Хирургический компонент лечения первично-множественного рака молочной железы и рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Чхиквадзе, Нино Валерьяновна

• Чхиквадзе, Нино Валерьяновна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чхиквадзе, Нино Валерьяновна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

ГЛАВА IV. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКА ЯИЧНИКОВ

4.1. Выявление терминальных мутаций генов у больных первично-множественным и солитарным раком молочной железы и раком яичников

4.2. Метелирование генов-супрессоров опухоли RASSF1A, SEMA3B и RARß2 у больных первично-множественным и солитарный рак молочной

железы и рак яичновов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений

РМЖ — рак молочной железы РЯ — Рак яичников

ПМЗН — первично множественные злокачественные образования

ОМ — опухолевые маркеры

ДУ - дискриминационный уровень

BRCA1 - Breast Cancer Associated genel

BRCA2 - Breast Cancer Associated gene2

TAB - тонкоигольная аспирационная биопсия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургический компонент лечения первично-множественного рака молочной железы и рака яичников»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Урбанизация и старение населения, ухудшение общей экологической ситуации, техногенные катастрофы приводят за последние десятилетия к неуклонному росту заболеваемости первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМЗН) [2].

Возникновение и развитие у одного больного двух и/или более независимых новообразований называют первично-множественным процессом. При этом опухоли могут развиваться не только в разных органах различных систем, но и в парных (например, молочных железах), а также мультицентрически в одном органе [5, 6, 47].

По времени возникновения выделяют синхронные, возникшие одновременно, и метахронные, возникшие через определенные промежутки времени, первично-множественные опухоли. Сочетанный тип возникновения (синхронно-метахронный и

метахронно-синхронный) может встречаться при тройном и более сочетании опухолей [40, 47].

Если в России показатель заболеваемости ПМЗН на 2005 г. составил 8.3, то на 2010г. - уже 11.2 на 100 000 населения [1].

Однако интерес к опухолям, синхронно и/или метахронно развивающимся у одного человека, связан не только в связи с увеличением их частоты. При изучении этого вопроса возникает целый ряд неясных противоречивых фактов, познание которых станет решающим для формирования групп риска по возникновению как единственных, так и множественных новообразований, их ранней диагностики и при подборе современной тактики лечения (к примеру, таргетной терапии). И, возможно, это позволит нам еще немного

приблизиться к пониманию биологии опухолевого роста.

Особое внимание уделяют изучению ПМЗН органов женской репродуктивной системы. Считается, что большинство из них является гормонозависимыми опухолями, более того, был выделен самостоятельный синдром гормонозависимых

первично-множественных аденокарцином [36]

И все же, по имеющимся наблюдениям, ПМЗН могут быть проявлением различных наследственных синдромов, которые развиваются в большинстве случаев из-за наличия мутаций в генах-супрессорах опухоли [5], в связи, с чем риск развития полинеоплазии выше для лиц из наследственно отягощенных семей [3,4,5].

Чаще всего из всех семейных опухолевых заболеваний у женщин встречается наследственный рак молочной железы (РМЖ). Он составляет примерно 5-10% всех случаев заболеваемости РМЖ [16]. Причем, в большинстве своем определенные разновидности наследственного РМЖ ассоциированы также с высоким риском развития рака яичников (РЯ), в связи, с чем и появился термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Влияние этого наследственного синдрома на общую заболеваемость РЯ еще более значима. Считается, что, как минимум в 10-15% наблюдений развитие РЯ обусловлено влиянием наследственных факторов [14].

Однако для более объективного подхода к формированию групп повышенного риска развития злокачественных опухолей следует прибегать к ДНК-диагностике. 90-е годы прошлого столетия ознаменовались поистине революционным прорывом в области молекулярной генетики, когда в 1994 г. был открыт первый ген BRCA1 (Breast cancer 1), ответственный за развитие наследственного синдрома

РМЖ/РЯ, а годом позже - второй ген BRCA2 (Breast cancer 2) [3, 16, 144]. При этом необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день число работ, посвященных вопросам изучения частоты встречаемости мутаций в генах BRCA1/2 у больных РМЖ и/или РЯ, невелико, используемые для их диагностики молекулярно-генетические методики несовершенны.

Таким образом, в практической онкологии остро назрела необходимость внедрения современных молекулярно-генетических технологий, позволяющих выявлять злокачественные опухоли (в частности, РМЖ и РЯ) еще на доклинической стадии их развития. Однако мнения клиницистов относительно оценки эффективности и показаний к применению тех или иных современных диагностических методик разошлись. А вопрос ранней диагностики первично-множественного РМЖ и РЯ остается открытым.

Именно поэтому нам представляется целесообразным и своевременным рассмотрение проблемы первично-множественного синхронного и метахронного РМЖ и РЯ в свете клинико-генетических аспектов, оптимизировать основные этапы их диагностики и лечения. Тем более, что ФБГУ «Российский онкологический научный центр (РОНЦ) ми. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (РАМН) располагает для этого подходящим клиническим материалом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности диагностики и лечения первично-множественного рака молочной железы и рака яичников.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения

первично-множественного синхронного и/или метахронного РМЖ иРЯ.

2. Определить возможности комплексного определения опухолеоассоциированных маркеров (СА 125 и СА 15.3) в диагностике первично-множественного РМЖ и РЯ.

3. Определить роль генов ВЯСА1/2 и СНЕК2 в развитии наследственных форм первичной множественности злокачественных новообразований путем исследования частоты встречаемости их мутаций в группах больных первично-множественным и солитарным РЯ и РМЖ.

4. Изучить роль метилирования генов КАББПА, ЯАЯр2, БЕ МАЗ В в диагностике солитарного и первично-множественного РМЖ и РЯ.

