Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Семенова, Анастасия Александровна

• Семенова, Анастасия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Семенова, Анастасия Александровна

Введение.

Глава I. Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом (обзор литературы).

Глава II. Материалы и методы.

Глава III. Факторы прогноза и результаты терапии системной AKKJI.

Глава IV. Экспрессия ALK-белка как фактор прогноза при АККЛ.

Глава V. Прогностические факторы влияющие на отдаленные результаты больных системной АККЛ.

Глава VI. Экспрессия Ag-ОЯОР-белков, антигена KÍ67 и белка

Р53 в клетках системной АККЛ.

Глава VII. Лимфома Ходжкина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности анапластических крупноклеточных лимфом»

Актуальность проблемы.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (AKKJ1) является самостоятельной клинико-морфологической единицей, которая характеризуется частым возникновением у детей (20-30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ)) и редко встречающимся вариантом HXJ1 у взрослых - около 5% [89]. По литературным данным характерным для системной АККЛ являются экст-ранодальные поражения, наблюдаемые приблизительно в 2/3 случаев; наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани [57]. Поражения центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта редки. Первичные АККЛ кожи исходно возникают только в коже и составляют около 10% всех лимфом кожи [190].

Субстратом АККЛ являются клетки различных морфологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы систематизации и выделения различных вариантов АККЛ: классический, мономорфно-клеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоци-тарный вариант и вариант, богатый нейтрофилами. В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев АККЛ была связана с выделением цитогенети-ческой аномалии - хромосомной транслокации (2;5) [91]. Клонирование в 1994г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофозмин) - ALK (Ана-пластической лимфомы киназа) гибридного гена [125], стало значительным прогрессом в детальной характеристики АККЛ. Фундаментальные исследования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки. Этот процесс ознаменовался созданием Европейско-американской классификации лимфоидных опухолей - REAL (1994) [71], которая позднее была положена в основу классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ (WHO)) 2001 г. [80] и 2008 г. (в печати). Одним из основных принципов современных классификаций лимфом явилось разграничение В- и Т-лимфопролиферативных заболеваний, что нашло отражение и в реклассификации анапластической крупноклеточной лимфомы. Если в Кильской классификации [105] этот вариант лимфомы был представлен как в рубрике В- так и Т-клеточных лим-фом, то в классификациях REAL и ВОЗ термин анапластическая крупноклеточная лимфома был «закреплен» лишь за опухолями с Т и О фенотипом, в то время как крупноклеточная лимфома такого же клеточного состава но В-линейной принадлежности, была включена в перечень морфологических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Кроме того из названия этой лимфомы исключена характеристика «CD30 позитивная», так как экспрессия этого антигена имеет место при лимфоме Ходжкина (JIX), в части случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККЛ), а также при неге-мопоэтических опухолях (эмбриональном раке, семиноме и некоторых ме-зенхимальных новообразованиях) [135,56]. В последней классификации ВОЗ 2008г. предполагается выделить отдельные морфоиммуногистохимические нозологические единицы внутри неоднородной группы системной AKKJI на основе экспрессии белка ALK.

Таким образом, АККЛ представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфоидной природы. Научный интерес к АККЛ обусловлен редкой частотой заболеваемости, многообразием клинических проявлений, отсутствием четких дифференциально-диагностических критериев различных вариантов AKKJI и единого стандарта терапевтических подходов. В литературе широко обсуждается вопрос о насущной необходимости детального изучения этой категории лимфом с учетом клинических и прогностических особенностей.

Все вышесказанное позволяет считать, что обращение к теме анапла-стических крупноклеточных лимфом с учетом иммуноморфологических особенностей опухолевых клеток в сопоставлении с клиническими данными представляется актуальным, в значительной степени является потребностью клиницистов онкогематологов и может иметь важное не только научное, но и практическое значение.

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является изучение клинико-морфо-логических особенностей анапластической крупноклеточной лимфомы.

Задачи исследования:

1. Изучение клинических проявлений системной АККЛ.

2. Выявление иммуногистохимических особенностей системной АККЛ.

3. Проведение анализа эффективности различных терапевтических программ при системной АККЛ.

4. Определение прогностических факторов и их роли в клиническом течении системной АККЛ.

Научная новизна:

В настоящей работе предпринята попытка всестороннего и комплексного изучения АККЛ. С новых позиций, с учетом новых данных об иммуно-морфологической природе опухолевых клеток обозначены возможные дифференциально-диагностические категории системной АККЛ.

Изучены клинические проявления системной АККЛ (частота, первичной локализации опухоли, особенности клинического течения и распространения болезни и т.д.). Подведены итоги результативности современного лечения системной АККЛ и разработана рациональная тактика лекарственной терапии.

