уже обнаруженных соединений.

1.2.

Токсикологическая характеристика некоторых синтетических стимуляторов и

галлюциногенов (PVP, NBOMe)

В настоящее время синтетические катиноны набирают все большую популярность (известность) на нелегальном рынке под названием «соли для ванн», «удобрение», а также очень часто под видом «Не для потребления человеком».

Катинон ((S) -2-амино-1-фенил-1-пропанон, ß-кетоамфетамин) является естественным алкалоидом, содержащимся в листьях ката (Cathaedulis). Жевание листьев этого растения популярно в некоторых Ближневосточных странах, в частности, в Йемене, и используется в качестве стимулятора [13]. Катинон находится только в свежих листьях растений, и, по этой причине, листья можно жевать только в течение нескольких дней после сбора урожая. Эффекты катинона схожи с действием амфетамина, и вызывают тахикардию и гипертонию, а также эйфорию и повышенную тревожность.

Впервые производные катинона были синтезированы в конце 1920-х годов [86] для медицинского использования. В данный момент, бупропион является единственным катиноном, применяемый в медицинских целях в США и Европе для лечения депрессии и как средство при борьбе с курением [45]. Другие катиноны не используются в медицине из-за тяжелых побочных эффектов. Меткатинон использовался в России в качестве антидепрессанта в 1930-х и 1940-е годы. Производные пировалерона использовались в качестве лекарства для лечения хронической усталости, вялости и ожирения, но были запрещены из-за злоупотребления и зависимости [67, 71, 97].

Многочисленные синтетические производные катинона стали популярны для использования в качестве «легальных наркотиков». Первые упоминания катинонов в интернет-магазинах появились в 2007 г [149, 190]. Синтетические катиноны, которые были выявлены в этих продуктах, включали в себя бутилон, диметилкатинон, эткати-нон, этилон, 3 и 4-F катинон, мефедрон, метедрон, МДПВ, метилон и пировалерон

[14].

Согласно нашим наблюдениям, в РФ одним из наиболее часто обнаруживаемых соединений из синтетических стимуляторов является PVP (a-PVP, a-пирролидиновалерофенон, 1-фенил-2-(пирролидин-1-ил) пентан-1-он) (Рисунок 5).

Рисунок 5 — Химическая структура a-PVP

a-PVP — a-пирролидиновалерофенон (1-фенил-2-(1-пирролидинил)-1-пентанон) — является синтетическим стимулятором ЦНС и относится к классу пир-ролидинофенонов. Начиная с 2010—2011 появился в нелегальной продаже в РФ в качестве стимулятора и энтактогена [4]. С 2012 году входит в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ [5].

Несмотря на то, что синтез и некоторые свойства PVP впервые были описаны в 1963 г [27], его присутствие на европейских рынках отмечается с 2012 г [57]. Действие a-PVP связано с повышением внеклеточного уровня моноаминов в головном мозге, вызванном ингибированием обратного захвата допамина и норэпинефрина. Оборот a-PVP контролируется в 16 странах Евросоюза и запрещен в РФ [5].

В последнее время в РФ стали появляться случаи изъятия наркотических средств, нанесенных на бумажный носитель, так называемые «марки», и имеющие в свое составе препараты группы NBOMe. Синтетические соединения, имеющие в своей аббревиатуре буквосочетание NBOMe представляет собой психоактивные вещества класса фенилэтиламинов, N-метоксибензил («NBOMe») производное 2-(2,5-диметоксифенил)^-(2-метоксибензил)этанамина (2С-В), синтезированные в начале 2000-х годов и появившиеся на нелегальном рынке начиная с 2011 года [83, 132]. При этом наиболее часто встречаются 25Br-NBOMe, 25Cl-NBOMe и 25I-NBOMe, 25N-NBOMe крайне редко (рисунок 6), 25H-NBOMe найден в качестве примеси (полу- или побочный продукт синтеза, в основном 25I-NBOMe) на «марке» [166].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балабанова Ольга Леонидовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Веселовская, Н.В. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко, К.А. Галузин — М.: Нарконет, 2008. - 204 с.

2. Мелентьев, А.Б. Дизайнерские наркотики. Метаболизм и подходы к анализу в биологических средах / А.Б. Мелентьев, С.С. Катаев, О.Н. Дворская - М: Издательство «Перо», 2016. - 325 с.

3. Мелентьев, А.Б. Идентификация и аналитические характеристики метаболитов ацетилфентанила / А.Б. Мелентьев, С.С. Катаев, О.Н. Дворская // Журнал аналитической химии. - 2015. - Т. 70. - С. 216-224.

4. Мелентьев, А.Б. Идентификация продуктов биотрансформации в организме человека дизайнерских наркотиков, производных пирролидина, методами ГХ-МС и ВЭЖХ-МС / А.Б. Мелентьев // Актуальные вопросы судебно-медицинских и химико-токсикологических исследований. Материалы международной научно-практической конференции, Екатеринбург 2011. — Екатеринбург.: Типография для Вас., 2012. - С. 49-59.

5. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации [утв. постановлением Правительства РФ от 30. 06. 1998 г. N 681.

6. Постановление Правительства РФ № 1215 от 23.11.2012 «О внесение изменений в некоторые акты Правительства РФ в связи с совершенствованием контроля за оборотом наркотических средств» URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_138288. Дата обращения: 23.09.2016

7. Приказ Минздрава России от 18 декабря 2015 г. № 933н «О порядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)».

8. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 27 января 2006 г. № 40 «Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ».

9. Симонов, Е.А. Оксибутират, его прекурсоры и метаболиты / Е.А. Симонов, С.А. Савчук, В.И. Сорокин, Ю.В. Кислун [и др.] // Наркология. - 2002. - № 3. - С. 1219.

10. Abanades, S. Relative abuse liability of y-hydroxybutyric acid, flunitrazepam, and eth-anol in club drug users / S. Abanades, M.Farré, D.Barral, M.Torrens [et al.] // Journal of clinical psychopharmacology. - 2007. - Vol. 27, № 6. - P. 625-638.

11. Adamowicz, P. Blood concentrations of a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP) determined in 66 forensic samples / P. Adamowicz, J. Gieron, D. Gil, W. Lechowicz [et al.] // Forensic Toxicology. - 2016. - Vol. 34, № 2. - P. 227-234.

12. Al-Habori, M. The potential adverse effects of habitual use of Catha edulis (khat) / M. Al-Habori // Expert opinion on drug safety. - 2005. - Vol. 4, № 6. - P. 1145-1154.

13. Al-Motarreb, A. Khat chewing, cardiovascular diseases and other internal medical problems: the current situation and directions for future research / A. Al-Motarreb, M. Al-Habori, K. J. Broadley // Journal of ethnopharmacology. - 2010. - Vol. 132, № 3. -P. 540-548.

14. Archer, R. P. Fluoromethcathinone, a new substance of abuse / R.P. Archer // Forensic Science International. - 2009. - Vol. 185, № 1. - P. 10-20.

15. Arena, C. Absorption of sodium y-hydroxybutyrate and its Prodrug y-butyrolactone: Relationship between in vitro transport and in Vivo absorption / C. Arena, H.L. Fung //Journal of pharmaceutical sciences. - 1980. - Vol. 69, № 3. - P. 356-358.

16. Auwärter, V. Spice'and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? / V.Auwärter, S. Dresen, W. Weinmann, M. Müller [et al.] // Journal of Mass Spectrometry. - 2009. - Vol. 44, № 5. - P. 832-837.

17. Auwärter, V. Synthetische cannabinoide / V.Auwärter, S. Kneisel, M. Hutter, A. Thierauf // Rechtsmedizin. - 2012. - Vol. 22, № 4. - P. 259 -271

18. Balint, E.E. Khat - a controversial plant / E.E. Balint, G. Falkay, G.A. Balint // Wiener Klinische Wochenschrift. - 2009. - Vol. 121, № 19-20. - P. 604-614.

19. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 6th Edit / R.C. Baselt, R.H. Cravey // Biomed. Publications, Foster City, California. - 2002. - P. 87-90.

20. Bernasconi, R. Gamma-hydroxybutyric acid: an endogenous neuromodulator with abuse potential? / R. Bernasconi, P. Mathivet, S. Bischoff, C. Marescaux // Trends in pharmacological sciences. - 1999. - Vol. 20, № 4. - P. 135-141.

21. Bersani, F.S. 25C-NBOMe: preliminary data on pharmacology, psychoactive effects, and toxicity of a new potent and dangerous hallucinogenic drug / F.S. Bersani, O. Corazza, G. Albano, G.Valeriani [et al.] // BioMed Research International. - 2014. -Vol. 2014.

