Клинико - фармакологическое обоснование дифференцированного подхода к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Касимова Алина Рашидовна

• Касимова Алина Рашидовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Касимова Алина Рашидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

1.2 Этиология и патогенез ВТЭО при эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

1.3 Факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений

1.4 Характеристика основных лекарственных средств, применяющихся для профилактики ВТЭО в ортопедии

1.4.1 Нефракционированный и низкомолекулярный гепарины

1.4.2 Дабигатрана этексилат

1.4.3 Ривароксабан

1.4.4. Апиксабан

1.4.5 Ацетилсалициловая кислота

1.5 Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей

1.6 Фармакогенетические особенности метаболизма дабигатрана этексилата и ривароксабана

1.6.1 Дабигатрана этексилат

1.6.2 Ривароксабан

1.7 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика клинического материала

2.1.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в сравнительный анализ применения АСК

2.1.2 Клиническая характеристика пациентов, включенных в анализ влияния носительства однонуклеотидных полиморфизмов гена АВСВ1

2.1.3 Исследуемые показатели

2.2 Техника хирургического вмешательства

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинический метод

2.3.2. Клинико-лабораторный метод

2.3.3 Молекулярно-генетический метод 2.3.4. Анализ амбулаторного этапа

2.3.5 Фармакоэкономический метод

2.3.6 Статистический метод

55

56

59

63

63

64

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СТАЦИОНАРНОГО ЭТАПА ТРОМБОПРОФИЛАКТИКИ

3.1 Определение доли пациентов без дополнительных факторов риска ВТЭО, поступающих для эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава

3.1.1 Доля пациентов без дополнительных факторов риска развития ВТЭО, поступающих для эндопротезирования коленного сустава

3.1.2 Доля пациентов без дополнительных факторов риска развития ВТЭО, поступающих для эндопротезирования тазобедренного сустава

3.2 Анализ влияния хирургических и медикаментозных факторов на геморрагические осложнения

3.2.1 Влияние техники хирургического вмешательства и лекарственного средства для тромбопрофилактики на интраоперационную, дренажную и суммарную кровопотерю у пациентов после ЭП КС

3.2.2 Влияние техники хирургического вмешательства и лекарственного средства для тромбопрофилактики на течение анемии у пациентов после эндопротезирования коленного сустава

3.2.3 Динамика лабораторных показателей у пациентов после ЭП КС

3.2.4 Влияние техники хирургического вмешательства и лекарственного средства для тромбопрофилактики на интраоперационную, дренажную и суммарную кровопотерю у пациентов после ЭП ТБС

3.2.5 Влияние техники хирургического вмешательства и лекарственного средства для тромбопрофилактики на течение анемии у пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава

3.2.6 Динамика лабораторных показателей, у пациентов после ЭП ТБС

3.3 Резюме

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ АМБУЛАТОРНОГО ЭТАПА ТРОМБОПРОФИЛАКТИКИ

4.1 Приверженность пациентов продленной тромбопрофилактике после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава

4.1.1. Факторы, влияющие на комплаентность пациентов после ЭП КС

4.1.2 Факторы, влияющие на комплаентность пациентов после ЭП ТБС

4.2 Анализ безопасности применения лекарственных средств на амбулаторном этапе

4.2.1 Структура геморрагических и тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного сустава

4.2.2 Структура геморрагических и тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава

4.3 Резюме

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ

5.2.1 Моделирование финансовых затрат при применении дифференцированной ТП в ЛПУ

5.2.2 Экономия затрат на 100 эндопротезирований коленного или тазобедренного сустава

5.3 Резюме

ГЛАВА 6. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

6.1 Распространенность полиморфизмов в гене ABCB1

6.2 Клиническое значение полиморфизмов в гене ABCB1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико - фармакологическое обоснование дифференцированного подхода к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей - процедура, улучшающая качество жизни пациентов во всем мире. Оно приводит к купированию болевого синдрома, восстановлению двигательной активности, возвращению привычного образа жизни пациента и снижает нагрузку на систему социального страхования, снижая уровень инвалидизации населения. В настоящее время, ввиду усовершенствовавшейся техники хирургического вмешательства и большей доступности, операции эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава составляют до 75-80% всех оперативных вмешательств в ведущих ортопедических отделениях и профильных клиниках [1, 2, 3, 4].

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят бессимптомные тромбозы, обнаруживаемые при ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) сосудов, тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболию легочной артерии, являются потенциально опасными для жизни осложнениями эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей.

Частота различных тромбоэмболических осложнений не одинакова. Бессимптомные тромбозы глубоких вен, диагностируемые только при скрининговом УЗДГ сосудов, по данным разных авторов, выявляют после первичного эндопротезирования в 12,6-31,1% случаях [5, 6]. Клинически значимые тромбозы глубоких вен встречаются гораздо реже - в 0,75-2,1 % случаев [7, 8]. Наиболее тяжелое осложнение — тромбоэмболия легочной артерии, которая регистрируется в 0,41-1,93% случаев [8].

В настоящее время общепринято при оценке эффективности тромбопрофилактики учитывать частоту только симптоматических тромбоэмболий. Данный подход обусловлен отсутствием различий в клинических исходах между группами пациентов с развитием нелетальных бессимптомных ВТЭО и без них через 2 года после тотального эндопротезирования КС [5].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на многолетний опыт применения периоперационной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедических операций, до настоящего времени ведутся дискуссии о выборе оптимального лекарственного средства. На сегодняшний день разработано и применяется большое количество стратегий, которые закреплены в национальных руководствах многих стран. Однако выбор лекарственного средства для тромбопрофилактики часто производится субъективно на основе личных предпочтений лечащего врача, нормативных актов лечебного учреждения и сложившихся моделей практики.

Лекарственные средства, назначаемые для предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений, несут в себе собственный риск развития различных видов лекарственной непереносимости и геморрагических осложнений (в том числе массивных жизнеугрожающих кровотечений). Геморрагические осложнений стандартной агрессивной тромбопрофилактики, являясь потенциально жизнеугрожающими, приводят к негативным последствиям для пациента (усугубляя страдания и снижая качество жизни), лечебного учреждения (увеличивая продолжительность госпитализации и нагрузку на медицинский персонал) и системы здравоохранения (приводя к увеличению стоимости законченного случая эндопротезирования). Таким образом, индивидуализация профилактического лечения на основе рассчитанных факторов риска позволит предотвратить ненужную агрессивную профилактику для пациентов с низким риском и обеспечить профилактику для пациентов с высоким риском.

Цель исследования - обосновать, разработать и апробировать в клинике дифференцированный подход к выбору различных схем фармакологической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов при плановом тотальном эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава.

Задачи исследования:

1. Определить долю пациентов, поступающих для планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, с отсутствием дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений.

2. Провести сравнительную оценку влияния хирургических и медикаментозных факторов на объем кровопотери и геморрагические осложнения у пациентов после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава на госпитальном этапе.

3. Оценить безопасность различных схем медикаментозной тромбопрофилактики на амбулаторном этапе у профильных пациентов с отсутствием дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений.

4. Провести сравнительный анализ приверженности пациентов к различным схемам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, рекомендованным при выписке из стационара после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

5. Изучить клинико-экономическую целесообразность дифференцированного подхода к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у профильных пациентов.

6. Изучить распространённость полиморфизмов ^1128503, ^2032582, ^4148738 в гене АВСВ1 и проанализировать их клиническую значимость у пациентов, получавших дабигатран и ривароксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов.

Научная новизна исследования 1. Получены новые данные о доле пациентов, поступающих для планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, с отсутствием дополнительных факторов риска развитии венозных тромбоэмболических осложнений.

2. Впервые изучена частота встречаемости полиморфизмов гена АВСВ1 в популяции пациентов, нуждающихся в плановом эндопротезировании коленного сустава, и определен сцепленный характер наследования полиморфизмов rs4148738, rs 2032582 и rs1128503.