Практическая значимость:

Выраженная практическая направленность исследования заключается в том, что полученные данные позволили выработать и предложить научно обоснованные рекомендации по диагностике и лечению различных иммуно-морфологических вариантов системной АККЛ, что бесспорно будет способствовать улучшению результатов и качеству жизни больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Семенова, Анастасия Александровна

выводы

1. Системная АККЛ (Т-/0 фенотипа) без разделения в зависимости от экспресии АЬК-белка относится к лимфомам с благоприятным прогнозом: медиана общей выживаемости равна 93 месяцам; общая выживаемость 1-летняя составила 78%, 2-летняя ОВ - 72%, 4-летняя ОВ - 65%. Критичными для развития рецидива являются первые 2,5 года: 1-летняя безрецидивная выживаемость равна 94%; 2-летняя - 87%, к 30 месяцам БРВ составила 77%, достигла плато и сохранялась на уровне этого показателя до конца срока наблюдения. Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.

2. Клиническими особенностями системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) являются: лимфаденопатия (90%), распространенные (III — IV) стадии болезни (57%), поражение экстр анод альных органов (57%), наличие преимущественных зон поражения — мягкие ткани (24%) и кости (19%), редкое поражение костного мозга (7%); повышение уровня ЛДГ (57%), общее состояние соответствующее 0-1 балам по шкале ЕСОО - (62%), снижение уровня гемоглобина ниже нормы (40%), низкий и низкий/промежуточный риск раннего прогрессирования в соответствии с МПИ (64%).

3. Изучение морфо-иммунологических особенностей опухолевой ткани 5 морфологических вариантов системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) (классического (76%), мономорфно-клеточного (9,5%), мелкоклеточного (9,5%), лимфогистиоцитарного (2,5%), богатого гранулоцитами (2,5%)) показало, что в большинстве случаев наблюдается экспрессия ALK-антигена (55%), характерно отсутствие экспрессии CD56 (в 98%), экспрессия антигена CD30 положительна во всех случаях, характерна высокая пролиферативная активность опухолевых клеток по уровню экспрессии Ki67 и гиперэкспрессии Ag-ОЯОР-белков, частая гиперэкспрессия р53 (77,27%).

4. Выявлены клинико-лабораторные различия в зависимости от результативности терапии: ПР достоверно чаще достигалась при наличии экспрессии ALK (76% против 40%), при I-II стадии болезни (65% против 28%), при общем состоянии 0-1 балл по ECOG (88% против 44%).

5. Задачей лечения системной AKKJI (Т-/0 фенотипа) является достижение полной ремиссии: у эффективно леченных больных медиана ОВ не достигнута, 5-летняя ОВ равна 100%; при отсутствии, полной ремиссии медиана ОВ равна 22 месяцам, а 5-летняя ОВ — 17%. Стандартные антрациклинсодержащие режимы (СНОР-21, в частности) являются адекватной терапией только при ALK-позитивных АККЛ благоприятного прогноза в соответствии с МПИ. Неблагоприятный прогноз по МПИ и/или отсутствие экспрессии ALK-белка требует интенсификации терапии I линии.

6. Клинико-лабораторные характеристики системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) достоверно различаются в зависимости от экспрессии ALK-белка: при ALK-позитивных опухолях чаще наблюдается изолированная лимфаденопатия (57% против 21%); благоприятный прогноз по МПИ (96% против 58%), отсутствие снижения уровня гемоглобина сыворотки крови (78% против 37%) и более редкое поражение мягких тканей. ALK-позитивные АККЛ более чувствительны к терапии: общая эффективность достоверно выше (65% по сравнению с 42% при отсутствии экспрессии ALK-белка). Эти различия еще более выразительны при сравнении частоты наступления полных ремиссий: 52% против 26%. Резистентность к терапии 1 линии в 2 раза выше при ALK-негативных опухолях (60% против 30,5%). Показатель общей выживаемости значительно выше при экспрессии ALK-белка (5-летняя ОВ - 53% против 17%). Статистически достоверная высокая пролифератив-ная активность опухолевых клеток АККЛ в группе ALK-позитивных по сравнению с ALK-негативными (р<0,001).

7. ALK-позитивные системные АККЛ представляют собой четко очерченную клинически и морфоиммунологически нозологическую форму лимфом с благоприятным прогнозом. Основным прогностическим фактором этого варианта АККЛ является экспрессия' ALK-белка, нивелирующая роль общепринятых и дополнительных факторов прогноза.

8. Лимфома Ходжкина отличается от АККЛ («Ходжкино-подобно-го» варианта) большим представительством начальных стадий заболевания (46%), поражением медиастинальных лимфатических узлов (69%), отсутствием мягкотканых компонентов, малым числом случаев с вовлечением в процесс более одного экстранодаль-ного органа (15%); отсутствием ALK-белка (в 100%) и В-имму-нофенотипом (PAX 5+) опухолевых клеток, морфологическими особенностями: выраженная пиронинофилия цитоплазмы при окраске по Броше в опухолевых клетках при системной АККЛ (Т-/0 фенотипа), что редко наблюдается при лимфоме Ходжкина; крупные опухолевые клетки при системной АККЛ (Т-/0 фенотипа) имеют более полиморфные ядра с мелкими ядрышками по сравнению с более округлыми клетками с крупными ядрышками при лимфоме Ходжкина; внутрисинусный характер роста, наблюдаемый почти в половине случаев при системной AKKJI (Т-/0 фенотипа), не встречается при лимфоме Ходжкина; фиброз в опухолевой ткани в единичных наблюдениях при системной AKKJI (Т-/0 фенотипа), в то время как при лимфоме Ходжкина грубый фиброз и склероз капсулы — частый морфологический признак.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Семенова, Анастасия Александровна, 2008 год

1. Ковригина A.M., Пробатова H.A. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. - С. 132-153.

