Клинико-патогенетическое значение влияния Эпштейна-Барр и цитомегаловируса на систему мононуклеарных фагоцитов у детей - реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Кан Нелли Юрьевна

• Кан Нелли Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кан Нелли Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВИРУСЫ СЕМЕЙСТВА ИЕЯРЕЗУ1ЯЮЛЕ И СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о ИМ

1.2 Система мононуклеарных фагоцитов (СМФ). Нарушение работы клеток СМФ

и формирование соматической патологии

1.3 Анализ литературных данных по теме «герпесвирусная инфекция и соматическая патология»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных

2.2. Сроки наблюдения

2.3. Методы исследования

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЭБВ И ЦМВ НА СМФ В ТЕЧЕНИЕ 1 ГОДА ОТ МОМЕНТА ПЕРВИЧНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ

3.1 Влияние ЭБВ на СМФ у детей- реконвалесцентов ИМ

3.2 Влияние ЦМВ на СМФ у детей- реконвалесцентов ИМ

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ У ДЕТЕЙ-РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ИМ, ПО ДАННЫМ ГОДОВОГО КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

4.1 Острые респираторные заболевания у детей-реконвалесцентов ИМ

4.2 Формирование ЛОР-патологии у детей-реконвалесцентов ИМ

4.3 Гематологические изменения у детей-рековалесцентов ИМ

4.4 Гепатит у детей-реконвалесцентов ИМ

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ВЛИЯНИЯ ЭПШТЕЙНА - БАРР И ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА НА

СИСТЕМУ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ У ДЕТЕЙ-

РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

(ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение влияния Эпштейна-Барр и цитомегаловируса на систему мононуклеарных фагоцитов у детей - реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза»

Актуальность исследования

Актуальность исследований, посвящённых теме инфекционного мононуклеоза (ИМ) определяется высоким уровнем заболеваемости, широкой циркуляцией возбудителей в популяции и полиотропностью вирусов.

По мнению различных авторов, можно выделить три основных патогенетических механизма влияния инфекционных агентов на макроорганизм, когда: инфекционный агент вызывает и поддерживает течение болезни; таковой является триггером, запускающим развитие иммунокомплексного или аутоиммунного заболевания; способствуют развитию иммуносупрессии, оказывая неблагоприятное влияние на течение ранее имевшейся соматической патологии [42].

Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека [58] с помощью различных механизмов «ускользания» от иммунологического надзора позволяют вирусам семейства Herpesviridae реализовывать все три вышеуказанных патогенетических механизма [12, 58].

Повсеместное распространение герпесвирусов (по данным ВОЗ, до 90% населения в крупных городах инфицированы одним или несколькими вирусами данного семейства [16] что, с одной стороны, подчёркивает значимость данных возбудителей в формировании различной патологии, с другой - порождает многочисленные дискуссии о том, являются ли эти патогены причинно-значимым фактором или являются лишь «немыми свидетелями» описанных патологических состояний.

Несмотря на большое количество работ, посвящённых исследованию влияния ЭБВ и ЦМВ на различные ткани и органы в острый период ИМ, сведения о механизмах формирования патологических нарушений у детей, перенесших ИМ, в отдалённом (более 9 мес. от начала заболевания) периоде немногочисленны.

Особенно важным видится изучение клинических и иммунопатологических проявлений ЭБВ и ЦМВ - инфекций у пациентов в период поздней реконвалесценции ИМ с целью определения характера формирующихся патологических состояний и возможной профилактики их возникновения.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужила актуальность формирования патологических изменений у детей после приобретенного первичного инфицирования ЭБВ и ЦМВ, так как, в 74% случаев инфицирование герпесвирусами в РФ происходит именно в детском (до 18 лет) возрасте [16]. Для любого представителя герпесвирусов (ЦМВ, ВПГ1-2 типа, ВПГ-6 типа и ВЭБ) характерен полиморфизм клинических проявлений и бессимптомное носительство, что создает определенные трудности в диагностике и дифференциальной диагностике этого заболевания, особенно у детей раннего возраста [3, 10]. Течение герпесвирусных инфекций (ЦМВ - и ВПГ1-2 типа, ВГЧ-6 типа и ВЭБ) характеризуется различной степенью иммуносупресии, что создает предпосылки к возникновению вторичных бактериальных инфекций и повторных респираторных заболеваний у детей раннего возраста вследствие несовершенства механизмов иммунной защиты [11]. Однако, исследования, посвящённые влиянию вирусов семейства герпес на различные системы органов и тканей, как правило, ограничиваются детекцией возбудителя в момент уже сформировавшейся соматической патологии [13, 15-17, 19, 32, 33, 36, 39, 44]. Не выявляется причинно-следственная связь между фактом инфицирования вирусом, длительной персистенцией и возникновением соматического заболевания. Соматическое заболевание диагностируется на стадии необратимых последствий, при которых решение проблемы консервативными методами терапии невозможно.