5. Разработать оптимальную тактику лечения и его изучить отдаленные результаты у больных первично-множественным РМЖ и РЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В настоящей работе на большом клиническом материале впервые

представлены особенности клинического течения больных первично-множественным синхронным и/или метахронным РМЖ и РЯ с учетом их возраста, количества и времени выявления диагностированных опухолей, а также гистологического строения. Предпринята попытка оптимизации методов их диагностики и лечения.

В частности, были рассмотрены возможности комплексного определения опухоле-ассоциированных маркеров СА-125 и С А 15.3 в диагностике первично-множественного РМЖ и РЯ. При этом впервые были рассчитаны основные диагностические характеристики

(диагностическую чувствительность и диагностическую специфичность) этих онкомаркеров в отношении ПМЗН, что позволит повысить эффективность раннего выявления первично-множественных РМЖ и РЯ еще на доклиническом этапе, будет способствовать снижению частоты недиагностированных новообразований при синхронном типе их развития и раннему выявлению второй и последующих метахронных опухолей.

Впервые ПМЗН яичников и молочной железы были рассмотрены в свете учения о синдроме наследственного РМЖ/РЯ. При этом были проведены генетические исследования, направленные на выявление различных вариантов мутаций генов, причастных к развитию этого синдрома {ВЯСА1/2). Был выявлен наиболее часто встречающийся у больных РЯ (как солитарном, так и первично-множественным) вариант мутации 5382ш8С гена ВЯСА1, характерный для большинства славянских народов. Также были выявлены наиболее часто встречающиеся варианты мутаций генов ВЯСА1 и ВЯСА2 при солитарном и первично-множественном РМЖ.

Чтобы оценить всю значимость проведенного исследования, необходимо рассмотреть эту проблему с двоякой стороны. Во-первых, в этом, естественно, заинтересованы сами онкологические больные, поскольку при установлении наследственного характера заболевания очень часто меняется измениться тактика лечения. Во-вторых, это особенно важно для лиц, формирующих группу риска по развитию наследственной опухолевой патологии. В случае подтверждения наличия у них генетической предрасположенности к возникновению рака, проводится комплекс профилактических мероприятий, направленных на предупреждение, а, возможно, и профилактику развития заболевания.

Впервые проведено определение статуса метилирования Срв-островков генов КАЗБПА, ЯАКв2 и БЕМАЗВ в опухолевых и морфологически неизмененных тканях больных солитарным и первично-множественным РМЖ и РЯ. Результаты этого исследования показали, что аномальное метилирование позволяет диагностировать заболевания еще на доклинической стадии развития этих опухолей, а также прогнозировать его течение, что представляет для клинициста особый интерес, поскольку подобная методика может быть использована в качестве молекулярного маркера ранней диагностики онкологических заболеваний, как солитарных, так и первично-множественных.

Так же хотелось бы отметить, что на сегодняшний день исследований, касающихся вопросов лечения

ВКСА //2-ассоциированного РМЖ и/или РЯ, практически не проводились. Мы попытались оптимизировать хирургическую тактику лечения больных первично-множественным синхронным и метахронным РМЖ и РЯ с учетом биологических особенностей опухоли, в том числе ее молекулярно-генетического подтипа.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Чхиквадзе, Нино Валерьяновна

выводы

1. Первично-множественный рак молочной железы и рак яичников был выявлен в 16,06% наблюдений среди 635 больных ПМЗН органов женской репродуктивной системы, находившихся на лечении в клиниках ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН с 1990 по 2010 годы.

2. Установлены достоверные различия возрастного проявления при солитарном спорадическим РЯ (61,2 ± 10,9 лет), солитарном раке яичников с мутацией в гене ВЯСА! (52,5 ±10,1 лет) и при ПМЗН с поражением яичников и наличием мутации в гене ВЯСА1 (43,0 ± 5,8 лет, р<0,05). Средний возраст больных ПМЗН на момент выявления РМЖ составил 42,4±2,4 лет, что достоверно ниже среднего возраста больных спорадическим РМЖ - 50,9 ± 1,9 лет (р<0,05).

3. Наиболее часто первичная множественность представлена двумя опухолями (88,23%>), реже тремя (10,78%). Четыре новообразования встретились в одном (0,99%) наблюдении. Первично-множественный РМЖ и РЯ в большинстве наблюдениях (80,4%) был синхронным, в 18,62% наблюдениях - метахронным. Сочетанные опухоли имели место лишь в одном (0,98%) наблюдении. При метахронных ПМЗН в большинстве наблюдениях (76,82%) вторая опухоль локализовалась в яичниках.

4. При первично-множественном РМЖ и РЯ СА125 может обладать высоким диагностическим потенциалом в выявлении РЯ у пациенток как с синхронными, так и с метахронными опухолями при ДУ более 200 Е/мл: диагностическая специфичность составила 98%, а чувствительность - 100%. Диагностическая чувствительность СА15.3 в отношении метахронных ПМЗН составляла всего 33%.