3. Впервые установлено, что у носителей полиморфизмов гена АВСВ1 rs 4148738 (p=0,03) или rs2032582 (p=0,02), получавших дабигатран, а также минорного аллеля rs1128503 (p=0,03) и rs2032582 (p=0,04), получавших ривароксабан, отмечена значимо большая частота сохранения анемии на 5-е сутки после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава.

Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы Установлено, что среди поступающих для эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава доля пациентов без дополнительных факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений составляет соответственно 57,5 и 45,6%, что позволяет рассматривать их как кандидатов для проведения тромбопрофилактики с применением ацетилсалициловой кислоты.

Предложенный дифференцированный подход к назначению фармакологической тромбопрофилактики продемонстрировал высокую клинико-экономическую эффективность, что позволяет рекомендовать его применение в широкой клинической практике.

Снижение объема периоперационной кровопотери при эндопротезировании коленного сустава с применением турникета и отсутствием дренирования послеоперационной раны при отсутствии венозных тромбоэмболических осложнений является обоснованием для широкого использования данной техники операции у профильных пациентов.

Получены популяционные данные частоты встречаемости полиморфизмов rs4148738, rs 2032582 и rs1128503 гена АВСВ1 и определен сцепленный характер наследования данных полиморфизмов.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационного исследования включала в себя планирование исследования, сбор и формирование базы данных, анализ полученных результатов, их интерпретацию и статистическую обработку с последующими выводами. Основой для методологии послужили труды отечественных и зарубежных исследователей, посвященных изучению профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава. В диссертационном исследовании применялись инструментальные, клинические и статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дополнительные факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений отсутствуют у 57,5% и 45,6% пациентов, поступающих для планового эндопротезирования коленного сустава и тазобедренного сустава соответственно.

2. Кровопотеря со 2-х суток после операции определяется лекарственным средством, назначаемым для тромбопрофилактики, и минимальна при применении АСК, при этом при эндопротезировании коленного сустава интраоперационная и скрытая кровопотеря зависит от техники хирургического вмешательства и минимальна при использовании турникета и отсутствии дренирования.

3. Прием ацетилсалициловой кислоты ассоциирован со значимо меньшим количеством и меньшей тяжестью геморрагических осложнений по сравнению с дабигатраном этексилатом и ривароксабаном на амбулаторном этапе.

4. Вне зависимости от лекарственного средства, рекомендованного для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, 12,75% пациентов отказываются от ее приема на амбулаторном этапе.

5. Выделение группы пациентов без дополнительных факторов риска развития ВТЭО с ранней активизацией больных после планового ЭП и последующим назначением им ацетилсалициловой кислоты обеспечивает сокращение финансовых затрат на лекарственные средства на 43,05%.

6. Вероятность сохранения анемии на 5-е сутки после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава выше у пациентов-носителей гб2032582 (ОО) как при приеме дабигатрана этексилата, так и при приеме ривароксабана по сравнению с гаплотипами ОТ и ТТ

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов проведенного исследования определяется использованием современных методов сбора и обработки исходной информации, репрезентативным объемом выборки обследованных лиц (в исследование включены 1120 пациентов после эндопротезирования КС или ТБС, рандомизированные в три клинические группы в зависимости от лекарственного средства, применяемого для профилактики ВТЭО, и 606 пациентов для изучения фармакогенетики дабигатрана этексилата и ривароксабана), применением информативных адекватных поставленным задачам методик исследования, обработкой полученных результатов с применением непараметрических методов статистики. Лабораторная часть диссертационной работы проводилась на оборудовании, имеющем необходимые сертификаты.

Результаты диссертационного исследования были доложены на XIII международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (11-13 октября 2018, Санкт-Петербург); VII Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств, биомедицинских клеточных продуктов и клинических испытаний медицинских изделий» (10-11 июня 2019, Санкт-Петербург); VIII Международном молодежном медицинском конгрессе (5-6 декабря 2019, Санкт-Петербург); Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (27-29 мая 2020, Санкт-Петербург).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России для публикации основных

научных результатов диссертаций. В опубликованных работах в полной мере изложены основные положения диссертации. В диссертации отсутствуют недостоверные сведения об опубликованных соискателем ученой степени работах, в которых изложены основные научные результаты диссертации.

Работа рассмотрена и одобрена локальным комитетом по этике ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России.

Личное участие автора в получении результатов Диссертанту принадлежит существенная роль в выборе направления исследования. Клинический отбор пациентов и рандомизация в клинические группы производились диссертантом. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии диссертанта как на этапе постановки цели и задач, апробации методических подходов и их выполнения, так и при обработке первичной информации, статистической обработки результатов, обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Диссертантом проведен анализ литературных данных по вопросам применения различных лекарственных средств для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, а также о различных однонуклеотидных полиморфизмах гена АВСВ1, влияющих на исходы применения дабигатрана этексилата и ривароксабана у пациентов после ортопедических операций.

Объем и структура диссертации Оформление диссертации соответствует ГОСТ Р 7.0.11-2011. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 30 таблиц и 32 рисунка. Список литературы включает 1 68 источников, из них 18 отечественной и 150 зарубежной литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Тотальное эндопротезирование коленного (ТЭП КС) и тазобедренного сустава (ТЭП ТБС) — успешные процедуры, улучшающие качество жизни миллионов пациентов во всем мире. Количество операций по эндопротезированию крупных суставов нижних конечностей экспоненциально растет во всех развитых странах. В России в 2016 году было выполнено около 100 тыс. операций по замене тазобедренного или коленного сустава [1]. Kurtz с соавт. [4] предсказали, что к 2030 году количество первичных эндопротезирований тазобедренного и коленного суставов увеличится на 174% и 673% соответственно. Увеличению количества операций также способствует увеличение продолжительности жизни населения в развитых и развивающихся странах.

Крупные ортопедические операции сопряжены с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) - симптоматического и бессимптомного тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [6]. При этом венозная тромбоэмболия остается наиболее предотвратимой причиной смерти госпитализированных пациентов. К основным ортопедическим операциям, вызывающим наибольшую озабоченность, относят операции тотального эндопротезирования коленного сустава, тотального эндопротезирования тазобедренного сустава и проксимальные переломы бедренной кости. Развитие ВТЭО приводит к негативным последствиям для пациента, осложняя течение послеоперационного периода, а в ряде случаев приводя к развитию хронических заболеваний. После первичного тромбоэмболического эпизода ВТЭО рецидивирует примерно у 25% пациентов в течение последующих 10 лет [9]. Для системы здравоохранения развитие тромбоэмболических осложнений также имеет негативные последствия, увеличивая продолжительность госпитализации, «стоимость болезни» и частоту повторных госпитализаций.

Обструкция легочной артерии или ее ветвей потенциально опасна для жизни, а в случае выживания пациента может привести к хроническим осложнениям с неблагоприятным прогнозом, таким как тромбоэмболическая легочная гипертензия (примерно у 0,1-3,8% пациентов) [8, 10]. Тромбозы глубоких вен являются основным промежуточным процессом, необходимым для развития ТЭЛА, связанной с хирургическим вмешательством, и повышают риск ее развития. Кроме того, приблизительно у 5-10% пациентов с симптоматическими ТГВ развивается тяжелый посттромботический синдром, который проявляется венозными язвами, периферическим отеком и хронической болью. Данные осложнения могут развиваться через 10 или более лет после перенесенного тромбоза [10, 11, 12].

Важно отметить, что частота различных тромбоэмболических осложнений не одинакова. Клинически незначимые тромбозы глубоких вен после первичного эндопротезирования могут выявляться при проведении УЗДГ в 12,6-31,1% случаев [5, 6]. Частота клинически значимых тромбозов глубоких вен значительно ниже и составляет в среднем от 0,75 до 2,1%. [7, 8] Еще реже встречается наиболее тяжелое осложнение — тромбоэмболия легочной артерии: от 0,41 до 1,93% [11].

