Клинико-экспериментальная оценка противовоспалительных свойств бетулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Сергеев, Дмитрий Владимирович

• Сергеев, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сергеев, Дмитрий Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СВОЙСТВ

БЕТУ ЛИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Биологические свойства основных компонентов бересты экстракта сухого.

1.2. Гепатопротекторы - средства патогенетической терапии заболеваний печени.

1.3. Гепатит С - актуальная проблема гепатологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальная оценка противовоспалительных свойств бетулина»

Актуальность проблемы

В настоящее время активно ведется поиск и изучение различных лекарственных средств растительного происхождения. Фитопрепараты популярны как среди врачей, так и среди пациентов, поскольку по общепринятому мнению их эффективность и безопасность проверены временем (Stickel et al., 2005; Christen, Cuendet, 2012). Тем не менее, лишь небольшое количество средств растительного происхождения обладают выраженной эффективностью и широким спектром активности с минимальными побочными эффектами (Seeff, 2007). В связи с этим большой интерес представляет изучение активности тритерпеновых соединений из коры березы и в первую очередь наиболее распространенного из них -бетулина, обладающего разнообразными фармакологическими эффектами (Барнаулов О.Д., 1986; Дьячук Г.И. с соавт., 2004; Weckesser et al., 2010). В частности, противовоспалительная активность бетулина опосредована его репаративным, антиоксидантным, противомикробным и противовирусным действием (Иванова С.А. с соавт., 2004; Радькова Е.А., 2007; Носик H.H. с соавт., 2005; Szuster-Ciesielska et al., 2010). Также известно, что противовоспалительная активность бетулина значительно превышает таковую у нестероидных противовоспалительных средств (Рапп O.A., 1993). Все это обусловливает необходимость оценки противовоспалительного действия бетулина при различных вариантах воспаления, в том числе у больных хроническим гепатитом С.

Проблема вирусных гепатитов с гемоконтактным путем передачи не утратила своей актуальности. Хотя на первое место среди парентеральных вирусных гепатитов выходит гепатит В, которым инфицировано порядка 2 млрд. человек на земном шаре (Шахгильдян И.В. с соавт., 2003), но лидерство постепенно переходит к HCV-инфекции (Шахгильдян И.В. с соавт., 2008). По данным ВОЗ, что во всём мире вирусом гепатита С инфицировано 500-700 миллионов человек, что составляет около 10% населения земного шара (Аналитический обзор «Вирусные гепатиты в Российской Федерации», 2008; Ма§Ыаош, 2012). В России число инфицированных НСУ составляет около 5 млн. человек (Михайлов И.В., Шахгильдян И.В., 2007). В то же время имеется высокая вероятность хронизации (80%), а также развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы как исхода НСУ-инфекции (ёе ОНуепа Апёгаёе ег а1., 2009). Основным направлением лечения гепатита С является этиотропная терапия комбинацией препаратов интерферона и рибавирина (Козлов В.К. с соавт., 2008). Стандартная терапия хронического гепатита С пегилированными формами интерферона-а и рибавирином приводит к элиминации вируса у 50% больных, инфицированных 1-м генотипом НСУ, и у 80% пациентов, инфицированных 2-м и 3-м генотипами вируса ^еигет, 2008), что показывает относительную устойчивость вируса гепатита С к этиотропной терапии. Помимо того, этиотропная противовирусная терапия имеет множество нежелательных побочных эффектов (РоскгоБ, 2012), делая невозможным её применение у ряда пациентов.

Латентное течение НСУ-инфекции, отсутствие методов специфической профилактики и, кроме того, высокая стоимость этиотропной терапии и её невысокая эффективность в случае хронизации гепатита С, повышают необходимость поиска новых методов патогенетического лечения этого заболевания с участием гепатопротекторов. Желательным для данной категории веществ является наличие противовоспалительных свойств в сочетании с минимальными побочными эффектами.

Все это послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить противовоспалительные свойства бетулина и в экспериментальных и клинических условиях обосновать его применение.

Задачи исследования

1. На модели полнослойной кожно-плоскостной раны у крыс изучить противовоспалительные и репаративные свойства бетулина с дальнейшей их оценкой на модели ожогов уха кролика.

2. Изучить влияние бетулина на различные фазы воспалительного процесса на модели «ватной гранулемы».

3. Оценить бактерицидные свойства бетулина на культурах микроорганизмов S. aureus, В. cereus, Р. aeruginosa и Е. coli.

4. На модели D-галактозаминового гепатита у крыс оценить гепатопротекторное действие бетулина.

5. Оценить динамику клинико-лабораторных, молекулярно-биологических (вирусную нагрузку при различных генотипах) показателей и антиоксидантное действие бетулина у пациентов с хроническим гепатитом С.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, выполнены все экспериментальные исследования и комплексное клиническое обследование пациентов, включенных в исследование с оценкой и анализом результатов их обследования.

Научная новизна работы

В данной работе получены новые данные о противовоспалительной активности бетулина в различных концентрациях на моделях полнослойной кожно-плоскостной, ожоговой раны, модели «ватной гранулемы», а также о гепатопротекторном действии на модели D-галактозаминового гепатита и у больных хроническим гепатитом С с цитолитическим синдромом.

Впервые показано, что противовоспалительное действие бетулина в эксперименте обусловлено как специфическим ранозаживляющим, противоожоговым, антиэкссудативным и антипролиферативным действием, так и бактерицидной активностью преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Установлены наиболее эффективные концентрации бетулина, обладающие выраженным противовоспалительным и репаративным действием. Впервые установлено, что гепатопротекторное действие бетулина при О-галактозаминовом гепатите обратно пропорционально его концентрации.

В клинике установлено, что бетулин нормализовал активность АЛТ и снижал уровень РНК вируса гепатита С в плазме крови больных хроническим гепатитом С, проявляя гепатопротекторную и противовирусную активность.

