Клинические особенности и полиморфизм генов системы гемостаза, эндотелиальных факторов и регуляторных белков у больных с ранним и поздним развитием ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Данковцева, Елена Николаевна

• Данковцева, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Данковцева, Елена Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Генетические особенности больных с ранним развитием ишемической болезни сердца (обзор литературы)

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Протокол исследования

2.2. Определения

2.3. Методы обследования

2.3.1. Эхокардиографическое обследование

2.3.2. Цветное дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий

2.3.3. Исследование крови

2.3.4. Исследование полиморфизма генов

2.3.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3, Результаты исследования

3.1. Клиническая характеристика групп больных с ранним и поздним проявлением ИБС

3.2. Полиморфизм изучавшихся генов-кандидатов у больных с ранним и поздним проявлением ИБС

3.3. Взаимосвязь клинических и генетических факторов, ассоциирующихся с ранним проявлением ИБС

3.4. Клиническая характеристика больных с ранним и поздним развитием ИБС и различными вариантами манифестации заболевания

3.5. Сравнительная характеристика больных с ранним и поздним началом ИБС, манифестировавшей стенокардией

3.6. Генетические факторы у больных ИБС, манифестировавшей стенокардией

3.7. Взаимосвязь клинических и генетических факторов, ассоциирующихся с ранним развитием заболевания, у больных ИБС, манифестировавшей стенокардией

3.8. Сравнительная характеристика больных с ранним и поздним началом ИБС, манифестировавшей инфарктом 60 миокарда

3.9. Генетические факторы в группе больных ИБС, манифестировавшей инфарктом миокарда

3.10. Взаимосвязь клинических и генетических факторов, ассоциирующихся с ранним проявлением заболевания у больных ИБС, манифестировавшей инфарктом миокарда

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и полиморфизм генов системы гемостаза, эндотелиальных факторов и регуляторных белков у больных с ранним и поздним развитием ишемической болезни сердца»

Осложнения ишемической болезни сердца являются основной причиной смертности населения большинства развитых стран. По данным патологоанатомических исследований за последние 25 лет среди мужчин в одинаковых возрастных группах увеличилась площадь атеросклеротических поражений и возросла их тяжесть [1].

Классические» факторы риска, такие как мужской пол, возраст, сахарный диабет, артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела, гиперлипидемия, гиподинамия, оказывают влияние не только на форму атеросклеротического поражения, но и на частоту развития осложнений. Борьба с модифицируемыми факторами во многих развитых странах стала государственной задачей, для решения которой меняются законы, перераспределяются финансовые ресурсы, меняется структура жизнедеятельности общества [2].

Однако сложный патогенез ИБС, являющейся клинически гетерогенным и этиологически многофакторным заболеванием, определяется не только влиянием средовых факторов, но и взаимосвязью между множеством генетических вариантов биохимических механизмов и их взаимодействием с окружающей средой.

При решении вопроса, какие гены из их огромного количества изучать в первую очередь, сформировался подход к выделению так называемых генов-кандидатов. Если продукт экспрессии гена (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой патологии, то этот ген относят к генам-кандидатам. Интерес к данной проблеме связан с тем, что методы генетического типирования становятся все более доступными в клинической практике. В настоящее время исследование полиморфныхмаркеров различных генов-кандидатов является основным подходом к изучению генетической предрасположенности к развитию ИБС [3-6].

ИБС часто описывается как болезнь пожилого возраста, тем не менее, приблизительно у половины пациентов клиническая манифестация заболевания происходит до 65 лет, и около 5% больных заболевают до 40 лет [7-10]. Считается, что у больного с ранним началом заболевания имеет место наиболее сильная генетическая предрасположенность. У пожилых больных влияние генетических факторов минимально, но при этом может усиливаться влияние средовых факторов, вероятно изменяющееся на протяжении жизни. С учетом этого сопоставление генетических параметров больных с ранним и поздним развитием ИБС представляется'интересным.

Вкладу генетических факторов в риск развития- ИБС в молодом возрасте посвящено большое количество исследований. Однако систематизированного изучения ассоциации генов, продукты экспрессии которых могут быть вовлечены в патогенез ИБС, до сих пор не проводилось. Имеются сообщения лишь об изучении отдельных генов, результаты этих исследований противоречивы.