Частота послеоперационных ВТЭО со временем снижается, вероятно, из-за комбинации рутинной фармакологической тромбопрофилактики, широкого применения ранней активизации больных и изменившимся подходам к послеоперационному обезболиванию. Однако оценка риска развития тромбоэмболических осложнений показывает, что при современных хирургических техниках около 4,3% пациентов, перенесших крупные ортопедические операции, имели бы симптоматическое ВТЭО без профилактики [6].

В настоящее время общепринято при оценке эффективности тромбопрофилактики учитывать частоту только симптоматических тромбоэмболий. Данный подход обусловлен отсутствием различий в клинических исходах между группами пациентов с развитием нелетальных бессимптомных ВТЭО и без них через 2 года после тотального эндопротезирования КС [5].

1.2 Этиология и патогенез ВТЭО при эндопротезирования тазобедренного или

коленного сустава

Венозные тромбоэмболические осложнения представляют собой многофакторное заболевание, включающее взаимодействие между приобретенной или наследственной предрасположенностью к тромбозу и воздействием окружающей среды. В этиопатогенезе венозных тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах можно выделить два основных звена -непосредственно хирургическая травма и эндотелиальная дисфункция [13].

В настоящее время под травматичностью операции понимают большое количество патологических процессов, а не просто повреждение тканей в зоне хирургического вмешательства. Хирургический стресс проявляется многофункциональными изменениями, происходящими в организме пациента под влиянием агрессивных факторов хирургического вмешательства: психоэмоционального возбуждения, боли, повреждения мягких тканей и кровеносных сосудов, патологических рефлексов и массивной кровопотери.

Изменения в организме, происходящие на фоне хирургического вмешательства, представляют собой программируемый стресс, следствием которого являются существенные изменения реологических свойств крови. Совокупность нарушений регуляции в системе гемостаза, приводящих к повышению свёртывающей способности, замедление кровотока в конечности и повреждение сосудистой стенки составляют триаду Вирхова, лежащую в основе патогенеза тромбоэмболических осложнений. В патогенезе развития тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов пусковым механизмом является массивная травма тканей, повреждение кровеносных сосудов и обнажение сосудистого коллагена [13].

Выброс катехоламинов в ответ на хирургических стресс также увеличивает агрегационные свойства тромбоцитов. При этом активизируется как сосудисто -тромбоцитарное (за счет выброса в кровоток тромбопластических факторов из тромбоцитов), так и коагуляционное (за счет высвобождения тромбопластических веществ из стенки сосудов) звенья гемостаза [14, 15]. Внешний путь

коагуляционного гемостаза приводит к образованию первичного сгустка и при массивном повреждении тканей происходит в течение 15 секунд [14]. Повреждение эндотелия сосудов запускает свертывание крови по внутреннему пути. В норме эндотелий секретирует антикоагулянтные факторы, препятствующие адгезии форменных элементов к стенке сосуда. При травме сосуда эта способность теряется, и на месте повреждения формируется сначала тромбоцитарный тромб, а затем фибриновый тромб.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании коленного сустава в 1,5-2 раза выше, чем при эндопротезировании тазобедренного сустава [11]. Это обусловлено некоторыми особенностями хирургического вмешательства. При эндопротезировании коленного сустава производится выраженное сгибание в коленном суставе, компрессия сосудов в подколенной ямке, а также манипуляции в костном канале во время установки эндопротеза. Все это ведет к активации свертывания крови по внешнему пути и образованию большого количества тромбина. Кроме того, применяемый при протезировании коленного сустава костный цемент для стабилизации компонентов эндопротеза в трубчатых костях также активизирует гемостаз и увеличивает риск тромбообразования. Еще одним фактором тромбообразования является наложение турникета, что приводит к стазу крови, перерастяжению и микроразрывам сосудистой стенки [16].

Таким образом, патогенез тромбообразования при хирургическом вмешательстве может быть представлен в виде сменяющих друг друга процессов: хирургическая агрессия запускает классическую триаду Вирхова: интраоперационная травма сосудов, замедление кровотока из-за вынужденного положения конечности и наложения турникета при эндопротезировании коленного сустава и активация коагуляционного гемостаза. Далее каскад цитокинов и гуморальных медиаторов провоцируют нарушение сосудистого тонуса и миграцию лейкоцитов к месту повреждения сосуда. Вследствие этого на протяжении сосудов образуются конгломераты, состоящие из нитей фибрина и форменных элементов

крови. Отрываясь от сосудистой стенки, данные конгломераты могут вызывать тромбоэмболию.

Действие факторов продолжается в послеоперационном периоде. Важную роль играют такие факторы, как послеоперационная боль и вынужденная иммобилизация пациентов.

1.3 Факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений

Пациенты с патологией крупных суставов нижних конечностей имеют предпосылки к развитию венозных тромбозов. Патология крупных суставов способствует снижению активности и малоподвижному образу жизни пациентов. В силу этих обстоятельств снижается тонус сосудов в системе нижней полой вены, нарушается венозный отток, изменяются реологические свойства крови и страдает эндотелий венозных сосудов.

Несколько крупных исследований были посвящены выявлению факторов риска развития ВТЭО после общих хирургических вмешательств [3, 7, 8, 21]. Так, группой врачей, медсестер и ученых во главе с доктором Caprim была разработана система оценки риска, впервые опубликованная в 1991 г. [17].

Одиннадцати отдельным факторам риска присваивались один или несколько баллов в зависимости от их относительного риска развития тромботического события. Такие факторы, как хирургическое вмешательство или онкология, получили 2 балла, в то время как варикозное расширение вен или прием оральных контрацептивов были оценены в один балл. Первоначальное присвоение баллов основывалось на относительном риске тромбоза для каждого фактора риска с использованием современной литературы в то время. Например, онкология или тромбоз в прошлом были более весомыми факторами риска, чем отек нижних конечностей. Общий балл для каждого пациента сравнивался с частотой клинически выраженных событий ВТЭО через 30 дней для подтверждения модели. Это позволило классифицировать пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска на основе частоты тромбозов для каждой группы. Клиническая частота тромбоэмболических событий для каждой группы, с другой стороны,

может быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов, что позволяет выбрать тромбопрофилактику, адекватную для обеспечения оптимальной защиты от тромбоза конкретного пациента.

С момента своего внедрения в 1991 году система оценки риска развития ВТЭО Сарпш была апробировано на более чем 250 000 пациентов в ходе более чем 100 клинических испытаний по всему миру [18, 19, 20]. Следует отметить, что пороговое значение между группами риска варьируется в зависимости от тестируемой хирургической популяции. Так девятое издание Руководства по антитромботической терапии и профилактике тромбоза Американского колледжа торакальных хирургов определяет группу высокого риска как оценку 5 баллов или более для пациентов общехирургического профиля [21]. Эта порог, однако, не подходит для всех хирургических специальностей. Позже было показано, что оценка 12 баллов является признаком очень высокого риска развития ВТЭО для пациентов с переломом бедра [20]. Анализ 1078 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, был проведен, чтобы установить пороговое значение для этих пациентов. Krauss и соавторы обнаружили, что пациенты после тотального эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава от 10 баллов и более были подвержены высокому риску ВТЭО, и авторы представили данные о том, что эта группа очень высокого риска выиграет от традиционных антикоагулянтов (то есть в их случае потенциальный риск развития осложнений от приема антикоагулянтов ниже чем риск развития ВТЭО). Пациенты же с более низким баллом могли безопасно получать АСК в качестве тромбопрофилактики в соответствии с их результатами [19].