22. Bisogno, T. Biosynthesis and degradation of bioactive fatty acid amides in human breast cancer and rat pheochromocytoma cells / T. Bisogno, K. Katayama, D. Melck, N. Ueda [et al.] // European journal of Biochemistry. - 1998. - Vol. 254, № 3. - P. 634-642.

23. Blanchet, B. Capillary gas chromatographic determination of 1, 4-butanediol and y-hydroxybutyrate in human plasma and urine / B. Blanchet, K. Morand, A. Hulin, A. Astier // Journal of Chromatography B. - 2002. - Vol. 769, № 2. - P. 221-226.

24. Bolze, S. Standardization of a LC/MS/MS method for the determination of acyl glucuronides and their isomers / S. Bolze, O. Lacombe, T. Hulot, G. Durand [et al.] // Current Separations. - 2002. - Vol. 20, № 2. - P. 55-60.

25. Borek H.A. Hyperthermia and multiorgan failure after abuse of "bath salts" containing 3, 4-methylenedioxypyrovalerone / H.A, Borek, C.P. Holstege // Annals of emergency medicine. - 2012. - Vol. 60, № 1. - P. 103-105.

26. Boumrah, Y. In vitro characterization of potential CYP-and UGT-derived metabolites of the psychoactive drug 25B-NBOMe using LC-high resolution MS / Y. Boumrah, L. Humbert, M. Phanithavong, K. Khimeche [et al.] // Drug testing and analysis. - 2016.

- Vol. 8, № 2. - P. 248-256.

27. Braden, M.R. Molecular interaction of serotonin 5-HT2A receptor residues Phe339 (6.51) and Phe340 (6.52) with superpotent N-benzyl phenethylamine agonists / M.R. Braden, J.C. Parrish, J.C.Naylor, D.E. Nichols // Molecular Pharmacology. - 2006. -Vol. 70, № 6. - P. 1956-1964.

28. Brandt, S. D. Analysis of NRG 'legal highs' in the UK: identification and formation of novel cathinones / S.D. Brandt, S. Freeman, H.R. Sumnall, F. Measham [et al.] // Drug testing and analysis. - 2011. - Vol. 3, № 9. - P. 569-575.

29. Brandt, S.D. Analyses of second-generation 'legal highs' in the UK: Initial findings / S.D. Brandt, H.R. Sumnall, F. Measham, J. Cole // Drug Testing and Analysis. - 2010.

- Vol. 2, № 8. - P. 377-382.

30. Brenneisen, R. Amphetamine-like effects in humans of the khat alkaloid cathinone / R. Brenneisen, H.U. Fisch, U. Koelbing, S. Geisshusler [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 1990. - Vol. 30, № 6. - P. 825-828.

31. Brenneisen, R. Pharmacokinetics and excretion of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in healthy subjects / R. Brenneisen, M.A. ElSohly, T.P. Murphy, J. Passarelli [et al.] // Journal of analytical toxicology. - 2004. - Vol. 28, № 8. - P. 625-630.

32. Brine, G.A. Enantiomers of Diastereomeric cis-N-[1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]-N-phenylpropanamides: Synthesis, X-ray Analysis, and Biological Activities / G.A. Brine, P.A. Stark, Y. Liu, F.I. Carroll [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 1995. - Vol. 38, № 9. - P. 1547-1557.

33. Brunt, T.M. Sociodemographic and substance use characteristics of gamma hydroxybutyrate (GHB) dependent inpatients and associations with dependence severity / T.M. Brunt, M.W. Koeter, N. Hertoghs, M.S. van Noorden [et al.] // Drug and alcohol dependence. - 2013. - Vol. 131, № 3. - P. 316-319.

34. Bustos, G. Release of monoamines from the striatum and hypothalamus: Effect of y-hydroxybutyrate / G. Bustos, R.H. Roth // British journal of pharmacology. - 1972. -Vol. 46, № 1. - P. 101-115.

35. Caldicott, D.G.E. NBOMe—a very different kettle of fish. / D.G.E. Caldicott, S.J. Bright, M.J. Barratt // The Medical Journal of Australia. - 2013. - Vol. 199, № 5. - P. 322-323.

36. Carhart-Harris, R. L. A web-based survey on mephedrone / R.L. Carhart-Harris, L.A. King, D.J. Nutt // Drug and alcohol dependence. - 2011. - Vol. 118, № 1. - P. 19-22.

37. Carter, L.P. Behavioral analyses of GHB: receptor mechanisms / L.P. Carter, W. Koek, C.P. France // Pharmacology & therapeutics. - 2009. - Vol. 121, № 1. - P. 100-114.

38. Carter, L.P. Illicit gamma- hydroxybutyrate (GHB) and pharmaceutical sodium oxybate (Xyrem): differences in characteristics and misuse / L.P. Carter, D. Pardi, J. Gorsline, R.R. Griffiths // Drug. Alcohol. Depend.- 2009.- Vol. 104, № 1-2.- P.1-10.

39. Caspar, A. T. Studies on the metabolism and toxicological detection of the new psy-choactive designer drug 2-(4-iodo-2, 5-dimethoxyphenyl)-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] ethanamine (25I-NBOMe) in human and rat urine using GC-MS, LC-MS n, and LC-HR-MS/MS / A.T. Caspar, A.G. Helfer, J.A. Michely, V. Auwärter [et al.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2015. - Vol. 407, № 22. - P. 6697-6719.

40. Caspar, A.T. Metabolic fate and detectability of the new psychoactive substances 2-(4-bromo-2, 5-dimethoxyphenyl)-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] ethanamine (25B-NBOMe) and 2-(4-chloro-2, 5-dimethoxyphenyl)-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] ethanamine (25C-NBOMe) in human and rat urine by GC-MS, LC-MSn, and LC-HR-MS/MS approaches / A.T. Caspar, S.D. Brandt, A.E. Stoever, M.R. Meyer [et al.] //Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2017. - Vol. 134. - P. 158-169.

41. Cheramy, A. Stimulating effects of gamma-hydroxybutyrate on dopamine release from the caudate nucleus and the substantia nigra of the cat / A. Cheramy, A. Nieoullon, J. Glowinski // J. Pharmacol. Exp. Therap.- 1977.- Vol.203, № 2.- P.283-293.

42. Chimalakonda, K.C. Conjugation of Synthetic Cannabinoids JWH-018 and JWH-073, Metabolites by Human UDP-Glucuronosyltransferases / K.C. Chimalakonda, S.M. Bratton, V.H. Le, K.H. Yiew [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2011. - Vol. 39. - P. 1967-1976.

43. Colzato, L.S. Khat use is associated with impaired working memory and cognitive flexibility / L.S. Colzato // PloS one. - 2011. - Vol. 6, № 6. - P. e20602.

44. Cometta-Morini, C. Molecular determinants of mu receptor recognition for the fenta-nyl class of compounds / C. Cometta-Morini, P.A. Maguire, G. H. Loew // Molecular pharmacology. - 1992. - Vol. 41, № 1. - P. 185-196.

45. Coppola, M. Synthetic cathinones: chemistry, pharmacology and toxicology of a new class of designer drugs of abuse marketed as "bath salts" or "plant food" / M. Coppola, R. Mondola // Toxicology letters. - 2012. - Vol. 211, № 2. - P. 144-149.

46. Cosbey, S.H. Mephedrone (methylmethcathinone) in toxicology casework: a Northern Ireland perspective / S.H. Cosbey, K.L. Peters, A. Quinn, A.Bentley // Journal of analytical toxicology. - 2013. - Vol. 37, № 2. - P. 74-82.

47. Couper, F.J. Gamma-hydroxybutyrate - effects on human performance and behavior / F.J.Couper, L.J.Marinetti // Forensic. Sci. Rev.- 2002.- Vol. 14.- P. 101-112.

48. Dargan, P.I. The pharmacology and toxicology of the synthetic cathinone mephedrone (4-methylmethcathinone) / P.I. Dargan, R. Sedefov, A. Gallegos, D.M. Wood // Drug testing and analysis. - 2011. - Vol. 3, № 7-8. - P. 454-463.

49. De Petrocellis, L. The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation / L. De Petrocellis, D. Melck, A. Palmisano, T. Bisogno [et

al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95, № 14. - P. 8375-8380.

50. Devane, W. A. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the canna-binoid receptor / W.A.Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee [et al.] // Science. -1992. - Vol. 258, № 5090. - P. 1946-1949.