Изучение роли генетических факторов в развитии ИБС осложняется сложностью адекватного подбора исследуемой группы, так как часть больных с острым коронарным синдромом' погибает до поступления в стационар. Поэтому сравнение выживших даже в ранний- период после развития острого коронарного синдрома пациентов с предположительно здоровыми лицами некорректно из-за выпадения из поля зрения исследователя значительной части больных.

Проведение в данной1 области медицины- проспективных исследований, в которых можно было бы отследить заболеваемость ИБС лиц с различными генотипами, считающихся исходно здоровыми, является крайне трудоемкой и маловыполнимой задачей (необходимо многолетнее наблюдение, намного сложнее поддерживать контакт со считающими себя здоровыми людьми, чем с заболевшими и т.д.). Поэтому перспективным является подход, при котором сравниваются больные с разным возрастом манифестации заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является изучение взаимосвязи клинических параметров и полиморфных маркеров генов системы гемостаза, липид-транспортной системы и регуляторных белков с ранним развитием ИБС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить вклад клинических признаков, демографических данных и биохимических показателей в раннее развитие ИБС путем сопоставления групп больных с ранним (до 50 лет у мужчин и до 55 лет у женщин) и поздним (после 70 лет) проявлением заболевания.

2. Изучить связь генетических параметров системы гемостаза, липид-транспортной системы и регуляторных белков (всего 18 полиморфных маркеров) с ранним развитием ИБС в указанных группах больных.

3. Сопоставить клинические признаки, демографические данные и биохимические показатели у больных с различным возрастом манифестации заболевания и различными вариантами (инфаркт миокарда или стенокардия) дебюта ИБС.

4. Изучить связь тех же 18 полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, липид-транспортной системы и регуляторных белков с ранним развитием ИБС в группах больных с различными вариантами манифестации заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В работе впервые проведено одновременное параллельное изучение распределения частот аллелей и генотипов 18 полиморфных маркеров генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, липид-транспортной системы и регуляторные белки в двух группах больных (с ранней и поздней манифестацией ИБС). Изучение распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров С(-426)Т гена V фактора свертывания (F5), G(-186)T гена аполипопротеина Е (АРОЕ), C321G гена поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP1) у больных с ИБС проведено впервые.

В работе применен не использовавшийся ранее подход к формированию исследуемых групп: в качестве группы сравнения -< использовались не здоровые люди, подобранные по возрасту и полу, а группа пожилых больных, у которых также имела место ИБС, но клинические проявления заболевания впервые возникли после 70 лет.

Впервые показана независимая ассоциация полиморфизма генов V фактора свертывания и рЗ-адренорецептора (ADRB3) с ранним развитием ИБС в подгруппе больных с первым проявлением заболевания в виде ИМ. Получены данные о независимой связи с ранним развитием ИМ генотипа 77" полиморфного маркера С(-426)Т гена F5 и аллеля 7" полиморфного маркера Тгр64Агд гена ADRB3 наряду с такими хорошо изученными и общепризнанными факторами риска ИБС, как мужской пол и курение.

В подгруппе больных, у которых ИБС манифестировала стенокардией, получены данные о независимой ассоциации с ранним началом заболевания аллеля G полиморфного маркера G(-186)T гена АРОЕ наряду с такими факторами как мужской пол, курение и уровень триглицеридов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявление носительства аллеля С полиморфного маркера G(-186)T гена АРОЕ, генотипа ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена F5 и аллеля Т полиморфного маркера Тгр64Агд гена ADRB3, ассоциирующегося с ранним развитием ИБС, может стать основанием для более углубленного обследования больных с целью ранней диагностики атеросклероза коронарных артерий.