Практическая значимость работы

Данные, полученные в результате проведенного исследования, позволили рекомендовать включение бетулинсодержащих мазей в схему лечения раневых и ожоговых процессов, а также определить оптимальную концентрацию бетулина и состав мазевой основы.

Полученные экспериментальные данные о наличии у мазевых композиций, содержащих бетулин, противовоспалительного и репаративного эффектов могут представлять практический интерес в области хирургии и косметологии.

Экспериментально и клинически обоснована возможность использования бетулина в практике гепатологии в качестве нового гепатопротектора с противовирусной активностью.

Данные о гепатопротекторной и противовирусной активности бетулина легли в основу методических рекомендаций «Бетулин - новый гепатопротектор в терапии легочного туберкулеза и вирусных поражений печени».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Бетулинсодержащие мазевые композиции обладают противовоспалительной активностью на различных моделях (раны, ожоги, «ватная гранулема»), при этом оптимальная концентрация бетулина в мази составляет 0,5%.

2. Низкая противомикробная активность бетулина в отношении грамположительных микроорганизмов и его плохая растворимость обусловливают необходимость комбинировать бетулин с антисептиком, обладающим поверхностной активностью.

3. Гепатопротекторное действие бетулина при В-галактозаминовом гепатите в эксперименте обратно пропорционально его концентрации.

4. Применение препаратов на основе бетулина оказывает положительное влияние на динамику цитолитического синдрома, активность ферментов антиоксидантной системы и вызывает снижение вирусной нагрузки у больных ХГС, не вызывая каких-либо нежелательных явлений.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на 81-й конференции, посвященной 80-летию образования СНО в СПбГМА им. И.И. Мечникова «Человек и здоровье 2008» (Санкт-Петербург, 2008); 7 международном симпозиуме гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии» (Витебск, 2008); научно-практической конференции «Исследования и разработки по приоритетным направлениям в медицине» (Санкт-Петербург, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Болезни печени в клинической практике» (Харьков, 2009); научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Современные аспекты инфекционной патологии» (Астрахань, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» (Санкт-Петербург, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 - в рекомендованных ВАК журналах.

Реализация работы

Результаты исследования используются в лечебной работе отделения экспериментальной терапии хронических вирусных гепатитов специализированной клиники ФГБУ «НИИ гриппа» Минздравсоцразвития России, внедрены в научный процесс лаборатории токсикологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН ИТ ФМБА России).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 24 таблицы и 31 рисунок. Библиография включает 221 источник, в том числе 58 отечественных и 163 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сергеев, Дмитрий Владимирович

114 ВЫВОДЫ

1. Противовоспалительные свойства бетулина, выявленные при экспериментальном и клиническом исследовании, обусловлены репаративной (ранозаживляющей и противоожоговой) активностью, а также антиэкссудативным, антипролиферативным, антибактериальным, противовирусным и антиоксидантным действием.

2. Бетулинсодержащие мази обладают ранозаживляющими свойствами во всех исследуемых концентрациях (0,2, 0,5 и 5%), однако наибольшая скорость репарации проявилась в группе животных с обработкой ран 0,5% бетулиновой мазью.

3. Бетулинсодержащая 0,5% мазь оказывает выраженное противоожоговое действие, не уступая препарату сравнения «Пантенол», в то же время ее антиэкссудативное и антипролиферативное действие уступает таковому у 0,5% преднизолоновой мази.

4. Суспендированный в агаре бетулин в концентрации 0,5% проявил противомикробную активность в отношении Е. coli, а также влиял на рост В. cereus и Р. aeruginosa, однако проявлял наименьшую активность к гноеродной флоре (S. aureus).

5. Бетулин в концентрации 70% оказывает более выраженное гепатопротекторное действие у крыс с D-галактозаминовым гепатитом по сравнению с 95% бетулином.

6. На фоне лечения больных хроническим гепатитом С в течение 3 мес. препаратом сухого экстракта бересты, содержащим бетулин, отмечено улучшение самочувствия пациентов, положительная динамика биохимических показателей (снижение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности супероксиддисмутазы) и уменьшение количества РНК вируса гепатита С в плазме крови больных хроническим гепатитом С на 1 logю копий/мл.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения ран и ожогов целесообразно применять мазевые композиции на основе бетулина в концентрации 0,5%.

2. Бетулинсодержащие мазевые композиции могут быть рекомендованы к применению в хирургии и косметологии при наличии гипертрофических и келоидных рубцов.

3. Использование бетулинсодержащих мазей предпочтительно в сочетании с ПАВ-антисептиком (например, катамином АБ) для подавления роста гноеродной флоры.

4. Полученные результаты о выраженной гепатопротекторной активности бетулина позволяют рекомендовать его к применению в медицинской практике.

5. Биологически активные добавки к пище, содержащие бетулин и зарегистрированные МЗ РФ, рекомендуется применять в клинике ХГС, с целью стабилизации биохимических показателей и снижения вирусной нагрузки у больных в промежутках между курсами противовирусной терапии, а также у больных, которым противовирусная терапия противопоказана.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сергеев, Дмитрий Владимирович, 2013 год

1. Бетулагепат в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С / И.Н. Хлопова, Г.А. Преснова, А.Н. Чистяков, Е.Р. Корвякова // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины: материалы научн.-практ. конф СПб., 2006. - С. 310.

2. Билич Г.Л. Регуляция регенерации клетка, ткань, организм / Г.Л. Билич, В.Э. Колла // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике: Межвузовский сборник / под ред. В.Э. Коллы, Г.Л. Билича. - Горький. - 1978. - С. 10-18.

3. Берлин Л.Б. Морфология кожи после ожогов и свободной пересадки / Л.Б. Берлин. Л.: Медицина, 1966. - 222 с.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. 2-е изд. - М.: ООО "Издат. дом "М-Вести". -2005.-536 с.