51. Devane, W.A. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain / W. A. Devane, F. Dysarz, M.R. Johnson, L.S. Melvin [et al.] //Molecular pharmacology. - 1988. - Vol. 34, № 5. - P. 605-613.

52. Drasbek K.R. Gamma-hydroxybutyrate - a drug of abuse / K.R. Drasbek, J. Christensen, K. Jensen // Acta Neurologica Scandinavica. - 2006. - Vol. 114, № 3. - P. 145156.

53. Dyer, J.E. Gamma-hydroxybutyrate withdrawal syndrome / J.E. Dyer, B. Roth, B.A. Hyma // Annals of Emergency Medicine. - 2001. - Vol. 37, № 2. - P. 147-153.

54. Dyer, J.E. y-Hydroxybutyrate: a health-food product producing coma and seizurelike activity / J.E. Dyer // The American journal of emergency medicine. - 1991. - Vol. 9, № 4. - P. 321-324.

55. EMCDA (2015) European drug report 2015: trends and developments. -http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_239505_EN_TDAT15001ENN.pd f. Дата обращения сентябрь 2015 г.

56. EMCDA. Dragnet Europe 85 (2014). http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/785/Drugnet_85_weboptimise d_461952.pdf . (Дата обращения: 16 марта 2016 года)

57. Ettrup, A. In vivo evaluation of a series of substituted 11C-phenetylamines as 5-HT2A agonist PET tracers / A. Ettrup, M. Hansen, M.A. Santoni, J. Paine [et al.] // Neurolmage. - 2010. - Vol. 52. - P. S48.

58. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction // EMCDDA-Europol, Report on the risk assessment of 1-phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one (a-pyrrolidinovalerophenone, a-PVP), 2016. URL: http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/2934/TDAK 16001ENN.pdf.

59. Felmlee, M.A. Concentration-effect relationships for the drug of abuse y-hydroxybutyric acid / M.A. Felmlee, S.A. Roiko, B.L. Morse, M.E. Morris // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2010. - Vol. 333, № 3. - P. 764771.

60. Ferrara, S.D. Pharmacokinetics of gamma-hydroxybutyric acid in alcohol dependent patients after single and repeated oral doses / S.D. Ferrara, S. Zotti, L. Tedeschi, G. Frison [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 1992. - Vol. 34, № 3. - P. 231-235.

61. Gallimberti, L. Clinical efficacy of gamma-hydroxybutyric acid in treatment of opiate withdrawal / L. Gallimberti, F. Schifano, G. Forza, L. Miconi [et al.] // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. - 1994. - Vol. 244, № 3. - P. 113-114.

62. Gallimberti, L. Gamma-hydroxybutyric acid for treatment of alcohol withdrawal syndrome / L. Gallimberti, N. Gentile, M. Cibin, F. Fadda [et al.] // Lancet.- 1989.- Vol. 2, № 8666.- P.787-789.

63. Gallimberti, L. Gamma-hydroxybutyric acid for treatment of opiate withdrawal syndrome / L. Gallimberti, M. Cibin, P. Pagnin, R. Sabbion [et al.] // Neuropsychopharmacology.- 1993.- Vol. 9, № 1.- P.77-81.

64. Galloway, G.P. Gamma-hydroxybutyrate: an emerging drug of abuse that causes physical dependence / G.P. Galloway, S.L. Frederick, F.E. Staggers Jr, M. Gonzales [et al.] // Addiction. - 1997. - Vol. 92, № 1. - P. 89-96.

65. Gaoni, Y. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish / Y.Gaoni, R.Mechoulam //Journal of the American chemical society. - 1964. - Vol. 86, № 8. - P. 1646-1647.

66. Gardocki J.F. A study of some of the pharmacologic actions of fentanyl citrate / J.F. Gardocki, J. Yelnosky // Toxicology and applied pharmacology. - 1964. - Vol. 6, № 1. - P. 48-62.

67. Gardos, G. Evaluation of pyrovalerone in chronically fatigued volunteers / G. Gardos, J.O. Cole // Current therapeutic research, clinical and experimental. - 1971. - Vol. 13, № 10. - P. 631.

68. Giarman, N.J. Some neurochemical aspects of the depressant action of y-butyrolactone on the central nervous system / N.J. Giarman, K.F. Schmidt // British journal of pharmacology and chemotherapy. - 1963. - Vol. 20, № 3. - P. 563-568.

69. Godbout, R. Effect of gamma-hydroxybutyrate and its antagonist NCS-382 on spontaneous cell firing in the prefrontal cortex of the rat / R. Godbout, P. Jelenic, C. Labrie, M. Schmitt [et al.] // Brain research. - 1995. - Vol. 673, № 1. - P. 157-160.

70. Godunov, A.V. Determination of 3-methylfentanyl by GC/MS in biological and non-biological objects / A.V. Godunov, A.V. Kireeva, S.V. Volchenko // Forensic Science International. - 2007. - Vol. 169. - P. S33.

71. Goldberg, J. A controlled evaluation of pyrovalerone in chronically fatigued volunteers / J. Goldberg, G. Gardos, J.O. Cole // International pharmacopsychiatry. - 1972. - Vol. 8, № 1. - P. 60-69.

72. Goodwin, A.K. Behavioral effects and pharmacokinetics of gamma-hydroxybutyrate (GHB) precursors gamma-butyrolactone (GBL) and 1, 4-butanediol (1, 4-BD) in baboons / A.K. Goodwin, P.R. Brown, E.E.W. Jansen, C. Jakobs [et al.] // Psychophar-macology. - 2009. - Vol. 204, № 3. - P. 465-476.

73. Goodwin, A.K. Involvement of gamma-hydroxybutyrate (GHB) and GABA-B receptors in the acute behavioral effects of GHB in baboons / A.K. Goodwin, W. Froestl, E.M. Weerts // Psychopharmacology. - 2005. - Vol. 180, № 2. - P. 342-351.

74. Grapp, M. GC-MS analysis of the designer drug a-pyrrolidinovalerophenone and its metabolites in urine and blood in an acute poisoning case / M. Grapp, C. Sauer, C. Vi-

dal, D. Müller [et al.] // Forensic science international. - 2016. - Vol. 259. - P. e14-e19.

75. Greenhalgh T. How to read a paper: The basics of evidence-based medicine. - John Wiley & Sons, 2010.

76. Grigoryev, A. Gas and liquid chromatography-mass spectrometry studies on the metabolism of the synthetic phenylacetylindole cannabimimetic JWH-250, the psychoactive component of smoking mixtures / Grigoryev A., Melnik A., Savchuk S, A. Si-monov [et al.] //Journal of chromatography B. - 2011. - Vol. 879, № 25. - P. 25192526.

77. Haas, C. Studies on the metabolism and toxicological analysis of the new designer drug alpha-Pyrrolidino-valerophenone (PVP) in rat urine using GC-MS techniques / C. Haas, C. Sauer, M.R. Meyer, G. Fritschi [et al.] // Current Contributions to Forensic and Clinical Toxicology. - 2008. - P. 269.

78. Hasegawa, K. Postmortem distribution of a-pyrrolidinovalerophenone and its metabolite in body fluids and solid tissues in a fatal poisoning case measured by LC-MS-MS with the standard addition method / Hasegawa K., Suzuki O., Wurita A., K. Minakata [et al.] // Forensic toxicology. - 2014. - Vol. 32, № 2. - P. 225-234.

79. Hechler, V. Extracellular Events Induced by y-Hydroxybutyrate in Striatum: A Microdialysis Study / V. Hechler, S. Gobaille, J.J. Bourguignon, M. Maitre [et al.] // Journal of neurochemistry. - 1991. - Vol. 56, № 3. - P. 938-944.

80. Henderson, G.L. Designer Drugs: Past History and Future Prospects / G.L. Henderson // Journal of Forensic Science - 1988. - Vol. 33(2). - P. 569—575.

81. Hernandez, M. GHB-induced delirium: a case report and review of the literature on gamma hydroxybutyric acid / M. Hernandez, C.H. McDaniel, C.D. Costanza, O.J. Hernandez // The American journal of drug and alcohol abuse. - 1998. - Vol. 24, № 1. - P. 179-183.

82. Higashikawa Y., Suzuki S. Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino) piperidine (fentanyl) and its related compounds: novel metabolites in rat urine following injection of a-methylfentanyl, one of the most abused typical designer drugs / Y. Higashikawa, S. Suzuki // Journal of health science. - 2008. - Vol. 54, № 6. - P. 629637.

83. Hill, S.L. Severe clinical toxicity associated with analytically confirmed recreational use of 25I-NBOMe: case series / S.L. Hill, T. Doris, S. Gurung, S. Katebe [et al.] // Clinical Toxicology. - 2013. - Vol. 51, № 6. - P. 487-492.