Результаты данной работы могут быть использованы для планирования многоцентровых исследований, касающихся вклада полиморфизма генов в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Данковцева, Елена Николаевна

выводы

1. В группе с ранним развитием ИБС (мужчины <50 лет и женщины <55 лет), манифестировавшей стенокардией, достоверно чаще встречаются лица мужского пола, факт курения, избыточная масса тела и отмечается более высокий средний уровень триглицеридов. В- группе больных с поздним дебютом1 ИБС (старше 70 лет) отмечается большая длительность существования артериальной гипертонии до момента манифестации ИБС, чаще регистрируется атеросклероз экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий, выше средний уровень креатинина.

2. Мужской пол, курение, уровень триглицеридов и носительство аллеля С полиморфного маркера G(-186)T гена АРОЕ независимо связаны с ранним развитием заболевания у больных ИБС, манифестировавшей стенокардией.

3. Среди больных ИБС, впервые проявившейся инфарктом миокарда, у молодых пациентов достоверно чаще встречаются лица мужского пола, факт курения, достоверно выше средний уровень общего холестерина и триглицеридов. Больные с поздним дебютом ИБС имеют большую длительность артериальной гипертонии до развития ИМ, а также более высокие средние уровни креатинина и глюкозы.

4. Мужской пол, курение, носительство генотипа ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена F5 и носительство аллеля Т полиморфного маркера Тгр64Агд гена ADRB3 независимо ассоциируются с ранним развитием заболевания у больных ИБС, впервые проявившейся инфарктом миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обнаружение при генетическом обследовании больных с факторами риска ИБС носительства аллеля С полиморфного маркера G(-186)T гена АРОЕ, генотипа ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена F5 и аллеля Т полиморфного маркера Тгр64Агд гена ADRB3 может стать дополнительным основанием для обследования лиц молодого возраста с целью ранней диагностики атеросклероза коронарных артерий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Данковцева, Елена Николаевна, 2005 год

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденций, возможные причины, перспективы // Кардиология.-2000.-Т.40,-№6.-С.4-8.

2. O'Dell S.D., Humphries S.E., Day I.N. Rapid methods for population-scale analysis for gene polymorphisms: the ACE gene as an example // Br Heart J.-1995.-Vol.73.-№4.-P,368-371.

3. Pratt R., Dzau V. Genomics and hypertension. Concept, potential and opportunities // Hypertension.-1999.-№33.-P.238-247.

4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии // Кардиология.-2000.-№3.-С.69-77.

5. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E., Merlini-P., Keavney В., Grant P.J., Muhlestein J.В., Granger C.B. Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles // Am Heart J.- 2000.-Vol.140.-№4.-P.S11-S26.

6. Brscic E., Bergerone S., Gagnor A., Colajanni E., Matullo G., Scaglione L., Cassader M., Gaschino G., Di Leo M., Brusca A., Pagano G.F., Piazza A., Trevi

7. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения // русский медицинский журнал.-2000. -Т.8.-№7(108).-С.27б-283.

8. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // N Engl J Med.-1994.-No330.-P. 1041-1046.

9. Фермилен Ж., Ферстрате M. Тромбозы // М.-Медицина.-1986.-С.100.

10. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тепшуков И.К. Физиология системы гемостаза // М.-1995.-С.35.

11. Williamson D., Brown K., Luddington R., Baglin C., Baglin T. Factor V Cambridge: A New Mutation (Arg306->Thr) Associated With Resistance to Activated Protein С // Blood.-1998.-Vol.91.-№4.-P.1140-1144.

12. Chan W.P., Lee C.K., Kwong Y.L., Lam C.K., Liang R. A Novel Mutation of Arg306 of Factor V Gene in Hong Kong Chinese //Blood.-1998.-Vol.91.-№4.-P.1135-1139.

13. Nicolaes G.A.F., Dahlback B. Factor V and Thrombotic Disease. Description of a Janus-Faced Protein // Arterioscler Thromb Vase Biol.-2002.-P.530-538.

14. Панченко Е.П , Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.,1999,- С.99-122.

15. Rees D.C., Сох М., Clegg J.В. World distribution of factor V Leiden // Lancet.-1995.-№346(8983).-P. 1133-1134.

16. Ardissino D,, Peyvandi F., Merlini P.A., Colombi E., Mannucci P.M. Factor V (Arg506->Gln) mutation in young survivors of myocardial infarction // Thromb Haemost.-1996.-V.75.-№5.-P.701-702.