Имеются данные, свидетельствующие о функциональной неполноценности клеток системы мононуклеарных фагоцитов при различных инфекциях, ответственных за эффективность реакций, направленных на элиминацию вирусных антигенов, которые в силу нарушения своей функицональной

активности становятся средой для персистенции вирусов и источником для генерализованного поражения тканей [2, 107, 142].

Закономерно предположение о глубоком повреждении их фагоцитарной активности, являющейся неспецифическим барьером в противовирусной защите [80, 118, 127].

Выполнение комплекса исследований, направленных на изучение характера нарушений фагоцитарной активности клеток СМФ, а также определения патогенетической роли этих нарушений в механизмах формирования длительной вирусной антигенемии при ЭБВ и ЦМВ инфекциях у детей, позволит углубить представления об иммунопаогенезе, выработать критерии прогнозирования течения и исходов инфекционного мононуклеоза.

Цель исследования

Изучить значение поражения Эпштейна-Барр вирусом и цитомегаловирусом клеток системы мононуклеарных фагоцитов в формировании соматической патологии у детей-реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ЭБВ и ЦМВ на систему мононуклеарных фагоцитов у детей-реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза

2. Изучить частоту встречаемости и характер соматической патологии, сформировавшейся у детей в течение года после дебюта инфекционного мононуклеоза ЭБВ и ЦМВ-этиологии

3. Изучить взаимосвязь между нарушениями в работе системы мононуклеарных фагоцитов и характером соматической патологии у детей-реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза ЭБВ и ЦМВ-этиологии

Научная новизна

Выявлены особенности формирования соматической патологии в зависимости от этиологии герпетической инфекции.

Проведена длительная динамическая оценка состояния СМФ у детей-реконвалесцентов ЭБВ ИМ и ЦМВ ИМ.

Определены сроки поражения тканевых макрофагов ЦМВ при первичном

приобретенном инфицировании у детей.

Установлена связь между инфицированием ЦМВ и угнетением работы СМФ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Описан характер соматической патологии, формирующийся у детей-реконвалесцентов ЭБВ ИМ. В течение года после клинического дебюта ИМ достоверно увеличивается число часто болеющих детей, число детей с гипертрофическими и окклюзионными заболеваниями ЛОР-органов, а также анемиями и гепатитами.

Описан характер соматической патологии, формирующийся у детей-реконвалесцентов ЦМВ ИМ. В течение года после клинического дебюта ИМ достоверно увеличивается число часто болеющих детей, число детей с рецидивирующими гнойными заболеваниями ЛОР-органов, обструктивными заболеваниями дыхательной системы, анемиями и гепатитами.

Полученные в результате исследования данные расширяют представления о патогенетических механизмах формирования соматической патологии у детей-реконвалесцентов ЦМВ ИМ.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационной работы спланирована согласно поставленной цели исследования и включает последовательное применение методов научного познания с целью решения поставленных задач. Дизайн исследования представляет собой когортное наблюдение в стратифицированных группах.

Полученные данные статистически обработаны и изложены в главах собственных исследований. Сформулированы выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

Положения, выносимые на защиту

1. Различные локусы персистенции для ЦМВ и ЭБВ будут определять различный характер патологических изменений у детей-рековалесцентов инфекционного мононуклеоза ЦМВ-этиологии и ЭБВ-этиологии.

2. Поражение СМФ у детей-реконвалесцентов инфекционного

мононуклеоза ЦМВ-этиологии обуславливает нарушение механизмов антибактериальной защиты и способствует формированию вторичных бактериальных инфекций.

3. Поражение СМФ у детей-реконвалесцентов реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза ЦМВ-этиологии обуславливает усиление коллагенизации в зоне воспаления и способствует фибротическим изменениям органов и тканей.