5. Молекулярно-генетический скрининг пяти мутаций в гене

BRCA1 (185delAG, 300T>G, 4153delA, 4158A>G и 5382insC), двух мутаций в гене BRCA2 (695insT и 6174delT) и 1 lOOdelC в гене СНЕК2, проведенный в группах больных первично-множественным и солитарным РЯ и РМЖ, у больных РЯ (и солитарным, и первично-множественным) выявил мутации только в гене BRCA1, при этом их частота встречаемости при первично-множественном РЯ была достоверно выше, чем при солитарном - 54,6% против 10,3% соответственно. В группе больных солитарным РМЖ (п=410) частота мутаций гена BRCA1 (популяционная) составила 5,6%, а частота мутаций гена BRCA2 (695 insC и 6174delT) - 0,5%. У 5 больных ПМЗН молочных желез обнаружена одна мутация гена BRCA2 (6174delT) и 4 мутации (5382insC) генаЯКСА

6. Метилирование промоторных районов генов-супрессоров опухолевого роста RASSF1A, SEMA3B и RARe2 может быть использовано в качестве маркеров в ранней диагностике и прогнозе РМЖ и/или РЯ. Аномальное метилирование гена RASSF1A было выявлено при РМЖ - 78%, при РЯ - в 73%. Аномальное метилирование гена RARb2 было выявлено при РМЖ - в 46%, при РЯ - в 30%. Аномальное метилирование гена SEM A3 В было выявлено при РМЖ - в 35%>, при РЯ - в 50%. У больных ПМЗН аномальное метиллирование CpG островка гена RASSF1A выявлялось в 100%) наблюдений в опухолях молочной железы и яичников, а гена RARe2 - в 100% наблюдений в опухолях яичников.

7. При сравнении пятилетней выживаемости BRCA /-ассоциированного первично-множественного РЯ и BRCA1 -ассоциированного солитарного РЯ были получены статистически значимые различия - 73,68% ± 5,2 % против 58,9 ± 6,3% соответственно. Десятилетняя выживаемость значительно выше у больных солитарным РМЖ, чем при РМЖ/РЯ (49% и 41%, соответственно). Десятилетняя выживаемость статистически достоверно лучше в группе больных наследственным ВЯСА1 ассоциированным РМЖ (72%) (р<0,05).

8. При ПМЗН молочной железы и яичников операции проводят одномоменино (79%) или в два этапа (21%). При этом первоначально выполняются операции по поводу рака яичников. При синхронном ПМЗН молочных желез операции выполняются одномоментно двумя операционными бригадами.

9. Частота послеопрационных осложнений при одномоментном лечении ПМЗН молочной железы и яичников, не отличаются от результатов двухэтапного хирургического лечения РМЖ и РЯ и составила 5,3% и 6,2% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное определение опухолевых маркеров СА-125 и СА-15.3 обладает высоким диагностическим потенциалом в доклинической диагностики первично-множественного рака молочной железы и рака яичников. Поэтому больных с солитарными опухолями указанных локализаций следует ориентировать на длительное, регулярное определение комплекса онкомаркеров (СА-125, СА-15.3). Повышение уровней хотя бы одного из них должно стать основанием для проведения тщательного обследования больной на предмет возможного обнаружения второй опухоли.

2. Выявление мутаций в генах-супрессорах опухоли ВЯСА1/2 у больных первично-множественным раком молочной железы и раком яичников, а также у их практически здоровых родственников, позволяет установить наследственный характер заболевания, что особенно важно для выявления лиц, формирующих группу риска по развитию наследственной опухолевой патологии, и создания канцер-регистра. В случае подтверждения наличия у них генетической предрасположенности к возникновению рака, проводится комплекс профилактических мероприятий, направленных на предупреждение, а, возможно, и профилактику развития заболевания.

3. В качестве маркеров ранней диагностики и прогноза РМЖ и/или РЯ может быть использовано метилирование промоторных районов генов-супрессоров опухолевого роста КАББЕЫ, БЕМАЗВ и

4. Основным методом лечения первично-множественного рака молочной железы и рака яичников является хирургический. При этом операции следует выполнять одномоментно, первоначально - по поводу рака яичников. При синхронном ПМЗН обеих молочных желез операции следует выполнять одномоментно двумя операционными бригадами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чхиквадзе, Нино Валерьяновна, 2013 год

Литература

1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов.// Онкогинекология. - 2012. - №1. - С. 18-23.

2. Акуленко, Л.В. Клиническая лекция: о наследственном раке органов женской репродуктивной системы // Онкогинекология. -2012. -№1. -С.22-32.

3. Акуленко, Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) / Л.В. Акуленко // Пробл. репродукции. - 2004. - №6. - С.20-27.

4. Бисенков Л.Н., Василашко В.И. Рак легкого при синхронных первично-множественных злокачественных опухолях (ПМЗО)//12 национальный конгресс по болезням органов дыхания, 11-15 ноября 2002 г./ СПб. - 2002. с. 65.

5. Диссертация Казубской Т.П. д.м.н. 2010 г. Генетические основы этиологической гетерогенности злокачественных новообразований 245 с.

6. Диссертация Куталиа П.З. 2011 Первично-множественные злокачественные новообразования с поражением яичников: закономерности развития, диагностика и прогноз. 136 стр. к.м.н.

7. Долгов И.Ю. Первично-множественные метахронные злокачественные новообразования (клиника, лечение, закономерности развития)// Дисс. д.м.н. //М. -2000. - 325 с. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН).

8. Жорданиа К.И. // Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология, 2000; 2 (2), с.51-55.

9. Жорданиа К.И. // Некоторые аспекты хирургического лечения рака яичников // В кн.: Практическая онкология: избранные

лекции. Под. Ред. Тюляндина С.А., Моисеенко В.М. Изд-во: «Центр Томм», С.-Петербург, 2004, с. 338-344.

10. Жорданиа К.И. // Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников. // Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и лечению рака яичников. Сентябрь 2001 г. Сборник статей, приуроченный к ЕШО, под редакцией проф. Горбуновой В.А. Москва, с. 58-65.

11. Жорданиа К.И., Герштейн Е.С., Блюменберг А.Г. и др. // Опухоли яичников. // В кн.: «Клиническая онкогинекология» под редакцией проф. Козаченко В.П. - М., 2005, из-во «Медицина», с. 220-269.

12. Зимневич В.М. О проблеме первично-множественных злокачественных опухолей.//Вестник смоленской медицинской академии. - 2003. - № 2 с. 27-29.

