Клиническое значение адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Шин, Елена Валерьевна

• Шин, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шин, Елена Валерьевна

обзор литературы)

1.1. Современные представления о механизмах развития атеросклероза

1.2. Роль жировой ткани в патогенезе ишемической болезни сердца. Адипоцитокины

1.2.1. Адипонектин

1.2.2. Лептин

Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследуемых лиц

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы обследования

2.3. Методы определения уровней адипоцитокинов и фибриногена у исследуемых лиц

2.3.1. Определение уровней адипонектина

2.3.2. Определение уровней лептина

2.3.3. Определение уровней фибриногена

2.4. Методы определения показателей атеросклеротического ремоделирования сонных артерий

2.4.1. Ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных ветвей брахиоцефальных артерий

2.4.2. Мультиспиральная компьютерная томография головы и шеи с контрастированием

2.5. Методы изучения сердечно-сосудистого прогноза

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. УРОВНИ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА В КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЛИЦ БЕЗ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

3.1. Клиническая характеристика обследованных лиц

3.2. Уровни адипонектина и лептина у исследуемых лиц

3.3. Изучение связи уровней адипонектина и лептина с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС

3.3.1. Связь уровней адипонектина и лептина в крови с полом и возрастом обследуемых лиц

3.3.2. Связь адипонектина и лептина в крови с индексом массы тела

3.3.3. Связь уровней адипонектина и лептина с сахарным диабетом 2 типа и уровнем глюкозы натощак

3.3.4. Связь уровней адипонектина и лептина в крови с артериальной гипертонией

3.3.5. Связь уровней адипонектина и лептина в крови с курением

3.3.6. Связь уровней адипонектина и лептина в крови с показателями липидного обмена

3.4. Связь уровней адипонектина с показателем скорости оседания эритроцитов и уровнем фибриногена в крови

3.5. Связь уровней адипонектина и лептина в крови с показателем риска нежелательных сердечно-сосудистых событий, рассчитанного по формулам, полученным при анализе результатов Фремингемского исследования

3.6. Изучение связи уровней адипонектина и лептина в крови с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОННЫХ АРТЕРИЙ И ИХ СВЯЗИ С УРОВНЯМИ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА В КРОВИ У ИССЛЕДУЕМЫХ ЛИЦ

4.1. Морфометрические и функциональные показатели, полученные при ультразвуковом исследовании общей сонной артерии, и их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у больных ишемической болезнью сердца

4.1.1. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии

4.1.2. Функциональные показатели стенки общей сонной артерии

4.1.2.1. Показатель относительного растяжения стенки общей сонной артерии (STRAIN)

4.1.2.2. Показатель податливости стенки общей сонной артерии (COMPL)

4.1.2.3. Показатель растяжимости стенки общей сонной артерии (DIST)

4.1.2.4. Показатель эластичности стенки общей сонной артерии (ЕМ)

4.2. Морфологические и морфометрические показатели атеросклероза в бассейне сонных артерий, полученные при контрастной компьютерной томографии, и их связь с уровнями адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца

4.2.1. Общий объем атеросклеротического поражения сонных артерий

4.2.2. Индекс кальциноза атеросклеротических бляшек сонных артерий

4.2.3. Индекс эксцентричности атеросклеротических

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АМФК Аденозинмонофосфаткиназа

АСБ Атеросклеротическая бляшка

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИМ Инфаркт миокарда

ИМТ Индекс массы тела

ИИ Ишемический инсульт

КТ Компьютерная томография

НС Нестабильная стенокардия оке Острый коронарный синдром

ОСА Общая сонная артерия

ОХс Общий холестерин сд Сахарный диабет

СОЭ Скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания ссн Стабильная стенокардия напряжения ссс Сердечно-сосудистые события тг Триглицериды

ТИМ Толщина комплекса интима-медиа

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФВ лж Фракция выброса левого желудочка

ФК Функциональный класс

ФНО-а Фактор некроза опухоли - а

ХсЛПВП Холестерин липопротеинов высокой плотности

ХсЛПНП Холестерин липопротеинов низкой плотности хсн Хроническая сердечная недостаточность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца»

Актуальность темы

Атеросклероз является сложным и многофакторным хроническим воспалительным процессом, самым опасным проявлением которого является острый атеротромбоз. Основные клинические проявления атеротромбоза -инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ) - являются ведущими причинами смерти и потери трудоспособности среди населения большинства стран мира [4, 10, 24]. В процессе атеросклеротического изменения сосудов происходят функциональные и морфологические изменения, включающие снижение эластичности и увеличение толщины артериальной стенки, формирование атеросклеротических бляшек (АСБ), суживающих просвет сосуда. Чаще всего причиной острых атеротромботических событий являются гемодинамически незначимые и клинически бессимптомные АСБ [28, 143]. Исследования, посвященные поиску и изучению лабораторных маркеров, связанных с повышенным риском острых атеротромботических событий, являются важными и актуальными.

Адипонектин и лептин - биологически активные соединения, вырабатываемые жировой тканью, которые не только играют важную роль в регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается, оказывают влияние на состояние сосудистой стенки, процессы воспаления и тромбообразования, участвуя в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Адипонектин оказывает благоприятное действие на метаболизм углеводов и липидов [94], а также обладает противовоспалительным и инсулинсенсибилизирующим свойствами [93, 158]. Однако, данные исследований относительно связи уровней адипонектина в крови с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий (ССС) являются весьма противоречивыми. По данным одних авторов низкие уровни адипонектина у лиц молодого и среднего возраста являются предиктором развития нежелательных ССС [21, 107, 168, 223], в других же исследованиях повышенные уровни адипонектина у лиц пожилого возраста, больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) связаны с неблагоприятным прогнозом [104, 129].