4. Поражение СМФ у детей-реконвалесцентов ЦМВ ИМ обуславливает нарушение транспорта и утилизации железа с формированием анемии.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его критериям доказательной медицины, репрезентативностью выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом проведенных наблюдений и использованием современных аналитических методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных. Результаты исследования оформлены в тезисах, статьях, внедрены в лекции и практические занятия с педиатрами, инфекционистами и врачами смежных специальностей. Разработанные рекомендации были внедрены в лечебно -диагностический процесс ГБУЗ МДГКБ ДЗМ (главный врач д.м.н., проф. И. Е. Колтунов), ГБУЗ ДГКБ №9 им. Сперанского ДЗМ (главный врач д.м.н., проф. Корсунский А. А.), ФГБУ «РДКБ» (и. о. главного врача к.м.н. Константинов К. В.). Материалы диссертации доложены и обсуждены на 9 конгрессах и научно -практических конференциях, в том числе: на XI Конгрессе детских инфекционистов «Педиатрия и Инфекция» (Москва, 5-7 декабря 2012г.); на XII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», (Москва, 11-13 декабря 2013г.); на XIII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», (Москва, 11-13 декабря 2014 г.), на XIV

Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 10-12 декабря 2015г.), на IX Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 18-19 мая 2016 г.).

По материалам диссертации опубликованы 8 печатных работы, в том числе, 5 статей, опубликованных в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК; тезисы докладов в сборниках специализированных конгрессов, конференций, симпозиумов.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором осуществлено планирование, организация и проведение исследований по всем разделам диссертации: отбор пациентов, динамическое наблюдение за пациентами, анализ данных клинического обследования, назначение и контроль терапии, забор биологического материала для исследования, проведение экспериментального исследования. Разработаны схемы и алгоритмы диагностики и лечения герпесвирусных инфекций у детей раннего возраста. Проведены обобщение, анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы, практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 115 страницах, включает введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы исследования», 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов и заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 18 рисунками, 5 выписками из историй болезни.

Глава 1. ВИРУСЫ СЕМЕЙСТВА HERPES VIRIDAE И СИСТЕМА МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о ИМ

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - это острое инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадкой, тонзиллитом, генерализованной лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией [2, 4, 7, 8, 102]. Типичный, «классический» ИМ также сопровождается характерными гематологическими изменениями - появлением в периферической крови широкоплазменных лимфоцитов, так называемых атипичных мононуклеаров [5, 26]. Однако, по мнению большинства международных медицинских организаций (том числе и Центра по Контролю и Предотвращению Заболеваний, 2014г.), наличие гематологических изменений не является обязательным для постановки диагноза; также допускаются катаральный характер тонзиллита и отсутствие лихорадочного синдрома [124]. В РФ для таких описания таких случаев используются определения «атипичный ИМ» и «мононуклеозопободный синдром». Однако, последний термин, несмотря на своё широкое распространение, во-первых, не находит своего отражения в МКБ-10; во-вторых, вызывает определённую терминологическую путаницу, т.к. его англоязычный аналог, «mononucleosis-like syndrome» традиционно используется для описания одной из форм ВИЧ-инфекции.

Инфекционный мононуклеоз у детей был впервые описан Н.Ф. Филатовым в 1885 году под названием «идиопатическое воспаление шейных желез», Современное название нозологии «инфекционный мононуклеоз», отражавшее характер изменений в крови больных и инфекционную природу заболевания предложили в 1920 году Sprunt и Evans.

Вплоть до начала 90-х годов ХХ господствовало мнение о ЭБВ как о единственном возбудителе ИМ. Однако, быстро развивающиеся и широко

внедряющиеся в практическую деятельность высокочувствительные и специфичные методы иммунохимии, молекулярной и клеточной биологии позволили накопить достаточно данных, свидетельствующих о полиэтиологичности данного заболевания.

Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем десятого пересмотра (МКБ-10), принятой в 1998 г, [26] по этиологическому признаку выделяются: В27.0 Мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр В27.1 Цитомегаловирусный мононуклеоз В27.8 Другой инфекционный мононуклеоз В27.9 Инфекционный мононуклеоз неуточненный В пункт В27.8 в настоящее время включен ИМ, вызванный вирусом простого герпеса 1 -2 типов, вирусом герпеса человека 6 типа, микоплазменной, хламидофильной инфекцией.

1.1.1. Эпштейна-Барр вирусный инфекционный мононуклеоз

По данным разных исследователей, на долю ЭБВ приходится от 30% до 87% всех случаев ИМ [21, 60].