13. Имянитов E.H. Наследственный рак молочной железы// Практическая онкология *Т. 11, №4 - 2010 с. 258-266

14. Имянитов E.H. Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку. Практ. онкол., 11 (2), 102-109

15. Имянитов E.H., Калиновский В.П., Князев П.Г. и др. Молекулярная генетика опухолей человека // Вопросы онкологии -

1997.-Т. 43, № 1. — с. 95-101.

16. Имянитов E.H., Хансн К.П. Молекулярные аспекты первично-множественных опухолей // Российский онкол. журн. -

1998.-№ 5.-с. 47-51.

17. Имянитов E.H., Хансон К.П. //Молекулярная онкология: клинические аспекты.//Санкт-Петербург. 2007, 211С.

18. Имянитов E.H., Хансон К.П. //Молекулярная онкология:

клинические аспекты.2007 Санкт-Петербург, 211С.

19. Казубская Т.П., Белев Н.Ф, Нефедов М.Д., Паяниди Ю.Г., Сельчук В.Ю. Клинико-генетический анализ первично множественных злокачественных новообразований Российский онкологический журнал 2007;2:4-9.

20. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии опухолей яичников // Практическая онкология. - М., 2000. №4.-с. 14-18.

21. Ковальский Г. Б., Рыбакова М. Г., Грантынь В. А., Коломейцева Н. В. Структура смертности, качество прижизненной диагностики в стационарах и амбулаторно-поликлинических учреждениях Санкт-Петербурга (взрослое население). 2001 год: Пособие для врачей.-СПб.: ГПАБ. 2002, - Вып. 44. - с. 32.

22. Колбанов К.И. Рак легкого при первично-множественных злокачественных опухолях: Особенности выявления, диагностики и лечения // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 2001. - Моск. научно-исслед. онкологич. ин-т им. П. А. Герцена МЗ РФ

23. Копнин Б.П. // Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // В кн. «Канцерогенез» под ред. Заридзе Д.Г. // М., «Научный мир», 2000, с. 79-84.

24. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, том 65, в.1, 2000, с. 5-33.

25. Коржевская Е.В. Эндометриоидный рак яичников (факторы прогноза): Диссертация к.м.н./Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН. - 1997. - 122 с.

26. Корчагина, E.J1., Белев Н.Ф., Казубская Т.П., Барсуков Ю,А.,Тимофеев Ю.М., Музаффарова Т.А.,Карпухин A.B.,

Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетические аспекты рака толстой кишки и идентификация его наследственных форм // Колопроктология. 2008, №2, С. 19-24.

27. Красильников С.Э., Юкляева Н.В., Юркина Э.А. и соавт. Опухолевый маркер CA-125 при раке яичников: некоторые аспекты применения // Новости «Вектор-Бест». - 2004. - № 2 с. 32.

28. Крылов H.H., Нестеров С.Н., Неменов Е.Г. Первично-множественные злокачественные опухоли толстой кишки // Российские медицинские вести. -2004. - № 2. - с. 28-31.

29. Курганов A.B., Антонова И.В. К вопросу о первично-множественных опухолях // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы общей и военной патологической анатомии».-СПб., 1999.-С.99-101.

30. Курмашев А. Ф., Камалов Н. П., Редько А. П., Онучин Р. С. Анализ летальных исходов от первично-множественных злокачественных новообразований в ДВО за 40 лет // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы общей и военной патологической анатомии» - СПб., 1999 - с. 102-103.

31. Логинов В.И., Малюкова A.B., Серегин Ю.А., Ходырев Д.С., Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Брага Э.А. Уровень метилирования гена RASSF1A в эпителиальных опухолях почки, молочной железы и яичников. Молекулярная биология 2004; 38: 654-667.

32. Логинов В.И., Малюкова A.B., Серегин Ю.А., Ходырев Д.С., Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. Уровень метилирования гена RASSF1A в эпителиальных опухолях почки, молочной железы и яичников.// Молекулярная биология. 2004, Т.38, Р.654-667.

33. Любченко Л.Н., Поспехова Н.И., Пароконная A.A., Лушникова А.а., Чевкина Е.М. Рак молочной железы и/или яичников в составе наследственного онкологического синдрома.// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №1-2. - С. 59-62.

34. Максимов С .Я., Косников А.Г. Первично-множественные опухоли тела матки у больных раком молочной железы. // Всесоюзный симпоз. «Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы. - Л. 1991. - с. 52-53.

35. Максимов С.Я., Хаджимба A.B., Катамадзе И.Г. Рак яичников в синдроме полинеоплазий органов репродуктивной системы. Мат. науч. конф. «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников». Г. Великий Новгород, 17-18 мая 2001 г., Санкт Петербург, 2001 с. 85.

36. Максимов С. Я., Мартынюк В. В., Семиглазов В. Ф. и др. Первично-множественные гормонозависимые опухоли // Бохман Я. В.. Бонтэ Я. Вишневский А. С. и др. Гормонотерапия рака эндометрия.-СПб., 1992.-С. 38-49.

37. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Авалиани Х.Д. и др. Преимущества лапароскопического доступа в хирургическом лечении опухолей яичников// Эндоскоп, хирургия. - 2004. - №5. -С.20-23.

38. Павлычева A.A., Аминодова И.П. Первично-множественный рак в онкогинекологической практике//Российский онкологический журнал.- 2002.- № 6.- с. 33-34.

39. Паниченко И.В., Богатырёв В.Н., Жорданиа К.И., Козаченко В.П. Клинико-морфологические факторы прогноза больных раком яичников// Акушерство и гинекология. - 2004. - №6. -с. 28-31.

40. Паяниди Ю.Г. Первично-множественные злокачественные опухоли женских половых органов: клиника, закономерности развития и прогноз). Дисс. д.м.н.//М- 2006. - 224 с. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН).