Лептин регулирует вес тела, стимулирует чувство насыщения и повышение расхода энергии в организме. Кроме того, лептин способен воздействовать на сосудистую стенку и при повышенной концентрации в крови проявляет свои провоспалительные и протромботические эффекты, может принимать участие в развитии инсулинорезистентности [67, 190], а также влиять на эластичность сосудистой стенки и сосудистый тонус [51, 184]. Однако исследований, посвященных изучению лептина у больных ИБС недостаточно.

Цель исследования

Определить диагностическое и прогностическое значение адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Определить содержание адипоцитокинов - адипонектина и лептина в крови у больных ИБС и лиц без ИБС, и выявить их связь с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также с клиническими проявлениями ИБС.

2. Оценить с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) морфометрические и функциональные показатели общей сонной артерии (ОСА), и изучить их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у больных ИБС.

3. Оценить с помощью контрастной компьютерной томографии (КТ) морфологические и морфометрические показатели атеросклеротического поражения сонных артерий, и изучить их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у больных ИБС.

4. Изучить связь уровней адипонектина и лептина в крови с отдалённым прогнозом выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

Научная новизна

Впервые установлена связь содержания адипонектина и лептина в крови с функциональными, морфологическими и морфометрическими показателями атеросклеротического ремоделирования сонных артерий, изученных с помощью контрастной КТ и УЗИ сонных артерий у больных ИБС. Были разработаны и применены формулы для расчета функциональных показателей стенки ОСА и индексов: кальциноза, эксцентричности и рентгеновской плотности АСБ в бассейне сонных артерий.

Новыми являются данные о том, что у больных ИБС с высокими уровнями адипонектина прогноз выживаемости без нежелательных сердечнососудистых событий хуже, чем у больных с низкими уровнями адипонектина. Многофакторный анализ показал, что данный факт может быть обусловлен положительной связью содержания адипонектина в крови с возрастом, тяжестью стенокардии напряжения и выраженностью сердечной недостаточности.

Установлено, что у больных ИБС функциональные показатели артериальной стенки и выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий отрицательно связаны с содержанием адипонектина и положительно - с содержанием лептина в крови.

Практическая значимость

Разработанные методы оценки функциональных (растяжимость, податливость, эластичность артериальной стенки, индекс нарастания скорости пульсовой волны), морфологических и морфометрических показателей (общий объем атеросклеротического поражения, индексы: кальциноза, эксцентричности и рентгеновской плотности АСБ) могут быть использованы для оценки выраженности атеросклеротического ремоделирования сонных артерий и их ветвей.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС уровни лептина прямо, а уровни адипонектина обратно связаны с выраженностью факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Уровни адипонектина и лептина связаны с выраженностью атеросклероза сонных артерий у больных ИБС. У больных ИБС с низкой концентрацией адипонектина и высокой концентрацией лептина в крови более выражены функциональные, морфологические и морфометрические признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях.

3. У больных ИБС выявление высоких уровней адипонектина может свидетельствовать о неблагоприятном сердечно-сосудистом прогнозе, однако эта зависимость обусловлена связью уровней адипонектина в крови с возрастом, тяжестью стенокардии напряжения и выраженностью сердечной недостаточности.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований используются в учебном процессе кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета имени Пирогова, а также внедрены в клиническую практику ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ и ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохрвнения и социального развития РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной конференции сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ и сотрудников кардиологического отделения №1 ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ 29 июня 2011 года.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» в Москве (2008 год); на IV Национальном Конгрессе терапевтов в Москве (2009 год); на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония вчера и сегодня» в Москве (2010 год); на Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2011» в Москве (2011 год); на конкурсе научных работ молодых ученых в рамках XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» в Москве (2011 год).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трёх глав с описанием результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 30 отечественных и 203 зарубежных источника. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 31 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шин, Елена Валерьевна

выводы

1. Содержание адипонектина в крови больных ИБС обратно пропорционально индексу массы тела, уровням ОХс, Хс ЛПНП, ТГ в крови, показателю 10-летнего риска нежелательных сердечно-сосудистых событий, рассчитанного по Фремингемской шкале, и прямо пропорционально уровню ХсЛПВП в крови, а также снижено у больных СД 2-го типа. Уровни адипонектина в крови положительно коррелируют с возрастом и повышены у больных ИБС, сердечной недостаточностью и у больных, перенесших инфаркт миокарда.

2. Концентрация лептина в крови больных ИБС положительно коррелирует с возрастом, индексом массы тела, уровнями общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и фибриногена в крови, и повышена у больных СД 2-го типа.

3. У больных ИБС с низкими уровнями адипонектина и высокими уровнями лептина отмечается снижение эластических свойств стенки общей сонной артерии.

4. Значения морфологических и морфометрических показателей атеросклеротического ремоделирования сонных артерий, - суммарного объема атеросклеротического поражения, индекса кальциноза и индекса рентгеновской плотности атеросклеротических бляшек сонных артерий обратно пропорциональны уровням "адипонектина й прямо пропорциональны уровням лептина в крови больных ИБС.

5. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий на протяжении двух лет у больных ИБС с высоким уровнем адипонектина (>10,5 мкг/мл) в крови достоверно хуже, чем у больных с низким уровнем этого маркера; неблагопритный прогноз обусловлен более старшим возрастом, тяжестью стенокардии напряжения, и выраженностью сердечной недостаточности. Содержание лептина в крови больных ИБС не связано с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление в крови больных ИБС уровней адипонектина выше 10,5 мкг/мл может свидетельствовать о более неблагоприятном прогнозе. Однако, учитывая наличие положительной связи уровней адипонектина в крови с возрастом, функциональным классом стенокардии напряжения, наличием сердечной недостаточности и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, определение уровней адипонектина у больных ИБС не рекомендуется для оценки сердечно-сосудистого риска.

2. Определение уровней лептина с целью оценки риска развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в отдалённом периоде у больных ИБС нецелесообразно.

3. Для оценки степени атеросклеротического ремоделирования сонных артерий и их ветвей у больных ИБС могут быть применены разработанные в данном исследовании формулы для расчета функциональных показателей стенки ОСА и индексов с помощью данных, полученных методом ультразвукового исследования и контрастной компьютерной томографии.

4. Результаты диссертационной работы могут служить основанием для дальнейших исследований, посвящённых разработке и изучению препаратов адипонектина для комплексного лечении атеросклероза у больных ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шин, Елена Валерьевна, 2011 год

1. Аксенов В.А., Тиньков А.Н. Новые практические рекомендации по коррекции гиперхолестеринемии ATP III научно обоснованный алгоритм снижения коронарного риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - №2. - С. 87-95.

2. Алмазов В.А., Беркович O.A., Ситников М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца // Кардиология. 2001. - №5. - С. 26-29.

3. Алмазов В.А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинрезистентности // Тер. Архив. 1999. - № 10. - С. 18-22.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М.: Триада-Х, 2009. - 248 с.

5. Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики // Клиническая фармакология и тарапия. 1999. -№8.-С. 34-38.

6. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Ожирение и артериальная гипертония // Пробл. женского здоровья. 2008. - Т. 3. - № 4. - С. 23-33.

7. Бритов А.Н. Артериальная гипертензия у больных с ожирением: роль лептина // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 69-71.

8. Дедов И.И., Александров A.A., Кухаренко С.С. Ожирение: кардиальные проблемы // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14.-№13.-С. 930.

9. Карпов Ю. А. Выбор метода инвазивного лечения больных хронической ишемической болезнью сердца// Consilium Medicum. -2010. — Болезни сердца и сосудов Т. 1. - С. 4-11.

10. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева O.A. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. 2004. - Т. 2. - №4. - С.190-192.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / В кн.: Руководство для врачей. М.: Питер, 1999. - 512 с.

12. Кобалава Ж.Д., Виллевальде C.B., Исикова Х.В. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 2009. - №1. - С. 51-58.

13. Кобалова Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь // Клин, фармакол. -2000. -№3- С. 35-39.

14. Кухарчук В.В. Нарушение липидного обмена: подходы к профилактике и терапии // Вестник РАМН. 2003. - №1. - С.61-64.

15. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Врач. -2003.-№2.-С. 3-6.

16. Моисеев B.C. Нестабильная стенокардия и другие формы обострения ишемической болезни сердца // Клиническая фармакология и тарапия. -1998.-№7.-С. 84-92.

17. Оганов Р. Г. , Шальнова С.А., Калинина A.M. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: руководство. М.: ГЭОТАР Медиа, 2009.-216 с.

18. Окороков А.Н. Атеросклероз / В кн.: Диагностика болезней внутренних органов. М.: Мед. Лит, 2002. - Т. 6. - С. 1-26.

19. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционныхфакторов в развитии атеросклероза // Терапевтический архив. 2004. — №1. - С.78-82.

20. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Курушкина О.В. Уровни адипокинов и показатели липидного профиля у пациентов с инсулинорезистентностью // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2010. - № 6. - С. 20-23.

21. Танянский Д.А. Адипонектин в генезе атерогенной дислипидемии при метаболическом синдроме. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. М.: СПб., 2008. 26 с.

22. Титов В.Н. Экзогенные и эндогенные патологические факторы (патогены) как причина восполения // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №5. - С.3-9.

23. Чазов Е.И. , Бойцов С.А. Пути снижения сердечно-сосудистой смертности в стране// Кардиологический вестник. 2009. — №1 (4).- С. 5-10.

24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2002. - Т. 4. - №11. - С. 587-592.

25. Шевченко А.О. Клиническое значение РАРР-А у больных ИБС // Лаборатория. 2005. - № 4. - С. 3-5.

26. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. М.: Реафарм, 2006. - 76 с.

27. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. М.: Реафарм, 2005.-416 с.

28. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003. -112 с.

29. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J., and IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome a new worldwide definition // Lancet. -2005. -V. 366. - P. 1059-1062.

30. Anderson K.M., Wilson P.W.F., Odell P.M., Kannell W.B. An updated Coronary Risk Profile. // Circulation 1991. - V. 83. - P. 356- 62

31. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adiposespecific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V. 257. - P. 79-83.

32. Berg A.H., Combs T.P., Du X. et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action // Nat. Med. 2001. - V. 7. - P. 947-953.

33. Berg A.H., Scherer P.E. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease // Circ Res. 2005. - V. 96. - P. 939-949.

34. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. 1996. - V. 4. - P. 874-877.

35. Bjorbaek C., El-Haschimi K., Frantz J.D., Flier J.S. The role of SOCS-3 in leptin signaling and leptin resistance // Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 30059-30065.