5. Браун A.A. О полноте восстановления кожи при ее посттравматической регенерации у теплокровных животных / A.A. Браун, Е.А. Ефимов // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1971. - Т. 72. - № 3. - С. 82-86.

6. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. 2001. - № 1. - С. 16-18.

7. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин и др.. М.: Фолиант, 2006. - 192 с.

8. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: аналитический обзор / под ред. А.Б. Жебруна. СПб.: ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора. - 2008. - Вып. 7.-160 с.

9. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2009: Справочник / под ред. Г.Г. Онищенко, А.Б. Жебруна. СПб.: ФГУН НИИЭМ имени Пастера Роспотребнадзора, 2009. - 220 с.

10. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально -терапевтических исследований / Под ред. Н.В. Лазарева. Л.: Медгиз, 1954. -392 с.

11. Дьячук Г.И. Отчет по изучению токсикологических свойств препарата бетулин /Г.И. Дьячук. СПб.: Б. и., 1993. - С. 1-64.

12. Дьячук Г.И. Гепатопротекторные свойства бетулина / Г.И. Дьячук, Т.П. Вишневецкая, И.В. Юрченко // Вестник СПбГМА. 2004. - №3. - С. 113-114.

13. Ефимов Е.А. Закономерности полноты посттравматической регенерации кожи // Арх. патологии. 1995. - № 2. - С. 85-87.

14. Ефимов Е.А. Закономерности закрытия обширных полнослойных ран у млекопитающих / Е.А. Ефимов // Актуальные проблемы общей и частной патологии: сб. науч. тр.-М. : Б. и., 1998.-С. 149-152.

15. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: дис. . д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2000. - 330 с.

16. Иванова С.А. Ранозаживляющие свойства бетулина / С.А. Иванова, A.B. Кремков, М.В. Карлина // Человек и здоровье: мат. науч.-практ. конф. -СПб.: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2004. С. 120.

17. Интерферониндуцирующие свойства сухого экстракта бересты и его влияние на экспериментальную инфекцию, вызванную вирусом гепатита С / H.H. Носик и др. // Вопросы вирусологии. 2005. - № 5. - С. 29-32.

18. Клинико-экспериментальное изучение бетулинола при гепатите С /

19. B.Ф. Корсун, Е.В. Корсун, А.Н. Чистяков, Г.А. Преснова // Материалы IX Международного Съезда Phytopharm-2005. СПб., 2005. - С. 504-507.

20. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение / А.Н. Кислицын // Химия древесины. М.: Химия, 1994.-361 с.

21. Козлов В.К. HCV-инфекция: современная стратегия комплексного лечения: пособие для врачей. / В.К. Козлов, В.В. Стельмах, В.Г. Радченко. -СПб.: Диалект, 2008. 80 с.

22. Крылова JI.A. Репаративные свойства фуллерена С60 : автореф. дис. . канд. мед.наук: 14.00.25 / JI.A. Крылова; Инст-т. токсикол. СПб., 2003. -24 с.

23. Куцик Р.В. Береза бородавчатая (береза повислая): Аналитический обзор / Р.В. Куцик, Б.М. Зузук // Провизор. 2001. - №10. - С. 21-35.

24. Машковский М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. / М. Д. Машковский. 16-е изд., перераб., испр. и доп. -М.: Новая волна: Изд. Умеренков, 2010. - 1216 с.

25. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Ланималогия. 1993. - №1.1. C. 29.

26. Михайлов М.И. Вирусные гепатиты современные проблемы изучения / М.И. Михайлов // Биомед. - 2004. - № 4. - С. 3-9.

27. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В. Актуальные проблемы эпидемиологии вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: мат. науч. конф. - М., 2007. - С. 122123.

28. Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глютатионпероксидазы в эритроцитах. / В.М. Моин // Лаб. дело. 1986. -№ 12.-С. 725-728.

29. Морозов С.Ю. Гепатопротекторы в практике врача-клинициста / С.Ю. Морозов // Рус. мед. журн. 2009. - Т. 11, № 1. - С. 25-28.

30. Мубаракшина O.A. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования / O.A. Мубаракшина // Мед. вестн. -2008.-№34.-С. 60-65.

31. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. М.: Медицина, 2007. - 544 с.

32. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. 2007. - № 13. - С. 14-18.

33. Осипова A.C. Растительные гепатопротекторы (Лив.52) в схеме лечения хронического гепатита / A.C. Осипова // Болезни органов пищеварения. 2005. - № 1. - С. 33-35.

34. Пат. 2074867 РФ, МПК6 С 08 Н 5/04, С 07 J 53/00, С 07 J 63/00. Способ получения бетулина / Б.Н. Кузнецов и др. ; Ин-т химии природ, органич. сырья СО РАН. № 5047999/04; заявл. 16.06.1992; опубл. 10.03.1997, Бюл. 7. - 5 с.

35. Пат. 2264411 РФ, МПК7 С 07 J 53/00, С 07 J 63/00. Способ получения бетулина / С.А. Кузнецова и др.;. Ин-т химии природ, органич. сырья СО РАН. № 2004122661/04; заявл. 23.07.2004; опубл. 7.11.2005, Бюл. №33. -4 с.

36. Патент РФ № 2276980, МПК6 А 61 К 31/56, А 61 Р 9/04. Капилляроукрепляющее средство. С.А. Кузнецова и др.; Ин-т химии природ, органич. сырья СО РАН. № 2005105707/15; заявл. 01.03.2005; опубл. 27.05.2006, Бюл. 15. - 6 с.

37. Пат. 2340624. МПК7 С 08 Н 5/04, С 07 J 53/00, С 07 J 63/00. Способ получения бетулина. / В.А. Левданский и др.;. Ин-т химии природ, органич. сырья СО РАН. № 2007126469/04; заявл. 11.07.2007; опубл. 10.12.2008, Бюл. № 34. - 5 с.

38. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей / С.Д. Подымова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 2005. - 768 с.

39. Попова JI.H. Как изменяются границы вновь образующегося эпидермиса при заживлении ран: автореф. дисс. канд. мед. наук / JI.H. Попова. Воронеж, 1942. - 18 с.

40. Похило Н.Д. Изопреноиды различных видов рода Betula / Н.Д. Похило, Н.И. Уварова // Химия природ, соед. 1988. - № 3. - С. 325-341.

41. Радькова Е.А. Комплексная эколого-гигиеническая оценка экстракционной переработки коры березы: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.07 / Е.А. Радькова; СПбГМА им. И.И. Мечникова. СПб., 2007. -С. 16-17.

42. Рапп O.A. Исследования фармакологической активности препаратов березы: автореф. дис. . канд. биол. наук: 14.00.25 / O.A. Рапп. Томск. -1993.-30 с.

43. Романцов М. Г. «Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом 1Ь / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, H.H. Гуренкова, С.Н. Коваленко, A.A. Шульдяков, A.JI. Коваленко // «Врач». -2006. №7. -С. 53-57.

44. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. М., 2005.832 с.

45. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1998.-325 с.

46. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины / С.М. Ткач // Здоровье Украины. 2009. -№6-С. 7-10.

47. Толстиков Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц, JI.A. Балтина, А.Г. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. - №13.1. С. 1-30.

48. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы / Ю.К. Василенко, В.Ф. Семенченко, JI.M. Фролова, Г.Е. Коноплева,

49. Е.П. Парфентьева, И.В. Скульте // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 4. - Т. 56, №4. - С. 53-55.

50. Хронический вирусный гепатит / под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина. - 2004. - 384 с.

51. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы: учебник для медицинских вузов / В.Ю. Шанин СПб.: СпецЛит, 1996. - 276 с.

52. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко М.: ФГОУ ВУНМЦ Росздрава, 2003. - 384 с.

53. Штанько П. Г. Получение бетулина и синтез сложноэфирных пленкообразователей на его основе: автореф. дис. . канд. техн. наук / П. Г. Штанько. -М., 1953. 10 с.

54. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени. / Ю.О. Шульпекова // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, №5.-С. 248-250.

55. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян и др. // Мир вирусных гепатитов.-2008.-№5.-С. 11-16.

56. Юрченко И.В. Экспериментальное изучение гепатопротекторных и желчегонных свойств бетулина: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / И.В. Юрченко; Воен. мед. акад. СПб., 2005. - 20 с.

57. Яковлева JI.B. Фармакологическое изучение новой ранозаживляющей мази «Пролидоксид» / JI.B. Яковлева, С.С. Кальф-Калиф, О.В. Ткачева // Провизор. 1999. - № 1. - С. 44-45.

58. Alter H.J., Holland P.V., Morrow A.G., Purcell R.H., Feinstone S.M., Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis // Lancet. -1975. Vol. 2, № 7940. - P. 838-841.

59. Bdour S. Hepatitis С virus infection in Jordanian haemodialysis units: serological diagnosis and genotyping // J. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 51, № 8. - P. 700-704.

60. Bernard P., Scior T., Didier B., Hibert M., Berthon J.Y. Ethnopharmacology and bioinformatic combination for leads discovery: application to phospholipase A(2) inhibitors // Phytochemistry. 2001. - Vol. 58, № 6. - P. 865-874.

61. Bochud P.Y., Cai T., Overbeck K. et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2009. -Vol. 51, №4.-P. 655-666.

62. Bressler B.L., Guindi M., Tomlinson G., Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C // Hepatology. 2003. - Vol. 38, № 3. - P. 639-644.

63. Brillanti S., Levantesi F., Masi L., Foli M., Bolondi L. Triple antiviral therapy as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic hepatitis C // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № 3. - P. 630-634.

64. Cavalheiro Nde P., Filgueiras T.C., Meló C.E., Morimitsu S.R., de Araújo E.S., Tengan F.M., Barone A.A. Detection of HCV by PCR in serum and PBMC of patients with hepatitis C after treatment // Braz J. Infect. Dis. 2007. -Vol. 11, № 5. - P. 471-474.

65. Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus: virology, diagnosis and management of antiviral therapy // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, № 17.-P. 2461-2466.

66. Choi J., James J.H. Mechanisms of Liver Injury. III. Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C virus // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. -2006. Vol. 290, № 5. - P. 847-851.

67. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., Overby L.R., Bradley D.W., Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-a, non-b viral hepatitis genome // Science (NY). 1989. -Vol. 244, № 4902. - P. 359-362.

68. Christen P., Cuendet M. Plants as a source of therapeutic and health products // Chimia (Aarau). 2012. - Vol. 66, № 5. - P. 320-323.

69. Coltorti M. The pharmacological therapy of intrahepatic cholestasis // Ann. Ital. Med. Int. 1993. - Vol. 8, Suppl. - P. 41-47.

70. Coon J., Ernst E. Complementary and alternative treaties in the treatment of chronic viral hepatitis: a systematic review // J. Hepatol. 2004. - Vol. 40, № 3. -P. 491-500.

71. Dehelean C.A., Feflea S., Molnar J., Zupko I., Soica C. Betulin as an antitumor agent tested in vitro on A431, HeLa and MCF7, and as an angiogenic inhibitor in vivo in the CAM assay // Nat Prod Commun. 2012. - Vol. 7, № 8. -P. 981-985.

72. Deterding K., Wiegand J., Gruner N., Wedemeyer H. Medical procedures as a risk factor for HCV infection in developed countries: do we neglect a significant problem in medical care? // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48, № 6. - P. 1019-1020.