Вирус Эпштейн-Барр относится к семейству Herpesviridae, которое состоит из трёх подсемейств: a-Herpesviridae, куда относят Herpes Simplex Virus I-II типов и Varicella Zoster Virus (эти вирусы характеризуются споособностью к цитолизу, быстрой репликацией и бессимптомным персистированием в нейрональных клетках); P-Herpesviridae, куда относят Cytomegalovirus, Human Herpes Virus 6, Human Herpes Virus 7 (имеют длительный цикл репликации, могут находиться в латентном состоянии в разных органах и тканях, оказывают выраженное цитопатическое действие с развитием цитомегалии); и y-Herpesviridae, к которому и относится ЭБВ. Как и другие представители семейства y-Herpesviridae (для человека также патогенным является Human Herpes Virus 7), ЭБВ обладает способностью избирательно размножаются в клетках лимфоцитарного ряда и

обладают способностью озлокачествлять их .

В настоящее время установлено, что ЭБВ ассоциирован с целым рядом онкологических (преимущественно лимфопролиферативных) и

аутоиммунных заболеваний (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.). ЭБВ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронической ЭБВ-инфекции [6, 9, 60, 136].

В липополисахаридной капсуле ЭБВ определяются специфические антигены: вирусно-капсидный ^СА), ядерный (№А), ранний (ЕА) и мембранный (МА). В составе вириона содержится до 40 полипептидов, капсид имеет диаметр 120-150 нм [10, 124].

Наибольшую значимость в диагностике ИМ имеют ранний (ЕА), ядерный (№А) и вирусно-капсидный антигены ^СА). Время появления этих антигенов и их биологическая значимость неодинаковы [10, 138]. ЕА ЭБВ экспрессируется на первых стадиях репликации вируса в клетках до начала синтеза вирусной ДНК. NA участвует в образовании нуклеопротеинового комплекса, включающего двуспиральную ДНК вируса, а VCA формирует оболочку капсида ЭБВ. Дифференцированный во времени синтез вышеописанных вирусных белков и выработка к ним в организме специфических антител позволяют с высокой точностью диагностировать различные стадии ЭБВ-инфекции [138].

Первичная инфекция чаще возникает в детстве. Большинство людей во всём мире инфицируются ЭБВ в возрасте до 3 лет. Чаще ИМ болеют дети 2-10 лет [36]. Это связано с тем, что в течение первого полугодия жизни ребенок пассивно защищен от ЭБВ-инфицирования материнскими антителами, титр которых уменьшается с возрастом [18].

Проникший в макроорганизм ЭБВ сохраняется в нём на всю жизнь, при этом главным очагом латенции и «резервуаром» инфекции являются В-лимфоциты [5, 41].

Как правило, входными воротами служат слизистая оболочка

носоротоглотки. В клетках лимфоэпителиального кольца происходит быстрое размножение возбудителя. Как правило, заражение протекает бессимтномно, либо с минимальными катаральными проявлениями, слабо выраженной лимфаденопатией и незначительной лихорадкой [10]. Клиническая картина ИМ наблюдается как правило в случае большой инфицирующей дозы и/или у человека, находящегося в состоянии транзиторной/постоянной иммунносупресии [10].

ЭБВ специфично связывается с CD-21-рецептором для на поверхностной мембране как В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, встраивает свою ДНК-последовательность в геном лимфоидных клеток и образовывает плазмиды в их кариоплазме [107]. Связь с ЭБВ стимулирует митоз В-лимфоцитов, таким образом увеличивая популяцию инфицированных клеток [41]. Эти клетки длительное время находятся в тонзиллярных криптах, становясь очагом персистенции вируса и позволяя вирусу выделяться во внешнюю среду с орофарингеальной слизью и слюной, также распространяться лимфогенным и гематогенным путем. При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация ЭБВ, приводящая к гибели клетки-хозяина и массивному выбросу новых вирионов в межклеточное пространство [107]. Кроме того, ЭБВ способен трансформировать В-лимфоциты, угнетая апоптотическую потенцию данных клеток [41, 107]. Сохраняя инфицированные В-лимфоциты от апоптоза, ЭБВ одновременно усиливает апоптоз Т-лимфоцитов и нейтрофилов, чем создает условия для прогрессирующей лимфопролиферации В-клеток и, в тяжёлых случаях, озлокачествления лимфоидной ткани, из-за угнетения Т-клеточного иммунологического контроля [110]. Иммортализированный таким образом В-лимфоцит с интегрированным в геном ЭБВ бесконтрольно реплицируется и является мощным очагом латенции вируса [123].