36. Bodary P.F., Gu S., Shen Y. et al. Recombinant leptin promotes atherosclerosis and thrombosis in apolipoprotein E- deficientmice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - V. 25. - P. 119-122.

37. Braunwald E. Application of Current Guidelines to the Management of Unstable Angina and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction //

38. Circulation.-2003.-V. 108.-P. 111-128.

39. Brindle P., Emberson J., Lampe F. et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men ¡prospective cohort study // BMJ.-2003.-V. 327.-P. 1267-1270.

40. Bruun J.M., Lihn A.S., Verdich C. et al. Regulation of adiponectin by adi-pose-tissue derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. -V. 285. - P. 527533.

41. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal-fluidserum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance // Lancet. 1996. - V. 348. - P. 159-161.

42. Ceddia R.B., Koistinen H.A., Zierath J.R., Sweeney G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance // FASEB J. 2002. - V. 16. - P. 1163-1176.

43. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells // Biol. Chem. -2003. V. 278. - P. 45021-45026.

44. Colombo C., Cutson J.J., Yamauchi T. et al. Transplantation of adipose tissue lacking leptin is unable to reverse the metabolic abnormalities associated with lipoatrophy // Diabetes. 2002. - V. 51. - P. 2727-2733.

45. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. Estimation of tenyear risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. // Eur. Heart. J. 2003. - V. 24. - P. 987-1003.

46. Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J. et al. Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity. // Clin. Invest. 1995. - V. 95. - P. 2986-2988.

47. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight, and obese humans // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 292-295.

48. Correia M.I., Morgan D.A., Sivitz W.I. et ah Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure // Hypertension. 2001. - V. 37. - P. 936-942.

49. Correia M.L., Haynes W.G. Leptin, obesity and cardiovascular disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2004. - V. 13. - No2. - P. 215-223.

50. Couillard C., Lamarche B., Mauriege P. Leptinemia is not a risk factor for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study // Diabetes Care. 1998. - V. 21. - P. 782-786.

51. Dagenais G.R., Yi Q., Mann J.F., et al. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease // Am. Heart. J. 2005. - V. 149. - P. 54-60.

52. Dandona P.,, Aljada A., Chaudhuri A., et al. Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interaction between obesity, diabetes, and inflammation // Circulation. 2005. - V. 111. - P. 1448-1454.

53. Davies M.J., Richardson P.D. et al. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content // Br. Heart. 1993. - V. 69. - P. 377-381.

54. Delaigle A.M., Jonas J.C., Bauche I.B., et al. Induction of adiponectin in skeletal muscle by inflammatory cytokines: in vivo and in vitro studies // Endocrinology. 2004. - V. 145. - P. 5589-5597.

55. Delporte M.L., El Mkadem S.A., Quisquater M., Brichard S.M. Leptin treatment markedly increased plasma adiponectin but barely decreased plasma resistin of ob/ob mice // Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. -2004. V. 287. - P. 446-453.

56. Devaraj S., Torok N., Dasu M.R. et al. Adiponectin decreases C-reactive protein synthesis and secretion from endothelial cells: evidence for an adipose tissue-vascular loop // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. -V. 28.-P. 1368-1374.

57. Devos R., Richards J.G. Camplifield L. A. et al. OB-protein binds specifically to the choroid plexus of brain mice and rats // Proceed. Nat. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 5668-5673.

58. Dobbins R. L., Szczpaniak L.S., Zhang W., McGarry J. D. Chemical sympathectomy alters regulation of body weight during prolonged ICV leptin infusion // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - V. 284. - P. 778-787.

59. Donahoo W.T., Jensen T.R., Yost T.J., Eckel R.H. Isoproterenol and somatostatin decrease plasma leptin in humans: a novel mechanism regulating leptin secretion // Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. - P. 41394143.

60. Donahue R.P., Prineas R.J., Donahue R.D. et al. Is fasting leptin associated with insulin resistance among nondiabetic individuals? The Miami Community Health Study // Diabetes Care. 1999. - V. 22. - P. 10921096.

61. Ebihara K., Ogawa Y., Masuzaki H. et al. Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes // Diabetes. 2001. - V. 50. - P. 1440-1448.

62. Elmquist J.K., Bjorback C., Ahima R.S. et al. Distribution of leptin receptor mRNA isoforms in brain // J. Comp. Neurol. 1998. - V. 395. -P. 535-547.

63. Fantuzzi G., Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007 - V. 27. - P. 9961003.

64. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein protein Kinase A in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Lett. 2001. - V. 507. - P. 142-146.

65. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. -V. 290. - P. 1084-1089.

66. Friedman J.M. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight // Nutr. Rev. 1998. - V. 56. - No2. - P. 38^16.

67. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. V. 98. - P. 2005-2010.

68. Fruhbeck G., Gomes-Ambrosi J., Muruzabal F. J. et al. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation // Amer. J. Physiol. Endocrin. Metab. 2001. - V. 280.-P. 827-847.

69. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly // Circ. Res. 2002. -V.90.-P. 251-262.

70. George J., Patal S., Wexler D. et al. Circulating adiponectin concentrations in patients with congestive heart failure // Heart. 2006. - V. 92. - P. 1420-1424.

71. Grange D.N, Vowinkel T., Petnehazy T. Modulation of the Inflammatory Response in Cardiovascular Disease // Hypertension. 2004. - V. 43. - P.924.931.