17. Baranovskaya S., Kudinov S., Fomicheva E., Vasina V., Solovieva D., Khavinson V., Schwartz E. Age as^a risk factor for myocardial infarction in Leiden mutation carriers // Mol Genet Metab.-998.-№64(2).-P. 155-157.

18. Weisel J.W., Stauffacher C.V., Bullitt E., Cohen C. A model of fibrinogen: domains and sequence // Science.-1985.-№230.-P.1388-1391.

19. Dang C.V., Bell W.R., Shuman M. The normal and morbid biology of fibrinogen // Am J Med.-1989.-№87.-P.567-576.

20. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.1999.-С.22-31.

21. Kant J.A., Fornace A.J., Saxe D., Simon M.I., McBride O.W., Crabtree G.R. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4: gene duplication accompanied by transposition and inversion // Proc Nat Acad Sci USA.-1985,-№82,-P.2344-2348,

22. Yu S., Sher В., Kudryk В., Redman C.M. Fibrinogen precursors. Order of assembly of fibrinogen chains//J Biol Chem.-1984.-№259.-P.10574-10581.

23. Folsom A.R., Aleksic N. Ahn C., Boerwinkle E., Wu K.K. Beta-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and coronary heart disease incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Ann Epidemiol.-2001.-№11(3).-P.166-70.

24. Lewandowski K., Kwamnikowski P., Elikowski W., Zawilska K. Myocardial infarction in patients aged less than 40 years. Frequency of Bell polymorphism in the fibrinogen beta-chain gene and plasma fibrinogen // Kardiol Pol.-2003.-№59(9).-P. 205-212.

25. Hamsten A., Wiman В., de Faire U., Blomback M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // N Engl J Med.-1985.-№313.-P1557-1563.

26. Hamsten A., de Faire U., Walldius G., Dahlen G., Szamosi A., Landou C., Blomback M., Wiman B. Plasminogen activator inhibitor in plasma: Risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet.-1987.-№2.-P.3-9.

27. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y., Chakrabarti R., Miller G.J. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart'disease in the Northwick Park Heart Study// Lancet.-1993.-№342.-P.1076-1079.

28. Беспалко И.А., Васильева Е.Ю., Соболев K.E. Изменение уровня тканевого активатора плазминогена и его активности у больных ИБС // Кардиология.-1995.-№5.-С.9-11.

29. Селезнева Н.Д., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями // Кардиология.-2003.-Т.43.-№8.-С.60-67.

30. Lijnen H.R. Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1 // J Thromb Haemost.-2004.-№3(1).-P.35-45.

31. Grant P.J. Polymorphisms of coagulation/fibrinolysis genes: gene environment interactions and vascular risk // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.-1997.-№57(4-5).-P.473-477.

32. Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Italian Study Group. No Evidence of Association Between Prothrombotic Gene Polymorphisms and the Development of Acute Myocardial Infarction at a Young Age // Circulation.-2003.-№107.-P.1117-1122.

33. Samani N.J., Lodwick D. Glycoprotein Ilia polymorphism and risk of myocardial infarction // Cardiovasc Res.-1997.-№33(3).-P.693-697.

34. Zotz R.B., Deitenbeck RM Rehfeld I.S.B., Maruhn-Debowski В., Giers G., Bauer H., Winkelmann B.R., Scharf R.E. Increased platelet sensitivity related to GPIIIa polymorphism (HPA-1b/PLA2) H Circulation.- 1997 (suppl).-№96:1.-P.664-665.

35. Walter D.H., Schachinger V., Eisner M., Dimmel S., Zeiher A. Platelet glycoprotein III polymorphisms and the risk of coronary stent thrombosis // Lancet.-1997.-Vol.350.-P. 1217-1419.

36. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K. piA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and the risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet.-1997.-№349.-P.385-388.

37. Benze G„ Heinrich J., Schulte H., Rust S., Nowak-Gottl U., Tataru M.C., Kohler E., Assmann G., Junker R. Association of the GPIa C807T and GPIIIa P1A1/A2 polymorphisms with premature myocardial infarction in men // Eur Heart J.-2002'-№23(4).-P.325-330.