84. Hornfeldt, C.S. Forensic science update: gamma-hydroxybutyrate (GHB) / C.S. Hornfeldt, K. Lothridge, J.C. Upshaw-Downs // Forensic Science Communications. -2002. - Vol. 4. - №. 1.

85. Howlett, A.C. Nonclassical cannabinoid analgetics inhibit adenylatecyclase: development of a cannabinoid receptor model / A.C. Howlett, M.R. Johnson, L.S. Melvin, G.M. Milne // Molecular Pharmacology. - 1988. - Vol. 33, № 3. - P. 297-302.

86. Hyde, J.F. Synthetic homologs of d, l-ephedrine / J.F. Hyde, E. Browning, R. Adams //Journal of the American Chemical Society. - 1928. - Vol. 50, № 8. - P. 2287-2292.

87. Jaeschke R. et al. Users' Guides to the Medical Literature: III. How to Use an Article About a Diagnostic Test A. Are the Results of the Study Valid? / R.Jaeschke, G.Guyatt, D.L Sackett, E.Bass [et al.] //Jama. - 1994. - T. 271. - №. 5. - C. 389-391.

88. Janssen P. A. J., Eddy N. B Compounds Related to Pethidine--IV. New General Chemical Methods of Increading the Analgesic Activity of Pethidine / Janssen P. A. J., Eddy N. B // Journal of Medicinal Chemistry. - 1959. - Vol. 2, № 1. - P. 31-45

89. Kalix, P. Pharmacological properties of the stimulant khat / P. Kalix // Pharmacology & therapeutics. - 1990. - Vol. 48, № 3. - P. 397-416.

90. Kapoor, P. GHB acid: A rage or reprive / P. Kapoor, R. Deshmukh, I. Kukreja // Journal of advanced pharmaceutical technology & research. - 2013. - Vol. 4, № 4. - P. 173.

91. Karch, S.B. GHB: Club drug or confusing artifact? / S.B. Karch, B.G. Stephens, G.V. Nazareno // The American journal of forensic medicine and pathology. - 2001. - Vol. 22, № 3. - P. 266-269.

92. Kennedy, S.K. History and principles of anaesthesiology. Goodman and Gillman: The pharmacological basis of therapeutics / S.K. Kennedy, D.E. Longnecker [et al.] -1990, P. 508.

93. Kim, S.Y. High-risk behaviors and hospitalizations among gamma hydroxybutyrate (GHB) users / S.Y. Kim, I.B. Anderson, J.E. Dyer, J.C. Barker [et al.] // The American journal of drug and alcohol abuse. - 2007. - Vol. 33, № 3. - P. 429-438.

94. Kimura, M. A sensitive method for 4-hydroxybutyric acid in urine using gas chroma-tography-mass spectrometry / M. Kimura, Y. Hasegawa, K. Nakagawa, M. Kajita [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2003. - Vol. 792, № 1. - P. 141-144.

95. Knudsen, K. Twenty-three deaths with y-hydroxybutyrate overdose in western Sweden between 2000 and 2007 / K. Knudsen, U. Jonsson, J. Abrahamsson // Acta anaesthesiologica Scandinavica. - 2010. - Vol. 54, № 8. - P. 987-992.

96. Koe, B.K. Enhancement of brain [3H] flunitrazepam binding and analgesic activity of synthetic cannabimimetics / B.K.Koe, G. M. Milne, A. Weissman, M.R. Johnson [et al.] // European journal of pharmacology. - 1985. - Vol. 109, № 2. - P. 201-212.

97. Kriikku, P. New designer drug of abuse: 3, 4-Methylenedioxypyrovalerone (MDPV). Findings from apprehended drivers in Finland / P. Kriikku, L. Wilhelm, O. Schwarz, J.Rintatalo // Forensic Science International. - 2011. - Vol. 210, № 1. - P. 195-200.

98. Laborit, H. Sodium 4-hydroxybutyrate / H. Laborit // International Journal of Neuropharmacology. - 1964. - Vol. 3, № 4. - P. 433IN7-451IN8.

99. Langford, J. Psychosis in the context of sodium oxybate therapy / J. Langford, W.L. Gross // J Clin Sleep Med. - 2011. - Vol. 7, № 6. - P. 665-6.

100. Lee, T.H. Baclofen intoxication: report of four cases and review of the literature / T.H. Lee, S.S. Chen, S.L. Su, S.S. Yang // Clinical neuropharmacology. - 1992. - Vol. 15, № 1. - P. 56-62.

101. Lettieri, J. Improved pharmacological activity via pro-drug modification: comparative pharmacokinetics of sodium gamma-hydroxybutyrate and gamma-butyrolactone / J. Lettieri, H. L. Fung // Research.Comm.Chem. Path. Pharmacol.- 1978.- Vol.22, № 1.-P.107-118.

102. Liechti M.E. Clinical features of gamma-hydroxybutyrate and gamma-butyrolactone toxicity and concomitant drug and alcohol use / M.E. Liechti, I. Kunz, P. Greminger, R. Speich [et al.] // Drug and alcohol dependence. - 2006. - Vol. 81, № 3. - P. 323326.

103. Lobos, M. The action of the psychoactive drug 2C-B on isolated rat thoracic aorta / M. Lobos, Y. Borges, E. González, B. Cassels Niven // General Pharmacology: The Vascular System. - 1992. - Vol. 23, № 6. - P. 1139-1142.

104. Locos, O. The Characterization of 3, 4-Dimethylmethcathinone (3, 4-DMMC) / O. Locos, D. Reynolds // Journal of forensic sciences. - 2012. - Vol. 57, № 5. - P. 13031306.

105. Lyon, R.C. Synthesis and Catabolism of y-Hydroxybutyrate in SH-SY5Y Human Neuroblastoma Cells role of the aldo-keto reducaste AKR7A2 / R.C. Lyon, S.M. Johnston, D.G. Watson, G. McGarvie [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2007. -Vol. 282, № 36. - P. 25986-25992.

106. Makriyannis A., D. Lu, A. Khanolkar, Z. Meng. Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids : заяв. пат. 11/127,455 США. - 2005. 28.

107. Mamelak, M. Treatment of narcolepsy with y-hydroxybutyrate. A review of clinical and sleep laboratory findings / M. Mamelak, M.B. Scharf, M. Woods // Sleep. - 1986. - Vol. 9, № 1. - P. 285-289.

108. Marinetti, L.J. Analysis of synthetic cathinones commonly found in bath salts in human performance and postmortem toxicology: method development, drug distribution and interpretation of results / L.J. Marinetti, H.M. Antonides // Journal of analytical toxicology. - 2013. - P. 136.

109. Matsuda, L.A. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA / L.A. Matsuda, S.J. Lolait, M.J. Brownstein, A.C. Young [et al.] // Nature. - 1990. - Vol. 346, № 6284. - P. 561-564.

110. Maurer, H.H, Wissenbach D.K., Weber A.A. LC-MCn Library of Drugs, Poisons, and Their Metabolites. Wienheim: Wiley-VCH, 2014.

111. Maurer, H.H., Pfleger K., Weber A.A. MPW Edition 2011. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, STM Databases, 2011.

112. McDaniel, C.H. Gamma hydroxybutyrate (GHB) and gamma butyrolactone (GBL) withdrawal: Five case studies / C.H. McDaniel, K.A. Miotto // Journal of Psychoactive Drugs. - 2001. - Vol. 33, № 2. - P. 143-149.

113. McElrath, K. Experiences with mephedrone pre-and post-legislative controls: perceptions of safety and sources of supply / K. McElrath, C. O'Neill //International Journal of Drug Policy. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 120-127.

114. Meyer, M.R. Absorption, distribution, metabolism and excretion pharmacogenomics of drugs of abuse / M.R. Meyer, H.H. Maurer // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol. 12, №

2. - P. 215-233.

115. Meyer, M.R. Beta-keto amphetamines: studies on the metabolism of the designer drug mephedrone and toxicological detection of mephedrone, butylone, and methylone in urine using gas chromatography-mass spectrometry / M.R. Meyer, J. Wilhelm, F.T. Peters, H.H. Maurer // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2010. - Vol. 397, № 3. - P. 1225-1233.

116. Meyer, M.R. New cathinone-derived designer drugs 3-bromomethcathinone and 3-fluoromethcathinone: studies on their metabolism in rat urine and human liver microsomes using GC-MS and LC-high-resolution MS and their detectability in urine / M.R. Meyer, C. Vollmar, A.E. Schwaninger, E. Wolf [et al.] //Journal of Mass Spectrometry. - 2012. - Vol 47, № 2. - P. 253-262.