По данным различных авторов, лимфоидные клетки являются основным, но не единственым очагом латенции и персиситенции ЭБВ. Доказано, что

при проникновении в организм человека ЭБВ первоначально поражает эпителиальные клетки носо- и ротоглотки, а затем инфицирует лейкоциты, которые обеспечивают диссеминацию вируса по организму [110, 111, 122]. "Эпителиальной ЭБВ-инфекции" многие авторы, в том числе Odumade O. A. (2011 г.), отводят важную роль в персистенции вируса в организме человека, признавая при этом ведущее значение «лимфоидной ЭБВ-инфекции [122].

Также существуют данные о том, что ЭБВ может инфицировать клетки системы мононуклеарных фагоцитов, в том числе и зрелые тканевые макрофаги, натуральные киллеры и нейтрофилы [41, 44, 114, 121, 122]. Однако, мнения о том, являются ли эти клетки полноценными «клетками латенции» [121, 123] или поражаются лишь при большой инфицирующей дозе и/или иммунодефицитном состоянии в момент первичного инфицирования или при врождённой инфекции[110, 111, 122], расходятся.

При ИМ, вследствие персистенции вируса в организме, развивается иммунодефицит, обусловленный недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма [128].

Снижение факторов специфической и неспецифической резистентности является важным этапом в патогенезе болезни [5, 11].

Исходя из гипотезы о трехклеточной кооперации клеток в иммуногенезе, в реализации иммунного ответа на большинство антигенов участвуют три клеточные системы: воспринимающие и перерабатывающие антиген моноциты/макрофаги, антигенреактивные лимфоциты (Т-клетки) и предшественники антителобразующих клеток (В-клетки) [56].

Главная роль в формировании иммунитета против ЭБВ принадлежит клеточным механизмам, состояние которых во многом определяет как исход первичного инфицирования, так и частоту и напряженность рецидивов заболевания [5].

1.1.2 Цитомегаловирусный инфекционный мононуклеоз

По данным разных авторов, с цитомегаловирусом связано от 12% до 45% случаев заболевания «ЭБВ-негативного» ИМ [6, 22] и от 8% до 34% от всех случаев ИМ (как в моно-, так и в микст-вариантах течения инфекции) [23].

Первые сообщения ЦМВ-мононуклеозе появились в Великобритании в 1965 г., когда S. Lamb с соавторами [23], описал случай ИМ у взрослого пациента, развывшегося после операционной гемотрансфузии.

Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству бета-герпесвирусов. Вирусная частица состоит из капсида, в котором находится линейная ДНК вируса. Капсид окружает матрикс аморфной формы, покрытый липопротеиновой оболочкой [106]. ЦМВ -самый крупный представитель семейства [108]. С начала 90-х годов 20-го века антигенная структура ЦМВ активно изучается. Выделенные антигены являются структурными - фосфопротеидами рр150, рр65 и рр38 и гликопротеидами gB и gH; и неструктурными - рр130 и рр52. Наиболее изученным и применяемым в клинической практике является предранний белок рр65[101]. Исследования показали, что именно этот белок обладает высокой иммуногенностью и имеет минимальный уровень перекрестных серологических реакций с антигенами других видов герпесвирусов, а также является не просто маркерами инфицирования ЦМВ, но активно текущего инфекционного процесса [101]. Присутствие рр65 (предранний белок, белок тегумента вириона, ген UL83) расценивается как маркер первичной (острой) инфекции или реактивации, который индуцирует синтез специфических антител на ранних стадиях продуктивной инфекции [101].

Согласно многочисленным литературным данным, большая часть человеческой популяции являются бессимптомными носителями ЦМВ [22, 28, 104, 106]. В развитых странах, таких как Великобритания и США, частота встречаемости серопозитивных лиц среди взрослого населения составляет от 40% до 60% у представителей «среднего класса» и достигает 90% у обследуемых с низким социально-экономическим уровнем. В

развивающихся странах процент инфицирования ещё выше: у детей младше 12 лет - 84%, у детей старше 12 лет и взрослых - 98,8% [104, 106]. Изучение этой возрастной зависимости в США привело к выявлению трех периодов «высокой чувствительности» к ЦМВ в жизни человека ранний детский возраст, взрослый период и период беременности [106]. Длительный цикл репликации и крайне низкая литическая активность ЦМВ обуславливает сравнительно низкую его вирулентность, из чего следует, что для инфицирование требуются тесные долговременные контакты с источником инфекции [23, 106].

