Клинико-патогенетические основы применения кислого пептидогликана в терапии акне тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Вилсон Сония

• Вилсон Сония
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Вилсон Сония

Список условных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность

1.2. Этиология

1.3. Патогенетические основы развития акне

1.4. Клиника акне

1.5. Современные представления о методах лечения акне

1.5.1. Местная терапия акне

1.5.2. Системная терапия акне

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Дерматологический осмотр

2.2.2. Определение способности лимфоцитов к активации и определение содержания активированных лимфоцитов

2.2.3. Определение фагоцитарной активности лейкоцитов

2.2.4. Определение содержания интерлейкина-^

2.2.5. Определение содержания ИЛ-6

2.2.6. Определение содержания ФНО-а

2.2.7. Определение обсеменённости протока сальной железы P. acnes

2.3. Разделение больных на группы

2.4. Характеристика исследуемого препарата

2.5. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клиническая характеристика пациентов

3.2. Оценка динамики клинических изменений на фоне применения модифициированной схемы лечения акне

3.3. Оценка обсеменённости Р. аепеБсальной железы

3.4. Оценка способности лимфоцитов к активации

3.5. Оценка уровня активированных лимфоцитов

3.6. Оценка фагоцитарной активности лейкоцитов

3.7. Оценка содержания провоспалительных цитокинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГС - адреногенитальный синдром АКТГ - адренокортикотропный гормон ГА - гиперандрогения

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДГТ - дигидротестостерон

ДГЭА - дигидроэпиандростерон

ДГЭАС - сульфат дегидроэпиандростерона

ИЛ - интерлейкин

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛС - лекарственные средства

ЛТ - лейкотриен

МКАТ - моноклональные антитела

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПССГ - половые стероиды, связывающие глобулин

РНКаза - рибонуклеотидаза

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СССГ - секс-стероид-связывающий-глобулин

СТГ - соматотропный гормон

Т - тестостерон

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухоли

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

CLSI - Институт клинических и лабораторных стандартов США

EUCAST - Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным препаратам

hBD - человеческий ß-дефензин

MHC - главный комплекс гистосовместимости

NFkB - нуклеарный фактор каппа B

P. acnes - Propionobacteriumacnes

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические основы применения кислого пептидогликана в терапии акне»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Распространённость угревой болезни среди населения у лиц в возрасте до 35 лет составляет от 80 до 90% [5].

Основой клинического проявления данного заболевания является проявление поражения сально-волосяного фолликула. Описано более 30 вариантов угрей, отличающихся этиологией, патогенезом, клиникой. Несмотря на многообразие проявлений угревой болезни, наиболее часто встречается вульгарная, или обыкновенная разновидность акне [40].

Имеющиеся психологические неудобства пациентов с угревой болезнью, заставляют пациентов предпринимать самостоятельные попытки лечения и обращаться за медицинской помощью. У таких больных очень часто отмечаются депрессивные состояния, раздражительность, формируется чувство собственной неполноценности (Полонская Н.А., 2002).

По современным данным (Thiboutotetal., 2009), акне считается хроническим заболеванием, так как оно характеризуется длительным рецидивирующим течением, разрешением с формированием рубцов и пигментации, негативно сказывается на качестве жизни больных.

В развитии данного заболевания играют большую роль множество факторов, преимущественно эндогенного характера. Гиперсекрецию кожного сала и фолликулярный гиперкератоз обусловливает преимущественно абсолютная и относительная гиперандрогения (KatzH.I., 2000, Богданова, 2002). Этиологическим фактором воспаления в сальных железах при акне является P. acnes, обильно колонизирующая секреторную часть и выводной проток (Адаскевич В.П., 2003, Белькова Ю.А., 2010). В поддержании воспалительного процесса при угревой болезни принимает участи большое количество звеньев иммунитета. Это и гиперпродукция провоспалительных цитокинов,

индукция№кВ, выработка различных металлопротеиназ, образование инфильтрата вокруг фолликула (LeydeпJ.J., 2001, Юш!, 2002, JugeaпS., 2005, KangS., 2005).

Большое количество механизмов развития угревой болезнидают основание для поиска оптимального препарата для лечения данного заболевания. Однако, разнообразие нарушений, происходящих на разных уровнях регуляции гомеостаза ставят задачу создания комплексного подхода в терапии акне, учитывающего стадию заболевания, форму, степень тяжести и сочетающегося с классическими принципами системного и местного лечения угревой болезни с применением новых эффективных методик.

Островоспалительный процесс и формирование перифолликулярных инфильтратов лежит в основе клинической картины акне, поэтому воздействие на данные патологические процессы является ключевым в достижении клинического эффекта при лечении акне. В этом аспекте большая роль отводится местному лечению, выбор средств которого на сегодняшний день очень широк. Однако, выраженная воспалительная реакция, глубокое залегание перифолликулярных инфильтратов ограничивают поступление необходимого количества наружных лекарственных средств.

В этой связи актуальным является изучение местных инъекционных методик лечения угревой болезни с применением иммуномодулирующих препаратов.

Цель исследования

Изучить эффективность применения кислого пептидогликана при местной инъекционной терапии акне и на основе полученных данных разработать схему комплексного лечения.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и безопасность предложенной методики терапии акне.

2. Провести оценку обсеменённости сальной железы P. acnes у исследуемой группы больных при разных способах лечения.

3. Провести исследование динамики функциональной активности различных субпопуляций лейкоцитов у пациентов с папуло-пустулёзной формой акне (способность лейкоцитов к активации, уровни активированных лейкоцитов CD3+HLA-DR+, CD3-HLA-DR+, фагоцитарная активность лейкоцитов) на фоне включения в стандартную терапию местного инъекционного введения кислого пептидогликана.

4. Оценить изменения концентрации некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-6, ФНО-а) у исследуемой группы больных на фоне предложенного способа терапии.

Научная новизна

Впервые проведено исследование, посвященное изучению эффективности местного инъекционного введения кислого пептидогликана при угревой болезни.

Доказано, что при введении низких доз препарата непосредственно в очаг поражения при акне имеется достаточная активность препарата, заключающаяся в изменении функциональной активности различных субпопуляций лейкоцитов.

Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности различных способов терапии угревой болезни определена обоснованность использования предложенной методики.

Практическая значимость работы

С целью повышения качества оказания специализированной медицинской помощи пациентам с акне был предложен модернизированный способ терапии.

Разработан метод комплексной терапии больных папуло-пустулёзными формами акне с применением местного инъекционного введения кислого пептидогликана.

Использование предложенного комплексного способа лечения акне способствует повышению эффективности проводимой терапии, быстрой положительной динамике клинической картины.

Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексного лечения акне с использованием местного инъекционного введения кислого пептидогликана обусловливают его широкое применение у данной категории больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс для слушателей кафедры кожных и венерических болезней медицинского института «Российского университета дружбы народов», а также для слушателей кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского по программам постдипломного образования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение инъекционного введения кислого пептидогликана в комплексную терапию способствует клиническому улучшению течения акне.