117. Meyer, M.R. Qualitative studies on the metabolism and the toxicological detection of the fentanyl-derived designer drugs 3-methylfentanyl and isofentanyl in rats using liquid chromatography-linear ion trap-mass spectrometry (LC-MSn ) / M.R. Meyer, J. Dinger, A.E. Schwaninger, D.K. Wissenbach [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2012. -V. 402. - P. 1249-1255.

118. Meyer, M.R. Studies on the metabolism of the a-pyrrolidinophenone designer drug methylenedioxy-pyrovalerone (MDPV) in rat and human urine and human liver microsomes using GC-MS and LC-high-resolution MS and its detectability in urine by GC-MS / M.R. Meyer, P. Du, F. Schuster, H.H. Maurer // Journal of Mass Spectrometry. - 2010. - Vol. 45, № 12. - P. 1426-1442.

119. Morse, B.L. y-Hydroxybutyrate (GHB)-induced respiratory depression: combined receptor-transporter inhibition therapy for treatment in GHB overdose / B.L. Morse, N. Vijay, M.E. Morris // Molecular pharmacology. - 2012. - Vol. 82, № 2. - P. 226-235.

120. Mueller, D.M. Generation of metabolites by an automated online metabolism method using human liver microsomes with subsequent identification by LC-MS (n), and metabolism of 11 cathinones / D.M. Mueller, K.M. Rentsch // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2012. - Vol. 402, № 6. - P. 2141-2151.

121. Munro, S. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids / S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar // Nature. - 1993. - Vol. 365, № 6441. - P. 61-65.

122. Murray, B.L. Death following recreational use of designer drug "bath salts" containing

3, 4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) / B.L. Murray, C.M. Murphy, M.C. Beuhler // Journal of Medical Toxicology. - 2012. - Vol. 8, № 1. - P. 69-75.

123. Murray, R. M. Cannabis, the mind and society: the hash realities/ R.M. Murray, P.D. Morrison, C. Henquet, M. Di Forti // Nature Reviews Neuroscience. - 2007. - Vol. 8, №. 11. - P. 885-895.

124. Namera, A. Time-course profile of urinary excretion of intravenously administered a-pyrrolidinovalerophenone and a-pyrrolidinobutiophenone in a human / A. Namera, K. Konuma, M. Kawamura, T. Saito [et al.] // Forensic Toxicology. - 2014. - Vol. 32, № 1. - P. 68-74.

125. Negreira, N. In vitro phase I and phase II metabolism of a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP), methylenedioxypyrovalerone (MDPV) and methedrone by human liver microsomes and human liver cytosol / N. Negreira, C. Erratico, T. Kosjek, A.L. van Nuijs [et al.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2015. - Vol. 407, № 19. - P. 5803-5816.

126. Nelson, T. The Extraneural Distribution of y-Hydroxybutyrate / T. Nelson, E. Kaufman, J. Kline, L. Sokoloff // Journal of neurochemistry. - 11. - Vol. 37, № 5. - P. 1345-1348.

127. Nicholson K.L. GHB: a new and novel drug of abuse / K.L. Nicholson, R.L. Balster // Drug and alcohol dependence. - 2001. - Vol. 63, № 1. - P. 1-22.

128. Ninnemann, A. The NBOMe series: a novel, dangerous group of hallucinogenic drugs / A. Ninnemann, G.L. Stuart // Journal of studies on alcohol and drugs. - 2013. - Vol. 74, № 6. - P. 977-978.

129. Ojanpera, I. An epidemic of fatal 3-methylfentanyl poisoning in Estonia / I. Ojanpera, M. Gergov, M. Liiv, A. Riikoja [et al.] //International journal of legal medicine. -2008. - Vol. 122, № 5. - P. 395-400.

130. Ortega-Albás, J.J. Suicidal ideation secondary to sodium oxybate / J.J. Ortega-Albás, R. López-Bernabé, A.L.S. García, J.R.D. Gómez // The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. - 2010. - Vol. 22, № 3. - P. 352.

131. Piggee, C. Investigating a not-so-natural high / C.Piggee //Anal. Chem. - 2009. - Vol. 81, № 9. - P. 3205-3207.

132. Poklis, J.L. Determination of 4-bromo-2, 5-dimethoxy-N-[(2-methoxyphenyl) me-thyl]-benzeneethanamine (25B-NBOMe) in serum and urine by high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry in a case of severe intoxication / Poklis J.L., Nanco C.R., Troendle M.M. // Drug testing and analysis. - 2014. - Vol. 6, № 7-8. - P. 764-769.

133. Poklis, J.L. High-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry for the determination of nine hallucinogenic 25-NBOMe designer drugs in urine specimens / J.L. Poklis, D.J. Clay, A. Poklis // Journal of Analytical Toxicology. - 2014. -Vol. 38, № 3. - P. 113-121.

134. Poldrugo, F. 1,4-Butanediol, y-hydroxybutyric acid and ethanol: relationships and interactions / F. Poldrugo, O.C. Snead // Neuropharmacology. - 1984. - Vol. 23, № 1. -P. 109-113.

135. Pop, E. Cannabinoids, endogenous ligands and synthetic analogs/ E. Pop // Current opinion in chemical biology. - 1999. - Vol. 3, № 4. - P. 418-425.

136. Potocka-Banas, B. Fatal Intoxication with a-PVP, a Synthetic Cathinone Derivative / B. Potocka-Banas, T. Janus, S. Majdanik, T. Banas [et al.] // Journal of forensic sciences. - 2017. - Vol. 62, № 2. - P. 553-556.

137. Quang, L.S. 4-Methylpyrazole Decreases 1, 4-Butanediol Toxicity by Blocking Its in Vivo Biotransformation to y-Hydroxybutyric Acid / L.S. Quang, M.C. Desai, M.W. Shannon, A.D. Woolf [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2004.

- Vol. 1025, № 1. - P. 528-537.

138. Quang, L.S. Pretreatment of CD-1 mice with 4-methylpyrazole blocks toxicity from the gamma-hydroxybutyrate precursor, 1, 4-butanediol / L.S. Quang, M.W. Shannon, A.D. Woolf, M.C. Desai [et al.] // Life sciences. - 2002. - Vol. 71, № 7. - P. 771-778.

139. R. Heim. Synthesis and pharmacology of potent 5-HT2A receptor agonists with have a partial N-2-methoxybenzyl structure [in German]. PhD Thesis, Free University, Berlin, 2004, http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000001221

140. Riches, J.R. Analysis of clothing and urine from Moscow theatre siege casualties reveals carfentanil and remifentanil use / J.R. Riches, R.W. Read, R.M. Black, N.J. Cooper [et al.] // Journal of analytical toxicology. - 2012. - Vol. 36, № 9. - P. 647-656.

141. Riikoja, A. Analysis of 3-methylfentanyl in whole blood and urine / A. Riikoja //Forensic Science International. - 2007. - Vol. 169. - P. S32.

142. Rodriguez de Fonseca, F. The endogenous cannabinoid system and drug addiction: 20 years after the discovery of the CB1 receptor/ F.Rodriguez de Fonseca, M.Schneider //Addiction biology. - 2008. - Vol. 13, № 2. - P. 143-146.

143. Rosenberg, M.H. Two cases of severe gamma-hydroxybutyrate withdrawal delirium on a psychiatric unit: recommendations for management / M.H. Rosenberg, L.J. Deer-field, E.M. Baruch // The American journal of drug and alcohol abuse. - 2003. - Vol. 29, № 2. - P. 487-496.

144. Roth, R.H. Dependence of rat serum lactonase upon calcium / R.H. Roth, R. Levy, N.J. Giarman // Biochemical pharmacology. - 1967. - Vol. 16, № 3. - P. 596-598.

145. Roth, R.H. Preliminary report on the metabolism of y-butyrolactone and y-hydroxybutyric acid / R.H. Roth, N.J. Giarman // Biochemical pharmacology. - 1965.

- Vol. 14, № 2. - P. 177-178.

146. Saez, P. a-Adrenergic and 5-HT2-serotonergic effects of some ß-phenylethylamines on isolated rat thoracic aorta / P. Saez, Y. Borges, E. Gonzalez, B.K. Cassels // General Pharmacology: The Vascular System. - 1994. - Vol. 25, № 1. - P. 211-216.