2. Павловская А.И., Пробатова H.A., Смирнова Е.А., с соавт. Морфологические проявления крупноклеточной анаплазированной Kil (СОЗО)-позитивной лимфомы у детей. // Архив патологии. -2000.-№5.-С. 34-39.

3. Пробатова H.A. Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом. Клиническая онкогематология./ Под ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001.-С. 301-313.

4. Райхлин Н.Т. Общие принципы ультраструктурного анализа опухолей человека. В кн. «Ультраструктура опухолей человека». — М.: Медицина, 1981.-С. 13-20.

5. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A., Смирнова Е.А. Арги-рофильные белки областей ядрышковых организаторов-маркеры скорости клеточной пролиферации. // Архив патологии. 2006. -Т. 68. -№3. - С. 47-51.

6. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова H.A., Смирнова Е.А., Ту-пицин H.H., Шолохова E.H. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимом. // Архив патологии. — 2004. — Т. 58. №.4. - С. 2228.

7. Тумян Г.С.Клиническая и иммуноморфологическая характеристика лимфомы Ходжкина. Автореферат дис. . д-ра мед. наук. — М., 2004.-С. 15.

8. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - Вып. 1. - С. 34-37.

9. Adachi Y., Copeland T.D., Hatanaka М. et al. Nucleolar targeting signal of Rex protein of human T-cell leukemia virus type I specifically binds to nucleol shuttle protein B-23. J. Biol. Chemistry, 1993; 268, 13930-13934.

10. Agnarsson B.A., Kadin M.E. Ki-1 positive large cell lymphoma. A morphologic and immunologic study of 19 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1988; 12: 264-274.

11. Alsabeh R., Medeiros I.J., Glackin C., Weiss L.M. Transformation of follicular lymphoma into CD30-large cell lymphoma with anaplastic cytologic features . Am. J. Surg. Pathol., 1997; 21;528-536.

12. Altieri D.C. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat. Rev. Cancer, 2003; 3:46-54.

13. Ambrosini G., Adida C., Altieri D.C. A novel anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat. Med., 1997;3:917-921.

14. Ansell S.M., Byrd J.C., Horwitz S.M. et al. Phase I/II, open-label, dose-escalating study of MDX-060 administered weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood, 2004; 104:2636a.

15. Bartlett N.L., Younes A., Carabasi M.A. et al. Phase I study of SGN-30, a chimeric monoclonal antibody (mAb), in patients with refractoryor recurrent CD30+ hematologic malignancies. Blood, 2002; 100:362a-363a.

16. Begras G., Macelpoil R., Brambilla E., Brugal G. Interest of targeting AgNORs measurement in cycling cells. In vivo cell kinetics evaluation of non-small cell lung cancer. Anal. Cell. Pathol., 1966;11;3;183-198.

17. Benz-Lemoine E., Brizard A., Huret I.L., Babin P., Guilhot F., CouetD. & Tanzer I. Malignant histiocytosis: a specific t (2;5) (p23;q35) translocation? Review of the literature. Blood, 1988; 72,1045-1047.

18. Beylot-Barry M., Groppi A., Vergier B., Pulford K. & Merlio I.P. Characterization of t(2;5) reciprocal transcripts and genomicbreakpoints in CD301 cutaneous lymphoproliferations. Am. J. Pathol., 1998; 135; 1169-1178.

19. Bischof D., Pulford K., Mason D.Y. & Morris S.W. Role of the nucleophosmin (NPM) portion of the non-Hodgkin's lymphoma-associated NPM-anaplastic lymphoma kinase fusion protein in oncogenesis. Mol. Cell. Biol., 1997; 17, 2312-2325.

20. Borchmann P., Treml J.F., Hansen H. et al. The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood, 2003; 102:3737-3742.

21. Bordon V., De Paepe P., Dhooge C. et al. Successful treatment with allogeneic bone marrow transplantation of an early relapse of ALKpositive anaplastic large cell lymphoma. Haematologica, 2005; 90:ECR19.

22. Borer R.A., Lehner C.F., Eppenberger H.M. & Nigg E.A. Major nucleolar proteins shuttle between nucleus and cytoplasm. 1989; 91-, 4668-4676.

23. Brian F.S., Joseph V.C., Simon B.S., et al. Anaplastic large lymphoma: A clinicopathologic analysis. Hematological oncol., 1999; 17; 137-148.