Тем не менее, факторы риска ВТЭО после ортопедических операций определены не так хорошо. Принимая во внимание, что эндопротезирование может считаться фактором риска развития ВТЭО само по себе, остается до конца не ясным, какую роль играют другие факторы во влиянии на риск послеоперационной тромбоэмболии.

Исследования по оценке риска развития ВТЭО после ТЭП коленного или тазобедренного сустава, доступные в настоящее время в литературе, имеют

многочисленные ограничения, включая небольшой размер выборки, ограниченные сроки наблюдения и / или неполные данные [4, 22, 25, 37, 43]. Кроме того, в некоторых исследованиях риска развития ВТЭО после ортопедических операций с участием больших групп пациентов [6, 13] для выявления осложнений используются данные Международной классификации болезней 9-й (МКБ-9) или 10-й редакции (МКБ-10). Хотя такое кодирование часто полезно для выявления известных сопутствующих заболеваний, существуют опасения относительно занижения сведений и/или неточных сообщений о периоперационных осложнениях. Такие проблемы будут и впредь препятствовать исследованиям, основанным на больших базах данных, в которых значительная часть периоперационной информации кодируется больничным персоналом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касимова Алина Рашидовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шубняков, И.И. Эпидемиология первичного эндопротезирования тазобедренного сустава на основании данных регистра артропластики РНИИТО им. Р.Р. Вредена / И.И. Шубняков, Р.М. Тихилов, Н.С. Николаев [и др.] // Травматология и ортопедия России. - 2017. - Т. 23, № 2. - С. 81-101.

2. Myers, G.J. Endoprosthetic replacement of the distal femur for bone tumours: long-term results / G.J. Myers, A.T. Abudu, S.R. Carter [et al.] // J. Bone Joint Surg. Br. - 2007. - Vol. 89, N 4. - P. 521-526.

3. Kurtz, S. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030 / S. Kurtz, K. Ong, E. Lau [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 2007. - Vol. 89, N 4. - P. 780-785.

4. Kurtz, S.M. Impact of the economic downturn on total joint replacement demand in the United States: updated projections to 2021 / S. Kurtz, K. Ong, E. Lau [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 2014. - Vol. 96, N 8. - P. 624-630.

5. Ast, M.P. Clinical outcomes of patients with non-fatal VTE after total knee arthroplasty / M.P. Ast, A.H. Gorab, T.R. Banka [et al.] // J. Arthroplasty. - 2014. -Vol. 29, N 1. - P. 37-39.

6. Falck-Ytter, Y. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / Y. Falck-Ytter, C.W. Francis, N.A. Johanson [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, N 2 Suppl. - P. e278S-e325S.

7. Freedman, K.B. A meta-analysis of thromboembolic prophylaxis following elective total hip arthroplasty / K.B. Freedman, K.R. Brookenthal, R.H. Fitzgerald Jr. [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am. - 2000. - Vol. 82-A, N 7. - P. 929-938.

8. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / W.H. Geerts, D. Bergqvist, G.F. Pineo [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 133, N 6 Suppl. - P. 381S-453S.

9. Becattini, C. Treatment of venous thromboembolism with new anticoagulant agents / C. Becattini, G. Agnelli // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 67, N 16. - P. 1941-1955.

10. Kahn, S.R. The post-thrombotic syndrome / S.R. Kahn // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2016. - N 1. P. 413-418.

11. Di Nisio, M. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism / M. Di Nisio, N. van Es, H.R. Buller // Lancet. - 2016. - Vol. 388, N 10063. - P. 3060-3073.

12. Saleh, J. Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism Considerations in Orthopedic Surgery / J. Saleh, M.M. El-Othmani, K.J. Saleh // Orthop. Clin. North Am.

- 2017. - Vol. 48, N 2. - P. 127-135.

13. Рязанцев, Д.И. Анализ риска развития тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании суставов у пациентов пожилого возраста в раннем послеоперационном периоде / Д.И. Рязанцев, М.Ю. Прохорова, А.Д. Ченский [и др.] // Вестник Ивановской ГМА. - 2016. - Т. 21, №2. - С. 35-39.

14. Rosenfeld, B.A. Neuroendocrine stress hormones do not recreate the postoperative hypercoagulable state / B.A. Rosenfeld, N.D. Nguyen, I. Sung, N. Faraday // Anesth Analg. - 1998. - Vol. 86, N 3. - P. 640-645.

15. Parvizi, J. Symptomatic pulmonary embolus after joint arthroplasty: stratification of risk factors / J. Parvizi, R. Huang, I.J. Raphael [et al.]. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2014. - Vol. 472, N 3. - P. 903-912.

16. Smith, J.O. Osteotomy around the knee: evolution, principles and results / J.O. Smith, A.J. Wilson, N.P. Thomas // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. - 2013.

- Vol. 21, N 1. - P. 3-22.

17. Caprini, J.A. Clinical Assessment of venous thromboembolic risk in surgical patients / J.A. Caprini, J.I. Arcelus, J.H. Hasty [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 1991.

- Vol. 17, suppl. 3. - P. 304-312.

18. Laryea, J.B. Venous thromboembolism prophylaxis / J.B. Laryea // Clin. Colon. Rectal. Surg. - 2013. - Vol. 26, N 3. - P. 153-159.

19. Krauss, E.S. Implementation and Validation of the 2013 Caprini Score for Risk Stratification of Arthroplasty Patients in the Prevention of Venous Thrombosis / E.S.

Krauss, A. Segal, M. Cronin [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2019. - Vol. 25:1076029619838066. doi: 10.1177/1076029619838066.

20. Luksameearunothai, K. Usefulness of clinical predictors for preoperative screening of deep vein thrombosis in hip fractures / K. Luksameearunothai, Sa- P. Ngasoongsong, N. Kulachote [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2017. - Vol. 18, N 1. - P. 208 doi:10.1186/s12891-017-1582-5.

21. Gould, M.K. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / M.K. Gould, D.A. Garcia, S.M. Wren [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, N 2 Suppl. - P. e227S-e277S.

22. Björk, I. Mechanism of the anticoagulant action of heparin / I. Björk, U. Lindahl // Mol. Cell Biochem. - 1982. - Vol. 48, N 3. - P. 161-182.

23. Hirsh, J. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians evidence-based clinical Practice guidelines (8th Edition) / J. Hirsh, K.A. Bauer, M.B. Donati [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 313, N 6 Suppl. - P. 141S-159S.

24. Boneu B. Pharmacokinetics of heparin and low molecular weight heparin / B. Boneu, C. Caranobe, P. Sie // Baillieres Clin. Haematol. - 1990. - Vol. 3, N 3. - P. 531-544.

25. Levine, R.L. How frequently is venous thromboembolism in heparin-treated patients associated with heparin-induced thrombocytopenia? / R.L. Levine, D. McCollum, M.J. Hursting // Chest. - 2006. - Vol. 130. - P. 681-687.

26. Warkentin, T.E. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin / T.E. Warkentin, M.N. Levine, J. Hirsh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1330-1335.

27. Bhandari, M. The effects of standard and low molecular weight heparin on bone nodule formation in vitro / M. Bhandari, J. Hirsh, J.I. Weitz [et al.] // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 80. - P. 413-417.

28. Shaughnessy, S.G. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from fetal rat calvaria / S.G. Shaughnessy, E. Young, P. Deschamps, J. Hirsh // Blood. - 1995. - Vol. 86. - P. 1368-1373.

29. Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии» // Травматология и ортопедия России. - 2012. - 1 (приложение). С. 2-24.

30. Hill, J. Guideline Development Group. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital: summary of the NICE guideline / J. Hill, T. Treasure // Heart. - 2010. - Vol. 96, N 11. - P. 879-882.

31. Scotish Intercollegiate Guidelines Network (2010) Prevention and management of venous thromboembolism. URL: http://www.sign. ac.uk/ guidelines/fulltext/122/ index. html.