Цитомегалия является одной из самых частых и тяжелых внутриутробных инфекций. По данным литературы, от 0,3% до 3% всех новорожденных рождается с ЦМВИ [28, 89, 104]. Вирус передаётся транспланцентарно на фоне первичного инфицирования беременной женщины (в данном случае наблюдались наиболее тяжёлые последствия врождённой ЦМВИ), или в результате реактивации уже имевшейся ЦМВИ на фоне иммунодефицита беременных. Тяжесть заболевания будет зависеть и от сроков инфицирования - в первом и втором триместре беременности трансплацентарное инфицирование ЦМВ плода может привести к самопроизвольному выкидышу и формированию грубых, несовместимых с жизнью врождённых пороков; инфицирование в третьем триместре служить причиной гипоплазии легких, нарушения строения бронхиального дерева и легочных сосудов плода, развития тяжелой интерстициальной пневмонии, врождённых гепатитов, энцефалитов и кардитов у новоожденных [106].

Помимо транплацентарного существует и перинатальный механизм передачи вируса от матери через слюну, урину, цервико-вагинальный секрет, грудное молоко [28]: при грудном вскармливании вирус передаётся ребенку в 53% случаев [28]; инфицированность в процессе родов составляет около 57% [106]. Однако, даже если ребенок не был инфицирован трансплацентарно или перинатально, риск дальнейшего инфицирования остается по-прежнему высоким [23].

ЦМВ может передаваться в условиях стационара с переливаемой пациенту кровью и ее компонентами при трансплантации костного мозга и внутренних органов. Кровь и ее составляющие являются весьма частым источником заражения ЦМВ, что на сегодняшний день является серьезной медицинской проблемой. Риск инфицирования ЦМВ состоявляет 3% на каждую трансфузионную единицу [106].

Доказанным является и факт передачи вируса между детьми в стационарах, по всей видимости, в первую очередь воздушно-капельным и контактно-бытовым путем [28].

Для приобретенной ЦМВ-инфекции характерна широта клинических проявлений: помимо бессимптомного инфицирования, клинический дебют данной инфекции может протекать как по типу обычного ОРВИ, так и в варианте «вирусного сепсиса» с поражением всех важных органов и систем [22]. Генерализованная ЦМВ - одна из ведущих причин смерти у иммуносупрессированных лиц, особенно у пациентов после трансплантации или со СПИДом [110] .

При ЦМВ ИМ, как и при ЭБВ ИМ, входными воротами инфекции служит слизистая оболочка, после чего вирус репродуцируется в лейкоцитах [106]. Продолжительность инкубационного периода при ЦМВ ИМ составляет 4-12 недель [106]. Проникновение ЦМВ в клетку состоит из 2-х этапов: адгезия и пенетрация. Скорость репликации ЦМВ довольно мала (процесс занимает более 70 часов), медленнее всего «переписываются» специфические нуклеотидные последовательности генома ЦМВ, отвечающие за синтез разных белков вируса. Весь процесс репликации условно можно разделить на три стадии: быстрая или (немедленная) ранняя, ранняя и поздняя. Результатом каждой из них является синтез специфических белков вируса, позволяющих ему контролировать обменные белковые процессы в клетке хозяина. По времени первая фаза занимает около 4-х часов, вторая - около 20-ти и, наконец, для завершения третьей требуется не менее 48 часов. По

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кан Нелли Юрьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо А.Д., Маянский А.Н. Современное состояние учения о фагоцитозе // Иммунология. - 1983. - № 1. - С. 20-26.

2. Анохин В.А., Фаткуллина Г.Р., Акчурина Л.Б. Гемофагоцитарный синдром и герпесвирусные инфекции // Инфектология. 2012. Т.4, №1. с.81-84.

3. Бабаченко И.В., Кветная А.С., Мельник О.В., Левина А.С. Патогенез формирования частых респираторных заболеваний у детей с Эпштейна-Барр-вирусной и цитомегаловирусной инфекцией. Журнал инфектологии. 2011. №4. С.67-72.

4. Бабаченко И.В., Левина А.С., Седенко О.В. и др. Возрастные особенности и оптимизация диагностики хронических герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей. Детские инфекции. - 2010., №3. -С.7.

5. Баннова С.Л. Возрастные клинико-иммунологические аспекты инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии на современном этапе: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб, 2011. - 22 с.

6. Баранова И.П., Курмаева Д.Ю., Лесина О.Н. Клинические особенности инфекционного мононуклеоза в зависимости от возраста и этиологии заболевания. Детские инфекции. - 2010., Т.9. №4. -С.25-28.

7. Барычева Л.Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна-Барр вирусной инфекции. Детские инфекции. -2014.,Т.13. №2. -С.28-33.