147. Sauer, C. New designer drug a- pyrrolidinovalerophenone (PVP): studies on itsmetabolism and toxicological detection in rat urine using gas chromatographic/mass spectrometric techniques / C. Sauer, F.T. Peters, C. Haas, M.R. Meyer, [et al.] // J. Mass Spectrom. 2009. - V. 44. - P. 952-964.

148. Schep, L.J. The clinical toxicology of gamma-hydroxybutyrate, gamma-butyrolactone and 1, 4-butanediol / L.J. Schep, K. Knudsen, R.J. Slaughter, J.A. Vale, [et al.] // Clinical Toxicology. - 2012. - Vol. 50, № 6. - P. 458-470.

149. Schifano, F. Mephedrone (4-methylmethcathinone;'meow meow'): chemical, pharmacological and clinical issues / F. Schifano, Psychonaut Web Mapping; ReDNet Research Groups. // Psychopharmacology (Berl). - 2011. - Vol. 214, № 3. - P. 593-602.

150. Serra, M. Failure of y-hydroxybutyrate to alter the function of the GABAA receptor complex in the rat cerebral cortex / M. Serra, E. Sanna, C. Foddi, A. Concas, [et al.] // Psychopharmacology. - 1991. - Vol. 104, № 3. - P. 351-355.

151. Shima, N. Metabolism of the newly encountered designer drug a-pyrrolidinovalerophenone in humans: identification and quantitation of urinary metabolites / N. Shima, M. Katagi, H. Kamata, S. Matsuta [et al.] // Forensic Toxicology. -2014. - Vol. 32, № 1. - P. 59-67.

152. Shinka, T. Rapid and sensitive detection of urinary 4-hydroxybutyric acid and its related compounds by gas chromatography-mass spectrometry in a patient with succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency / T. Shinka, Y. Inoue, M. Ohse, A. Ito [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2002. - Vol. 776, № 1. - P. 57-63.

153. Shipkova, M. Acyl glucuronide drug metabolites: toxicological and analytical implications / M. Shipkova V.W. Armstrong, M. Oellerich, E. Wieland //Therapeutic drug monitoring. - 2003. - Vol. 25, № 1. - P. 1-16.

154. Shulgin A., Shulgin A. P. A chemical love story. Berkeley. - 1991.

155. Snead III, O.C. Concentration of gamma-hydroxybutyric acid in ventricular and lumbar cerebrospinal fluid / O.C. Snead III, G.B. Brown, R.B. Morawetz // New England Journal of Medicine. - 1981. - Vol. 304, № 2. - P. 93-95.

156. Snead, O.C. Relation of the [3H] y-hydroxybutyric acid (GHB) binding site to the y-aminobutyric acidB (GABAB) receptor in rat brain / O.C. Snead // Biochemical pharmacology. - 1996. - Vol. 52, № 8. - P. 1235-1243.

157. Sorokin, V.I. Expert examination of 3-methylfentanyl / V.I. Sorokin, E.P. Semkin, A.P. Savilov // Microgram. - 1994. - Vol. 27. - P. 221.

158. Spano, P.F. Stimulation of brain dopamine synthesis by GHB / A. Tagliamonte, P. Tagliamonte, G. Gessa // J. Neurochem.- 1971.- Vol.18, № 10.- P.1831-1836.

159. Stanley, T.H. Anesthetic requirements and cardiovascular effects of fentanyl-oxygen and fentanyl-diazepam-oxygen anesthesia in man / T. H. Stanley, L.R. Webster // Anesthesia & Analgesia. - 1978. - Vol. 57, № 4. - P. 411-416.

160. Stellpflug, S.J. 2-(4-Iodo-2, 5-dimethoxyphenyl)-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] ethanamine (25I-NBOMe): clinical case with unique confirmatory testing / S.J. Stellpflug, S.E. Kealey, C.B Hegarty G.C. Janis // Journal of Medical Toxicology. -2014. - Vol. 10, № 1. - P. 45-50.

161. Stomberg M.W. Symptoms and signs in interpreting Gamma-hydroxybutyrate (GHB) intoxication-an explorative study / M.W. Stomberg, K. Knudsen, H. Stomberg, I.

Skarsater // Scandinavian journal of trauma, resuscitation and emergency medicine. -2014. - Vol. 22, № 1. - P. 1.

162. Strano-Rossi, S. Determination of fentanyl, metabolite and analogs in urine by GC/MS / S. Strano-Rossi, I. Álvarez, M.J. Tabernero, P. Cabarcos // Journal of Applied Toxicology. - 2011. - Vol. 31, № 7. - P. 649-654.

163. Sumnall, H.R. Use, function, and subjective experiences of gamma-hydroxybutyrate (GHB) / H.R. Sumnall, K. Woolfall, S. Edwards, J.C. Cole, [et al.] // Drug and alcohol dependence. - 2008. - Vol. 92, № 1. - P. 286-290.

164. Sykutera, M. A fatal case of pentedrone and a-pyrrolidinovalerophenone poisoning / M. Sykutera, M. Cychowska, E. Bloch-Boguslawska // Journal of analytical toxicology. - 2015. - Vol. 39, № 4. - P. 324-329.

165. Sorensen, L. K. Determination of cathinones and related ephedrines in forensic whole-blood samples by liquid-chromatography-electrospray tandem mass spectrometry / L.K. Sorensen // Journal of Chromatography B. - 2011. - Vol. 879, № 11. - P. 727736.

166. Takahara, J. Stimulatory effects of gamma-hydroxybutyric acid on growth hormone and prolactin release in humans / J. Takahara, S. Yunoki, W. Yakushiji, J.Yamauchi [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1977. - Vol. 44, № 5. -P. 1014-1017.

167. Tang, M.H.Y. Two cases of severe intoxication associated with analytically confirmed use of the novel psychoactive substances 25B-NBOMe and 25C-NBOMe / M.H.Y. Tang., C.K. Ching, M.S.H. Tsui, F.K.C. Chu, [et al.] // Clinical Toxicology. - 2014. -Vol. 52, № 5. - P. 561-565.

168. Tarabar A.F. The y-hydroxybutyrate withdrawal syndrome / A.F. Tarabar, L.S. Nelson // Toxicological reviews. - 2004. - Vol. 23, № 1. - P. 45-49.

169. Thai, D. Clinical Pharmacology of 1, 4-Butanediol and Gamma-hydroxybutyrate After Oral 1, 4-Butanediol Administration to Healthy Volunteers / D. Thai, J.E. Dyer, P. Jacob, C.A. Haller // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2007. - Vol. 81, № 2. - P. 178-184.

170. Timby, N. Gamma-hydroxybutyrate-associated deaths / N. Timby, A. Eriksson, K. Bostrom // The American journal of medicine. - 2000. - Vol. 108, № 6. - P. 518-519.

171. Tremblay, H. Effects of gamma-hydroxybutyrate on ventral tegmental unit activity in the rat: considerations on rem sleep control / H. Tremblay, R. Godbout, V. Girodias, M. Schmitt [et al.] // Sleep research online: SRO. - 1998. - Vol. 1, № 4. - P. 152-158.

172. Tunnicliff, G. Sites of action of gamma-hydroxybutyrate (GHB) - a neuroactive drug with abuse potential / G. Tunnicliff // Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. -1997. - Vol. 35, № 6. - P. 581-590.

173. Tunstall, M.E. Gamma-OH in anesthesia for caesarean section / M.E. Tunstall // Proc. R. Soc. Med.- 1968.- Vol. 61, № 8.- P. 827-830. j

174. Tyrkko, E. In silico and in vitro metabolism studies support identification of designer drugs in human urine by liquid chromatography/quadrupole-time-of-flight mass spec-trometry / E. Tyrkko, A. Pelander, R.A. Ketola, I. Ojanpera // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2013. - Vol. 405, № 21. - P. 6697-6709.

175. UNODC Word drug report 2015 -http://www.unodc.org/documents/wdr2015/WDR15_ExSum.pdf. Дата обращения сентябрь 2015 г.

176. UNODC Рекомендуемые методы идентификации и анализа агонистов рецепторов синтетических каннабиноидов в изъятых материалах 2014, стр. 6.

177. Uralets, V. Testing for designer stimulants: metabolic profiles of 16 synthetic cathinones excreted free in human urine / V. Uralets, S. Rana, S. Morgan, W. Ross // Journal of analytical toxicology. - 2014. - Vol. 38, № 5. - P. 233-241.

178. van Amsterdam, J.G.C. Possible long-term effects of y-hydroxybutyric acid (GHB) due to neurotoxicity and overdose / J.G.C. van Amsterdam, T.M. Brunt, M.T. McMaster, R.J. Niesink // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2012. - Vol. 36, № 4. - P. 1217-1227.