2. При применении предложенного способа терапии отмечается снижение обсеменённости сальной железы P. acnes.

3. На фоне применения предложенного способа лечения отмечается повышение функциональной активности субпопуляций лейкоцитов.

4. При включении в терапию акне кислого пептидогликана не отмечается достоверно значимого повышения уровня провоспалительных цитокинов.

5. На фоне местной инъекционной терапии с использованием кислого пептидогликана отмечается не только локальный клинический и лабороторный эффект, но и положительный системный эффект, заключающийся в нормализации некоторых иммунологических показателей.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 10-й Международной конференции Иорданского общества дерматологов, венерологов, дерматохирургов и специалистов по лазерным технологиям (Амман, Иордания, 2013 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования было опубликовано 4 научных статьи, 3 из которых входят в список рекомендованных ВАК Минобрнауки изданий.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из следующих основных разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы. Текст диссертации изложен на 116 страницах машинописного текста, в том числе иллюстрирован8 рисунками, 20 таблицами. Список использованной литературы состоит ил 169 источников, из них 51 отечественных, 118иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность

Акне - это хроническое, обусловленное генетически заболевание, связанное с гиперактивностью сальных желез, в результате чего формируется гиперкератоз устья сально-волосяного фолликула, а также благоприятные условия для колонизации P. acnes, возникновение воспалительной реакцииокружающих тканей, клинически обусловливающие появление воспалительных элементов в себорейных зонах [15, 36, 130].

Угревая болезнь на сегодняшний день считается самых распространённых болезней в дерматологии. Согласно данным Кубановой А.А. и соавт., в Российской Федерации угревая болезнь выявляется у 88% лиц юношеского возраста[15, 23].

По результатам многочисленных исследований, было доказано, что акне страдает около 20% населения.После регресса воспалительных элементов могут длительное время сохраняться плохо поддающиеся косметической коррекции вторичные элементы, напр., дисхромии и рубцовые изменения [5, 15].

Локализация на открытых участках тела (лицо, грудь, спина) по данным многочисленных наблюдений приводит к дисморфофобии. Такое состояние наблюдается в 30-50% случаев [15, 51, 68, 96].

По данным ThiboutotD. И соавт., психологические трудности при акне зачастую достигают большой выраженности и нередко дисморфофобия является причиной суицидальных поступков [15, 145].

В ряде исследований, посвящённых проблеме акне отмечалось, что психологический дискомфорт поддерживается не только клиническими проявлениями угревой болезни, но и в ряде случаев неэффективностью предшествующего лечения [15, 29]. По даннам ChristinaY. и соавт., «убольшого количества пациентов, в особенности у женщин, невротические расстройства

проявляются тревожностью, беспокойством, растерянностью, раздражительностью, снижением интереса к окружающим событиям, неудовлетворённостью собственными успехами, социальной недооценкой» [15, 65].

У значительного количества пациентов с наступлением двадцатипятилетнего возраста происходит самопроизвольный регресс большинства элементов акне. Приблизительно у 11% лиц заболевание принимает персистирующий характер и высыпания отмечаются в 30-35-летнем возрасте. У 5% лиц элементы сыпи встречаются и после 40 лет [2, 59, 153, 157].

В настоящее время по некоторым данным имеется повышение возраста дебюта акне. Увеличивается доля лиц, у которых акне впервые было установлено в возрасте старше 25 лет [15, 66].

Такое течение акне ассоциируется с гиперандрогенией и имеет торпидное, резистентное к стандартным схемам лечения течение [15, 156].

Среди дерматозов, наиболее часто встречающихся в практике врача-дерматовенеролога акне является одним из наиболее распространёных [118].

По мнению ряда авторов [140], акне относится к хроническим заболеваниям, т.к. для него характерно длительное рецидивирующее течение, регресс с формированием рубцовых изменений и пигментации, сниженим качества жизни больного [140]. Учитывая хронический характер течения акне, лечение этого заболевания должно быть эффективным, своевременным (раннее начало лечения определяет благоприятный прогноз), длительным, комбинированным, с последующим переходом на поддерживающую терапию, а также в сотрудничестве с другими специалистами (эндокринологами и психиатрами) [140].

1.2. Этиология

До сих пор причины болезни остаются невыясненными. Основная роль в развитии акне отводится себорее, при которой снижается бактерицидный эффект кожного сала, что приводит к активизации условно-патогенной кокковой флоры. В развитии воспаления при акне важная роль отводится Propionobacteriumacnes и продуктам её жизнедеятельности [6].

Большое значение в этиологии акне многие исследователи придают наследственным факторам [44, 101]. Этим подтверждается тот факт, что риск заболевания акне у подростков составляет 50% в случае, если угревой болезнью страдали родители. По данным Игошина Ю.Г. и Егорова Н.А. (1986) у 50% больных конглобатными угрями было установлено наследование по отцовской линии. AlanR. и соавт. (1987) обнаружил проявления акне у родителей и пробандов. Выявлено, тяжесть течения акне коррелирует с генетической обусловленностью заболевания [20].

Гиперандрогения при акне является генетически детерминированным состоянием и является ведущим изменением в гормональном статусе. В пубертатном периоде происходит перестройка гипоталамо-гипофизарно-адренало-овариальной системы, которая играет важную роль в развитии заболевания [20, 30]. Тяжесть акне не зависит от выраженности гиперандрогении, хотя дерматоз является одним из её признаков. По данным некоторых авторов эффективность препаратов с антиандрогенной активностью подтверждают значимость гиперандрогении в генезе угревой болезни [20, 109].

В настоящее время описано много причин гиперандрогении. Прежде всего, необходимо отметить гиперсекрецию андрогенов надпочечниками после пубертата. В этот период жизни наиболее высока вероятность развития акне. Помимо такого, в некоторой степени физиологического периода гиперандрогении повышение уровня андрогенов может происходить при повышении их секреции половыми железами или надпочечниками, нарушении

соотношения между андрогенами и эстрогенами, уменьшение продукции связывающих гормоны белков [117].

Изменения в гормональном фоне определяются генетической детерминированностью заболевания [10, 116].

По данным Богдановой Е.А. и соавт., гиперандрогения - это комплекс нарушений различных эффектов андрогенов, что обусловлено нарушением выработки, доставки и обмена андрогенов [11, 15, 27, 37, 43, 130, 156].

К функциональной надпочечниковой гиперандрогении относится неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников. Адреногенитальный синдром - это наследственная патология, обусловленная дефицитом ферментов, регулирующих выработку гормонов надпочечниками. Вследствие этого нарушается функция коры надпочечников, и развивается адреногенитальный синдром, при котором выявляется снижение уровня кортизола и гиперандрогения. Клинически данный синдром проявляется гирсутизмом, акне, ановуляторной дисфункцией яичников, гиполютеинизмом, бесплодием, привычным невынашиванием беременности, вторичным формированием яичниковой гиперандрогении [123].

По данным Канаузовой И.М. «вариант гиперандрогении может определяться в зависимости от типа и выраженности гирсутизма» [20].