41. Паяниди Ю.Г., Сельчук В.Ю., Жорданиа К.И., Комаров И.Г., Казубская Т.П., Наседкина Т.В., Федорова О.В., Куталиа П.З., Кисличко И.А. Первично-множественные злокачественные новообразования половых органов у женщин: пути профилактики.// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - №1. - С. 51-54.

42. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань. Титул 2004. с. 451.

43. Попова Т.Н. Федоров В.Э., Харитонов Б.С. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования пищеварительной системы. Медицинский альманах 2011;5:76-79.

44. Попова Т.Н., Сельчук В.Ю., Баталина Л.Д. Диагностика первично-множественных синхронных злокачественных новообразований женских половых органов. // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 4. - с. 4545. Порханова Н.В. Роль генетического скрининга в

профилактике, диагностике и лечении рака яичников. Дисс. д.м.н.//Краснодар. - 2008. - 229 с. (Кубанский государственный медицинский университет, кафедра «Онкологии»),

46. Сазонова М.А., Казубская Т.П., Корчагина E.JI. и соавт. Анализ соматических мутаций гена K-ras при аденокарциноме толстой кишки и поджелудочной железы//Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - т. 3 - № 4 - с. 16-18.

47. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития). Дисс. Д.М.Н.//М.- 1994. - 386 с. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН).

48. Сивков A.B., Одинцов C.B., Блакитная М.А. Первично-множественные злокачественныеопухоли.//Журнал доказательной медицины для практикующих врачей - 2004. т.6 № 7. -с. 529-530.

49. Соркин В. М. К вопросу о регистрации и учете больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями // Онкология.-2001,- Т. 3 - с. 136-138. . Соркин В.М., Александров A.JL Гормональная терапия больных раком молочной железы как метод профилактики первично-множественных злокачественных опухолей //Онкология. -2002. -№4. - с. 271-274.

50.

Старинский В. В.,Петрова Г. В.,Харченко Н. В.,Грецова О.П. Осн овные показатели онкологической помощи населению России в 2000 году // Новые информационные технологии в онкологической статистике / Под ред. В.М. Мерабишвили - СПб., 2001 - с. 8-9.

51. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. под ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель» Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 2008, Т. 19, приложение 1.

52. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. под ред. М.И. Давыдова, Е.М.Аксель Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 2011; 19:приложение 1.

53. Трубников В.И. Корреляции между родственниками из серии: генетико-математические методы, алгоритмы и программы // Методические разработки. - Москва, 1998, - 28С.

54. Федорова O.E., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г., Казубская

Т.П. с соав. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 СНЕК2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (Российская популяция). //Мол. Биология, 2007, Т.41,С.37-42.

55. Франк Г.А., Смольянинова И.В. Морфологические особенности синхронного рака яичников и тела матки.// Сов. Медицина. - 1989. - № 6 с. 62-65.

56. Харченко В.П., Гваришвили A.A., Елтышев H.A. Обследование и лечение больных с первично-множественными злокачественными опухолями органов дыхания.//Вестник РНЦРР МЗ РФ - 2004. - № 3, с. 16-19.

57. Чеканов М.Н., Кузьмин И.В., Булычёва И.В. и др. Экстраовариальная злокачественная опухоль Бреннера// Арх. патологии. - 2004. - №5. - с. 45-49.

58. Чернобильский Б. Иммуногистохимическая диагностика опухолей яичников. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е. Под редакцией С.В.Петрова и Н.Т.Райхлина - Казань, 2004 г. - с. 125-133.

59. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России 2012; 260 с.

60. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И., Пикин О.В. Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей лёгкого// Терапевт, арх. - 2004. - №10. - с. 5-13.

61. Чиссов В. И., Трахтенберг А. X., Франк Г. А. Развитие учения о первичной множественности злокачественных опухолей //

Первично-множественные злокачественные опухоли / Под ред. В. И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга - М., 2000. - с. 7-29.

62. Шелепова В.М., Соколов А.В., Жорданиа К.И. и соавт. Значение определения СА 125 в диагностике и прогнозировании рецидивов рака яичников//Вестник ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -1996. -№ 1-е. 32-34.

63. Юрин А. Г. Первично-множественные опухоли: частота по данным аутопсий // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы клинической патоморфологии» - СПб., 2000. - с. 214.

64.

Якубовская Р.И.Дармакова Т.Д.,Борисов В.И.,Сергеева Н.С. Пат огенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей // Первично-множественные злокачественные опухоли/ Под ред. В. И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга - М., 2000. - с. 40.

65. Aarnio М, Sankila R, Pukkala Е, et al: Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes.// Int J Cancer 1999, V.81, P.214-218.

66. Antoniou A., Pharoah P., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72. - P. 1117-1130.

67. Arnould L, Franco N, Soubeyrand MS, et al. Breast carcinoma metastasis within granulosa cell tumor of the ovary: morphologic, immunohistologic, and molecular analyses of the two different tumor cell populations. Hum Pathol. 2002 Apr;33(4):445-8.

68. Atkin NB. Frequency of hyperdiploid chromosome complements in endometrioid tumors of the endometrium whereas similar tumors in the ovary tend to show hypodiploidy: a significant difference

that may not be distinguishable by flow cytometry of DNA content. Cytogenet Genome Res. 2002;97(l-2):39-42. .

69. Belinsky S.A., Nikula K.J., Palmisano W.A. et al. Aberrant methylation of pi 6 (INK4a) is an early event in lung cancer and potential biomarker for early diagnosis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(20): 11891-6.

70. Berezowski K., Stastny J.F., Komstein M.J. Cytokeratins 7 and 20 and carcinoembryonic antigen in ovarian and colonic carcinoma. Mod Pthol 9: 426-426,1996.