72. Grunfeld C., Zhao C., Fuller J., Pollack A., Moser A., Friedman J., et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97. - P. 2152-2157.

73. Haiaas J.L., Boozer C, Blair-West J. et al. Physiological response to long-term peripheral and central leptin infusion in lean and obese mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - V. 94. - P. 8878-8883.

74. Halleux C.M., Takahashi M., Delporte MX. et al. Secretion of adiponectin and regulation of apMl gene expression in human visceral adipose tissue // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2001. V. 288.-P. 1102-1107.

75. Hardie D.G. The AMP-activated protein kinase pathway-new players upstream and downstream // Cell. Sei. 2004. - V. 117. - P. 5479-5487.

76. Heymsfield S.B., Greenberg A.S., Fujioka K., et al. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial // JAMA. 1999. - V. 282. - P. 1568-1575.

77. Horn D.B., Maisei R.H. Angiogenic growth factors: their effects and potential in soft tissue wound healing // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -1992.-V. 101.-P. 349-354.

78. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - V. 20. - P. 1595-1599.

79. Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity // Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 1069710703.

80. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M., Castelli W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study // Circulation. 1983. - V. 67. - P. 968-977.

81. Hukshorn C.J., Saris W.H., Westerterp-Plantenga, M.S. et al. Weekly subcutaneous pegylated recombinant native human leptin (PEG-OB) administration in obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - V. 85. -P. 4003—4009.

82. Ikeda H., Takajo Y., Ichiki K. et al. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 16931696.

83. Inser J.M., Kearney M., Bortman S. et al. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis // Circulation. 1995. - V. 91. - P. 2703 -2711.

84. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Hypoadiponectinemia is an Independent Risk Factor for Hypertension // Hypertension. 2004. - V. 43.-P. 1318-1323.

85. Janik J.E., Cutri B.D., Considine R.V., Rager H.C., Powers G.C., Alvord W.G., et al. Interleukin la increases serum leptin concentrations in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. - P. 3084-3086.

86. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocr. Rev. 2005. - V. 26. - P. 439-451.

87. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2006. - V. 116. - P. 1784-1792.

88. Karbowska J, Kochan Z. Role of adiponectin in the regulation of carbohydrate and lipid metabolism // J. Physiol. Pharmacol. 2006. - V. 57.-P. 103-113.

89. Karthner M.M., McRae L.P. Carotid occlusive disease as a risk factor in major cardiovascular surgery // Arch. Surg. 1982. - V. 117. - P. 10861088.

90. Kharroubi I., Rasschaert J., Eizirik D.L., Спор M. Expression of adiponectin receptors in pancreatic beta-cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - V. 312. - P. 1118-1122.

91. Khoury Z., et al. Relation of coronary artery disease to atherosclerotic disease in the aorta, carotid, and femoral arteries evaluated by ultrasound // Am. J. Cardiol. 1997. - V. 80(11). - P. 1429-1433.

92. Khurana R., Moons L., Shafi S. et al. Placental Growth Factor Promotes Atherosclerotic Intimal Thickening and Macrophage Accumulation // Circulation. 2005 - V. 111. - P. 2828-2836.

93. Killewich L.A., et al. Progressive intermittent claudication is associated with impaired fibrinolysis // Vase. Surg. 1998. - V. 27(4). - P. 645-651.

94. Kintscher U. Does adiponectin resistance exist in chronic heart failure? // Eur. Heart. J. 2007. - V. 28. - P. 1676-1677.

95. Kissebah A.H., Krakower G.R. Regional adiposity and morbidity // Physiol. Rev. 1994. -V. 74. -P. 761-781.

96. Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., Myklebust J., et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. - P. 14478-14483.

97. Kistorp C., Faber J., Galatius S. et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. — 2005.-V. 112.-P. 1756-1762.

98. Kizer J. R., Barzilay J.I., Kuller L.H., Gottdiener J.S. Adiponectin and risk of coronary heart disease in older men and women // Clin. Endocrinol. Metab. -2008. -V.93. -P. 3357-3364.

99. Kobashi C., Urakaze M., Kishida M. et al. Adiponectin inhibits endothelial synthesis of interleukin-8 // Circ. Res. 2005. - V. 97. - P. 1245-1252.

100. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S. et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin // Circ. Res. 2004. - V. 94. - P. 27-31.

101. Kojima S., Funahashi T., Sakamoto T., et al. The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction // Heart. 2003. - V. 89. - P. 667.

102. Konstantinikdes S., Schafer K., Koschnik S. et al. Leptin-dependent plapelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanismfor atherothrombotic disease in obesity // J. Clin. Invest. 2001. - V. 108. - P. 1533-1540.

103. HI Kumada M., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages // Circulation. 2004. - V. 109. - P. 2046-2049.

104. Lau D.C., Dhillon B., Yan H. et al. Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. -V.288.-P. 2031-2041.

105. Lawlor D.A., Davey S.G., Ebrahim S. et al. Plasma adiponectin levels are associated with insulin resistance, but do not predict future risk of coronary heart disease in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - V. 90. - P. 5677-5683.

106. Lawlor D.A., Smith G.D., Kelly A. et al. Leptin and coronary heart disease risk: prospective case control study of british women // Obesity. 2007. -V. 15.-P. 1694-1701.

107. Lee A.J., Smith W.C., Lowe G.D. et al. Plasma fibrinogen and coronary risk factors: The Scottish Heart Study // J. Clin. EpidemioL. 1990 - V. 43.-P. 913-919.

108. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. - V. 420. - P. 868-874.

109. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis // Circulation. 2002. - V. 105. - P. 1135-1143.

110. Lihn A.S., Bruun J.M., He G. et al. Lower expression of adiponectin mRNA in visceral adipose tissue in lean and obese subjects // Mol. Cell. Endocrinol. 2004. - V. 219. - P. 9-15.

111. Lindsay R.S., Resnick H.E., Zhu J. et al. Adiponectin and coronary heart disease: the Strong Heart Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2005.-V. 25.-P. 15-16.

112. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects // Nat. Med. -1995.-V.l.-P. 950-993.

113. Lonnqvist F., Nordfors L., Jansson M., Thorne A., Schalling M., Arner P. Leptin secretion from adipose tissue in women. Relationship to plasma levels and gene expression // J. Clin. Invest. 1997. - V. 99. - P. 23982404.

114. Lonnqvist F., Thorne A., Nilsell K., Hoffstedt J., Arner P. A pathogenic role of visceral fat b3-adrenoreceptors in obesity // J. Clin. Invest. 1995. -V. 95.-P. 1109-1116.

115. Maachi M., Pieroni L., Bruckert E. et al. Systemic low-grade inflammation is related to circulating and adipose tissue TNF-alpha, leptin and IL-6 levels in obese women // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004. - Vol. 28.-P. 993-997.

116. Madej T., Boguski M.S., Bryant S.H. Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine // FEBS Lett. 1998. - V. 373.-P. 13-18.

117. Maeda K., Okubo K., Shimornura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM-1 (adipose most abundant gene transcript 1) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -V. 221. - P. 286-289.

118. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPARy ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. 2001. - V. 50. - P. 2094-2099.

119. Maiolino G., Cesari M., Sticchi D et al. Plasma adiponectin for prediction of cardiovascular events and mortality in high-risk patients // Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - V. 93. - P. 3333-3340.

120. Malmstrom R., Taskinen M.R., Karonen S.L., Yki-Jarvinen H. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM // Diabetologia. 1996. - V. 39. - P. 993-996.

121. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence // Ann. Intern. Med. 1999. - V. 130. - P. 671—680.

122. Maseri A., Clanflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur Heart Journal Supplements. 2002. - V. 4. - P. 8-12.

123. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women // Eur. J. Endocrinol. 2002. - V. 147. - P. 173-180.

124. Menendez C., Lage M., Peino R. Retinoic acid and vitamin D(3) powerfully inhibit in vitro leptin secretion by human adipose tissue // J. Endocrinol. 2001. - V. 170. - No2. - P. 425-431.

125. Minokoshi Y., Kim E.B., Peroni O.D. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxi-dation by activating AMP-activated protein kinase // Nature. 2002. -V. 415. -P. 339-343.

126. Montague C.T., Prins J.B., Sanders L., Digby J.E., O'Rahilly S. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution // Diabetes. 1997. - V. 46. - P. 342-347.

127. Moreno P.R., Muller J.E. Detection of high-risk atherosclerotic coronary plaques by intravascular spectroscopy // J. Interv. Cardiol. 2003. - V. 16.-P. 243-252.

128. Muoio D.M., Dohm G.L., Fiedorek F.T. et al. Leptin directly alters partitioning in skeletal muscle // Diabetes. 1997. - V. 46. - P. 1360-1363.

129. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I // Circulation. -2003.-V. 108.-P. 1664-1672.

130. Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N-H. et al. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma // J. Biochem.- 1996.-V. 120.-P. 803-812.

131. Nilsson P.M., Engstrom G., Hedblad B. et al. Plasma adiponectin levels in relation to carotid intima media thickness and markers of insulin resistance // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - V. 26. - P. 2758-2762.

132. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K., et al. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein // Diabetes. -2002. V. 51. - P. 2734-2741.

133. Norata G.D., Raselli S., Grigore L. et al. Leptin: Adiponectin ratio is an independent predictor of intima media thickness of common carotid artery // Stroke. 2007. - V. 38. - P. 2844-2846.

134. Norrelund H., Wiggers H., Halbirk M. et al. Abnormalities of whole body protein turnover, muscle metabolism and levels of metabolic hormones in patients with chronic heart failure // J. Intern. Med. 2006. - V. 260. - P. 11-21.

135. O'Brien E.R., Garvin M.R., Dev R., Stewart D.K., Hinohara T., Simpson J.B., Schwartz S.M. Angiogenesis in human coronary atherosclerotic plaques // Am. J. Pathol. 1994. - V. 145. - P. 883-894.

136. O'Doherty R.M., Anderson P.R., Zhao A.Z. et al. Sparing effect of leptin on liver glycogen stores in rats during the fed-to-fasted transition // Amer. J. Physiol. 1999. - V. 277. - P. 544-550.

137. Okamoto Y., Arita Y., Nishida M. et al. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls // Horm. Metab. Res. 2000. - V. 32. - P. 47-50.

138. Okamoto Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. 2002. -V. 106.-P. 2767-2770.

139. Oral E.A., Simha V., Ruiz E. et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy // N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346. - P. 570-578.

140. Otsuka F., Sugiyama S., Kojima S. et al. Plasma adiponectin levels are with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - V. 48. - P. 1155-1162.

141. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin // Circulation. 1999. - V. 100. - P. 2473-2476.

142. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages // Circulation. -2001.-V. 103.-P. 1057-1063.