Гиперандрогения при гирсутизме определяется в 40-80% случаев. В других случаях причиной избыточного оволосения является усиленное превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон из-за повышенной активности 5-а-редуктазы [56, 133].

В результате недостатка секс-стероид-связывающего глобулина возникает транспортная форма гиперандрогении. Тестостерон транспортируется в связанном с белками виде вследствие того, что он относительно плохо растворим в воде. Около 60% тестостерона связано с

альбуминами и другими белками, около 3% пребывает в свободном виде, а около 30% с синтезирующимся в печени секс-стероид-связывающим-глобулином. Под действием эстрогенов концентрация секс-стероид-связывающего-глобулина повышается в 5-10 раз, а действие тестостерона снижает её в 2 раза [7, 20].

Рецепторная гиперандрогения определяется при нормальном уровне андрогенов, а также при естественной активности секс-стероид-связывающего-гормона, но при этом имеется гиперчувствительность клеток сальных желез к этим гормонам. По данным ThiboutotD. и соавт. «механизм действия стероидов состоит во взаимодействии с рецепторами, расположенных внутри клеток и последующего перемещения этого комплекса в ядро клетки; там осуществляется реализация гормональных эффектов в синтезе белка» [20, 141].

Рецепторная гиперандрогения встречается горазд более часто.По данным ThiboutotD. и соавт., «вклетках сальной железы тестостерон под действием 5-а-редуктазы превращается в дигидротестостерон, стимулирующий рост и созревание клеток сальной железы, способствует продукции кожного сала. Основными причинами относительной гиперандрогении являются гиперактивность 5-а-редуктазы, повышенная экспрессия рецепторов к дигидротестостерону, увеличение свободной фракции тестостерона в крови и в результате чего снижение синтеза в печени секс-гормон-связывающего глобулина» [20, 143]. Вышеописанные гормональные изменения по данным Канаузовой И.М. «приводят к тому, что размер сальных желез увеличивается и наблюдается их гиперфункция» [20].

Несмотря на вышесказанное, многие исследователи считают вопрос влияния активности 5-а-редуктазы, т.е. фермента, влияющего как на метаболизм андрогеном, так и на обмен кортизола, на выраженность гиперандрогнении до конца не изученным. По мнению большинства учёных, активность 5-а-редуктазы повышена [20, 144, 155, 156].

Имеется тесная взаимосвязь функционирования придатков кожи и периферических эндокриных желез, что делает акне комплексной проблемой [148].

Несмотря на то, что в основе этиологии акне лежат гормональные нарушения, коррекция которых не всегда возможна и целесообразна (комедональная, папуло-пустулёзная форма, наличие сопутствующих эндокринных заболеваний и т.д.), является необходимым изучение и коррекция других факторов, также играющих важную роль в этиологии акне (бактериальная обсеменённость протоков, состояние иммунной системы).

Многие учёные подчёркивают, что акне не является инфекционным заболеванием, как таковым, и ключевую роль в его развитии отводят воспалительной реакции, предшествующей фолликулярному кератозу. A. Jeremy и соавт. (2003) показали, что воспаление возникает при нарушениях целостности кожных при участии ИЛ-1а. Этим процесса может способствовать низкий уровень линоленовой кислоты [104].

1.3. Патогенетические основы развития акне

Согласно данным литературы до 80% лиц в возрасте от 12 до 25 лет независимо от пола, расовой принадлежности, этнической группы страдают акне [1, 9, 94]. Возникнув в периоде полового созревания, в 50% случаев заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер [9, 69, 131]. Так как колонизация Propionobacteriumacnes является одним из факторов, способствующим переходу процесса в хроническую форму [9, 150], вопрос о возможности применения антибактериальных препаратов в терапии угрей является крайне актуальным (Белькова и соавт., 2010).

P. acnesB патогенезе акне. В настоящее время развитие угревой болезни происходит при сочетании следующих патологических процессов [9]:

• Абсолютная или относительная гиперандрогения, которые являются стимуляторами выработки кожного сала железами [9];

• по причине вышеописанного в устье фолликула происходят процессы кератинизации, что, в свою очередь затрудняет салоотделение и создаёт анаэробные условия, которые являются благоприятными для развития P. acnes [9];

• это создаёт и поддерживает воспалительную реакцию в сальной железе, что является отражением клинической картины акне, в особенности тяжёлых форм [9, 46, 103, 124].

По данным Бельковой Ю.А., несмотря на то, что рольP. acnesв развитии акне доказана, значимость изменений вызванных этим микроорганизмом не определена [9].

Этот микроорганизм является частью нормальной микрофлоры кожи. Отмечена связь колонизации кожи P. acnesи количеством выделяемого кожного сала. Несмотря на это не выявлено взаимосвязи обсеменённости кожи и тяжести течения акне [9, 67, 70, 94, 158], в частности, присутствие P. acnesrn коже отмечается и у лиц без проявлений акне, а повышение количества КОЕ не является фактором начала болезни [9, 94, 142]. По данным M. Bek-Thomsenи соавт.Д acnesопределяется ни у всех пациентов с акне [55].

Некоторые данные о роли P. acnes в этиологии и патогенезе угревой болезни были получены в середине ХХвека, когда после обсеменения этими микроорганизмами стерильных кист наблюдалась воспалительная реакция[9, 71]. Эти явления наблюдались лишь при введении жизнеспособных форм микроорганизмов [9, 94]. Дополнительную информацию о роли этого микроорганизма в этиологии и патогенезе угревой болезни была получена значительно позже, после расшифровки генома [9, 60].

По данным многочисленных исследований, в основе развития клинических проявлений при различных формах акне лежит ряд сложных

процессов, приводящих к образованию основного морфологического эфемента - комедона [9]. P. аепевне является основным этиологическим фактором комедоногенеза, однако, по результатам многочисленных исследований, а также по мнению Бельковой Ю.А. «вырабатываемый этими микрооганизмами полимер гликокаликса может стимулировать адгезию клеток рогового слоя эпидермиса, тем самым способствуя процессу образования комедонов» [9, 61]. Колонизировав изменённые фолликулы, пропионобактерии провоцируют возникновение и развитие воспаления. В случае если стенка вовлечённого фолликула остаётся неповреждённой, а инфильтрат носит преимущественно дермальный характер, формируются папулы [9]. Когда в фолликуле скапливается экссудат, пропитывающий его стенку, нарушается целостность этой стенки, проникновение его содержимого в дерму, формирование пустул или узлов, нарастание воспалительной реакции [9, 108, 132]. По мнению Бельковой Ю.А. роль P. аепеБнаиболее чётко прослеживается при формировании папулопустулёзных и конглобатных угрей [9].

Воспаление при угревой болезни формируется является классическим иммунным ответом организма на присутствие P. acnes, которая вырабатывает выделяет целый спектр ферментов, а именно, триглицериллипазу, преобразующую липидный компонент содержимого фолликула в неэстерифицированные кислоты, которые оказывают триггерное воздействие на компоненты стенки фолликулов и дерму [9, 71], вызывают смещение кислотного показателя в сторону снижения кислотности, что негативно сказывается на защитных свойствах кожных покровов, что, в свою очередь, способствует размножению патогенных и условно-патогенных бактерий [9, 20].