38. Mikkelsson J., Perola М., Penttila A., Goldschmidt-Clermont P.J., Karhunen P.J. The GPIIIa (p3 integrin) PIA polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis//Atherosclerosis.-2001.-Vol.154.-№3.-P.721-727.

39. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology//Science.-1988.-Vol.240.-№4852.-P.622-630.

40. Utermann G., Langenbeck U., Beisiegel U., Waber W. Genetics of the apolipoprotein E system in man // Am J Hum Genet.-1980.-Vol.32.-№3.-P.339-347.

41. Zannis V.I., Breslow J.L. Human very density lipoprotein apolipoprotein E isoprotein polymorphism is explained by genetic variation and posttranslational modification // Biochemistry.-1981 .-Vol.20.-№4.-P. 1033-1041.

42. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol.-1988.-Vol.8.-P.1-21.

43. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease // Am Heart J.-1987.-Vol.113.-№2.-P.433-440.

44. Шейдина A.M., Пчелина C.H., Родыгина Т.И., Демина Е.П., Шварцман А.Л. Гены липидного обмена и инфаркт миокарда у мужчин молодого возраста II Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2005.-Т.4.-№4.-С.24.

45. Knijff P., van Maagdenberg A.M., Frants R.R., Havekes L.M. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels // Hum Mutat.-1994.-Vol.4.-№3.-P.178-194.

46. Yang Z., Zhu Т., Ma G., Yin H., Qian W., Zhang F., Cao K., Ma W. Apolipoprotein E polymorphism in the early onset of coronary heart disease // Chin Med J (Engl).-2001 .-№114(9).-P.983-985.

47. Мустафина O.E., Шагисултанова Е.И., Туктарова И.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск развития инфаркта миокарда // Молекулярная биология.-2002.-Т.36.-№6.-С.978-984.

48. Murthy V., Julien P., Gagne C. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene // Pharmacol Ther.-1996.-Vol.70.-№2.-P.101-135.

49. Skoczynska A. Lipoprotein lipase (LPL) in the pathogenesis of atherosclerosis // Postery Hig Med Dosw.-1998.-Vol.52.-№4.-P.347-365.

50. Wittrup H.H., Hansen A.T., Nordestgaard B.G. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoprotens, and risk of ischemic heart disease. Meta-analysis // Circulation.-1999.-Vol.99.-P.2901-2907.

51. Zhao S.P., Tong Q.G., Xiao Z.J., Cheng Y.C., Zhou H.N., Nie S. The lipoprotein lipase Ser447Ter mutation and risk of stroke in the Chinese // Clin Chim Acta.-2003.-Vol.330.-№1-2.-P.161-164.

52. Sass C., Cheng S., Siest G., Visvikis S. Genetic influences on blood pressure within the Stanislas Cohort // J Hypertens.-2004.-Vol.22.-№2.-P.297-304.

53. Emorine L., Marullo S., Briend-Sutren G., Paety G., Tate KM Delavier-Klutchkо С., Strosberg D. Molecular characterization of the human (33-adrenergic receptor // Science.-1989.-№245.-P. 1118-1121.

54. Brodde O.E. Beta 1- and beta 2-adrenoceptors in the> human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure // Pharmacol Rev.-1991.-№,43.-P.203-242.

55. Strosberg A.D. Structure and function of the beta 3-adrenergic receptor // Annu Rev Pharmacol Toxicol.-1997.-№37.-421-450.

56. Dzimiri N. Regulation of beta-adrenoceptor signaling in cardiac function and disease // Pharmacol Rev.-1999.-№51.-P.465-502.

57. Tseng H., Link J.M., Stratton J.R., Caldwell J.H. Cardiac receptor physiology and its application to clinical imaging: Present and future // J Nucl Card.-2001.-Vol.8.-№3.-H.390-409.

58. Morrison A.C., Brancati F.L., Folsom A.R., Smith L., Boerwinkle E. Beta3-adrenergic receptor Trp64Arg polymorphism does not predict incident CHD or carotid intima-media thickness in a community-based sample of whites: the

59. ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities // Hum Genet.-1999.-№105(4).-P.314-319.