8. Бернет Ф. Клеточная иммунология / пер. с англ. — М.: Мир. - 1971. — 537с.

9. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2003; 2 (3): с. 65-67.

10. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей: Диагностика, клиника и лечение. Роль в формировании контингента часто болеющих детей: Учебное пособие для студентов факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, ординаторова и врачей -педиатров.- М.: МАКС Пресс, 2008. - 158 с.

11. Боковой А.Г. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - №6. - С. 34-39.

12. Боковой А.Г. Роль герпесвирусных инфекций в формировании контингента часто болеющих детей. Детские инфекции. - 2007., №3. - С. 3-7.

13. Булгакова В.А. Клинико-иммунологические взаимосвязи персистирующей вирусной инфекции и атопической бронхиальной астмы у детей. Детские инфекции. - 2012. -Т.11-№4. - С.9-13.

14. Вашура Л.В., Савенкова М.С., Заваденко Н.Н. и др. Судорожный синдром у детей: роль герпесвирусных инфекций. Детские инфекции. - 2014. - Т.13-№2. -С. 48-52.

15. Вашура Л.В., Савенкова М.С., Савенков М.П. и др. Значение вируса герпеса 6-го типа в генезе судорожного синдрома у детей. Детские инфекции. - 2014., Т.13. №4. -С. 18-23.

16. Викулов Г.Х. Герпесвирусные инфекции человека в новом тысячелетии: классификация, эпидемиология и медико-социальное значение. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014.- №3- С. 35-40.

17. Горяинова А.Н., Захарова И.Н., Коровина Н.А., Мумладзе Э.Б. Инфекция мочевой системы у детей: современные подходы к диагностике и лечению. Русский медицинский журнал. - 2007. - Т.15. - №21. - С. 1533-1543.

18. Гусева Л.Н., Рогова Л.А., Егорова Н.Ю., Балашова Т.Б. Цитомегаловирусная инфекция: классификация и варианты течения. Детские инфекции. - 2003. - №1. -С. 57-60.

19. Длин В.В. Вирусассоциированный гломерулонефрит у детей. Лечащий врач. -2004. - № 1: 38-40.

20. Длин В.В., Малиновская В.В., Лындин А.А. и др. Терапия герпесвирусных инфекций при заболеваниях почек. Росс. Вест. Перинатологии и педиатрии. -2011. Т.56- № 1: 33-41.

21. Дутлова Д.В., Уразова О.И., Помогаева А.П. Клинико-лабораторные особенности инфекционного мононуклеоза у детей в зависимости от этиологии

заболевания. Детские инфекции, 2016, Т. 15. №1, С.30-34.

22. Егорова Н.Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз (клиника, диагностика, дифференциальный диагноз): Автореф. дисс. ...к.м.н. - М., 2006. - 34-52 с.

23.Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., Черноусов А.Д., Рогова Л.А. Цитомегаловирусный мононуклеоз. Детские инфекции. - 2003. - №4. - С. 24-26.

24. Иванова Ю.Н. Цитомегаловирусный гепатит у детей: Автореф. дисс. .к.м.н. -М., 2010. - 24 с.

25. Игнатова М.С. Вирусная инфекция Эпштейн-Барра у больной с гормонрезистентным нефротическим синдромом: этиологический фактор или фактор прогрессирования гломерулонефрита / М.С. Игнатова, В.В. Длин, Т.А. Никишина // Нефрология и диализ. - 2005. - № 7(1): 70-73.

26. Инфекционные болезни у детей: Руководство для врачей. - 2-е изд., перераб. и доп. под ред. В.В.Ивановой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 832 с.

27. Кан Н.Ю. Значение персиситрующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей. Детские инфекции. - 2008; 2 (8): 64-67.

28. Каражас Н.В., Малышев Н.А., Рыбалкина Т.Н и др. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Метод. рекомендации. Правительство Москвы, Департамент здравоохранения-М.: Спецкнига, 2012- 132 с.

29. Кауфман О.Я., Шехтер А.Б. Макрофаги. // В кн.: Воспаление. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова. - М.: Медицина.- 1995.-С.115-137.

30. Кистенева Л.Б., Околышева Н.В., Чешик С.Г. Изучение специфического гуморального иммунитета к герпесвирусным инфекциям детей с длительным субфебрилитетом. Тезисы 11 конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», 2012г., стр. 36.

31. Кладова О. В. Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей. Автореф. дисс. ...д.м.н. - М., 2014. - 29 с.