В ответ на колонизацию P. acnesиммунная система человека вырабатывает различные вещества с провоспалительными свойствами. Примером этого является взаимодействие пептидогликана, входящего в состав клеточной стенки бактерий с некоторыми мембранными белками, в результате чего происходит выработка и высвобождение макрофагами ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-12

и ФНО-а[9]. Эти цитокины, в свою очередь, связываются с TOLL-подобными рецепторами 2-го типа и инициируют каскад активации NFkB [9, 105, 111], что не характерно для классической воспалительной реакции. Более того, провоспалительные эти и ряд других цитокинов обладают свойствами активаторов выработки металлопротеиназ, которые разрушают дермальное межуточное вещество [9, 106]. P. acnes выдяляют и индуцируют некоторые факторы хемотаксиса клеток воспаления (лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов), например, C5a. Активация происходит при участии ИЛ-8 и ФНО-а.Клетки воспаления мигрируют в место расположения фолликула вокруг которого формируется воспалительный инфильтрат. Очень важным аспектом является то, что фагоцитированиеP. acnesсистемой клеток иммунного надзора является неполным и не препятствует реализации их этиологической роли [9, 119].

Анализируя патологические процессы, которые лежат в основе воспалительной реакции, её выраженность при угревой болезни зависит ни от необычных свойств бактериального штамма или уровня бактериальной обсеменённости, а, по данным Бельковой Ю.А. «с характером ответа иммунной системы пациента, что и объясняет различия в течении заболевания и склонность к хроническому течению у некоторой части пациентов» [9, 55, 119]. Даже, учитывая то, что P. acnes^ обладает свойствами абсолютного патогена, а акне не является обычной реакцией ткани на внедрение бактериального агента, данные многих исследований говорят о положительном терапевтическом воздействии, связанном с уменьшением количества КОЕ P. acnes при угревой болезни [9, 94, 142].

Комедональная обтурация выводного протока сальной железы создаёт благоприятные, а именно анаэробные условия для развития Propionobacteriumacnes, Propionobacteriumgranulosum,

Staphylococcusepidermidis, Staphylococcusaureus, Malasseziaspp. [4].

По данным Гофман В.Э. «данные представители микрофлоры практически всегда присутствуют в элементах сыпи при акне и являются нормальной частью биоценоза кожных покровов» [15].

Во второйполовинеХХв.О. Рк,ш§и A. Kligman Были получены интересные данные о роли Р. acnesв развитии угревой болезни.Они доказали, что только этот микроорганизм может обусловить развитие характерной клинической картины акне [15].

При формировании как закрытых, так и открытых комедонов в просвете протока сальной железы создаются анаэробные условия.

Численность бактерий Propionobacteriumacnes, а соответственно, обсеменённость протока и самой железы увеличивается при создании благоприятных для их размножения и существования условий [54].

Propionobacteriumacnes выделяет липазу и другие ферменты, которые стимулируют комедоногенез, а также повреждают фолликулярный эпителий. Как было отмечено выше, фермент липаза участвует в расщеплении липидного компонента, входящего в состав кожного сала до свободных жирных кислот, которые обладают провоспалительными свойствами. Кроме того, Propionobacteriumacnes стимулирует выработку ряда вазоактивных аминов, которые обладают провоспалительными свойствами [15, 75].

Как было отмечено выше, антигены микроорганизмов, колонизирующих протоки сальной железы являются хемоаттрактантами для мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилов, продуцирующих интерлейкин-1а, интерлейкин-1р, интерлейкин-8, ФНО-а, активируют C5a. Указанные провоспалительные цитокины по данным Coquette A. и др.«индуцируют активность ферментаЦОГ, что стимулирует выработку лейкотриена B4, субстратом чего является арахидоновая кислота» [72, 76, 119, 161].

Представитель группы лейкотриенов, в частности, B4, участвует в активации нейтрофилов, T-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов с выделением ими гидролитических ферментов и монооксида азота. Клиническую картину акне обусловливает повреждение сальной железы, образование перифолликулярного инфильтрата, поступление бактериального компонента и экссудата в окружающие ткани. Проявляется это образованием папул, пустул, узлов и кист воспалительного характера. Помимо этого, микроорганизмы, колонизирующие проток сальной железы, выделяют липазы, протеазы, гиалуронидазу, расщепляющие липиды с образованием большого количества свободных жирных кислот. Из-за этой причины, как было отмечено выше,рНсдвигается в щелочную сторону, что обусловливает снижение её барьерных свойств [97, 104, 130].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вилсон Сония, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич В.Л. Акне вульгарные и розовые. НГМА, 2003.

2. Адаскевич В.П. Акне и розацеа. // Санкт-Петербург., 2000. - С. 13.

3. Андреева Е.Н. Влияние инсулина на функцию яичников / Е.Н. Андреева, Е.А. Карпова, О.О. Шмелева, Т.А. Паномарёва, А.Ф. Веснина, Д.А. Деркач. Пробл. репрод. 2005; 4: 27-34.

4. Аравийская Е.А. Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. / Е.А. Аравийская, Т.В. Красносельских, Е.В. Соколовский // "Сотис". - Спб., 1998. - С. 68-100.

5. Аравийская Е.Р. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности. Лечащий врач. 2003; 4: 4-6.

6. Бакстон П. Дерматология. — М.: «Издательство БИНОМ», 2005. С. 69-73.

7. БалаболкинМ.И., КлебановаЕ.М., КреминскаяВ.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. / Руководство. - 2002.

8. Баринова А.Н. Вульгарные угри: патогенез, клиника и лечение. Современное состояние проблемы. // Российский семейный врач. - 2003. - 7. - 3. - С. 30-42.

9. Белькова Ю.А. О местном применении антибактериальных препаратов в терапии акне / Ю.А. Белькова, Д.Д. Петрунин // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. №3 - С. 75-76.

10. Беляков Н.А. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов // Эфферентная терапия. 2002; 2: 3-11.

11.Богданова Е.А., Телунц А.В. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. М.: МЕДпресс-информ, 2002; 96.

12. Боткина Т.В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенией. // Дисс. раб. на соиск. к.м.н. - 2001.

13.Бурлев В.А. Инсулинорезистентность у пациенток с СПКЯ / В.А. Бурлев, Н.С. Аванесян, А.С. Гаспаров, Т. Нессен, Р. Хенриксен, Д. Кириловас. Пробл. репрод. 2000; 2: 5-10.

14. Галактионов В. Г. Иммунология, 2004, М. Академия 520 с.

15. Гофман В.Э. Комплексная терапия акне у женщин с метаболическими нарушениями. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М. 2010. С.42.

16.Долгов В.В. Клиническая лабораторная диагностика. Национальное руководство. Том 2. / Ред. Долгов В.В., Меньшиков В.В. / - М., ГЭОТАР-Медиа, 2012 - 808 с.