24. Byrd J.C., Marcucci G., Parthun M.R. et al. A phase 1 and pharmacodynamic study of depsipeptide (FK228) in chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia. Blood, 2005;105:959-967.

25. Cabanillas F., Armitage J., Pugh W.C. et al. Lymphomatoid papulosis: a T-cell dyscrasia with a propensity to transform into malignant lymphoma. Ann. Intern. Med., 1995;122:210-217.

26. Camisa C., Helm T.N., Sexton C. & Tuthill R. Ki-l-positive anaplastic large-cell lymphoma can mimic benign dermatoses. 1993; 56, 379-390.

27. Chan J.K., Buchanan R. & Fletcher C.D. Sarcomatoid variant of anaplastic large-cell Ki-1 lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1990; 14; 983-988.

28. Chan J.K., Ng C.S., Hui P.K., Leung T.W., Lo E.S., Lau W.H. & McGuire, L.J. Anaplastic large cell Ki-1 lymphoma. Delineation of two morphological types see comments. Histopathology, 1989; 29; 696700.

29. Chan P.K., Chan F.Y., Morris S.W. & Xie Z. Isolation and characterization of the human nucleophosmin/B23 (NPM) gene: identification of the YY1 binding site at the 50 enhancer region. 1997; 11-34.

30. Cheuk W., Hill R.W., Bacchi C., Dias M.A. & Chan J.K. Hypocellular anaplastic large cell lymphoma mimicking inflammatory lesions of lymph nodes. Am. J. Surg. Pathol., 2000; 24; 1537-1543.

31. Chittal S.M. & Delsol G. The interface of Hodgkin's disease and anaplastic large cell lymphoma. Cancer Surveys, 1997; 30; 87-105.

32. Chott A., Kaserer K., Augustin I., Vesely M., Heinz R., Oehlinger W., Hanak H. & Radaszkiewicz T. Ki-l-positive large cell lymphoma. A clinicopathologic study of 41 cases. Am. J: Surg. Pathol.,. 1990; 14; 439-448:

33. Colombo E., Marine J.C., Danovi D., Falini B., Pelicci P.G. Nucleophosmin regulates the stability and transcriptional activity; of p53. Nat. Cell Biol., 2002; 4;7;529-533.

34. Cordell J.L., Pulford K.A.F., Bigerna B., Roncador G., Banham A., Colombo E., Pclicci P.G., Mason D.Y. & Falini B. Detection of normal and chimeric nucleophosmin in human cells. 1999; 28, 415-422.

35. Deconinck E., Lamy T., Foussard C. et al. Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas: results of a; prospective trial: Br. Ji Haematol., 2000; 109:736-742.

36. Derenlini M. Ag NOR proteins in neoplastic pathology. Eur. J. Histochem. 1997; 41; 338.

37. Derenzini M. The AgNORs. Micron, 2000;33;1;117-120.

38. Derenzini M., Sirri V., Pession A., et al. Quantative changes of the two major AgNOR proteins, nucleolin and protein B23, related to stimulation of rDNA transcription. Exp. Cell. Res., 1995; 219;1;276-282.

39. Derenzini M., Sirri V., Trere D. and Ochs R.L. The quantity of nucleolar proteins nucleolin and protein B23 is related to cell doubling time in human cancer cell// Lab. Invest. 1995. - V. 73, N5. - P. 497502.

40. Didona B., Benucci R., Amerio P. et al. Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoma responsive to topical imiquimod (Aldara). Br. J. Dermatol., 2004; 150:1198-1201.

41. Downing J.R., Shurtleff S.A., Zielenska M. et al. Molecular detection of the (2;5) translocation of non-Hodgkin's lymphoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Blood, 1995; 85: 3416-3422.

42. Drexler H.G., Gignac S.M., von Wasielewski R. et al. Pathobiology of NPM-ALK and variant fusion genes in anaplastic large cell lymphoma and other lymphomas. Leukemia, 2000; 14:1533-1559.

43. Durkop H., Latza U., Hummel M., Eitelbach F., Seed B. & Stein, H. Molecular cloning and expression of a new member of the nerve growth factor receptor family that is characteristic for Hodgkin's disease. Cell., 1992; 68; 421-427.

44. Elmberger P.G., Lozano M.D., Weisenburger D.D., Sanger W. & Chan W.C. Transcripts of the npm-alk fusion gene in anaplastic large cell lymphoma, Hodgkin's disease, and reactive lymphoid lesions. Blood, 1995; 86, 3517-3521.

45. Falini B., Bigerna B., Fizzotti M. et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas ("ALK lymphomas") with a wide morphological spectrum. Am. J. Pathol., 1998; 153:875-886.

46. Fanin R., Sperotto A., Silvestri F. et al. The therapy of primary adult systemic CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: results of 40 cases treated in a single center. Leuk Lymphoma, 1999; 35:159-169.

47. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 1993;328:1002-1006.

48. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Araujo I. et al. Anaplastic large-cell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood, 1996; 88:4005-4011.

49. Gascoyne R.D., Aoun P., Wu D., Chhanabhai M., Skinnider B.F., Greiner T.C., Morris S.W., Connors J.M., Vose J.M., Viswanatha D.S.,

50. Coldman A. & Weisenburger D.D. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood, 1999; 93, 3913-3921.

51. Georges D., Laurence L., Bernard M., et.al. A New Subtype of large B-cell Lymphoma Expressing the ALK Kinase and Lacking the 2;5 Translocation. Blood, 1997; 89;5;1483-1490.

52. Griffin C.A., Hawkins A.L., Dvorak C., Henkle C., Ellingham T. & Perlman E.J. Recurrent involvement of 2p23 in inflammatory myofibroblastic tumors. Cancer Research, 1999; 59, 2776-2780.

53. Hansen H.P., Kisseleva T., Kobarg J., Horn-Lohrens O., Havsteen B. & Lemke H. A zinc metalloproteinase is responsible for the release of CD30 on human tumor cell lines. Intern. J. Cancer, 1995; 63, 750-756.

54. Herling M, Rassidakis G.Z., Jones D. et al. Absence of Epstein-Barr virus in anaplastic large cell lymphoma: a study of 64 cases classified according to World Health Organization criteria. Hum Pathol, 2004; 35:455-459.

55. Herrera E., Gallardo M., Bosch R. et al. Primary cutaneous CD30 (Ki-l)-positive non-anaplastic B-cell lymphoma. J. Cutan. Pathol., 2002; 29: 181-184.

56. Heuck F., Ellermann J., Borchmann P. et al. Combination of the human anti-CD30 antibody 5F11 with cytostatic drugs enhances its antitumor activity against Hodgkin and anaplastic large cell lymphoma cell lines. J. Immunother, 2004;27:347-353.

57. Hodges K.B., Collins R.D., Greer J.P., Kadin M.E. & Kinney M.C. Transformation of the small cell variant Ki-11 lymphomato anaplastic large cell lymphoma: pathologic and clinical features. Am. J. Surg. Pathol, 1999; 23,49-58.

58. Hoppe R.T, Fuks Z, Bagshaw M.A. Radiation therapy in the management of cutaneous T-cell lymphomas. Cancer Treat Rep, 1979;63:625-632.

59. Iwahara T., Fujimoto J., Wen D., Cupples R., Bucay N., Arakawa T., Mori S., Ratzkin B. & Yamamoto T. Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene, 1997; 14, 439-449.

60. Jaffe E.S. Anaplastic large cell lymphoma: the shifting sands of diagnostic hematopathology. Modern Pathology, 2001; 14, 219-228.

61. Jaffe E.S., Harris N.L., Diebold J. & Mubller-Hermelink H.K. World Health Organization Classification of lymphomas: a work in progress. Annals of Oncology, 1998; 9, 25-30.

62. Jagasia M., Morgan D., Goodman S. et al. Histology impacts the outcome of peripheral T-cell lymphomas after high dose chemotherapy and stem cell transplant. Leuk Lymphoma, 2004;45:2261-2267.

63. Janik J.E., Morris J.C., Pittaluga S. et al. Elevated serum-soluble interleukin-2 receptor levels in patients with anaplastic large cell lymphoma. Blood, 2004;104:3355-3357.

64. Jantunen E., Wiklund T., Juvonen E. et al. Autologous stem cell transplantation in adult patients with peripheral T-cell lymphoma: a nation-wide survey. Bone Marrow Transplant, 2004;33:405-410.

65. Jiang P., Jung B. Down-regulation of nucleophosmin B23 mRNA delays the entry of cell into mitosis. Biochem. Biohys. Res. Communications, 1999; 257;3;865-870.

66. Kadin M.E. & Morris S.W. The t (2;5) in human lymphomas. Leukemia and Lymphoma, 1998; 29, 249-256.

67. Kadin M.E. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surveys, 1997; 30, 77-86.

68. Kaneko Y., Frizzera G., Edamura S., Maseki N., Sakurai M., Komada Y., Tanaka H., Sasaki M. & Suchi T. Anovel translocation, t (2;5) (p23;q35), in childhood phagocytic large T-cell lymphoma mimicking malignant histiocytosis. Blood, 1989; 73, 806-813.

69. Kaufmann T.P., Coleman M., Nisce L.Z. Ki-1 skin lymphoproliferative disorders: management with radiation therapy. Cancer Invest, 1997;15: 91-97.

70. Kinney M.C., Collins R.D., Greer J.P., Whitlock J.A., Sioutos N. & Kadin M.E. A small-cell-predominant variant of primary Ki-1 (CD30) 1 T-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1993; 17, 859-868.

71. Kouzarides T. Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation. Curr. Opin. Genet. Dev., 1999; 9:40-48.

72. Kuefer M.U., Look A.T., Pulford K. et al. Retrovirus-mediated gene transfer of NPM-ALK causes lymphoid malignancy in mice. Blood, 1997;90: 2901-2910.