60. Guimaraes S., Moura D. Vascular Adrenoceptors: An Update // Pharmacol Rev.-2001.-№53.-P.319-356.

61. Widen E., Lehto M., Kanninen Т., Walston J., Shuldiner AR„ Groop L.C. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns // N Engl J Med.-1995.-№333.-P.348-351.

62. Arner P., Hoffstedt J. Adrenoceptor genes in human obesity // J Intern Med.-1999.-№245.-P.667-672.

63. Hao K., Peng S., Xing HM Yu Y.f Huang A., Hong X., Wang Y., Chen C., Wang В., Zhang X., Liu J., Zhu G., Huo Y., Chen D., Zhao X., Ronnenberg A., Wu D., Niu Т.,

64. Xu X. Ii3 Adrenergic Receptor Polymorphism and Obesity-Related Phenotypes in Hypertensive Patients // Obesity Research.-2004.-№12.-P.125-130.

65. Ringel J., Kreutz R„ Distler A., Sharma A.M. The Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene is associated with hypertension in men with type 2 diabetes mellitus //Am J Hypertens.- 2000.-№13.-1027-1031.

66. Stangl K„ Cascorbi I., Laule M., Stangl V., Meisel C., Wernecke K.D., Ziemer S., Baumann G., Roots i., Hauner H. The beta3-adrenergic receptor Trp64Argmutation is not associated with coronary artery disease // Metabolism.-2001.-№50(2).P.184-188.

67. Vikenes K., Farstad M., Nordrehaug J.E. Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events // Circulation.^ 999.-№100.-P.483-489.

68. Pakala R., Willerson J.T., Benedict C.R. Mitogenic effect of serotonin on vascular endothelial cells // Circulation.-1994.-№90.-P.1919-1926.

69. Crowley S.T., Dempsey E.C., Horwitz K.B., Horwitz L.D. Platelet induced vascular smooth muscle cell proliferation is modulated by the growth amplification factors: serotonin and adenosine diphosphate // Circulation.-1994.-№9Q.-P.1908-1918.

70. Pakala R., Willerson J.T., Benedict C.R. Effects of serotonin, thromboxane A2 and the specific receptor antagonists on vascular smooth muscle cell proliferation'// Circulation.-1997.-№96.2280-2286.

71. Митюшина Н.Г., Абрамова Л.И., Каледа В.Г., Голимбет В.Е. Полиморфизм локуса A-1438-G гена рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A) у больных шизофренией // Журнал неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.-2003.- №103.С.-43-46.

72. Murphy D.L., Lemer A., Rudnick G., Lesch К. Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics // Molecular lnterventions.-2004.-№4.-P.109-123.

73. Heils A., Teufel A., Petri S. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression IIJ Neurochem.-1996.-№66.-P.2621-2624.

74. Fumeron F., Betoulle D., Aubert R., Herbeth В., Siest G., Rigaud D. Association of a functional 5-HT transporter gene polymorphism with anorexia nervosa and food intake 11 Mol Psychiatry.-2001.-№6.-P.9-10.

75. Comings D.E., MacMurray J.P., Gonzalez N., Ferry L., Peters W.R. Association of the serotonin transporter gene with serum cholesterol levels and heart disease // Mol Genet Metab.-1999.-№67(3).-P.248-53.

76. Zhang HM Leckman J.F., Pauls D.L., Tsai C.P., Kidd K.K., Campos M.R. Genomewide scan of hoarding in sib pairs in which both sibs have Gilles de la Tourette syndrome // Am J Hum Genet.-2002.-№70.-P.896-904.

77. Anguelova M., Benkelfat C., Turecki G. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: II. Suicidal behavior// Mol. Psychiatry.-2003.=№8.-P.646-653.

78. Fumeron F., Betoulle D., Nicaud V., Evans A., Kee F., Ruidavets J., Arveiler D., Luc G., Cambien F. Serotonin Transporter Gene Polymorphism and Myocardial Infarction // Circulation.-2002.-№105.-P.2943-2945.