32. AAOS - American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical guideline on prevention of symptomatic pulmonary embolism in patients undergoing total hip or knee arthroplasty. URL: http://www.aaos.org/ research/guidelines/VTE/VTE_full_guideline.pdf+

33. Garcia, D.A. Parenteral anticoagulants: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines / D.A. Garcia, T.P. Baglin, J.I. Weitz, M.M. Samama // Chest.

- 2012. - Vol. 141. - P. e24S-e43S.

34. Martel, N. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis / N. Martel, J. Lee, P.S. Wells // Blood. - 2005. - Vol. 106, N 8. - P. 2710-2715.

35. Warkentin, T.E. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia / T.E. Warkentin, J.I. Sheppard, C.S. Sigouin [et al.] // Blood.

- 2006. - Vol. 108, N 9. - P. 2937-2941.

36. Warkentin, T.E. HIT: more than just heparin / T.E. Warkentin // Blood. -2010. - Vol. 115, N 9. - P. 664-1665.

37. Palmer, A.J. Efficacy and safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thrombo-embolism prophylaxis in orthopaedic surgery: a meta-analysis of randomised clinical trials / A.J. Palmer, K. Koppenhagen, B. Kirchhof [et al.] // Haemostasis. - 1997. - Vol. 27. - P. 75-84.

38. Howard, A.W. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis following total knee arthroplasty. A meta-analysis of randomized trials / A.W. Howard, S.D. Aaron // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 79. - P. 902-906.

39. Westrich, G.H. Meta-analysis of thromboembolic prophylaxis after total knee arthroplasty / G.H. Westrich, S.B. Haas, P. Mosca, M. Peterson // J. Bone Joint Surg. Br. - 2000. - Vol. 82-B. - P. 795-800.

40. Brookenthal, K.R. A meta-analysis of thromboembolic prophylaxis in total knee arthroplasty / K.R. Brookenthal, K.B. Freedman, P.A. Lotke [et al.] // J. Arthroplasty. - 2001. - Vol. 16. - P. 293-300.

41. Handoll, H.H. Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures / H.H. Handoll, M.J. Farrar, J. McBirnie [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - Vol. 4. - CD000305.

42. Mismetti, P. Prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery with vitamin K antagonists: a meta-analysis / P. Mismetti, S. Laporte, P. Zufferey [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 2. - P. 1058-1070.

43. Horner, D. Pharmacological thromboprophylaxis to prevent venous thromboembolism in patients with temporary lower limb immobilization after injury: systematic review and network meta-analysis / D. Horner, J.W. Stevens, A. Pandor [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 18, N 2. - P. 422-438.

44. Suen, K. Low-molecular-weight heparin and the relative risk of surgical site bleeding complications: results of a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of venous thromboprophylaxis in patients after total joint arthroplasty / K. Suen, R.N. Westh, L. Churilov, A.J. Hardidge // J. Arthroplasty. - 2017. - Vol. 32, N 09. - P. 2911-2919.

45. Junqueira, D.R. Unfractionated heparin versus low molecular weight heparins for avoiding heparin-induced thrombocytopenia in postoperative patients / D.R. Junqueira, L.M. Zorzela, E. Perini // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - N 4. -CD007557. doi: 10.1002/14651858.CD007557.pub3

46. Инструкция по медицинскому применению дабигатрана этексилата [Эл. ресурс]. // Государственный реестр лекарственных средств. - URL: http://grls.rosminzdrav.m/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=006e99fc-9ecc-49b3-83f2-f631855137c9&t= (10.01.2020)

47. Stangier, J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate / J. Stangier // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 47, N 5. - P. 285-295.

48. Kendoff, D. Oral thromboprophylaxis following total hip or knee replacement: review and multicentre experience with dabigatran etexilate / D. Kendoff, C. Perka, H.M. Fritsche [et al.] // Open Orthop. J. - 2011. - Vol. 5. - P. 395-399.

49. Hankey, G.J. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor / G.J. Hankey, J.W. Eikelboom // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1436-1450.

50. Stangier, J. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects / J. Stangier, K. Rathgen, H. Stahle [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 64. - P. 292-303.

51. Ebner, T. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity / T. Ebner, K. Wagner, W. Wienen // Drug Metab. Dispos. - 2010. -Vol. 38. - P. 1567-1575.

52. Kendoff, D. Oral thromboprophylaxis following total hip or knee replacement: review and multicentre experience with dabigatran etexilate / D. Kendoff, C. Perka, H.M. Fritsche [et al.] // Open Orthop J. - 2011. - Vol. 5. - P. 95-399.

53. Bloch, B. Thromboprophylaxis with dabigatran leads to an increased incidence of wound leakage and an increased length of stay after total joint replacement / B. Bloch, V. Patel, A. Best // Bone Joint J. - 2014. - Vol. 96-B, N 1. - P. 122-126.

54. Rosencher, N. Dabigatran etexilate for thromboprophylaxis in over 5000 hip or knee replacement patients in a real-world clinical setting / N. Rosencher, C. Samama, M. Feuring [et al.] // Thromb J. - 2016. - Vol. 14. - P. 8.

55. Gill, S.K. Wound problems following hip arthroplasty before and after the introduction of a direct thrombin inhibitor for thromboprophylaxis / S.K. Gill, A. Theodorides, N. Smith [et al.] // Hip Int. - 2011. - Vol. 21, N 6. - P. 678-683.

56. Mommsen, P. Effects of thromboembolism prophylaxis with dabigatran on perioperative blood loss and wound secretion in primary hip arthroplasty / P. Mommsen, M. Doering, C. Egidy [et al.] // Technol. Health Care. - 2014. - Vol. 22, N 6. - P. 901908.

57. Рыбников, А.В. Эффективность профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании крупных суставов у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом (проспективное исследование) / А.В. Рыбников, Е.И. Бялик, Т.М. Решетняк [и др.] // Политравма. - 2016. - № 2. -С. 48-54.

58. Senay, A. Incidence of symptomatic venous thromboembolism in 2372 knee and hip replacement patients after discharge: data from a thromboprophylaxis registry in Montreal, Canada / A. Senay, M. Trottier, J. Delisle et al. // Vasc. Health Risk Manag. -2018. - Vol. 14. - P. 81-89.

59. Vanassche, T. Reversal of dabigatran by idarucizumab: when and how? / T. Vanassche, A. Greinacher, P. Verhamme // Expert Rev. Hematol. - 2016. - Vol. 9, N 6. - P. 519-528.

60. Vosko, M.R. Real-life experience with the specific reversal agent idarucizumab for the management of emergency situations in dabigatran-treated patients: a series of 11 cases / M.R. Vosko, C. Bocksrucker, R. Drwila [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2017. - Vol. 43, N 3. - P. 306-317.

61. Fanikos, J. Global Use of Idarucizumab in Clinical Practice: Outcomes of the RE-VECTO Surveillance Program / J. Fanikos, D. Murwin, F. Gruenenfelder [et al.] // Thromb. Haemost. - 2020. - Vol. 120, N 1. - P. 27-35.

62. Инструкция по медицинскому применению ривароксабана [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e53200a2-2a4e-49d3-8f1c-e49c0949518b&t=

63. Mueck, W. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban / W. Mueck, J. Stampfuss, D. Kubitza, M. Becka // Clin. Pharmacokinet. -2014. - Vol. 53, N 1. - P. 1-16.

64. Mueck, W. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects / W. Mueck, D. Kubitza, M. Becka // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 76. - P. 455-466.

65. Gnoth, M.J. In vitro and in vivo P glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban / M.J. Gnoth, U. Buetehorn, U. Muenster [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther.

- 2011. - Vol. 338. - P. 372-380.

66. Tran, H. New oral anticoagulants: a practical guide on prescription, laboratory testing and peri-procedural/bleeding management / H. Tran, J. Joseph, L. Young [et al.] // Intern. Med. J. - 2014. - Vol. 44. - P. 525-536.