71. Bergfeldt K, SilfVersward C, Einhorn S, Hall P. Overestimated risk of second primary malignancies in ovarian cancer patients. Eur J Cancer. 2000Jan;36(l): 100-5.

72. Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications.//Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007, V.150, P.1-180.

73. Brieger J, Jacob R, Riazimand HS, Essig E, Heinrich UR, Bittinger F, Mann WJ. Chromosomal aberrations in premalignant and malignant squamous epithelium. Cancer Genet Cytogenet. 2003 Jul 15;144(2): 148-55.

74. Brislow R.E., del Carmen M.G., Pannu H.K. et al. // Clinically occult recurrent ovarian cancer: patient selection for secondary cytoreductive surgery using combind PET/CT // Gynecol Oncol 2003, 90, p. 519-528.

75. Brislow R.E., Duska L.R., Lambrou N.C. et al. // A model for predicting surgical outcome in patients with advanced ovarian cancer using computed tomography // Cancer 2000, 89, p. 1532-1540.

76. Brown R.W., Campagna L.B., Dunn J.K., Cagle P.T.

Immunohistochemical identification of tumor markers in metastatic adenocarcinoma. A diagnostic adjunct in the determination of primary site. Am J Clin Pathol. 1997 Jan; 107 (l):2-9.

77. Capen CC. Mechanisms of hormone-mediated carcinogenesis of the ovary. Toxicol Pathol 2004;(32) Suppl 2:1-5.

78. Castro IM, Connell PP, Waggoner S, Rotmensch J, Mundt AJ. Synchronous ovarian and endometrial malignancies. Am J Clin Oncol. 2000 Oct;23(5):521-5.

79. Chen S, Iversen ES, Friebel T, Finkelstein D, Weber BL, et al. Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large United States sample. J Clin Oncol. 2006, V.24, P.863-871.

80. Cury M., Forones N. M. Multiple primary neoplasms in colorectal cancer patients // Arq. Gastroenterol. - 2000 - Vol. 37; p. 89-92.

81. Dammann R., Li C., Yoon J.H., Chin P.L., Bates S. and Pfeifer G.P. Epigenetic inactivation of a RAS association domain family protein from the lung tumour suppressor locus 3p21.3. Nat Genet 2000;25:315-319.

82. Dammann R., Schagdarsurengin U., Seidel C., Strunnikova M., Rastetter M., Baier K., Pfeifer G.P. The tumor suppressor RASSF1A in human carcinogenesis: an update.//Histol Histopathol. 2005,V.20,№.2, P.645-663.

83. Easton DF, Steele L, Fields P, Ormistin W, Averill D, Daly PA, et al. Cancer risks in two large breast cancer families linked to BRCA2 on chromosome 13ql2-13. //Am J Hum Genet 1997, V.61, P.120-125.

84. Eifel D., Hendricson M., Ross J. et al. Simulteneous presentation of carcinoma involoving the ovary and the uterin corpus. // Cancer (Filad.)- 1989.-Vol. 50, l.-p. 163-170.

85. Eng C, Parsons R. Cowden syndrome. In: Vogelstein B, Kinzler KW,eds. The genetic basis of human cancer.- New York: McGraw Hill. 1998, P.519-526.

86. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature.2001Mayl7;411(6835):342-8.

87. Fries MH, Hailey BJ, Flanagan J, Licklider D. Outcome of five years of accelerated surveillance in patients at high risk for inherited breast/ovarian cancer: report of a phase II trial. Mil Med. 2004 Jun;169(6):411-6.

88. Fujii H, Matsumoto T, Yoshida M, et al. Genetics of synchronous uterine and ovarian endometrioid carcinoma: combined analyses of loss of heterozygosity, PTEN mutation, and microsatellite instability. Hum Pathol. 2002 Apr;33(4):421-8.

89. Gadducci A, Cosio S, Gargini A, Genazzani AR.Review Sex-steroid hormones, gonadotropin and ovarian carcinogenesis: a review of epidemiological and experimental data. Gynecol Endocrinol. 2004;(4):216-28.Review.

90. Gayther SA, de Foy KA, Harrington P, Pharoah P, Dunsmuir WD, Edwards SM, et al. The frequency of germ-line mutations in the breast cancer predisposition genes BRCA1 and BRCA2 in familial prostate cancer.//Cancer Res 2000,V.60,P.4513-8.

91. Goldgar DE, Easton DF, Cannon-Albright LA, Skolnick MH. Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands.//J Natl Cancer Inst. 1994, V.86, P. 1600-1608.

92. Grover S, Syngal S. Genetic testing in gastroenterology: Lynch syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009, V.23, №2, P. 185-96.

93. Hadley D W, MS; ean Jenkins J, RN; ileen Dimond E ,

Nakahara K, Grogan L, Liewehr D, Steinberg Mian Kirsch I. Genetic Counseling and Testing in Families With Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer//Arch Intern Med. 2003, V.163, P.573-582.

94. Henry T. Lynch, Jane Lynch. Lynch Syndrome: Genetics, Natural History, Genetic Counseling, and Prevention. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 90001 (November), 2000: 19s-31s

95. Herrinton LJ, Voigt LF, Weiss NS, Beresford SA, Wingo PA. Risk factors for synchronous primary endometrial and ovarian cancers. Ann Epidemiol.2001Nov;l l(8):529-33.