73. Kumar S., Pittaluga S., Raffeld M. et al. Primary cutaneous CD30-positive anaplastic large cell lymphoma in childhood: report of 4 cases and review of the literature. Pediatr. Dev. Pathol., 2005;8:52-60.

74. Kurki S., Petronen K., Latonen L., et al. Nucleolar protein NPM interacts with NDM2 and protects tumor suppressor protein p53 from NDM2-mediated degradation. Cancer Cell, 2004;5;466-475.

75. Kuze T., Nakamura N., Hashimoto Y. & Abe M. Most of CD301 anaplastic large cell lymphoma of B cell type showa somaticmutation in the IgH V region genes. Leukemia, 1998; 12, 753-757.

76. Ladanyi M. The NPM/ALK gene fusion in the pathogenesis of anaplastic large cell lymphoma. Cancer Surveys, 1997; 30, 59-75.

77. Lae M.E., Ahmed I., Macon W.R. Clusterin is widely expressed in systemic anaplastic large cell lymphoma but fails to differentiate primary from secondary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. Am. J. Clin. Pathol., 2002; 118:773-779.

78. Lawrence B., Perez-Atayde A., Hibbard M.K., Rubin B.P., Dal Cin P., Pinkus J.L., Pinkus G.S., Xiao S., Yi E.S., Fletcher C.D. & Fletcher J.A. TPM3-ALK and TPM4-ALK oncogenes in inflammatory myofibroblastic tumors. Am. J. Pathol., 2000; 2901-2910.

79. Lennert K. & Feller A.C. Histopathology of non-HodgkirisLymphoma. Springer-Verlag, Berlin, 1990.

80. Leoncini L., Lazzi S., Scano D., Mura A., Onida A., Massarelli G. Annals of Oncology, 10 (suppl 3).

81. Li G., Salhany K.E., Rook A.H. & Lessin S.R. The pathogenesis of large cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma is not associated with t(2;5) (p23;q35) chromosomal translocation. J. Cutaneous Pathol., 1997, 24, 403-408.

82. Li J., Sejas D.R., Rani R., et.al. Nucleophosmin regulates cell cycle progression and stress response in hematopoietic stem /progenitor cell/. J. Biol, chemistry, 2006;281 ;24; 1636-1652.

83. Liso A., Tiacci E., Binazzi R. et al. Haploidentical peripheral-blood stem-cell transplantation for ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Lancet Oncol, 2004; 5:127-128.

84. Liu H.L., Hoppe R.T., Kohler S. et al. CD30+ cutaneous lympho-proliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J. Acad. Am. Dermatol., 2003;49:1049-1058.

85. Liu Q.R. & Chan P.K. Formation of nucleophosmin/B23 oligomers requires both the amino- and the carboxyl-terminal domains of the protein. Eur. J. Biochem., 1991; 200, 715-721.

86. Lopategui J.R., Sun L.H., Chan J.K., Gaffey M.J., Frierson H.FJr, Glackin C. &Weiss L.M. Low frequency association of the t (2;5)p23;q35) chromosomal translocation with CD301. Eur. J. Biochem., 1995; 200, 715-721.

87. Lorenzato M., Abboud P., Leiki C. et al. Proliferation assessment in breast cancera double-staining technique for AgNOR quantitation in MIB-1 positive cells especially adapted for image cytometry.// Micron. 2000. -V. 31, N1. - P. 151-159.

88. Maes B., Vanhentenrijk V., Wlodarska I., Cools J., Peeters B., Marynen P. & De Wolf-Peeters C. The npm-alk and the atic-alk fusion genes can be detected in non-neoplastic cells. Am. J. Pathol., 2001; 146, 323-328.

89. Maiguel D.A., Jones L., Chakravarty D., Jang U., Carrier F. Nucleophosmin gets athreshold for p53 response to UV Radiation. Mol. Cel. Biol., 2004; 24;9; 3703-3711.

90. Mann K.P., Hall B., Kamino H., Borowitz M.J. & Ratech H. Neutrophil-rich, Ki-1-positive anaplastic large-cell malignant lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1995; 19,407-416.

91. Marks P., Rifkind R.A., Richon V.M. et al. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat. Rev. Cancer, 2001;1:194-202.

92. Mathas S., Jijhrens K., Joos S. et al. Elevated NF-*B p50 complex formation and Bcl-3 expression in classical Hodgkin, anaplastic largecell, and other peripheral T-cell lymphomas. Blood, 2005; 106:42874293.

93. McCluggage W.G., Walsh M.Y. & Bharucha H. Anaplastic large cell malignant lymphoma with extensive eosinophilic or neutrophilic infiltration see comments. Histopathology, 1998; 32, 110-115.

94. Montarano L., Vici M., Pession A., et al. Protein23 expression is not related with amplification of rearrangement of protein B23 gene in cancer cell. Eur. J. Histochm, 1997;41;2;346.