67. Kreutz, R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban an oral, direct factor Xa inhibitor / R. Kreutz // Curr. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 9, N 1. - P. 75-83.

68. Huang, H.F. Rivaroxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A meta-analysis / H.F. Huang, S.S. Li, X.T. Yang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, N 48. - P. e13465. doi: 10.1097/MD.0000000000013465.

69. Liu, J. Effectiveness and safety of rivaroxaban for the prevention of thrombosis following total hip or knee replacement: A systematic review and metaanalysis / J. Liu, J. Zhao, Y. Yan, J. Su // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, N 9.

- e14539. doi:10.1097/MD.0000000000014539

70. Douxfils, J. Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians / J. Douxfils, W. Ageno, C.M. Samama [et al.] // Thromb Haemost. - 2018. - Vol. 16, N 2. - P. 209-219.

71. Eikelboom, J.W. Laboratory monitoring of non-vitamin K antagonist oral anticoagulant use in patients with atrial fibrillation: a review / J.W. Eikelboom, D.J. Quinlan, J. Hirsh [et al.] // JAMA Cardiol. - 2017. - Vol. 2. - P. 566-574.

72. Reilly, P.A. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) / P.A. Reilly, T. Lehr, S. Haertter [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63, N 4. - P. 321-328.

73. Frontera, J.A. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine / J.A. Frontera, J.J. Lewin 3rd, A.A. Rabinstein [et al.] // Neurocrit. Care. - 2016. - Vol. 24, N 1. - P. 6-46.

74. Testa, S. Low drug levels and thrombotic complications in high-risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants / S. Testa, O. Paoletti, C. Legnani [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2018. - Vol. 16. - P. 842-848.

75. Raghavan, N. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans / N. Raghavan, C.E. Frost, Z. Yu et al. // Drug Metab. Dispos. - 2009. - Vol. 37, N 1. - P. 74-81.

76. Frost, C. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects / C. Frost, J. Wang, S. Nepal [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 75, N 2. - P. 476-487.

77. Wang, L. In vitro assessment of metabolic drug-drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies / L. Wang, D. Zhang, .Raghavan [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2010. - Vol. 38, N 3. - P. 448-458.

78. Jiang, H. Comparison of Apixaban and Low Molecular Weight Heparin in Preventing Deep Venous Thrombosis after Total Knee Arthroplasty in Older Adults / H. Jiang, J. Meng, T. Guo [et al.] // Yonsei Med. J. - 2019. - Vol. 60, N 7. - P. 626-632.

79. Инструкция по медицинскому применению ацетилсалициловой кислоты [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a33b7f69-b4e4-4601-9580-c90f4c3a16d7&t=

80. Craven, L.L. Acetylsalicylic acid, possible preventive of coronary thrombosis / L.L. Craven // Ann. West Med. Surg. - 1950. - Vol. 4. - P. 95.

81. Patrono, C. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / C. Patrono, C. Baigent, J. Hirsh, G. Roth // Chest. - 2008. - Vol. 133, N 6 Suppl. - P. 199S-233S.

82. Patrono, C. Aspirin, 110 years later / C. Patrono B. Rocca // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, N Suppl. 1. - P. 258-261.

83. Roth, G.J. Acetylation of prostaglandin synthase by aspirin / G.J. Roth, N. Stanford, P.W. Majerus // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1975. - Vol. 72. - P. 30733076.

84. Undas, A. Why does aspirin decrease the risk of venous thromboembolism? On old and novel antithrombotic effects of acetyl salicylic acid / A. Undas, K. Brummel-Ziedins, K.G. Mann // J. Thromb. Haemost. - 2014. - Vol. 12, N 11. - P. 1776-1787.

85. Weisshaar, S. Antithrombotic triple therapy and coagulation activation at the site of thrombus formation: a randomized trial in healthy subjects / S. Weisshaar, B. Litschauer, G. Gouya [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2014. - Vol. 12, N 11. - P. 85060.

86. Undas, A. Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury / A. Undas, K. Brummel, J. Musial [et al.] // Circulation. - 2001. -Vol. 104. - P. 2666-2672.

87. Gurbel, P.A. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study / P.A. Gurbel, K.P. Bliden, J. DiChiara [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 25. - P. 156-164.

88. Villanueva G.B. Acetylation of antithrombin III by aspirin / G.B. Villanueva, N. Allen // Semin. Thromb. Hemost. - 1986. - Vol. 12. - P. 213-215.

89. Jesty, J. Acetylated prothrombin as a substrate in the measurement of the procoagulant activity of platelets: elimination of the feedback activation of platelets by thrombin / J. Jesty, D. Bluestein // Anal. Biochem. - 1999. - Vol. 272. - P. 64-70.

90. Valsami, S. Immunomodulatory drugs increase endothelial tissue factor expression in vitro / S. Valsami, W. Ruf, M.S. Leikauf [et al.] // Thromb. Res. - 2011. -Vol. 127. - P. 264-271.

91. Svensson, J. Acetylation and glycation of fibrinogen in vitro occur at specific lysine residues in a concentration dependent manner: a mass spectrometric and isotope labeling study / J. Svensson, A.C. Bergman, U. Adamson [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 421. - P. 335-342.

92. Fuch,s T.A. Neutrophil extracellular trap (NET) impact on deep vein thrombosis / T.A. Fuchs, A. Brill, D.D. Wagner // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2012. - Vol. 32. - P. 1777 1783.

93. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 1532-1535.

94. von Brühl, M.L. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo / M.L. von Brühl, K. Stark, A. Steinhart [et al.] // J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 209. - P. 819-835.

95. Fuchs, T.A. Extracellular DNA traps promote thrombosis / T.A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. - Vol. 107. P. 15880-15885.

96. Lapponi, M.J. Regulation of neutrophil extracellular trap formation by antiinflammatory drugs / M.J. Lapponi, A. Carestia, V.I. Landoni [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2013. - Vol. 345. - P. 430-437.

97. Huang, Q. Comparison of the Efficacy and Safety of Aspirin and Rivaroxaban Following Enoxaparin Treatment for Prevention of Venous Thromboembolism after Hip Fracture Surgery / Q. Huang, S.X. Xing, Y. Zeng [et al.] // Orthop. Surg. - 2019. - Vol. 11, N 5. - P. 886-894.

98. Goel, R. Venous thromboembolic prophylaxis after simultaneous bilateral total knee arthroplasty: aspirin versus warfarin / R. Goel, A.N. Fleischman, T. Tan [et al.] // Bone Joint J. - 2018. - Vol. 100-B, N 1 Suppl. A. - P. 68-75.

99. Hood, B.R. Association of Aspirin With Prevention of Venous Thromboembolism in Patients After Total Knee Arthroplasty Compared With Other

Anticoagulants: A Noninferiority Analysis / B.R. Hood, M.E. Cowen, H.T. Zheng [et al.] // JAMA Surg. - 2019. - Vol. 154, N 1. - P. 65-72.

100. Rosenberg, K. Aspirin for VTE Prevention after Joint Replacement / K. Rosenberg // Am. J. Nurs. - 2020. - Vol. 120, N 5. - P. 71.

101. Chu, J.N. The risk of venous thromboembolism with aspirin compared to anticoagulants after hip and knee arthroplasty / J.N. Chu, J. Maselli, A.D. Auerbach [et al.] // Thromb Res. - 2017. - Vol. 155. - P. 65-71.

102. Krasopoulos, G. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis / G. Krasopoulos, S.J. Brister, W.S. Beattie, M.R. Buchanan // BMJ. - 2008. - Vol. 336, N 7637. - P.195-198.

103. Середа, А.П. Ацетилсалициловая кислота для профилактики тромбоэмболических осложнений. Реально работает или гримаса доказательной медицины? / А.П. Середа // Травматология и ортопедия России. - 2018. - Т. 24, №1.