17.Зурочка А.В., Хайдуков С.В. и др. - Проточная цитометрия в медицине и биологии. - Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2013. - 552 с.

18.Иванов Е.Г. Гиперандрогенетические состояния у женщин. // Публикация в газете. - AW. - 2001.

19.Калинина Н.А. Клинические аспекты синдрома гиперандрогении. / Н.А. Калинина, О.В. Медведева // Журнал Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. - №1. - 2003. - С. 30-32.

20.Канаузова И.М. Дифференцированное лечение женщин с акне при различных формах гиперандрогении. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М. 2009. С. 12-31.

21.Колесниченко С.А. Изучение показателей липидного обмена, концентрации цинка в сыворотке крови, и методы лечения у больных комедональной и папулопустулёзной формой acne vulgaris. // Дисс. канд. мед. наук. - 1999.

22.Котова Н.В. Юношеские акне. // Российская медицинская академия постдипломного образования. - М., 1999.

23.Кубанова А.А. Современные особенности патогенеза и терапии акне. / А.А. Кубанова, В.А. Самсонов, О.В. Забненкова // Вестн. дерматол. и венерол. - 2003. - №1. - С. 9-16.

24.Курдина М. - Безопасность роаккутана: правда и вымысел // Эстетическая медицина. - 2004. - 3. - 1. - C. 67-71.

25.Кутасевич Я.Ф., Маштакова И.А., Багмет А.Н., Шаповалова О.В. Микробиоценоз кожи у больных угревой болезнью и пути его коррекции. Украинский журнал дерматол., венерол., косметол. 2003; 1: 43-7.

26.Лолор Г. Клиническая иммунология и аллергология / Ред. Лолор-младший Г., Фишер Т.Д. Адельман Д.: Пер. с англ. - М.: Практика, 2000. - 806 с.

27.Манухин И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - С. 416.

28.Манухин И.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников. / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н. Минкина, Л.Б. Студеная // Проблемы репродукции. - 1999. - №4. - С. 7-13.

29.Монахов С.А. Дифференцированная терапия акне с учетом тяжести кожного процесса и спектра психоэмоциональных расстройств. // Дисс. раб. на соиск. к.м.н. - 2005.

30.Монахов С.А., Иванов О.Л., Самгин М.А. - Антиандрогенная терапия акне у женщин. // Рос. журн. кожн. и венерич. бол.- 2005. - №3. - с. 66-70.

31.Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противорвоспалительной терапии ревматоидного артрита // РМЖ, 2000, т. 8, № 17.

32.Олисова О.Ю., Галиуллина, Н.И. - Угревая болезнь // Натуральная фармакология и косметология. - 2004. - №1. - C. 6-10.

33.Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. МУК 4.2.1890-04 от 04.03.2004.

34.Перламутров Ю.Н., Гофман В.Э., Ольховская К.Б. Роль коррекции метаболических нарушений в комплексной терапии акне у женщин. Вестник дерматологии и венерологии. 2010. №4. С. 41.

35.Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. Рус. мед. журн. 2001; 9: 2: 93-98.

36.Полонская Н.А. Угревая болезнь: классификация, патогенез, лечение. // Статья из On-line еженедельника. - 2002.

37.Роговская С.И. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. / С.И. Роговская, А.В.Телунц, И.С. Савельева // Provisorum. -

2002. - 8. - С. 28-29.

38.Ройт А., Бростофф Д., Дейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000 — 592 с.

39.Самгин М.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи. / М.А. Самгин, С.А. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. - №2. -

2003. - С. 31-38.

40. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. Монография. 2-е изд. Доп. и перераб. - М.: ООО «ФАРМТЕК», 2014. - 352 С.: ил.

41.Самцов А.В., Шимановский Н.Л. - Новые возможности в лечении угревой болезни с помощью скинорена. // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 1999. - №3. - C. 64-66.

42.Серов В.Н. Новые возможности применения дезогестрелсодержащего орального контрацептива для лечения угревой болезни у молодых женщин. / В.Н. Серов., Е.В. Жаров, И.Ю. Голоусенко, О.Н. Голубева, О.В. Медведева // АГ-инфо. - №3. - 2002. - С. 32.

43.Сметник В.П. Неоперативная гинекология. / В.П. Сменик, Л.Г. Тумилович // Руководство для врачей. - МИА. - М., 2001. - С. 436.

44.Соколовский Е.В., Аравийская Е.А., Красносельских Т.В. - Угревая болезнь - как ее лечить? // «Мир Медицины». 1998. - №7. - с. 9-10.

45.Суслова Т.Е. и др. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных с коронарным атеросклерозом и у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью // Аллергология и иммунология, 2000. - том 1. - №2. - С. 159.

46.Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник. М.: Практика, 1999: 3-11.

47.Шаргородская А.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза. // РМЖ. - Эндокринология. - 2000.

48.Щербина А.Ю. Практическое руководство по детским болезням. Том 8 Иммунология детского возраста. / Ред. А.Ю. Щербина, Е.Д. Пашанов / -Москва: МЕДПРАКТИКА, 2006 - 432 с. 49.Эрнандес Е.И. Кожная микрофлора и кожный иммунитет: statusquo. /

Косметика и медицина. М.: 2013. - №2. - С. 26-34. 50.Эрнандес Е. Липидный барьер кожи и косметические средства. / Е. Эрнандес, А. Марголина, А. Петрухина А // М., 2003. - С. 52-54.

51.Ярилин А. А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010 - 752 с.

52.Aakvaag A. Plasma and urinary androgens in hirsute women during adrenal and ovarian suppression. / А. Aakvaag et al. // Acta Endocrinol. - 1970. - 64.

- P. 103.

53.Abtin A., Eckhart L., Glaser R., Gmeiner R., Mildner M., Tschachler E. The antimicrobial heterodimer S100A8/S100A9 (calprotectin) is upregulated by bacterial flagellin in human epidermal keratinocytes. J Invest Dermatol. 2010; 130: 2423-2430.

54.Akimoto N. Cell proliferation and lipid formation in hamster sebaceous gland cells. / N. Akimoto, T. Sato, T. Sakiguchi et al. // Dermatology. - 2002. - 204.

- Р. 118-123.

55.Bek-Thomsen M., Lomholt H.B., Kilian M. Acne is not associated with yet-uncultured bacteria. J Clin Microbiol 2008; 46 (10): 3355-60.

56.Bernard F., Barrault C., DeGuercy A. et al. - Expression of type I 5a-reductase and metabolism of testosterone in reconstructed human epidermis (skinethicw): a new model for screening skin-targeted androgen modulators. // Int. J. Cosmet. Sci. - 2000. - 22. - P. 397-407.

57.Bikers D.R. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin». // by F. Hoffman. La Roche. - Paris., 2002.

58.Bonev B.B., Breukink E., Swiezewska E., De Kruijff B., Watts A. Tarheting extracellular pyrophosphates underpins the high selectivity of nisin. ASEB J. 2004; 18 (15): 1862-1869.