95. Morishige T., Koichi O., Minoru A., et al. CD30-positive anaplastic large cell lymphoma in a human T-cell lymphotropic virus-1 endemic area. Hum. Pathol., 1995; 26; 614-629.

96. Science, 1994; 263, 1281-1284.

97. Morris S.W., Xue L., Kinney M.C. ALK+CD30+Lymphomas: a distinct molecular genetic subtype of non-Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematology, 2001; 113;2;275-295.

98. Mosgoeller W., Schouffer Ch., Wesierska-Gadek J., et al. Ribosomal gene transcription is organized in foci within nucleolar components. Histochem. Cell, 1998; 109; 2;111-118.

99. Murphy S.B. Pediatric lymphomas: recent advances and commentary on Ki-1 -positive anaplastic large-cell lymphomas of childhood. Annals of Oncology, 1994; 5, 31-33.

100. Nieborowska-Skorska M., Slupianek A., Zhang Q., Raghunath P.N., Xue L., Morris S.W., Wasik M. & Skorski, T. Role of STAT5 in NPM/ALK-mediated malignant transformation of lymphoid cells. Blood, 1999; 94, 700a.

101. Ochs R.L, Liscywe M.A., Spoyn W., et al., Fibrillarin: new protein of the nucleolus indentified by autoimmune gena. Biol., Cell. Vol. 54, 123-132; 1885.

102. Ofner D., Schmid K.W. Standardized AgNOR analysis: its usefulness in surgical oncology. Histochem. Cell Biol, 1966;106;2; 193-196.

103. Ogura S., Abe S., Sukoh N., et al. Correlation between nucleolin organizer regions visualized by silver staining and growth rate of lung adenocarcinoma. Cancer, 1992; 70;63-68.

104. Orscheschek K., Merz H., Hell J., Binder T., Bartels H. & Feller A.C. Large-cell anaplastic lymphoma-specific translocation (t2;5. [p23;q35]) in Hodgkin's disease: indication of a common pathogenesis?. Lancet, 1995; 345, 87-90.

105. Pallesen G. & Hamilton-Dutoit S.J. Ki-1 (CD30) antigen is regularly expressed by tumor cells of embryonal carcinoma. 1988; 13, 11431149.

106. Perna A.G., Jones D.M., Duvic M. Lymphomatoid papulosis from childhood, with, anaplastic large-cell lymphoma of the small bowel. Clin. Lymphoma; 2004;5:190-193.

107. Peter B., Blaise F., Alfred C.F., et al. Malignant Histiocytosis and large cell anaplastic (Ki-1) lymphoma in childhood: Guidelines for differential diagnosis Report of the histiocyte society. Med. and Pediat. Oncol., 1994; 22; 200-203.

108. Piccaluga P.P., Ascani S., FraternalLOrcioni G., Piccioli M., Pileri A.Jr, Falini B. & Pileri S. ALK expression as a marker of malignancy. Application to a case of anaplastic large cell, 2000; 133, 446-450.

109. Pich A., Chiusu L., Margaria E. Prognostic relevance of AgNORs in tumor pathology. Micron, 2000; 31; 1; 133-141.

110. Ploton D., Menager M., Jeannesson P. et.al., Improvement in the staining and the visualization of the argirophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. J. Histochemical., 1986; 18; 5-14.

111. Pulford K., Lamant L., Morris S. et al. Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1. Blood, 1997; 89:1394-1404.

112. Raetz E.A., Perkins, S.L., Carlson M.A., Schooler K.P. & Virshup D.M. Pediatric ALK-positive lymphomas coexpress c-myc. 2000; 1657-1663.

113. Rassidakis G.Z., Goy A., Medeiros LJ. et al. Prognostic significance of MUC-1 expression in systemic anaplastic large cell lymphoma. Clin. Cancer Res., 2003;9:2213-2220.

114. Rassidakis G.Z., Medeiros L.J., Herling M., Ford R., Meissina O., Cabanillas F. & Sards A.H. BCL-2 is expressed in ALRnegative but not ALK-positive anaplastic large cell lymphoma. 2000; 96 (suppl 1), 128a, abstract 549.

115. Rebollo A., Dumoutier L., Renauld J.C. et al. Bcl-3 expression promotes cell survival following interleukin-4 deprivation and is

116. Scheer U. and Weisenberger D. The nucleus. Curr. Opinion Cell. Beol.6; (3),354-359;1994.

117. Schlette E.J., Medeiros L.J., Goy A. et al. Survivin expression predicts poorer prognosis in anaplastic large-cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2004;22: 1682-1688.

118. Schnell R., Dietlein M., Staak J.O. et al. Treatment of refractory Hodgkin's lymphoma patients with an iodine-131-labeled murine anti-CD30 monoclonal antibody. J. Clin. Oncol., 2005;23:4669-4678.