- С. 144-154.

104. Parvizi, J. Low-Dose Aspirin Is Effective Chemoprophylaxis Against Clinically Important Venous Thromboembolism Following Total Joint Arthroplasty: A Preliminary Analysis / J. Parvizi, R. Huang, C. Restrepo [et al.] // J. Bone Joint Surg. Am.

- 2017. - Vol. 99, N 2. - P. 91-98.

105. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial // Lancet. - 2000. - Vol. 355, N 9212. - P. 1295-1130.

106. Harris, W.H. High and low-dose aspirin prophylaxis against venous thromboembolic disease in total hip replacement / W.H. Harris, C.A. Athanasoulis, A.C. Waltman, E.W. Salzman // J. Bone Joint Surg. Am. - 1982. - Vol. 64-A. - P. 63-66.

107. Paiement, G.D. Influence of prophylaxis on proximal venous thrombus formation after total hip arthroplasty / G.D. Paiement, S.F. Schutzer, S.J. Wessinger [et al.] // J. Arthroplasty. - 1992. - Vol. 7. - P. 471-475.

108. Любимов, Е.А. Опыт использования ацетилсалициловой кислоты в комплексной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений после

артропластики коленного сустава / Е.А. Любимов, Л.В. Борисова, С.А. Хрипунов, Е.В. Преображенская // Флебология. - 2020. - Т. 14, № 3. - С. 207-213.

109. Gerlach, R. Postoperative nadroparin administration for prophylaxis of thromboembolic events is not associated with an increased risk of hemorrhage after spinal surgery / R. Gerlach, A. Raabe, J. Beck [et al.] // Eur. Spine J. - 2004. - Vol. 13, N 1. -P. 9-13.

110. Michot, M. Prevention of deep-vein thrombosis in ambulatory arthroscopic knee surgery: A randomized trial of prophylaxis with low-molecular weight heparin / M. Michot, D. Conen, D. Holtz [et al.] // Arthroscopy. - 2002. - Vol. 18, N 3. - P. 257-263.

111. Schippinger, G. Thromboembolic complications after arthroscopic knee surgery. Incidence and risk factors in 101 patients / G. Schippinger, G.H. Wirnsberger,

A. Obernosterer, K. Babinski // Acta Orthop. Scand. - 1998. - Vol. 69, N 2. - P. 144146.

112. Prevention of venous thromboembolism after knee arthroscopy with low-molecular weight heparin (reviparin): Results of a randomized controlled trial / T. Wirth,

B. Schneider, F. Misselwitz [et al.] // Arthroscopy. - 2001. - Vol. 17, N 4. - P. 393-399.

113. Власова, И.В. Особенности тромботических осложнений после эндопротезирования коленного сустава. / И.В. Власова, С.В. Власов, А.Ю. Милюков, В.Н. Цюрюпа // Функциональная, инструментальная и лабораторная диагностика. - 2018. - № 2. - С. 69-74.

114. Николаев, Н.С. Сравнительная оценка результатов ультразвукового дуплексного ангиосканирования при эндопротезировании крупных суставов в раннем послеоперационном периоде / Н.С. Николаев, Р.Н. Драндров, А.В. Николаева [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 1. - С. 125-131.

115. Guyatt, G.H. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / G.H. Guyatt, E.A. Akl, M. Crowther [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, N 2, Suppl. - P. 7S-47S.

116. Schinkel, A.H. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family: an overview / A.H. Schinkel, J.W. Jonker // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2003. - Vol. 55. - P. 3-29.

117. Marquez, B. ABC multidrug transporters: target for modulation of drug pharmacokinetics and drug-drug interactions / F. Van Bambeke, B. Marquez // Curr. Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, N 5. - P. 600-620.

118. Van Bambeke, F. ABC transporters: role in modulation of drug pharmacokinetics and in physiopathology and therapeutic perspectives / F. Van Bambeke // Curr. Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, N 5. - P. 598-599.

119. Pérez-Tomás R. Multidrug resistance: retrospect and prospects in anti-cancer drug treatment / R. Pérez-Tomás // Curr. Med. Chem. - 2006. - Vol. 13, N 16. - P. 18591876.

120. Chen, C.J. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdr1 (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells / C.J. Chen, J.E. Chin, K. Ueda [et al.] // Cell. - 1986. - Vol. 47. - P. 381-389.

121. Riordan, J.R. Amplification of P-glycoprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines / J.R. Riordan, K. Deuchars, N. Kartner [et al.] // Nature. - 1985. -Vol. 316. - P. 817-819.

122. Chen, X. Single nucleotide polymorphism genotyping: biochemistry, protocol, cost and throughput / X. Chen, P.F. Sullivan // Pharmacogenomics J. - 2003. -Vol. 3, N 2. - P. 77-96.

123. Greenblatt, D.J. Impaired Rivaroxaban Clearance in Mild Renal Insufficiency with Verapamil Coadministration: Potential Implications for Bleeding Risk and Dose Selection / D.J. Greenblatt Patel M., Harmatz J.S. [et al.] // J. Clin. Pharmacol.

- 2018. - Vol. 58 - P. 533-540.

124. Cheong, E.J.Y. Rivaroxaban with and without Amiodarone in Renal Impairment / E.J.Y. Cheong, J.J.N. Goh, Y. Hong [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2018.

- Vol. 71. - P. 1395-1397.

125. Scott, S.A. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics / S.A. Scott // Genet. Med. - 2011. - Vol. 13. - P. 987-995.

126. Gage, B.F. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues / B.F. Gage, L.J. Lesko // J. Thromb. Thrombolysis. - 2008. - Vol. 25. - P. 45-51.

127. Jorgensen, A.L. Methodological quality of pharmacogenetic studies: issues of concern / A.L. Jorgensen, P.R. Williamson // Stat. Med. - 2008. - Vol. 27, N 30. - P. 6547-6569.

128. Cavallari, L.H. Role of pharmacogenomics in the management of traditional and novel oral anticoagulants / L.H. Cavallari, J. Shin, M.A. Perera // Pharmacotherapy. - 2011. - Vol. 31, N 12. - P. 1192-1207.

129. Pare, G. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding / G. Pare, N. Eriksson, T. Lehr [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 127, N 13. - P. 1404-1412.

130. Sherry, S.T. dbSNP: the NCBI database of genetic variation / S.T. Sherry, M.H. Ward, M. Kholodov [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol. 29, N 1. - P. 308311.

131. Merali, Z. The pharmacogenetics of carboxylesterases: ' CES1 and CES2 genetic variants and their clinical effect / Z. Merali, S. Ross, G. Pare // Drug Metab. Drug Interact. - 2014. - Vol. 29, N 3. - P. 143-151.

132. Dimatteo, C. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability / C. Dimatteo, G. D'Andrea, G. Vecchione [et al.] // Thromb. Res. - 2016. - Vol. 145. - P. 24-26.

133. Aken, B.L. Ensembl 2017 / B.L. Aken, P. Achuthan, W. Akanni [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45, N D1. - P. D635-D642.

134. Soranzo, N. Identifying candidate causal variants responsible for altered activity of the ABCB1 multidrug resistance gene / N. Soranzo, G.L. Cavalleri, M.E. Weale [et al.] // Genome Res. - 2004. - Vol. 14, N 7. - P. 1333-1344.

135. Gouin-Thibault, I. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin / I. Gouin-Thibault, X. Delavenne, A. Blanchard [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2017. - Vol. 15, N 2. - P. 273-283.

136. Sweezy, T. Genotype-guided use of oral antithrombotic therapy: a pharmacoeconomic perspective / T. Sweezy, S.A. Mousa // Pers. Med. - 2014. - Vol. 11, N 2. - P. 223-235.