73. Di Liberto G., Roque-Afonso A.M., Kara R., Ducoulombier D., Fallot G., Samuel D., Feray C. Clinical and therapeutic implications of hepatitis C virus compartmentalization // Gastroenterology. 2006. - Vol. 131, № l.-P. 76-84.

74. Dowd K.A., Netski D.M., Wang X.H., Cox A.L., Ray S.C. Selection pressure from neutralizing antibodies drives sequence evolution during acute infection with hepatitis C virus // Gastroenterology. 2009. - Vol. 136, № 7.-P. 2377-2386.

75. Ducoulombier D., Roque-Afonso A.M., Di Liberto G., Penin F., Kara R., Richard Y., Dussaix E., Féray C. Frequent compartmentalization of hepatitis C virus variants in circulating B cells and monocytes // Hepatology. 2004. -Vol. 39, №3.-P. 817-825.

76. Ekman R. The suberin monomers and triterpenoids from the outer bark of Belula verrucosa Ehth // Holzforschung. 1983. - Bd. 37, № 4. - S. 205-211.

77. Enjalbert F., Rapior S., Nouguier-Soule J., Guillon S., Amouroux N., Cabot C. Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2002. - Vol. 40, № 6 - P. 715-757.

78. Ferenci P., Scherzer T.M., Kerschner H. et al. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis c not responding to pegylated interferon / ribavirin therapy // Gastroenterology. 2008. - Vol. 135, № 5. - P. 1561-1567.

79. Finkelstein J.D. Metabolic regulatory properties of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - Vol. 45, №12. -P. 1694-1699.

80. Fiore C., Eisenhut M., Krausse R., Ragazzi E., Pellati D., Armanini D., Bielenberg J. Antiviral effects of Glycyrrhiza species // Phytother. Res. 2008. -Vol. 22, №2.-P. 141-148.

81. Freeman A.J., Dore G.J., Law M.G., Thorpe M., Von Overbeck J., Lloyd A.R., Marinos G., Kaldor J.M. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. 2001. - Vol. 34, № 4, Pt. 1. - P. 809816.

82. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon a-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 347, № 13. - P. 975-982.

83. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A., Krammer P.H., Kroemer G., Peter M.E., Debatin K.M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, № 51. -P. 33942-33948.

84. Fung J., Lai C.L., Hung I. Young J., Cheng C., Wong D., Yuen M.F. Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: response to pegylated interferon and ribavirin // J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 198, № 6. - P. 808-812.

85. Gallegos-Orozco J.F., Fuentes A.P., Olivera-Martinez M.A. et al. Early HCV RNA changes in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa 2b and ribavirin // Rev. Invest. Clin. 2003. - Vol. 55, № 2. -P. 138-142.

86. Ge D., Fellay J., Thompson AJ. et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. -2009. Vol. 461, №7262.-P. 399-401.

87. Gerlach J.T., Diepolder H.M., Zachoval R. et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance // Gastroenterology. -Vol. 125, № l.-P. 80-88.

88. Girish C., Koner B.C., Jayanthi S., Rao K.R., Rajesh B., Pradhan S.C. Hepatoprotective activity of six polyherbal formulations in paracetamol induced liver toxicity in mice // Indian J. Med. Res. 2009. - Vol. 129, № 5. - P. 569-578.

89. Goldberg E.D. Heilpflanzen in der behandlung von magen und-duodenalulzera // E.D. Goldberg, W.G. Paschinskij / Universitatsverlag (Germany). 1992. - P.72.

90. Gomez E.V., Perez Y.M., Sanchez H.V. et al. Antioxidant and immunomodulatory effects of Viusid in patients with chronic hepatitis C // World J. Gastroenterol. 2010. - Vol. 16, № 21. - P. 2638-2647.

91. Gosert R., Egger D., Lohmann V. Bartenschlager R., Blum H.E., Bienz K., Moradpour D. Identification of the hepatitis C virus RNA replication complex in Huh-7 cells harboring subgenomic replicons // J. Virol. 2003. - Vol. 77, № 9. -P. 5487-5492.

92. Grillo M.A., Colombatto S. S-adenosylmethionine and its products // Amino Acids. 2008. - Vol. 34, № 2. - P. 187-193.

93. Granbaek K., Sonne J., Ring-Larsen H., Poulsen H.E., Friis H., Bygum Krarup H. Viral load is a negative predictor of antioxidant levels in hepatitis C patients // Scand. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 37, № 9. - P. 686-689.

94. Gu Q., Wang R.R., Zhang X.M., Wang Y.H., Zheng Y.T., Zhou J., Chen J.J. A new benzofuranone and anti-HIV constituents from the stems of Rhus chinensis // Planta Med. 2007. - Vol. 73, № 3. - P. 279-282.

95. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P., Ward J., Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98, № 11. - P. 2485-2490.

96. Huang L.J., Gao W.Y., Li X., Zhao W.S., Huang L.Q., Liu C.X. Evaluation of the in vivo anti-inflammatory effects of extracts from Pyrus bretschneideri Rehd. // J. Agric. Food Chem. 2010. - Vol. 58, № 16. - P. 8983-8987.

97. Huber R., Mtiller M., Naumann J., Schenk T., Ludtke R. Artichoke leave extract for chronic hepatitis C a pilot study // Phytomedicine. - 2009. - Vol. 16, №9.-P. 801-804.

98. Hui J.M., Kench J., Farrell G.C., Lin R., Samarasinghe D., Liddle C., Byth K., George J. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17, № 8. - P. 873881.

99. Ikeda K. Glycyrrhizin injection therapy prevents hepatocellular carcinogenesis in patients with interferon-resistant active chronic hepatitis C // Hepatol. Res. -2007. Vol. 37, Suppl 2. - P. 287-293.

100. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilization // Papari ja Puu- 1981. -Vol. 63, №10.-P. 599-603.