179. Van Hout, M.C. "A Costly Turn On": Patterns of use and perceived consequences of mephedrone based head shop products amongst Irish injectors / M.C. Van Hout, T. Bingham // International Journal of Drug Policy. - 2012. - Vol. 23, № 3. - P. 188-197.

180. Villain, M. Ultra-rapid procedure to test for y-hydroxybutyric acid in blood and urine by gas chromatography-mass spectrometry / M. Villain, V. Cirimele, B. Ludes, P. Kintz // Journal of Chromatography B. - 2003. - Vol. 792, № 1. - P. 83-87.

181. Walters, J.R. Dopaminergic neurons: similar biochemical and histochemical effects of y-hydroxybutyrate and acute lesions of the nigroneostriatal pathway / J.R. Walters, R.H. Roth, G.K. Aghajanian // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1973. - Vol. 186, № 3. - P. 630-639.

182. Wang Y.G. Safety overview of postmarketing and clinical experience of sodium oxybate (Xyrem): abuse, misuse, dependence, and diversion / Y.G. Wang, T.J. Swick, L.P. Carter, M.J. Thorpy [et al.] // Journal of clinical sleep medicine: JCSM: official publication of the American Academy of Sleep Medicine. - 2009. - Vol. 5, № 4. - P. 365.

183. Wax, P.M. Unexpected "gas" casualties in Moscow: a medical toxicology perspective / P.M. Wax, C.E.Becker, S.C. Curry // Annals of emergency medicine. - 2003. - Vol. 41, № 5. - P. 700-705.

184. Weissman, A. Cannabimimetic activity from CP-47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol / A.Weissman, G.M. Milne, L. S.Melvin //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1982. - Vol. 223, № 2. - P. 516-523.

185. Wiergowski, M. Identification of novel psychoactive substances 25B-NBOMe and 4-CMC in biological material using HPLC-Q-TOF-MS and their quantification in blood using UPLC-MS/MS in case of severe intoxications / M. Wiergowski, J. Aszyk, M.

Kaliszan, K. Wilczewska, [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2017. - Vol. 1041. - P. 1-10.

186. Wiley, J. L. 1-Pentyl-3-phenylacetylindoles and JWH-018 share in vivo cannabinoid profiles in mice / J.L. Wiley, J.A. Marusich, B.R. Martin, J.W. Huffman, [et al.] //Drug and alcohol dependence. - 2012. - Vol. 123, № 1. - P. 148-153.

187. Wiley, J.L. Cannabinoids in disguise: A 9-tetrahydrocannabinol-like effects of tetramethylcyclopropyl ketone indoles / J.L. Wiley, J.A. Marusich, T.W. Lefever, M. Grabenauer, [et al.] //Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 75. - P. 145-154.

188. Wiley, J.L. Synthesis and pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl) indoles: steric and electronic effects of 4-and 8-halogenated naphthoyl substituents / J.L.Wiley, V.J. Smith, J. Chen, B.R. Martin, [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2012. -Vol. 20, № 6. - P. 2067-2081.

189. Winstock, A. Mephedrone: use, subjective effects and health risks / A. Winstock, L. Mitcheson, J. Ramsey, S. Davies, [et al.] // Addiction. - 2011. - Vol. 106, № 11. - P. 1991-1996.

190. Winstock, A. R. Mephedrone, new kid for the chop? / A.R. Winstock, L.R. Mitcheson, P. Deluca, Z. Davey, [et al.] //Addiction. - 2011. - Vol. 106, № 1. - P. 154-161.

191. Winstock, A.R. What should be done about mephedrone? / A.R. Winstock, J. Marsden, L. Mitcheson // Bmj. - 2010. - Vol. 340. - P. 1605.

192. Wohlfarth, A. 25C-NBOMe and 25I-NBOMe metabolite studies in human hepato-cytes, in vivo mouse and human urine with high-resolution mass spectrometry / A. Wohlfarth, M. Roman, M. Andersson, F.C. Kugelberg, [et al.] // Drug testing and analysis. - 2017. - Vol. 9, № 5. - P. 680-698.

193. Wohlfarth, A. Metabolism of synthetic cannabinoids PB-22 and its 5-fluoro analog, 5F-PB-22, by human hepatocyte incubation and high-resolution mass spectrometry / A. Wohlfarth, A.S. Gandhi, S. Pang, M. Zhu, [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2014. -Vol. 406. - P. 1763-1780.

194. Wojtowicz J.M. Withdrawal from gamma-hydroxybutyrate, 1, 4-butanediol and gam-ma-butyrolactone: a case report and systematic review / J.M. Wojtowicz, M.C. Yarema, P.M. Wax // Cjem. - 2008. - Vol. 10, № 01. - P. 69-74.

195. Wong C.G.T. From the street to the brain: neurobiology of the recreational drug y-hydroxybutyric acid / C.G.T. Wong, K.M. Gibson, O.C. Snead // Trends in pharmacological sciences. - 2004. - Vol. 25, № 1. - P. 29-34.

196. Wood, M. Simultaneous analysis of gamma-hydroxybutyric acid and its precursors in urine using liquid chromatography-tandem mass spectrometry / M. Wood, M. Laloup, N. Samyn, M.R. Morris, [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2004. - Vol. 1056, № 1. - P. 83-90.

197. Xie, X. y-Hydroxybutyrate hyperpolarizes hippocampal neurones by activating GABAB receptors / X. Xie, T.G. Smart //European journal of pharmacology. - 1992. -Vol. 212, № 2-3. - P. 291-294.

198. Xu, H. (+)-Cis-3-methylfentanyl and its analogs bind pseudoirreversibly to the mu opioid binding site: Evidence for pseudoallosteric modulation / H. Xu, C.H. Kim, Y.C. Zhu, R.J. Weber, [et al.] // Neuropharmacology. - 1991. - Vol. 30, № 5. - P. 455-462.

199. Young, A.C. Two cases of disseminated intravascular coagulation due to "bath salts" resulting in fatalities, with laboratory confirmation / A.C. Young, E.S. Schwarz, L.I. Velez, M. Gardner // The American journal of emergency medicine. - 2013. - Vol. 31, № 2. - P. 445. e3-445. e5.

200. Zawilska, J. B. Spice/K2 drugs-more than innocent substitutes for marijuana / J.B. Zawilska, J. Wojcieszak // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2014.

- Vol. 17, № 3. - P. 509-525.

201. Zawilska, J.B. Designer cathinones — an emerging class of novel recreational drugs / J.B. Zawilska, J.Wojcieszak // Forensic science international. - 2013. - Vol. 231, № 1.

- P. 42-53.

202. Zawilska, J.B. a-Pyrrolidinophenones: a new wave of designer cathinones / J.B. Zawilska, J. Wojcieszak // Forensic Toxicology. - 2017. - Vol. 35, № 2. - P. 201-216.

203. Zhang, Q. Identification of in vitro metabolites of JWH-015, an aminoalkylindole agonist for the peripheral cannabinoid receptor (CB2) by HPLC-MS/MS / Q. Zhang, P. Ma, R.B. Cole, G. Wang // Anal. Bioanal. Chem. - 2006. - Vol. 386. - P. 1345-1355.

204. Zuba, D. 25C-NBOMe-new potent hallucinogenic substance identified on the drug market / D. Zuba, K. Sekula, A. Buczek // Forensic science international. - 2013. -Vol. 227, № 1-3. - P. 7-14.

205. Zvosec, D.L. Case series of 226 y-hydroxybutyrate-associated deaths: lethal toxicity and trauma / D.L. Zvosec, S.W. Smith, T. Porrata, A.Q. Strobl, [et al.] // The American journal of emergency medicine. - 2011. - Vol. 29, № 3. - P. 319-332.