137. Sim, S.C. Update on allele nomenclature for human cytochromes P450 and the Human Cytochrome P450 Allele (CYP-allele) Nomenclature Database / S.C. Sim, M. Ingelman-Sundberg // Methods Mol. Biol. - 2013. - N 987. - P. 251-259.

138. Solus, J.F. Genetic variation in eleven phase I drug metabolism genes in an ethnically diverse population / J.F. Solus, B.J. Arietta, J.R. Harris [et al.] // Pharmacogenomics. - 2004. - Vol. 5. - P. 895-931.

139. Sim, S.C. The human cytochrome P450 Allele Nomenclature Committee Web site: submission criteria, procedures, and objectives / S.C. Sim, M. Ingelman-Sundberg // Methods Mol. Biol. - 2006. - Vol. 320. - P. 183-191.

140. Zhou, S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact / S.F. Zhou, J.P. Liu, B. Chowbay // Drug Metab. Rev. - 2009. - Vol. 41, N 2. - P. 89-295.

141. Zanger, U.M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation / U.M. Zanger, M. Schwab // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 138, N 1. - P. 103-141.

142. King, L.M. Single nucleotide polymorphisms in the CYP2J2 and CYP2C8 genes and the risk of hypertension / L.M. King, J.V. Gainer, G.L. David [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15. - P. 7-13.

143. Wu, S.N. Evidence for association of polymorphisms in CYP2J2 and susceptibility to essential hypertension / S.N. Wu, Y. Zhang, C.O. Gardner [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 71. - P. 519-525.

144. Korber, M.K. In vitro reversal of supratherapeutic rivaroxaban levels with coagulation factor concentrates / M.K. Korber, E. Langer, L. Kaufner [et al.] // Blood Transfus.- 2016. - Vol. 14, N 5. - P. 481-486.

145. Мещеряков, Ю.В. Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана - роль полиморфизма rs2244613 cesl в развитии нежелательных

побочных реакций / Ю.В. Мещеряков, Я.В. Чертовских, Д.А. Сычёв // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2017. - № 2. - С. 18-19.

146. Сычёв, Д.А. Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана - роль полиморфизмов cesl и abcbl / Д.А. Сычёв, Ю.В. Мещеряков // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2017. - № 1. - С. 16-20.

147. Zubiaur, P. Effect of Sex, Use of Pantoprazole and Polymorphisms in SLC22A1, ABCB1, CES1, CYP3A5 and CYP2D6 on the Pharmacokinetics and Safety of Dabigatran / P. Zubiaur, M. Saiz-Rodríguez, D. Ochoa [et al.] // Adv. Ther. - 2020. -Vol. 37, N 8. - P. 3537-3550.

148. Xie, Q. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis / Q. Xie, Q. Xiang, G. Mu [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2018. - Vol. 24, N 30. - P. 3558-3565.

149. Gouin-Thibault, I. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin / I. Gouin-Thibault, X. Delavenne, A. Blanchard [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2017. - Vol. 15, N 2. - P. 273-283.

150. Ross, S. Pharmacogenetics of antiplatelets and anticoagulants: a report on clopidogrel, warfarin and dabigatran / S. Ross, G. Pare // Pharmacogenomics. - 2013. -Vol. 14, N 13. - P. 1565-1572.

151. Hamilton, W.G. Mechanical thromboembolic prophylaxis with risk stratification in total knee arthroplasty / W.G. Hamilton, J.D. Reeves, K.B. Fricka [et al.] // J. Arthroplasty. - 2015. - Vol. 30, N 1. - P. 43-45.

152. Parvizi, J. Symptomatic pulmonary embolus after joint arthroplasty: stratification of risk factors / J. Parvizi, R. Huang, I.J. Raphael [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2014. - Vol. 472, N 3. - P. 903-912.

153. Nur, H. Determinants of physical functioning in women with knee osteoarthritis / H. Nur, B.S. Sertkaya, T. Tuncer // Aging Clin. Exp. Res. - 2018. - Vol. 30, N 4. - P. 299-306.

154. Bourke, D.L. Estimating allowable haemodilution / D.L. Bourke, T.C. Smith // Anesthesiology. - 1974. - Vol. 41. - P. 609-612.

155. Nadler, S.B. Prediction of blood volume in normal human adults / S.B. Nadler, J.U. Hidalgo, T. Bloch // Surgery. - 1962. - Vol. 51. - P. 224-232.

156. Куляба, Т.А. Первичная артропластика коленного сустава / Т.А. Куляба, Н.Н. Корнилов. - Санкт-Петербург : РНИИТО им. Вредена, 2016. - 328 с.

157. Корнилов, Н.Н. Данные регистра эндопротезирования коленного сустава РНИИТО им. Р.Р. Вредена за 2011-2013 годы / Н.Н. Корнилов, Т.А. Куляба, А.С. Филь, Ю.В. Муравьёва // Травматология и ортопедия России. - 2015. - № 1. -С. 136-151.

158. Руководство по хирургии тазобедренного сустава / под ред. Р.М. Тихилова, И.И. Шубнякова. - Санкт-Петербург : РНИИТО им. Р.Р. Вредена, 2014.

- Т. 2. - 368 с.

159. Приказ №163 Минздрава РФ от 27.05.2011. Отраслевой стандарт клинико-экономического исследования. Общие положения 91500.14.0001.

160. Cribari-Neto, F. Beta Regression in R / F. Cribari-Neto, A. Zeileis // J. Statistical Software. - 2010. - Vol. 34, N 2. - P. 1-24. Available from: http://www.jstatsoft.org/v34/i02/

161. Brooks M.E. glmmTMB Balances Speed and Flexibility Among Packages for Zero-inflated Generalized Linear Mixed Modeling / M.E. Brooks, K. Kristensen, J. Benthem van [et al.] // R Journal. - 2017. - Vol. 9, N 2. - P. 378. Available from: https://journal.r-project.org/archive/2017/RJ-2017-066/index.html

162. Walesiak, M. Uniwersytet Ekonomiczny (Wroclaw), Wydawnictwo. Uogolniona miara odleglosci GDM w statystycznej analizie wielowymiarowej z wykorzystaniem programu R. Wroclaw: Wydawnictwo Uniwersytetu Ekonomicznego; 2016.

163. Nakagawa, S. The coefficient of determination R 2 and intra-class correlation coefficient from generalized linear mixed-effects models revisited and expanded / S. Nakagawa, P.C.D. Johnson, H. Schielzeth // J. Roy.Soc. Interface. - 2017.

- Vol. 14, N 134. - 20170213. Available from: https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsif.2017.0213

164. Ludecke, D. Ggeffects: Tidy Data Frames of Marginal Effects from Regression Models / D. Ludecke // J. Open Source Software. - 2018. - Vol. 3, N 26. - N 772. Available from: http://joss.theoj.org/papers/10.21105/joss.00772

165. Benjamin, D.J. Redefine statistical significance / D.J. Benjamin, J.O. Berger, M. Johannesson [et al.] // Nature Human Behaviour. - 2018. - Vol. 2, N 1. - P. 6-10. Available from: htts://www.nature.com/articles/s41562-017-0189-z

166. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2020.

167. Кузьмин, И.И. Тромбоэмболические осложнения при эндопротезировании тазобедренных суставов / И.И. Кузьмин, И.Ф. Ахтямов, В.А. Сорокин // Гений ортопедии. - 2004. - № 4. - С. 63-68.

168. Копёнкин, С.С. Система профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в травматолого-ортопедических отделениях стационара / С.С. Копёнкин, А.Б. Бут-Гусаим, А.В. Скороглядов [и др.] // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2008. - № 6. - C.

169. Kreutz, R. Pharmacodynamic and pharmacokinetic basics of rivaroxaban / R. Kreutz // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 26, N 1. - P. 27-32.

170. Касимова, А.Р. Гепатотоксичность новых оральных антикоагулянтов / А.Р. Касимова, А.Ф. Филиппова, А.С. Колбин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14, № 4. - С. 621-628.