79. Demidova D.V. Interaction between the platelet llb/llla receptor gene and serotonin transporter gene is involved in the formation of the predisposition to myocardial infarction in young men // Dokl Biochem Biophys.-2002.-№387.-P.335-337.

80. Schwartz E. The combination of glycoprotein Ilia PIA polymorphism with polymorphism of serotonin transporter as an independent strong riskfactor for the occurrence of coronary thrombosis // Mol Genet Metab.-2003.-№79(3).-P.229-230.

81. Markus H.S., Ali N., Swaminathan R., Sankaralingam A., Molloy J., Powell J. A Common Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene, Homocysteine, and Ischemic Cerebrovascular Disease // Stroke.-1997.-№28.-P.1739-1743.

82. Mager A., Lalezari S., Shohat Т., Birnbaum Y., Adler Y., Magal N., Shohat M. Methylenetetrahydrofolate Reductase Genotypes and Early-Onset Coronary Artery Disease II Circulation.-1999.-№100(24).-P.2406 2410.

83. Gulec S., Aras О., Akar E., Tutar E., Omurlu K., Avci F., Dincer I., Akar N., Oral D. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction II Clin Cardio).-2001.-№24(4).-P.281-284.

84. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., Psaty B.M., Raghunathan Т.Е., Vos H.L. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood.-1997.-№90.-P. 1747-1750.

85. Doggen C.J., Visser Т., Bertina R.M., Manger Cats V., Rosendaal F.R. Prothrombin 20210 G > A as a moderate risk factor for myocardial infarction // Thromb Haemost.-1997.-№77.-P.379-381.

86. Donahue B.S., Byrne D.W., Gailani D., George A.L. Tissue Factor and Platelet Glycoprotein lb-a Alleles Are Associated with Age at First Coronary Bypass Operation // Anesthesiology.-2003.-Vol.99.-№6.P.-1287-1294.

87. Gillis-Haegerstrand C. Cultured human endothelial cells seeded on ePTEE support thrombin-mediated activation of protein С // J Vase Surg,-1996.-№24.-P.226-234.

88. Norlund L., Holm J., Zoller B.( Ohlin A.K. A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction // Thromb Haemost.-1997.-№77(2).-P.248-51.

89. Bajzar L., Morser J., Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B; couples -the coagulation and fibrinolytic cascades-through the thrombin-thrombomodulin complex//J Biol Chem.-1996.-№227:28.-P.16603-16608.

90. Nesheim M., Wang W., Boffa M., Nagashima M5., Morser J., Bajzar L. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis //Thromb Haemost.-1997.-№78:1.-P.386-391.

91. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients // Blood.-1999.-№93(8).-P.2449-2453.

92. Tybjaerg-Hansen A., Humphries S.E. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and prematurecoronary artery disease // Atherosclerosis.-1992.-Vol.96.-№2-3.-P.91-107.

93. Defesche J.C., Pricker K.L., Hayden M.R., van Ende B.E., Kastelein J.J. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia //Arch Intern Med.-1993.-Vol.153.-№20.-P.2349-2356i

94. Schonfeld G. Genetic variation of apolipoprotein В can produce both low and high levels of apoB-containing lipoproteins in plasma // Can J Cardiol.-1995.- -Vol.G.-P.86-92.

95. Tybjaerg-Hansen A. Rare and common mutations in hyperlipidemia and atherosclerosis. With special reference to familial defective apolipoprotein B-100 // Scand J Clin Lab Invest.-1995.-VoI.220.-P.57-76.

96. Brugger D., Schuster H., Zollner N. Familial hypercholesterolemia and familial defective apolipoprotein B-100: comparison of the phenotypic expression In 116 cases // Eur J Med Res.-1996.-Vol.1.-№8.-P.383-386.

97. Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Meinertz H., Schnohr P., Nordestgaard B.G. Association of mutations in the apolipoprotein В gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease // N Engl J Med.-1998.-Vol.338.-№22.-P.1577-1584.

98. Патрушев Л,И. Экспрессия генов.М.,2000.-С.527.