ПРИЛОЖЕНИЕ. СОЕДИНЕНИЯ, ВОШЕДШИЕ В БИБЛИОТЕКУ

Название Брутто-формула [М+Н], m/z Precursor Product Ion 1 Product Ion 2 Product Ion 3

AB-FUBINACA-M (HOOC-) GU C26H28FN3O9 545 546 324 253 352

AB-FUBINACA-M (HOOC-) C20H20FN3O3 369 370 253 109 324

AB-FUBINACA-M (HOOC-HO-) C20H20FN3O4 385 386 253 368 109

AB-FUBINACA-M (HOOC-) GU C26H28FN3O9 545 546 324 253 370

AB-PINACA-M (HOOC-) C18H25N3O3 331 332 215 240 145

AB-PINACA-M (HOOC-HO-) isomer-2 C18H25N3O4 347 348 213 231 145

AB-PINACA-M (HOOC-HO-) isomer-1 C18H25N3O4 347 348 231 213 145

AB-PINACA-M (HOOC-oxo-) C18H23N3O4 345 346 229 85 300

AB-PINACA-M (di-HOOC-) C18H23N3O5 361 362 217 245 316

ADB -FPINACA-M (defluoro-di-HOOC-) GU C25H33N3O11 551 552 330 376 245

ADB -FPINACA-M (defluoro-di-HOOC-) C19H25N3O5 375 376 245 217 227

ADB -FPINACA-M (defluoro-HOOC-HO-) GU C25H35N3O10 537 538 362 316 231

ADB -FPINACA-M (defluoro-HOOC-HO-) C19H27N3O4 361 362 213 231 316

ADB -FPINACA-M (HOOC-) GU C25H34FN3O9 539 540 318 364 233

ADB -FPINACA-M (HOOC-) C19H26FN3O3 363 364 233 318 213

ADB -FPINACA-M (HOOC-HO-) GU C25H34FN3O10 555 556 380 334 249

ADB -FPINACA-M (HOOC-HO-) C19H26FN3O4 379 380 249 334 145

ADB -FPINACA-M (HOOC-methyl-HO-) C19H26FN3O4 379 380 233 304 213

ADB -FUBINACA-M (HOOC-) GU C27H30FN3O9 559 560 338 384 253

ADB -FUBINACA-M (HOOC-) C21H22FN3O3 383 384 253 338 109

PB-22F-M (HOOC-HO-) GU C20H24FNO9 441 442 248 222 266

PB-22F-M (defluoro-di-HOOC-) C20H23NO10 437 438 244 — —

PB-22F-M HY (HOOC-) C14H16FNO2 249 250 118 132 206

PB-22F-M HY (HOOC-) GU C20H24FNO8 425 426 232 250 206

AB -CHMINACA-M (HOOC-HO-) C20H27N3O4 373 374 257 328 145

AB -CHMINACA-M (HOOC-) C20H27N3O3 357 358 241 312 145

8-Hydroxyquinoline C9H7NO 145 146 118 128 101

8-Hydroxyquinoline GU C15H15NO7 321 322 146 113 85

FDU-PB22-M HY (HOOC-) C16H12FNO2 270 271 109 — —

FDU-PB22-M HY (HOOC-) GU C22H20FNO8 446 447 270 109 364

FDU-PB22-M HY (HOOC-HO-indole-) C16H12FNO3 286 287 109 — —

FDU-PB22-M HY (HOOC-HO-indole-) GU C22H20FNO9 461 462 286 109 232

AB -FPINACA-M (dealkyl-HOOC-) C13H15N3O3 261 262 145 216 72

AB -FPINACA-M (defluoro-di-HOOC-) C18H23N3O5 361 362 217 245 227

AB -FPINACA-M (defluoro-di-HOOC-) GU C24H31N3O11 537 538 316 245 227

AB -FPINACA-M (defluoro-HOOC-HO-) C18H25N3O4 347 348 213 231 302

AB-FPINACA-M (HOOC-) C1SH24FN3O3 349 350 233 213 304

AB-FPINACA-M (HOOC-) GU C24H32FN3O9 525 526 233 304 332

AB-FPINACA-M (HOOC-HO-) isomer 1 C1SH24FN3O4 365 366 249 320 145

AB-FPINACA-M (HOOC-HO-) isomer 2 C1SH24FN3O4 365 366 249 320 145

ADB -CHMINACA-M (HOOC-) C21H29N3O3 371 372 241 326 145

ADB -CHMINACA-M (HOOC-) GU C27H37N3O9 547 54S 326 372 241

ADB -CHMINACA-M (HOOC-HO-) C21H29N3O4 3S7 3SS 257 342 145

5F-AB-PicA-M (HOOC-) C19H25FN2O3 34S 349 232 144 —

5F-AB-PicA-M (HOOC-) GU C25H33FN2O9 524 525 232 349 —

5F-AB-PicA-M (deluoro-di-HOOC-) C19H24N2O5 360 361 244 144 —

MDMB -CHMicA-M (HOOC-) C22H30N2O3 370 371 240 144 —

MDMB -CHMicA-M (HOOC-HO-) C22H30N2O4 386 3S7 256 144 —

PVP-M-(dihydro-) C11H17NO 179 1S0 162 91 106

PVP-M-(dihydro-desalkyl-) C11H17NO 179 1S0 162 91 106

PVP-M-(desamino-) C15H21NO4 279 2S0 220 202 S7

PVP-M-(oxo-HO-) GU C21H27NO9 437 43S 262 161 —

PVP -M-(dihydro -)_M C15H23NO3 265 266 130 145 162

PVP-M-(bis-desalkyl-) C11H15NO 177 17S 11S 91 160

PVP-M-(desamino-) C15H19NO4 277 27S 105 160 161

PVP-M (dihydro-HO-) GU С2ШЗ1Ш8 425 426 250 232 192

PVP-M (dihydro-HO-) C15H23NO2 249 250 1SS 143 123

PVP-M (desamino-COOH-) C15H21NO3 263 264 160 91 11S

PVP-M (oxo-dihydro-) C15H21NO3 263 264 143 104 86

PVP-M (dihydro-) C15H23NO 233 234 173 216 145

PVP-M (oxo-HO-) C15H19NO3 261 262 130 200 91

PVP-M (oxo-HO-) C15H19NO3 261 262 200 117 91

PVP-M (oxo-HO-) C15H19NO3 261 262 200 117 172

PVP-M (oxo-HO-) C15H19NO3 261 262 200 117 160

PVP-M-oxo C15H19NO2 245 246 91 143 161

PVP C15H21NO 231 232 91 126 105

4F-PHP C16H22FNO 263 264 140 109 123

4F-PHP-M (oxo-) HY C16H22FNO3 295 296 S7 109 192

4F-PHP-M (oxo-) C16H20FNO2 277 27S 109 86 123

4F-PHP-M (oxo-)-HO GU C22H30FNOS 455 456 262 177 9S

Mephedrone C11H16NO 177 17S 145 160 119

Mephedrone-M (nor-) C10H14NO 163 164 131 146 130

25B-NBOMe C1SH22BrNO3 3S0 3S1 121 91 —

25C-NBOMe C1SH22ClNO3 336 337 121 91 —

25I-NBOMe C1SH22INO3 427 42S 121 91 —

25I-NBOMe D-Me C17H20INO3 413 414 121 91 —

25I-NBOMe D-Me SU C17H20ISNO6 493 494 121 91 —

25I-NBOMe D-Me GU C23H2SINO9 5S9 590 121 414 91

25C-NBOMe D-Me GU C23H2SClNO9 497 49S 121 322 91

25C-NBOMe D-Me C17H20ClNO3 321 322 121 91 —

25N-NBOMe D-Me GU C23H2SN2O11 50S 509 121 333 509

25N-NBOMe D-Me C17H20N2O5 332 333 121 91 —

25B-NBOMe_D-Me GU C23H2SBrNO9 542 543 121 366 542

25B-NBOMe D-Me SU C17H20BrSNO6 446 447 121 91 —

25B-NBOMe_D-Me C17H20BrNO3 366 367 121 91 —

Acetylfentanyl C21H26N2O 322 323 1SS 105 202

Acetylfentanyl-M (di-HO-) SU C21H26SN2O6 434 435 355 220 231

Acetylfentanyl-M (di-HO-) GU C27H34N2O9 530 531 355 41S 220

Acetylfentanyl-M (di-HO-) Me GU C2SH36N2O9 544 545 369 — —

Acetylfentanyl-M (di-HO-) Me SU C22H2SSN2O6 44S 449 369 234 151

Acetylfentanyl-M (di-HO-) Me C22H2SN2O3 36S 369 234 151 192

Acetylfentanyl-M (HO-) GU C27H34N2OS 514 515 339 200 3S0

Acetylfentanyl-M (HO-) SU C21H26SN2O5 41S 419 339 204 150

Acetylfentanyl-M (HO-) C21H26N2O2 33S 339 204 121 S4

Acetylfentanyl-M (nor-) C13H1SN2O 21S 219 S4 56 136

Carfentanyl C24H30N2O3 394 395 335 246 113

Carfentanyl-M (nor-) C16H22N2O3 290 291 146 231 113

3-Methylfentanyl isomer 1 C23H30N2O3 350 351 202 134 105

3-Methylfentanyl isomer 2 C23H30N2O3 350 351 202 134 105

3-Methylfentanyl-M (nor-) C15H22N2O3 246 247 9S 150 69