101. Jäger S., Laszczyk M.N., Scheffler A. A preliminary pharmacokinetic study of betulin, the main pentacyclic triterpene from extract of outer bark of birch (Betulae alba cortex) // Molecules. 2008. - Vol. 13, №12. - P. 3224-3235.

102. Jackowiak P., Kowala-Piaskowska A., Figlerowicz M., Alejska M., Malinowska N., Figlerowicz M. Evolution of hepatitis С virus hypervariable region 1 in chronically infected children // Virus Res. 2012. - Vol. 167, № 2. -P. 380-384.

103. Kageyama Y., Suzuki H., Saruta T. Renin-dependency of glycyrrhizin-induced pseudohyperaldosteronism // Endocrinol. Jpn. 1991. - Vol. 38, № 1. -P. 103-108.

104. Kamal S.M., Fouly A.E., Kamel R.R. et al. Peginterferon alfa-2b therapy in acute hepatitis C: impact of onset of therapy on sustained virologic response // Gastroenterology. -2006. Vol. 130, № 3. - P. 632-638.

105. Karayiannis P. The hepatitis С virus NS3/4A protease complex interferes with pathways of the innate immune response // J. Hepatol. 2005. - Vol. 43, №4.-P. 743-745.

106. Kashiwada Y., Wang H.K., Nagao T. et al. Anti-AIDS agents. 30. Anti-HIV activity of oleanolic acid, pomolic acid, and structurally related triterpenoids // J.Nat. Prod. 1998.-Vol.61, №9.-P. 1090-1095.

107. Kemp A., Heijningen A. A colorimetric micromethod for determination of glycogen in tissues // Biochem J. 1954. - V. 56. - P. 646-648.

108. Kilmarx P.H. Global epidemiology of HIV // Curr. Opin. HIV AIDS. -2009. Vol. 4, № 4. - P. 240-246.

109. Ко W.S., Guo C.H., Yeh M.S., Lin L.Y., Hsu G.S., Chen P.C., Luo M.C., Lin C.Y. Blood micronutrient, oxidative stress, and viral load in patients with chronic hepatitis С // World J.Gastroenterol. 2005. - Vol.11, №30. - P. 46974702.

110. Koziel M., Peters M. Viral hepatitis in fflV infection // N. Engl. J. Med. -2007. Vol. 356, № 14. - P. 1445-1454.

111. Kresina T.F., Sylvestre D., Seeff L., Litwin A.H., Hoffman K., Lubran R. Clark H.W. Hepatitis infection in the treatment of opioid dependence and abuse // Substance Abuse: Research and Treatment. 2008. - Vol. 1. - P. 15-61.

112. Lai M.Y., Kao J.H., Yang P.M., Wang J.T., Chen P.J., Chan K.W., Chu J.S., Chen D.S. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111, № 5. -P. 1307-1312.

113. Lam N.P. Hepatitis C: natural history, diagnosis, and management // Am. J. Health Syst. Pharm. 1999. - Vol. 56, № 10. - P. 961-973.

114. Laskus T., Radkowski M., Wang L.F., Jang S.J., Vargas H., Rakela J. Hepatitis C virus quasispecies in patients infected with HIV-1: correlation with extrahepatic viral replication // Virology. -1998. Vol. 248, № 1. - P. 164-171.

115. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 345, №1. - P. 41-52.

116. Lee C.M., Lu S.N., Hung C.H. et al. Hepatitis C virus genotypes in southern Taiwan: prevalence and clinical implications // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. -2006. Vol. 100, № 8. - P. 767-774.

117. Liew M., Erali M., Page S., Hillyard D., Wittwer C. Hepatitis C genotyping by denaturing high-performance liquid chromatography 7/ J. Clin. Microbiol. -2004.-Vol. 42, № 1. P. 158-163.

118. Lindenbach B.D. Flaviviridae. The viruses and their replication. / B.D. Lindenbach, H. Thiel, C.M. Rice // Fields Virology: 2 vols. / ed. D.M. Knipe, P.M. Howley. 5th ed. - PA, USA. : Lippincott Williams & Wilkins Co., 2007. -Vol. l.-P. 1101-1152.

119. Liu C.J., Chuang W.L., Lee C.M. et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses // Gastroenterol. -2009. Vol. 136, № 2. - P. 496-504.

120. Liu J., Sun H., Shang J., Yong Y., Zhang L. Effect of olive pomace extracts on hyperlipidaemia // Nat Prod Res. 2011. - Vol. 25, № 12. - P. 1190-1194.

121. Liu M., Yang S., Jin L., Hu D., Wu Z., Yang S. Chemical constituents of the ethyl acetate extract of Belamcanda chinensis (L.) DC roots and their antitumor activities // Molecules. 2012. - Vol. 17, № 5. - P. 6156-6169.

122. Maghlaoui A. Challenges and issues in managing hepatitis C // Nursing times.-2012.-Vol. 108, № 32-33. P. 18-20.

123. Malini M.M., Lenin M., Varalakshmi P. Protective effect oftriterpens on calcium oxalate cristal-induced peroxidative changes in experimental urolithiasis // Pharmacol. Res. 2000. - Vol.41, No 4. - P. 413-418.

124. Manna S.K., Mukhopadhyay A., Van N.T., Aggarwal B.B. Silymarin suppresses TNF-induced activation of NF-kappa B, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis // J. Immunol. 1999. - Vol. 163, № 12. - P. 6800-6809.

125. Manns M.P., Mchutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon a-2b plus ribavirin compared with interferon a-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. - Vol. 358, № 9286. -P. 958-965.

126. Manns M.P., Wedemeyer H., Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications // Gut. 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 13501359.

127. Manns M.P., Foster G.R., Rockstroh J.K., Zeuzem S., Zoulim F., Houghton M. The way forward in HCV treatment finding the right path // Nat. Rev. - 2007. -Vol. 6, № 12. - P. 991-1000.