96. Hittelman WN. Genetic instability in epithelial tissues at risk for cancer. AnnN.Y.AcadSci.2001Dec;952:l-12.

97. Jo WS, Chung DC. Genetics of hereditary colorectal cancer.//Semin Oncol. 2005, V.32 №1, P.ll-23.

98. Kiluk MS, Rolkowski R, Zawadzki RJ, Wojtukiewicz MZ. [Usefulness of CEA, CA 15-3 and CA 125 tumor markers in the differential diagnostics of peritoneal effusion] Pol Merkuriusz Lek. 2002 0ct;13(76):298-301

99. Knudson A.G Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc NatlAcadSciUSA. 197 lApr;68(4):820-3.

100. Kopf F.W.Goldmann R.J.Revers J.K. et al Familial malignant melanoma//JAMA. 1986, V.256, P. 1915-1919.

101. Krylova N.Y., Ponomariova D.N., Sherina N.Y., Ogorodnikova N.Y., Logvinov D.A., Porhanova N.V., Lobeiko O.S., Urmancheyeva A.F., Maximov S.Y., Togo A.V., Suspitsin E.N., Imyanitov E.N. CHEK2 1100 delC mutation in Russian ovarian cancer patients. Hered Cancer ClinPract, 2007, 5, 153 156.

102. Lee R.R., Young R.H. The distinction Between primary and metaststic mucinous carcinomas in the ovary. Gross and histologic

findings in 50 cases. Am. Surg. Pathol. 2003; vol. 27; p. 281-292.

103. Lin WM, Forgacs E, Warshal DP, Yeh IT, Martin JS, Ashfaq R, Muller CY. Loss of heterozygosity and mutational analysis of the PTEN/MMAC1 gene in synchronous endometrial and ovarian carcinomas. Clin Cancer Res. 1998 Nov;4(l l):2577-83.

104. Loginova A.N., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N., Budilov A.V., Zakhar'ev V.M., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K., Karpukhin A.V. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families. Bull Exp Biol Med, 2003, 136, 276_278.

105. Marsit C.J., Houseman E.A.,Christensen B.C. et al. Examination of a CpG island methylator phenotype and implications of methylation profiles in solid tumors. Cancer Res 2006; 66(21): 10621-29.

106. McCluggage W.G. Recent advancus in immunohistochemistry in gynaechological pathology. Histopathology 2002; vol. 46; p. 309-326.

107. Miki Y., Swensen J., Shattuck_Eidens D., Futreal P.A., Harshman K., Tavtigian S., Liu Q., Cochran C., Bennett L.M., Ding W., Bell R., Rosenthal J., Hussey C., Tran T., McClure M., Frye C., Hattier T., Phelps R., Haugen Strano A., Katcher H,, Yakumo K., Gholami Z.,Shaffer D., Stone S., Bayer S., Wray C., Bogden R., Dayananth P., Ward J., Tonin P., Narod S., Bristow P.K., Norris F.H., Helvering L.,Morrison P., Rosteck P., Lai M., Barrett J.C., Lewis C., Neuhausen S., Cannon_Albright L., Goldgar D., Wiseman R., Kamb A., Skolnick M.H. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science, 1994, 266, 66 71.

108. Mitrofanov D.V., Chasovnikova O.B., Kovalenko S.P., Liakhovich V.V. Detection of 5382insC mutation in human BRCA1 gene using fluorescent labeled oligonucleotides // Mol Biol (Mosk), 2009, 43,

930_936.

109. Moiseyenko V.M., Protsenko S.A., Brezhnev N.V., Maximov S.Y., Gershveld E.D., Hudyakova M.A., Lobeiko O.S., Gergova M.M., Krzhivitskiy P.I., Semionov I.I., Matsko D.E., Iyevleva A.G., Sokolenko A.P., Sherina N.Y., Kuligina E.Sh., Suspitsin E.N., Togo A.V., Imyanitov E.N. High sensitivity of BRCAl_associated tumors to cisplatin monotherapy: report of two cases. Cancer Genet Cytogenet, 2010, 197, 9194.

110. Moreno-Bueno G, Gamallo C, Perez-Gallego L, de Mora JC, Suarez A, Palacios J. beta-Catenin expression pattern, beta-catenin gene mutations, and microsatellite instability in endometrioid ovarian carcinomas and synchronous endometrial carcinomas. Diagn Mol Pathol. 2001 Jun; 10(2): 116-22.

111. Narod S.A., Foulkes W.D. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer, 2004, 4, 665_676.

112. Neuhausen S.L. Founder populations and their uses for breast cancer genetics. Breast Cancer Res, 2000, 2, 77_81.

113. Oldenburg R.A., Meijers Heijboer H., Cornelisse C.J., Devilee P. Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol, 2007, 63, 125 149.

114. Park S.J., Kim H.S., Hong E.K., Kim A.W.H. Exxpression of cytokeratins 7 and 20 in primary carcinomas of the stomach and colorectum and their value in the differential diagnosis of metastatic carcinomas to the ovary. Hum. Pathol. 2002; vol. 33; p. 1078-1085.

115. Ponder BA. Cancer genetics. Nature. 2001 May 17;411(6835):336-41.

116. Porhanova N.V., Sokolenko A.P., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., Tkachenko N.N., Matsko D.E., Imyanitov E.N. Ovarian cancer

patient with germline mutations in both BRCA1 and NBN genes. Cancer Genet Cytogenet, 2008, 186, 122 124.

117. Ricci R, Komminoth P, Bannwart F, et al. PTEN as a molecular marker to distinguish metastatic from primary synchronous endometrioid carcinomas of the ovary and uterus. Diagn Mol Pathol. 2003 Jun; 12(2): 71-8.

118. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, Rosen B, Bradley L, Fan I, Tang J, Li S, Zhang S, Shaw PA, Narod SA Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada.// J Nat Cancer Inst. 2006, V.98, №23, P. 1675-7.

119. Roa B.B., Boyd A.A., Volcik K., Richards C.S. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet, 1996, 14, 185 187.