143. Ouchi N., Kobayashi H., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279.-P. 1304-1309.

144. Ouchi N., Walsh K. Novel role for adiponectin in the regulation of inflammation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V. 28. - P. 1219-1221.

145. Ouedraogo R, Wu X, Xu SQ et al. Adiponectin suppression of highglucose- induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells: evidence for involvement of a cAMP signaling pathway // Diabetes. -2006.-V. 55.- P. 1840-1846.

146. Ouedraogo R., Gong Y., Berzins B. et al. Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo // Clin. Invest. 2007. - V. 117. - P. 1718— 1726.

147. Papaspyrou-Rao S., Schneider S.H., Petersen R.N., Fried S.K. Dexamethasone increases leptin expression in humans in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. - P. 1635-1637.

148. Park K.G., Park K.S., Kim M.J. et al. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution // Diabetes. Res. Clin. Pract. 2004. - V. 63. - P. 135-142.

149. Pelleymounter M.A., Cullen M.J., Baker M.B. et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice // Science. 1995. -V. 269.-P. 540-543.

150. Pineiro R., Iglesias M.J., Gallego R., et al. Adiponectin is synthesized and secreted by human and murine cardiomyocytes // FEBS Lett. 2005. - V. 579.-P. 5163-5169.

151. Pipp F., Heil M., Issbrucker K., et al. VEGFR-1-selective VEGF homologue P1GF is arteriogenic: evidence for a monocyte-mediated mechanism // Circ. Res. 2003. - V. 92(4). - P. 378-385.

152. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // JAMA. 2004. - V. 291. - P. 1730-1737.

153. Prescott S.M., Mclntyre T.M., Zimmerman G.A., Stafforini D.M. Sol Sherry Lecture in Thrombosis Molecular Events in Acute Inflammation // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2002. - V. 22. - P. 727-733.

154. Rasmussen M.S., Lihn A.S., Pedersen S.B. et al. Adiponectin receptors in human adipose tissue: effects of obesity, weight loss, and fat depots // Obesity. 2006. - V. 14. - P. 28-35.

155. Ravussin E., Pratley R.E., Maffei M. et al. Relatively low leptin concentrations precede weight gain in Pima Indians // Nat. Med. 1997. -V.3.-P. 238-240.

156. Richardson G., Woerden H.C., Edwards R., Morgan L., Newcombe R. G. Community-based cardiovascular risk reduction: age and the Framingham risk score.//Br J Cardiol.-201 l.-V. 18.-P. 180-184.

157. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease //Circulation.-2001.-V. 103.-P. 1813-1818.

158. Ridker P.M., Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores // Circulation.-2004.-V. 109.-P. 1955-1959.

159. Roberts A.B., Sporn M.B., Assoian R.K. et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1986.-V. 83.-P. 4167-4171.

160. Ronnemaa T., Karonen S.L., Rissanen A., Koskenvuo M., Koivisto V.A. Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity // Ann. Intern. Med. 1997. - V. 126. - P. 2631.

161. Rosenbaum M., Nicolson M., Hirsch J., Heymsfield S.B., Gallagher D., Chu F., et al. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - V. 81.-P. 3424-3427.

162. Rosenfeld M.E. Cellular mechanisms in the development of atherosclerosis // Diabetes. Res. Clin. Pract. 1996. - V. 30 (suppl). - P. 1-11.

163. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999.-V. 340.-P. 115-126.

164. Saad M.F., Riad-Gabriel M.G., Khan A. et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity // J. Clin. Endocrin. Metab. 1998. Vol. 83. P. 453-459.

165. Saito K., Tobe T., Minoshima S., et al. Organization of the gene for gelatin-binding protein (GBP28) // Gene. 1999. - V. 229. - P. 67-73.

166. Sankar S., Mahooti-Brooks N., Bensen L. et al. Modulation of transforming growth factor beta receptor levels on microvascular endothelial cells during in vitro angiogenesis // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97.-P. 1436-1446.

167. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N., Tchernova J., Cherry L., et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and metaanalysis // Circulation. 2006. - V. 114. - P. 623-629.

168. Schafer K., Halle M., Goeschen C. et al. Leptin promotes vascular remodeling and neointimal growth in mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - V. 24. - P. 112-117.

169. Scherer P.E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ // Diabetes. 2006. - V. 55. - P. 1537-1545.

170. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. - P. 26746-26749.

171. Schwartz M.W., Baskin D.G., Bukowski T.R. et al. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice // Diabetes. 1996. - V. 45. - P. 531-535.

172. Shibata R., Sato K., Pimentel D.R., et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms // Nature Medicine. 2005. - V. 11. - P. 10962103.

173. Shimizu H., Shimomura Y., Nakanishi Y., Futawatari T., Ohtani K., Sato N., et al. Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects // J. Endocrinol. 1997. - V. 154. - P. 285-292.

174. Singhal A., Farooqi I.S., Cole TJ. et al. Influence of leptin on arterial dispensability: a novel link between obesity and cardiovascular disease? // Circulation.-2002.-V. 106.-P. 1919-1924.

175. Sinha M.K., Sturis J., Ohannesian J., Magosin S., Stephens T., Heiman M.L., et al. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - V. 228. - P. 733-738.

176. Soodini G.R., Hamdy O. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity // Metab. Syndrome, and Rel. Disoders. 2004. - V. 2. - P. 114-123.

177. Sugiyama T., Miyagishi M., Hara K., et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // Nature. 2003. - V. 423. - P. 762-769.