128. Martinez-Bauer E., Forns X., Armelles M. et al. Hospital admission is a relevant source of hepatitis C virus acquisition in Spain // J. Hepatol. -2008. -Vol. 48, № l.-P. 20-27.

129. Martinot-Peignoux M., Maylin S., Moucari R. et al. Virological response at 4 weeks to predict outcome of hepatitis C treatment with pegylated interferon and ribavirin // Antivir. Ther. 2009. - Vol. 14, № 4. - P. 501-511.

130. Mato J.M., Cámara J., Fernández de Paz J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, №6. - P. 1081-1089.

131. Miura N., Matsumoto Y., Miyairi S., Nishiyama S., Naganuma A. Protective effects of triterpene compounds against the cytotoxicity of cadmium in HepG2 cells // Mol. Pharmacol. 1999. - Vol. 56, № 6. - P. 1324-1328.

132. Moradpour D., Penin F., Rice C.M. Replication of hepatitis C virus // Nat. Rev. Microbiol. 2007. - Vol. 5, № 6. - P. 453-463.

133. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C: 2002 June 10-12, 2002 // Hepatology. - 2002. -Vol. 36, № 5, Suppl. l.-P. 3-20.

134. Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H., Gretch D.R., Wiley T.E., Layden T.J., Perelson A.S. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. 1998. - Vol. 282, № 5386. - P. 103-107.

135. Omata M., Yoshida H., Toyota J. et al. A large-scale, multicentre, doubleblind trial of ursodeoxycholic acid in patients with chronic hepatitis C // Gut.2007. Vol. 56. - P. 1747-1753.

136. Par A., Roth E., Rumi G. Jr., Kovacs Z., Nemes J., Mozsik G. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C // Orvosi hetilap. 2000. - Vol. 141, № 30. - P. 1655-1659.

137. Pasich J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. V. Wlasciwosci emulgujace betuliny i jej niektorych estrow // Farmac. polska. 1965. - Vol. 21, № 17-18.-P. 661-665.

138. Pawlotsky J.M. Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease // TRENDS in Microbiology. 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 96-102.

139. Penin F., Dubuisson J., Rey F.A., Moradpour D., Pawlotsky J.M. Structural biology of hepatitis C virus // J. Hepatol. 2004. - Vol. 39, № 1. - P. 5-19.

140. Pockros P.J. Interferon-free hepatitis C therapy: how close are we?// Drugs.-2012.-Vol. 72, № 14.-P. 1825-1831.

141. Pontisso P., Bellati G., Brunetto M. et al. Hepatitis C virus RNA profiles in chronically infected individuals: do they relate to disease activity // Hepatology. -1999. Vol. 29, № 2. - P. 585-589.

142. Preclinical toxicological study of a Baikal aconite tincture (bavacon) / G.V. Karpova et al. // Eksp. Klin. Farmacol. 2002. - Vol. 74, № 6. - P. 62-65.

143. Recio M.C., Giner R.M., Manez S., Gueho J., Julien H.R., Hostettmann K., Rios J.L. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas // Planta Med. 1995. - Vol. 61, № 1. - P. 9-12.

144. Richter S.S. Laboratory assays for diagnosis and management of hepatitis C virus infection // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40, №12. - P. 4407-4412.

145. Rong L., Ribeiro R.M., Perelson A.S. Modeling quasispecies and drug resistance in hepatitis C patients treated with a protease inhibitor // Bull. Math. Biol. -2012. Vol. 74, № 8.-P. 1789-1817.

146. Ross R.S., Viazov S., Renzing-Kohler K., Roggendorf M. Changes in the epidemiology of hepatitis C infection in Germany: shift in the predominance of hepatitis C subtypes // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 60, № 2. P. 122-125.

147. Saénz Rodriguez T., García Giménez D., de la Puerta Vázquez R. Choleretic activity and biliary elimination of lipids and bile acids induced by an artichoke leaf extract in rats // Phytomedicine. 2002. - Vol. 9, № 8. - P. 687-693.

148. Saleem M., Murtaza I., Tarapore R. et al. Lupeol Inhibits Proliferation of Human Prostate Cancer Cells by Targeting {beta}-catenin Signaling // Carcinogenesis. -2009. Vol. 30, № 5. - P. 808-817.

149. Sama S.K., Krishnamurthy L., Ramachandran K., Lai K. Efficacy of an indigenous compound preparation (LIV.52) in acute viral hepatitis a double blind study // Indian J. Med. Res. - 1976. - Vol. 64, № 5. - P. 738-742.

150. Seeff L.B. Herbal hepatotoxicity // Clin. Liver Dis. 2007. - Vol. 11, №3. -P. 577-596.

151. Seeff L.B., Curto T.M., Szabo G. et al. HALT-C Trial Group. HALT-C Trial Group. Herbal product use by persons enrolled in the hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis (HALT-C) Trial // Hepatology. 2008. -Vol. 47, N2.-P. 605-612.

152. Shaker E., Mahmoud H., Mnaa S. Silymarin, the antioxidant component and Silybum marianum extracts prevent liver damage // Food. Chem. Toxicol. -2010. Vol. 48, № 3. - P. 803-806.

153. Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus 15 years on // J. Gen. Virol. - 2004. - Vol. 85, Pt. 11. - P. 3173-3188.

154. Simmonds P., Bukh J., Combet C. et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes // Hepatology. -2005. -Vol. 42, №4.-P. 962-973.

155. Sonnenbichler J., Zetl I. Biochemical effects of the flavonolignane silibinin on RNA, protein and DNA synthesis in rat liver // Progr. Clin. Biol. Res. 1986. -Vol. 213.-P. 319-333.

156. Stauch S., Kircheis G., Adler G. et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28, №5. - P. 856-864.

157. Stickel F., Patsenker E., Schuppan D. Herbal hepatotoxicity // J. Hepatol. -2005. Vol. 43, № 5. - P. 901-910.

158. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C//Hepatology. 2004. - Vol. 39, №4.-P. 1147-1171.