59.Brown S.K. Acne vulgaris. / S.K. Brown, A.R.Shalita // The Lancet. - 1998. -Vol. 351. - Iss. 9119. - Р. 1871-1876.

60.Bruggeman H., Henne A., Hoster F., Liesegang H., Wiezer A., Strittmater A., et al. The complete genome sequence of Propionobacterium acnes, a commensal of human skin. Science 2004; 305 (5684): 671-3.

61.Burkhart C.G., Burkhart C.N. Expanding the microcomedone theory and acne therapeutics: Propionobacterium acnes biofilm produces biological glue that holds corneocytes together to from plug. J Am Acad Dermatol 2007; 57 (4): 722-4.

62.Burkhart C.N. Assessment of etiologic agents in acne pathogenesis. / C.N. Burkhart, I. Gottwald // Skinmed. - 2003. - Gul-Augi 2 (4). - Р. 222-228.

63.Burtis C., Ashwood E., Bruns D. / Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics / 2006 / Elsevir Inc. / pp. 702 - 708.

64.Casey J. H. Chronic treatment regimens for hirsutism in women. Effect on blood production rates of testosterone and on hair growt. // Clin. Endocrinol. -1975. - 4. - P. 313.

65.ChristinaY. Терапия изотретиноином и изменение настроения у подростков средними и тяжелыми акне. Когортноеисследование. / Y. Christina, Chia MD, Whitney Lane MD, John Chibnall PhD et al. // Reprinted Arch Dermatol. - 2005. - 141. - Р. 557-560.

66.Cibula D et al. The role of androgens in determing acne severity in adult women. // Br J Dermatol. - 2000. - 143 (2). - Р. 399-404.

67.Cogen A.L., Nizet V., Gallo R.L. Skin microbiota: a source of disease or defence? Br J Dermatol 2008; 158: 442-55.

68.Cohen P.N. Polycystic ovarian disease maturation arrest of spermatogenesis and Klinefelters syndrome in sibling of a family with familial hirsutizm. / P.N. Cohen, J.R. Givens, W.L. Wizer et al. // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 26. - №4. -P. 1228-1238.

69.Collier C.N., Harper J.C., Cafardi J.A., Cantrell W.C., Wang W., Foster K.W., et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 56-9.

70.Cove J.H., Cunliffe W.J., Holland K.T. Acne vulgaris: is the bacterial population size significant? Br J Dermatol 1980; 277-80.

71.Coenye T., Peeters E., Nelis H.J. Biofilm formation by Propionobacterium acnes is associated with increased resistance to antimicrobial agents and increased production of putative virulence factors. Res Microbiol 2007; 158 (4): 386-92.

72.Coquette A. Analysis of interleukin-la and interleukin-8 expression and release in vitro reconstructed human epidermis for the prediction of in vitro skin irritation and/or sensitization. / A. Coquette, N. Berna, A. Vandenbosch et al. // Toxicol. In Vitro. - 2003. - 17. - P. 311-321.

73.Cordain L. Acne vulgaris: a disease of western civilization. / L. Cordain, S. Lindeberg, M. Hurtado et al. // Arch. Dermatol. - 2002. - Dec. 138 (12). - P. 1584-1590.

74.Crawford W.W., Crawford I.P., Stoughton R.B., Cornell R.C. Laboratory induction and clinical occurrence of combined clindamycin and erythromycin resistance in corynebacterium acnes. J Invest Dermatol 1979; 72: 187-90.

75.Cunliffe W.J. et al. Current concepts in the treatment of acne vulgar. // Simposium at the EADV. - 12.10.2000. - Geneva., 2000.

76.Czernielewski J. et al. Adapalen biochemistry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2001. - 15. - Suppl 3. - P. 5-12.

77.Dawson M.I. - Synthetic retinoids&their nuclear receptors. // Curr. Med. Chem. - 2004. - 4. - P. 199-230.

78.Drake D.R., Brogden K.A., Dawson D.V., Wertz P.W., et al. Thematic review series: skin lipids. Antimicrobial lipids at the skin surface. J Lipid Res. 2008; 49: 4-11.

79.Dreno B., Bettoli V., Ochsendorf F., Layton A., Mobacken H., Degreef A., European Expert Group on Oral Antibiotics in Acne. European recommendations on the use of oral antibiotics for acne. Eur J Dermatol 2004; 14 (6): 391-9.

80.DrenoB., PoliF. Epidemiology of acne // 20-th World Congress Dermatology. 2001. 75 (5). P. 889-892.

81.Eady E.A. Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998; 196: 59-66.

82.Eady E.A., Cove J.H., Holland K.T., Cunliffe W.J. Erythromicin resistant propionobacteria in antibiotic treated acne patients: association with therapeutic failure. Br J Dermatol 1989; 121: 51-7.

83.Eady E.A., Gloorb M., Leyden J.J. Propionobacterium acnes Resistance: A Worldwide Problem. Dermatology 2003; 206: 54-6.

84.Ehrman D.A. Insulin-lowering therapeutic modalities for polycystic ovary syndrome as form of functional ovarian hyperandrogenizm due to dysregulation of androgen secretion. // Endocrinol. Rev. - 1995. - №16. - P. 322-353.

85.European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables foe interpretation of MICs and zone diameters, version 1.0. December 2009.

86.Fernandez-Obregon A.C. Azithromycin for the treatment of acne. // Int. J. Dermatol. - 2000. - 39. - P. 45-50.

87.Franks S. Insulin action in the normal polycystic ovary / S. Franks, C. Gilling-Smith, H. Watson, D. Willis. Endocrinol. Med. Clin. Noth. 1999; 28: 361-378.

88.Froy O. Regulation of mammalian defensing expression by Toll-like receptordependent and independent signaling pathways. Cell Microbiol. 2005; 7: 1387-1397.

89.Fuldhesu A.M. The impact of insulin secretion on the ovarion response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome / A.M. Fuldhesu, P. Villa, V. Pavone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 644-648.

90.Gallo R.L., Murakami M., Ohtake T., Zaiou M. Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 823-831.

91.Gallo R.L., Nakatsuji T. Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin. J Invest Dermatol 2011; 131 (10): 1974-1980.

92.Gallo R.L., Nizet V. Endogenous production of antimicrobial peptides in innate immunity and human disease. Curr Allergy Asthma Rep. 2003; 3: 402409.

93.Glaser R., Harder J., Lange H., Bartels J., Christophers E., Schroder J.M. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from Escherichia coli infection. Nat Immunol. 2005; 6: 57-64.

94.Gollnick H., Cunliffe W., Berson D., Dreno B., Finlay A., Leyden J.J., et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Acad Dermatol 2003; 49 (1 Suppl): S 1-37.

95.Gollnick H. - Current perspectives on the treatment of acne vulgaris implications for future directions. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2001. - Suppl 3. - P. 1-4.