119. Schults M.C., Brill S.J., Ju Q., et al. Topoisomerasu and yeast r RNA Transcription: negative supercoiling stimulates initiation and topoisomerase activity is reguired for elongaition. Genes Dev. Vol. 6., 1332-1341; 1992.

120. Schwab U., Stein H., Gerdes J., Lemke H., Kirchner H., Schaadt M. & Diehl, V. Production of a monoclonal antibody specific for Hodgkin and Sternberg-Reed cells of Hodgkin's disease and a subset of normal lymphoid cells. Nature, 1982; 299, 65-67.

121. Schwarting R. & Stein H. Cluster report: CD30 in Leucocyte Typing, IV (ed. by W. Knapp, B. Dorken, W.R. Gilks, E.P. Rieber,R.A. Schmidt, H. Stein & A.E.G. von dem Borne). Oxford University, 1989. February 21-25, p. 419.

122. Shehan J.M., Kalaaji A.N., Markovic S.N. et al. Management of multifocal primary cutaneous CD30 anaplastic large cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol., 2004;51:103-110.

123. Shiota M., Fujimoto J., Takenaga M., Satoh H., Ichinohasama R., Abe M., Nakano M., Yamamoto T. & Mori S. Diagnosis of t (2;5) (p23;q35)-associated Ki-1 lymphoma with immunohistochemistry. 1994a; 362-364.

124. Simonart T., Kentos A., Renoirte C., Vereecken P., De Dobbeleer G. & Dargent J.L. Cutaneous involvement by neutrophilrich, CD30-positive anaplastic large cell lymphoma mimicking deep pustules letter; comment. Am. J. Surg. Pathol., 1999; 23, 244-246.

125. Sirri V., Roussel P., Gendron M.C., Hernandez-Verdun D. Amount of the two major AgNOR proteins, nucleolin and protein B23 is cell-cycle dependent. Cytometry, 1997;28;2;147-156.

126. Sirri V., Roussel P., Hernandez-Verdun D. The AgNOR proteins: qualitative and quantitative changes during the cell cycle. Micron, 2000; 31; 1; 121-126.

127. Stein H. Primary systemic anaplastic large cell lymphoma (ALCL). In: Human Lymphoma: Clinical Implications of the R.E.A.L. Classification. (ed. by D.Y. Mason & N.L. Harris). Springer-Verlag, Berlin, 1999.

128. Stein H., Foss H.D., Dubrkop H., Marafioti T., Delsol G., Pulford K., Pileri S. & Falini B. CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathological, genetic and clinical features. Blood, 2000; 96,3681-3695.

129. Stein H., Gerdes J., Schwab U., Lemke H., Mason D.Y., Ziegler A., Schienle W. & Diehl V. Identification of Hodgkin and , 1982; 61, 2194-2199.

130. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. Blood, 1997; 89, 3909-3918.

131. Tilly H., Gaulard P., Lepage E. et al. Primary anaplastic large-cell lymphoma in adults: clinical presentation, immunophenotype, and outcome. Blood, 1997;90:3727-3734.

132. Trere D., Derenlini M., Sirri V., et al. Qualitative and quantitave analysis of Ag nop proteins in chemically induced rat liver carcinogenesis. Hepatology 24(5) 1269-1273; 1996.

133. Trere D., Derenzini M., Sirri V., et al. Qualitative and quantitative analysis of AgNOR proteins in chemically induced rat liver carcinogenesis. Hepatology, 1966; 24;5;1269-1273.

134. Vecchi V., Burnelli R., Pileri S., Rosito P., Sabattini E., Civino A., Pericoli R. & Paolucci G. Anaplastic large cell lymphoma (Ki-11/CD301) in childhood. Med. andPediat. Oncol., 1993; 21,402-410.

135. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous

136. CD30-positive lymphoproliferative disorders. J. Am. Acad. Dermatol., 1996; 34:470-481.

137. Wan W., Albom M.S., Lu L. et al. Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large-cell lymphoma cells. Blood, 2006;107:1617-1623.

138. Wellmann A., Thieblemont C., Pittaluga S. et al. Detection of differentially expressed genes in lymphomas using cDNA arrays: identification of clusterin as a new diagnostic marker for anaplastic large-cell lymphomas. Blood, 2000; 96:398-404.

139. Williams D.M., Hobson R., Imeson J. et al. Anaplastic large cell lymphoma in childhood: analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens. Br. J. Haematol., 2002; 117:812-820.

140. Wlodarska I., De Wolf-Peeters C., Falini B. et al. The cryptic inv(2) (p23q35) defines a new molecular genetic subtype of ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma. Blood, 1998; 92:2688-2695.

141. Zhang H, Wang J.C, Ziu L.F. Involvement of DNA topoisomerase I in transcription of human ribosomal RNA genes. Proc. Natt. Acad. Sci. USA. 1988;85;4;1060-1064.

142. Zinzani P.L, Martelli M, Magagnoli M. et al. Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin's-like: a randomized trial of ABVD versus MACOP-B with and without radiation therapy. Blood, 1998; 92:790794.