178. Sundell J. Obesity and diabetes as risk factors for coronary artery disease: from the epidemiological aspect to the initial vascular mechanisms // Diabetes Obes. Metab. 2005. - V. 7. - P. 9-20.

179. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New Markers of Inflammation and Endothelial Cell Activation. Part I // Circulation. 2003. -V. 108.-P. 1917-1923.

180. Takahashi M., Arita Y., Yamagata K., et al. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - V. 24. - P. 861-868.

181. Tamura T., Furukawa Y., Taniguchi R. et al. Serum adiponectin level as an independent predictor of mortality in patients with congestive heart failure // Cire. J. 2007. - V. 71. - P. 623-630.

182. Tanaka T., Tsutamoto T., Sakai H. et al. Effect of atrial natriuretic peptide on adiponectin in patients with heart failure // Eur. J. Heart. Fail. 2008. -V. 10.-P. 360-366.

183. Tapan K.C., Lynn L.S., Gerene M.D., Allan H., Andra L.B. et al. Proinflammatory Phenotype of Perivascular Adipocytes: Influence of High-Fat Feeding // Circulation Research. 2009. - V. 104. - P. 541-549.

184. Tartaglia L.A. The leptin receptor // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 6093-6096.

185. Tartaglin L.A., Dembski M., Weng et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R // Cell. 1995. - V. 83. - P. 12631271.

186. Thomsen T.F., McGee D., Davidsen M., Jorgensen T. A cross-validation of risk scores for coronary heart disease mortality based on data from the Glostrup Population Studies and Framingham Heart Study // Int. J. Epidemiol. - 2002. - V. 31. - P. 817-822.

187. Tsutamoto T., Tanaka T., Sakai H. Total and high molecular weight adiponectin, haemodynamics, and mortality in patients with chronic heart failure // Eur. Heart. J. 2007. - V. 28. - P. 1723-1730.

188. Unger R.H. Hyperleptinemia: protecting the heart from lipid overload // Hypertension. 2005. - V. 45. - P. 1031-1034.

189. Van Heek M., Compton D.S., France C.F. et al. Diet-induced obese mice develop peripheral, but not central, resistance to leptin // J. Clin. Invest. -1997.-V. 99.-P. 385-390.

190. Vecchione C., Maffei A., Colella S. et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway // Diabetes. 2002. - V. 51. - P. 168-173.

191. Verma S., Yeh E.T.H. C-reactive protein and atherothrombosis-beyond a biomarker: an actual partaker of lesion formation // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. - V. 285. - P. 1253-1256.

192. Von Eynatten M., Schneider J.G., Humpert P.M. et al. Serum adiponectin level are an independent predictor of the extent of coronary artery disease in men // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - V. 46. - P. 2124-2126.

193. Wabitsch M., Jensen P.B., Blum W.F., Christoffersen C.T., Englaro P., Heinze E., et al. Insulin and Cortisol promote leptin production in cultured human fat cells // Diabetes. 1996. - V. 45. - P. 1435-1438.215

194. Wajchenberg B L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome // Endocr. Rew. 2000. - V. 21. - P. 697-738.

195. Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. - P. 40352—40363.

196. Wallace A.M., McMahon A.D., Packard C.J. et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. 2001. - V. 104. - P. 30523056.

197. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Niklason A. et al. Serum leptin and myocardial infarction in hypertension // Blood Press. 2004. - V. 13. - P. 243-246.

198. Wang B., Trayhurn P. Acute and prolonged effects of TNF-alpha on the expression and secretion of inflammation-related adipokines by human adipocytes differentiated in culture // Pflugers. Arch. 2006. -V. 452. - P. 418-427.

199. Wellen K.E., Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. - V. 112. - P. 1785-1788.

200. Williams K.J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced // Curr. Opin. Lipidol. 1998. - V. 9. - P. 471— 474.

201. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Sullivan L., Parise H., Kannel W.B.: Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience // Arch. Intern. Med. 2002. - V. 162. - P. 1867— 1872.

202. Wolk R., Berger P., Lennon R.J., Brilakis E.S., Davison D.E., Somers V.K. Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndromes // Eur. Heart. J. 2007. - V. 28. - No3. - P. 292-298.

203. Yamauchi T., Nio Y., Maki T., et al. Targeted disruption of AdipoRl and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions // Nat. Med. 2007. - V. 13. - P. 332-339.

204. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - V. 86. - P. 3815-3819.

205. Yudkin J.S., Eringa E., Stehouwer C.D. Vasocrine signaling from perivascular fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease // Lancet. 2005. - V. 365. - P. 1817-1820.

206. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. 2004. - V. 364. - P. 937-952.

207. Zakrzewska K.E., Cusin I., Sainsbury a. Glucocorticoids as counterregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance // Diabetes. 1997. - V. 46. - P. 717-719.

208. Zhang F., Babinski M.B., Beals J.M., Briggs S.L., Churgay L.M., Clawson D.K., et al. Crystal structure of the obese protein leptin-E100 // Nature. -1997. V. 387. - P. 206-209.

209. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. - V. 372. - P. 425^132.232

210. Zhao V. Wang and Philipp E. Scherer. Adiponectin, Cardiovascular Function, and Hypertension // Hypertension. 2008. - V. 51. - P. 8-14.

211. Zurnbach M.S., Boehme M.W., Wahl P., Stremmel W., Ziegler R., Nawroth P.P. Tumor necrosis factor increases serum leptin levels in humans // Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - V. 82. - P. 4080-4082.J