96.Gupta M. A. The development of acne. Quality of life scale: reability, validity and relation to subjective acne severity in mild to moderate acne vulgaris. / M.A. Gupta, A.M. Johnson, A.K. Gupta // Acta. Derm. Venereol. - 1998. -Vol. 78. - P. 451-456.

97.Guy R. The organ-maintained human sebaceous gland. / R. Guy, T. Kealey // Dermatology. - 1998. - 196. - P. 16-20.

98.Holland K.T., Roberts C.D., Technique for sampling micro-organisms from the pilo-sebaceous ducts. J Appl Bacteriol 1974; 37 (3): 289-96.

99.Huang Y.C., Lin Y.M., Chang T.W., Wu S.J., Lee Y.S., Chang M.D., et al. The flexible and clustered lysine residues of human ribonuclease 7 are critical for membrane permeability and antimicrobial activity. J Biol Chem. 2007; 282: 4626-4633.

100. Iobst S., Feinberg C., Rawlings A.V. et al. - Manipulation of retinoid metabolism. // J. Invest. Dermatol. - 2003. - 121. - P. 0563.

101. Jacyk W.K. - Adapalen in the treatment of African patients. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2001. - 15: Suppl. 3. - p. 37-42.

102. Jansen T., Plewig G. - Acne. // Padiatrische Dermatologie. Berlin: Springer 1999. - P. 703-718.

103. Jappe V., Igham E., Henwood J., Holland K.T. Propionobacterium acne and inflammation in acne: P. acnes has T-cell mitogenic activity. Br J Dermatol 2002; 146: 202-9.

104. Jeremy A.H. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. / A.H. Jeremy, D.B. Holland, S.G. Roberts et al. // J. Invest. Dermatol. - 2003. -121 (1). - P. 20-27.

105. Jugean S., Tenaud I., Knol A.C., Jarrousse V., Quereux G., Khammari A., et al. Induction of toll-like receptors by Propionobacterium acnes. Br J Dermatol 2005; 153: 1105-13.

106. Kang S., Cho S., Chung J.H., Hammerberg C., Fisher G.J., Voorhees J.J. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors nuclear factor. Kappa B and activator protein-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005; 166: 1691-9.

107. Kang S., Voorhees J.J. - Topical retinoids. In: Dermatology in general medicine. / Ed Fitzpatrick T. B., Eisen A. Z., Wolf K. et al. 5th New York. Mc Graw-Hill. - 1999. - P. 2726-2732.

108. Karvonen S.L., Rasanen L., Cunliffe W.J., Holland K.T., Karvonnen J., Reunala T. Delayed hypersensitivity to Propionobacterium acnes in patients with severe nodular acne and acne fulminans. Dermatology 1994; 189: 344-9.

109. Katz H.I. Effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on the skin. Eur. J. Contracept. Reprod. Health care. 2000; 5: 4: 83-110.

110. Khayef G., Young J., Burns-Whitmore B., Spalding T. Effects of fish oil supplementation on inflammatory acne. Lipids Health Dis. 2012 Dec 3; 11: 165.

111. Kim J., Ochoa M.T., Krutzik S.R., Takeuchi O., Uematsu S., Legaspi A.J., et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol 2002; 169: 1535-41.

112. Larsen T.H., Jemec G.B. Acne: comparing hormonal approaches to antibiotics and isotretinoin. Expert. Opin. Pharmacother. 2003; 4: 1097-1103.

113. Leach M., Drummond M., Doig A. Practical Flow Cytometry in Haematology Diagnosis Hardcover. - WILEY-BLACKWELL, 2013.

114. Lee D.Y., Huang C.M., Nakatsuji T., Thiboutot D., Kang S.A., Monestier M. et al. Histone H4 is a major component of the antimicrobial action of human sebocytes. J Invest Dermatol. 2009; 129 (10): 2489-2496.

115. Lee D.Y., Yamasaki K., Rudsil J., Zouboulis C.C., Park G.T., Yang J.M. et al. Sebocytes express functional cathelicidin antimicrobial peptides and can act to kill propionobacterium acnes. J Invest Dermatol. 2008; 128: 1863-1866.

116. LeemingJ. Inflammation in acne vulgaris. / J. Leeming, W.J. Cunliff, E. Ingman // Skin research center. University of leeds.- Leeds LS2 9JT.- 2001.

117. Lemay A. Oral contraceptives as anti-androgenic treatment of acne. / A. Lemay, Y. Poulin // J. Obstet. Gynecol. - Can., 2002. - 24 (7). - P. 559-567.

118. Leyden J.J. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. // J Am Acad Dermatol 2003; 49 (3): P. 200 - 210.

119. Leyden J.J. The evolving role of Propionobacterium acnes in acne. Semin Cutan Med Surg 2001; 20 (3): 139-43.

120. Leyden J.J. Therapy for acne vulgaris. // N. Engl. J. Med. - 1997. - 336 (16). - P. 1156-1162.

121. M11-A7 Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteris. CLSI Approved Standard. Seventh Edition, 2007.

122. Mills O.H. Jr, Kligman A.M. The follicular biopsy. Dermatologica 1983; 167 (2): 57-63.

123. Munster U., Hammer S., Blume-Peytavi U. et al. - Testosterone metabolism in human skin cells in vitro and its interaction with estradiol and dutasteride. // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. - 2003. - 16. - P. 356-366.

124. Musumeci M.L., Schlecht K., West D.P., West L.E., Innocenzi D., Micali G. Topical treatment of acne vulgaris. Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia 2005; 140: 713-22.

125. Nagy I., Pivarcsi A., Kis K., Koreck A., Bodai L., McDowell A., et al. Propionobacterium acnes and lipopolysaccharide induce the expression of antimicrobial peptides and proinflammatory cytokines/chemokines in human sebocytes. Microbes Infect. 2006; 8: 2195-2205.

126. Nakatsuji T., Kao M.C., Fang J.Y., Zouboulis C.C., Zhang L., Gallo R.L. et al. Antimicrobiol property of lauric acid against Propionobacterium acnes: its therapeutic potential fr inflammatory acne vulgaris. J Invest Dermatol 2009; 129 (10): 2480-8.

127. Newton J.N., Mallon E., Klassen A., Ryan T.J., Finlay A.Y. - The effectiveness of acne treatment: an assessment by patients of the outcome of therapy. // Br. J. Dermatol. - 1997. - 137. - P. 563-567.

128. Nizet V., Ohtake T., Lauth X., Trowbridge J., Dorschner R.A., et el. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature. 2001; 414: 454-457.

129. Oprica C., Nord CE, ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacteria. European surveillance study on the antibiotic susceptibility of Propionobacterium acnes. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (3):

204-13.

rc\

130. Plewig G., Kligman A.M., Jansen J.J. Acne and Rosacea. 3 . edition. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag. 2000; 744.

131. Poli F., Pernet A.M., Verschoore M. Epidemiological study on adult acne. J Am Acad Dermatol 2007; 56: AB13.

132. Puhvel S.M., Amirian D., Weintraub J., Reisner R.M. Lymphocyte transformation in subjects with nodulocystic acne. Br J Dermatol 1977; 97:

205-11.