99. Raungaard В., Heath F., Hansen P.S., Brorholt-Petersen J.U., Jensen H.K., Faergeman 0. Flow cytometric assessment of LDL ligand function for detection of heterozygous familial defective apolipoprotein B-100 // Clin Chem.-2000.-Vol.46.-P.224-233.

100. Малышев П.П., Шаклунова O.A., Кухарчук В.В. Клинические проявления гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии // Кардиология.-2002.-Т.42.-№8.-С.30-33.

101. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.G., Beceiro V.L., IntronaM., Tognoni G.APO В gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis. // Atherosclerosis.-2003.-Vol.167.-№2.-P.355-366.

102. Моисеев B.C., Демуров Л.Мм Кобалава' Ж.Д. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертензией; гипертрофией левого желудочка и развитие инфаркта миокарда.в,молодом возрасте //Терапевтический архив.-1997.-Т.69.-№9.-С. 18-23.

103. Gardemann А. АСЕ l/D gene polymorphism: presence of the ACE D allele increases the risk of coronary artery- disease in younger, individuals // Atherosclerosis.-1998.-№.139(1 ).-P.153-159.

104. Espinosa J.S. Association between myocardial infarction and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in young patients // Med Clin (Barc).-1998.-№110(13).-P.488-491.

105. Alvarez R., Reguero J.R., Batalla A., Iglesias-Cubero G., Cortina A., Alvarez V., Coto E. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease // Cardiovasc Res.-1998.-№40(2).-P.375-379.

106. Peterlin В., Petrovic D., Zorc M.( Keber I. Deletion/insertion polymorphism in the angiotension-converting enzyme gene as a risk factor in the Slovenian patients with coronary heart disease // Pflugers Arch.-2000.-№439(3 Suppl).-P.40-41.

107. Van Bockxmeer F.M., Mamotte C.D., Burke VM Taylor R.R. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and premature coronary heart disease // Clin Sci (Lond).-2000.-№99(3).-P.247-251.

108. Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A., Mosiewicz J. Hanzlik J. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in Polish patients with myocardial infarction И Ann Univ Mariae Curie Sklodowska Med.-2002.-№57(2).-P.21-28.

109. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. -2002.-Vol.25.-P.5-20.

110. European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension nil J Hypertension.-2003.-Vol.21 .-№6.-P.1011-1053.

111. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus media tickness of the105arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging// Circulation.^ 986.-№74.-P.1399-1406.

112. Lambert J., Pasquier F., Cottel D., Frigard В., Amouyel P.*, Chartier-Harlin M. A new polymorphism in the APOE promoter associated with risk of developing Alzheimer's Disease // Human Molecular Genetics.-1998.-Vol.7.-№3.-C.533-540.

113. Shiokawa M,, Masutani M., Fujihara H., Ueki K., Nishikawa R., Sugimura Т., Kubo H., Nakagama H. Genetic Alteration of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 in Human Germ Cell Tumors // Japanese Journal of Clinical 0ncology.-2005.-№35(2).-P.97-102.

114. Zeltner R., Delles C., Schneider M., Siffert W., Schmieder R.E. G-Protein (J3 Subunit Gene (GNB3) 825T Allele Is Associated With Enhanced Renal Perfusion in Early Hypertension II Hypertension.-2001.-№37.-P.882-886.

115. Kato N. Sugiyama Т., Morita H. G-protein subunit (S3 variant and essential hypertension in Japanese // Hypertension.-1998.-№32.-P.935-938.

116. Schunkert H., Hense H.W., Doring A. Association between a polymorphism of the G protein b3 subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels II Hypertension.-1998.-№32.-P.510-513.

117. Biege J., Hohenbleicher H., Distler A. G-protein subunit ЬЗ C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension.-1999.-№33.-P.1049-1051.

118. Poch E., Gonzalez D., Gomez-Angelats E., Enjuto M., Pare J.C., Rivera F.f de la Sierra A. G-protein b3-subunit Variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Hypertension.-2000.-№35.-P.214-218.

119. Naber C.K., HOsing J., Wolfhard U., Erbel R., Siffert W. Interaction of the ACE D Allele and the GNB3 825T Allele in Myocardial Infarction // Hypertension.-2000.-№36.-P.986-989.