159. Stress-inducing effect of hypoxia of different origin and its correction with Inula Helenium L. tincture / K.L. Zelenskaya et al. // Bull. Exp. Biol. Med. -2005.-Vol. 139, №4.-P. 414-417.

160. Suh D.J., Jeong S.H. Current status of hepatitis C virus infection in Korea // Intervirology. 2006. - Vol. 49, № 1-2. - P. 70-75.

161. Sun I.C., Chen C.H., Kashiwada Y., Wu J.H., Wang H.K., Lee K.H. AntiAIDS agents 49. Synthesis, anti-HIV, and anti-fusion activities of IC9564 analogues based on betulinic acid // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, № 19. -P. 4271-4275.

162. Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G. et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy // Nat. Genet.-2009.-Vol. 41, № 10.-P. 1100-1104.

163. Suresh C., Zhao H., Gumbs A., Chetty C.S., Bose H.S. New ionic derivatives of betulinic acid as highly potent anti-cancer agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. - Vol. 22, №4. - P. 1734-1738.

164. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-a and ribavirin therapy for chronic hepatitis C // Nat. Genet. 2009. - Vol. 41, № 10. - P. 1105-1109.

165. Tang J., Kaslow R.A. Pharmacogenomic perspectives of chronic hepatitis C virus (HCV) infection // Pharmacogenomics J. 2004. - Vol. 4, № 3. - P. 171174.

166. Tang J.J., Li J.G., Qi W., Qiu W.W., Li P.S., Li B.L., Song B.L. Inhibition of SREBP by a small molecule, betulin, improves hyperlipidemia and insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques // Cell. Metab. 2011. - Vol. 13,1.-P. 44-56.

167. Tellinghuisen T L., Evans M. J., von Hahn T., You S., Rice C.M. Studying Hepatitis C virus: making the best of a bad virus // J. Virol. -2007. Vol. 81, № 17.-P. 8853-8867.

168. Wasley A., Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends // Sem. Liver Dis. 2000. - Vol. 20, № 1. - P. 1-16.

169. Weckesser S., Laszczyk M.N., Müller M.L., Schempp C.M., Schumann H. Topical treatment of necrotising herpes zoster with betulin from birch bark // Forsch. Komplementmed. 2010. -Vol. 17, № 5. - P. 271-273.

170. Weissenborn K., Tryc A.B., Heeren M. Worthmann H., Pflugrad H., Berding G., Bokemeyer M., Tillmann H.L., Goldbecker A. Hepatitis C virus infection and the brain // Metab. Brain Dis. -2009. Vol. 24, № 1. - P. 197-210.

171. Wolska K.I., Grudniak A.M., Fiecek B., Kraczkiewicz-Dowjat A., Kurek A. Antibacterial activity of oleanolic and ursolic acids and their derivatives // Cent. Eur. J. Biol. 2010. - Vol. 5, №5. - P. 543-553.

172. World Health Organization (WHO) Electronic resource. : Hepatitis B. Fact sheet No. 204. Electronic data. - Geneva: WHO, 2008. - Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html.

173. World Health Organization (WHO) Electronic resource. : Hepatitis C. Fact sheet no. 164. Electronic data. - Geneva: WHO, 2011. - Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs 164/en/index.html.

174. Wormser U., Zbinden G. Quantitative and qualitative changes of serum proteolytic activity in rats with liver damage induced by galactosamine. // Arch. Toxicol. 1986.-Vol. 59, №2.-P. 111-114.

175. Wu H.Y., Chang C.I., Lin B.W., Yu F.L., Lin P.Y., Hsu J.L., Yen C.H., Liao M.H., Shih W.L. Suppression of hepatitis B virus x protein-mediated tumorigenic effects by ursolic Acid // J. Agric Food Chem. 2011. - Vol. 59,-№ 5. - P. 17131722.

176. Xu D.Z., Xie Y., Li Z.Q. Clearance of HCV RNA in peripheral blood mononuclear cell as a predictor of response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2005. - Vol. 4, № 4. -P. 550-553.

177. Yan S.L., Huang C.Y., Wu S.T., Yin M.C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines // Toxicol, in Vitro. -2010. Vol. 24, № 3. - P. 842-848.

178. Yasui S., Fujiwara K., Tawada A., Fukuda Y., Nakano M., Yokosuka O. Efficacy of intravenous glycyrrhizin in the early stage of acute onset autoimmune hepatitis // Dig. Dis. Sci. 2011. - Vol. 56, № 12. - P. 3638-3647.

179. Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F. et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C // Gut. 2007. -Vol. 56, № 4. - P. 553-559.

180. Zein N.N., Rakela J., Krawitt E.L., Reddy K.R., Tominaga T., Persing D.H. Hepatitis C virus genotypes in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125, № 8. -P. 634-639.

181. Zeuzem S. Interferon-based therapy for chronic hepatitis C: current and future perspectives // Natur. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol. 5, № 11.-P. 610-622.

182. Zeuzem S., Berg T., Moeller B., Hinrichsen H., Mauss S., Wedemeyer H., Sarrazin C., Hueppe D., Zehnter E., Manns M.P. Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepat. 2009. - Vol. 16, № 2. -P. 75-90.

183. Zhang L., Zhang Y., Zhang L., Yang X., Lv Z. Lupeol, a dietary triterpene, inhibited growth, and induced apoptosis through down-regulation of DR3 in SMMC7721 cells // Cancer Invest. 2009. - Vol. 27, № 2. - P. 163-170.

184. Zignego A.L., Giannini C., Monti M., Gragnani L. Hepatitis C virus lymphotropism: lessons from a decade of studies // Dig. Liver Dis. 2007. -Vol. 39, Suppl. 1.-P. 38-45.