133. Rosenfield R.L., Deplewski D., Kentsis A. et al. - Mechanism of androgen induction of sebocyte differentiation. // Dermatology. - 1998. - 196. - P. 43-46.

134. Roos T.C. Retinoid metabolism in the skin. / T.C. Roos, F.K Jugert, H.F. Merk et al. // Pharmacol. - Rev. - 1998. - 50 (2). - P. 315-333.

135. Ross J.I., Snelling A.M., Carnegie E., Coates P., Cunliffe W.J., Bettoli V., et al. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe. Br J Dermatol 2003; 148: 467-78.

136. Schroeder B.O., Wu Z., Nuding S., Groscurth S., Marcinowski M., Beisner J., et al. Reduction of disulphide bonds unmasks potent antimicrobial activity of human beta-defensin-1. Nature 2011; 469: 419-423.

137. Shear N. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin». // by F. Hoffman. La Roche. - Paris., 2002.

138. Simpson N., Antibiotics in acne: time for a rethink. Br J Dermatol 2001; 144 (2): 225-7.

139. Skrivanova E., Marounek M., Dlouha G., Kanka J. Susceptibility of Clostridium perfringens to C-C fatty acid. Lett Appl Microbiol. 2005; 41: 7781.

140. Thiboutot D. et al. Acne Is Common, Complex, and Chronic. J Am Acad Dermatol 2009; 60: P. 1.

141. Thiboutot D., Gilliland K., Light J. et al. - Androgen metabolism in sebaceous glands from subjects with and without acne. // Arch. Dermatol. -1999. - 135(9). - P. 1041-1045.

142. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V., Dreno B., Kang S., Leyden J.J., et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol 2009; 60 (5 Suppl): S 1-50.

143. Thiboutot D., Jabara S., McAllister J.M. et al. - Human skin is a steroidogenic tissue: steroidogenic enzymes and cofactors are expressed in

epidermis, normal 296 Bajor sebocytes, and an immortalized sebocyte cell line (SEB-1). // J. Invest. Dermatol. - 2003. - 120. - P. 905-914.

144. Thiboutot D., Knaggs H., Gilliland K. et al. - Activity of 5-alpha-reductase and 17-betahydroxysteroid dehydrogenase in the infrainfundibulum of subjects with and without acne vulgaris. // Dermatology. - 1998. - 196. - P. 38-42.

145. ThiboutotD. New treatment and therapeutic strategies for acne. // Arch. Fam. Med. - 2000. - 9. - P. 179-187.

146. Thiboutot D.M., Shalita A.R., Yamauchi P.S. et al. - Adapalene gel, 0.1%, as maintenance therapy for acne vulgaris: a randomized, controlled, investigator-blind follow-up of a recent combination study. // Arch. Dermatol. - 2006. - 142 (5). - P. 597-602.

147. Thorneycroft H. Superiority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment. / H. Thorneycroft, H. Gollnick, I. Schellschmidt // J. Cutis. - 2003.

148. Thornton M.J., Taylor A.H., Mulligan K. et al. - The distribution of estrogen receptor beta is distinct to that of the estrogen receptor a and the androgen receptor in human skin and the pilosebaceous unit. // J. Invest. Dermatol. Sym. Proc. - 2003. - 8. - P. 100-103.

149. Tietz A. Clinical guide to laboratory tests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B. -USA: W.B Sounders Company, 2006 - 1798 p.

150. Till A.E., Goulden V., Cunliffe W.J., Holland K.T. The cutaneous microflora of adolescent, persistent and late-onset acne patients does not differ. Br J Dermatol 2000; 142: 885-92.

151. Toyoda M. Pathogenesis of acne. / M. Toyoda, M. Morohashi // Med. Electron. Microsc. - 2001. - 34. - P. 29-40.

152. Tsukada M., Schroder M., Roos T.C. et al. - 13-cis retinoic acid exerts its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to all-trans retinoic acid and binding to retinoid acid receptors. // J. Invest. Dermatol. - 2000. - 115. - P. 321-327.

153. Ustatin R.P. Hosp. Pract. / R.P. Ustatin, M.A. Quan, R. Strick // 1998. -Feb. - P. 111-127.

154. Valacchi G., Rimbach G., Saliou C. et al. - Effect of benzoyl peroxide on antioxidant status, NF-kB activity and interleukin-1a gene expression in human keratinocytes. // Toxicology. - 2001. - 165. - P. 225-234.

155. Van Vloten W. A., Van Haselen C. W., Van Zuuren E. J. et al. -The effect of two combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea. // Cutis. - 2002. - 69 (Suppl. 4). - P. 2-15.

156. Vexiau P. Acne in adult women: data from a national study on the relationship between type of acne and markers of clinical hyperandrogenism. / P. Vexiau et al. // Ann Dermatol. Venerol. - 2002. - 129 (2). - 174-8.

157. Webster G.F. Acne vulgaris. // British Medical. Journal. - 325. - 31 August.- 2002.- P. 475-487.

158. Webster G.F., Graler E.M. Antibiotic treatment for acne vulgaris. Semin Cutan Med Surg 2008; 27 (3): 183-7.

159. Welp K. Acne vulgaris: morphologic, endocrinologic and psychosomatic aspects. /K. Welp, U. Gieler // Z. Hautkr. - 1990. - Vol. 65 - №12. - P. 1139 -1145.

160. Wiegand U.W. Pharmacokinetics of oral isotretinoin. / U.W. Wiegand, R.C. Chou // J. Am. Acad. Dermatol. - 1998. - 39. - P. 8-12.

161. Wolf J.E. An update of recent clinical trials examining adapalen and acne. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2001. - 15. - Suppl 3. - P. 23-29.

162. Yadava P., Zhang C., Sun J., Hughes J.A. Antimicrobial activities of human beta-defensins against Bacillus species. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 132-137.

163. Yamasaki K., Gallo R.L. Antimicrobial peptides in human skin disease. Eur J Dermatol. 2008; 18: 11-21.

164. Zaalouk T.K., Bajaj-Elliott M., George J.T., McDonald V. Differential regulation of beta-defensin gene expression during Cryptosporidium parvum infection. Infect Immun. 2004; 72: 2772-2779.

165. Zacche M.M., Caputo L., Filippis S., Zacche G., Dindelli M., Ferrari A. Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. GynecolEndocrinol. 2009 Aug; 25 (8): 508-13.

166. Zanger P., Holzer J., Schleucher R., Steffen H., Schittek B., Gabrysch S. Constitutive expression of the antimicrobial peptide RNase 7 is associated with Staphylococcus aureus infection of the skin. J Infect Dis. 2009; 200: 19071915.

167. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature. 2002; 415: 389-395.

168. Zouboulis C.C. Exploration of retinoid activity and role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2001. - 15. - Suppl 3. - P. 63-67.

169. Zouboulis C.C. The human sebocyte culture model provides into development and management of seborrhea and acne. / C.C. Zouboulis et al. // Dermatology. - 1998. - 196. - P. 21-31.