120. Scott M. Lippman and Ernest T. Hawk Cancer prevention: from 1727 to Milestones of the past 100 years // Cancer Res. - 2009. - 69: (13). -P. 5269-5284.

121. Smirnova T.Y., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N., Tjulandin S.A., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K., Karpukhin A.V. High incidence of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in ovarian cancer. Bull Exp Biol Med, 2007, 144, 83 85.

122. Sokolenko A.P., Mitiushkina N.V., Buslov K.G., Bit Sava E.M., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., Kuligina E.Sh., Ulibina Y.M., Rozanov M.E., Suspitsin E.N., Matsko D.E., Chagunava O.L., Trofimov

D.Y., Devilee P., Cornelisse C., Togo A.V., Semiglazov V.F., Imyanitov

E.N. High frequency of BRCA1 5382insC mutation in Russian breast cancer patients. Eur J Cancer, 2006, 42, 1380-1384

123. Sokolenko A.P., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V., Sherina N.Y., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., Buslov K.G., Shilov E.S., Togo

AV, Bit_Sava E.M., Voskresenskiy D.A., Chagunava O.L., Devilee P., Cornelisse C., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N. Founder mutations in early onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia. Fam Cancer, 2007, 6, 281_286.

124. Steffen J., Nowakowska D., Niwicska A., Czapczak D., Kluska A., Piatkowska M., Wis>niewska A., Paszko Z. Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland. Int J Cancer, 2006, 119, 472 475.

125. Stratton MR, Ford D, Neuhasen S, Seal S, Wooster R, Friedman LS, King MC, Egilsson V, Devilee P, McManus R, et al. Familial male breast cancer is not linked to the BRCA1 locus on chromosome 17q. //Nat Genet. 1994, №1, P. 103-7.

126. Suchy J., Kurzawski G., Jakubowska K at al. Frequency and Nature of MSH6 Gemline Mutation in Polish Patients with Colorectal, Endometrial and Ovarian Cancers.//Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2006,V.4, №1, P.60-5.

127. Suspitsin E.N., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Gorodnova T.V., Zaitseva O.A., Yatsuk O.S., Togo A.V., Tkachenko N.N., Shiyanov G.A., Lobeiko O.S., Krylova N.Y., Matsko D.E., Maximov S.Y., Urmancheyeva A.F., Porhanova NV,Imyanitov E.N. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. Hered Cancer Clin Pract, 2009, 7, 5.

128. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.// J Natl Cancer Inst. 2007, V.99, P.1811 - 1814.

129. Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer. Hum

Mutat, 2002, 19, 184.

130. Thompson D, Easton DF; Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers: J Natl Cancer Inst. 2002, 94, №18, P.1358-65.

131. Tikhomirova L., Sinicka O., Smite D., Eglitis J., Hodgson S.V., Stengrevics A. High prevalence of two BRCA1 mutations, 4154delA and 5382insC, in Latvia. Fam Cancer, 2005, 4, 77_84.

132. Ueno M., Muto T, Oya M, Ota H, Azekura K, Yamaguchi T.// Multiple cancer: an experience at the Cancer Institute Hospital with special reference to colon cancer.- Int. J Clin Oncol. 2003, V.8, №3, P.162-168.

133. Uglanitsa N., Oszurek O., Uglanitsa K., Savonievich E., Lubicski J., Cybulski C., Debniak T., Narod S.A., Gronwald J. The contribution of founder mutations in BRCA1 to breast cancer in Belarus. Clin Genet, 2010, 78, 377_380.

134. Urmancheyeva A.F., Maximov S.Y., Togo A.V., Imyanitov E.N. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients. Hered Cancer Clin Pract, 2006, 4, 193 196.

135. Varon R., Seemanova E., Chrzanowska K., Hnateyko O., Piekutowska_Abramczuk D., Krajewska_Walasek M., Sykut_Cegielska J., Sperling K., Reis A. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. Eur J Hum Genet, 2000, 8, 900 902.

136. Vazina A, Baniel J, Yaacobi Y, Shtriker A, Engelstein D, Leibovitz I, et al. The rate of the founder Jewish mutations in BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer patients in Israel //Br J Cancer. 2000, V.83, P.463-6.

137. Venkitaraman A.R. Cancer susceptibility and the functions of

BRCA1 and BRCA2. //Cell. 2002, V.108, P.171-182.

138. Walach N, Gur Y. Leukocyte alkaline phosphatase, CA15-3, CA125, and CEA in cancer patients. Tumori. 1998 May-Jun;84(3):360-3.

139. Weir B.S. Genetic data analysis. Sunderland, MA: Sinauer. 1990.

140. Wong SS, Lozano G, Gaff CL, Gardner RJ, Strong LC, Aittonmki K, Lindeman GJ. Novel p53 germline mutation in a patient with Li-Fraumeni syndrome.// Intern Med J. 2003, V.33, №12, P.621-623.

141. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J., Collins N., Gregory S., Gumbs C., Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 1995, 378, 789_792.

142. Yamamoto M, Taguchi K, Baba H, Endo K, Kohnoe S, Okamura T, Maehara Y. Loss of protein expression of hMLHl and hMSH2 with double primary carcinomas of the stomach and colorectum. //Oncology Reports. 2006, V.16, №1, P.41-47.

143. Yamamoto S.Y,Yoshimura K.,Ri S., Fujita S.,Akasu T., Moriya Y. The risk of Multiple Primary Malignancies with Colorectal Carcinoma//Dis.Colon and Rectum. 2006,V. 19, P.830-836.

144. Yoshida K., Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage.//Cancer Sci. 2004, V.95, P.866-871.

145. Zaino R, Whitney C, Brady MF, et al. Simultaneously detected endometrial and ovarian carcinomas—a prospective clinicopathologic study of 74 cases: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2001 Nov;83(2):355-62.