32. Климова Р.Р., Околышева Н.В., Чичев Е.В. и др. Частота обнаружения герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей с острой респираторной инфекцией и их влияние на тяжесть заболевания. Педиатрия. Журнал имени Сперанского, 2014, Том 93, N 1, С. 44-49.

33. Козлова С.Н., Коробкина А.Г. Аденоидные вегетации как проблема хронической цитомегаловирусной и Эпштейн-Барр-вирусной инфекций и новые технологии в иммунореабилитации часто болеющих детей International Journal On Immunorehabilitation, 2010, Том 12, № 2, С. 221а

34. Кочкина С.С., Ситникова Е.П. Цитомегаловирусная инфекция у детей. Детские инфекции 2016, Том 15, N1, С. 39-44.

35. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпесвирусов на современном этапе. Лечащий врач. - 2004. - №5 - С.6-11.

36. Лебедева Т.М., Егорова Н.Ю., Каражас Н.В. и др. Роль герпесвирусных инфекций при длительных субфебрилитетах у детей. Детские инфекции. - 2013. -Т.12, № 4. С.23-27

37. Левина А.С., Бабаченко И.В., Шарипова Е.В. и др. Персистирующие инфекции у часто и длительно болеющих детей. Тактика терапии. Журнал Инфектологии (приложение), 2013, Том 5, №4, С. 70.

38. Лесина О.Н., Баранова И.П., Коннова О.А., Зыкова О.А. Клинико-иммунологические особенности инфекционно-воспалительных заболеваний у часто болеющих пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз, Журнал Инфектологии (приложение), 2013, Том 5, №4, С.

39. Лындин А.А. Герпесвирусная инфекция и ее роль в поражении почек. Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - Т.55, № 6. С. 69-77.

40. Лындин А.А. Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией у детей и повышение эффективности его лечения. Автореф. Дисс....канд. мед. наук, М., 2012. - 22с.

41. Львов Н.Д. Герпесвирусы - лимфопролиферативная иммунодефицитная патология человека// В сб.: Изучение эволюции вирусов в рамках проблем

биобезопасности и социально значимых инфекций/ Ред. Д.К. Львов, Л.В. Урываев. - М., 2011- С.108-120.

42. Мазанкова Л. Н., Григорьев К. И. Инфекционные заболевания у детей: роль в возникновении соматической патологии. Детские инфекции. - 2013; - №3. С. 5-8

43. Манзенюк, О.Ю. Цитомегаловирусная инфекция у детей с различной инфекционно-воспалительной патологией / О.Ю. Манзенюк, О.В. Москалец // Медицинская иммунология. - 2003. - №3/4. - С. 305-306.

44. Мамедова Е.А, Половцева Т.В., Финогенова Н.А. и др. Лейкопении и оппортунистические инфекции у детей, Сб.докладов 1УВсероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». - М., 2011:79-83.

45. Мельник О.В, Бабаченко И.В., Левина А.С. Роль вируса Эпштейн-Барр и цитомегаловируса в поражении респираторного тракта у часто болеющих детей. Вопросы практической педиатрии- 2011.- № 3,- С.30-34.

46. Мельник О.В. Цитомегаловирусная и Эпштейна-Барр вирусная инфекции у часто болеющих детей с поражением дыхательных путей:

Автореф. дисс. ... к.м.н. - Санкт-Петербург- 2011. - 21 с.

47. Маянский А. Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина. - 1991. -272 с.

48. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука. - 1989. - 344 с.

49. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. -Казань: Магариф. - 1993. - 191 с.

50. Маянский Д. Н. О патогенезе хронического воспаления // Терапевтический архив. - 1992. - № 12. - с. 3-7.

51. Маянский Д.Н. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов. - М.: Медицина - 1983. - 275с.

52. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы. // Иммунология №2. - 1995. - с.4-5

53. Пигаревский В.Е. Лизосомально-катионный тест и перспективы его применения в патоморфологической и лабораторно-диагностической практике /

В.Е. Пигаревский // Архив патологии. - 1975. - № 5- С. 5-8.

54. Покровский В.И., Гордиенко СП., Литвинов В.И. Иммунология инфекционного процесса / Руководство для врачей. - М.: Медицина. -1993.-308с.

55. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. // М.:Медиа Сфера, 2006- С.305.

56. Ройт Айвен. Иммунология - Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.: Мир. - 2000. - с.121-129, 592 с.

57. Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В. Роль возбудителей оппортунистической инфекций в возникновении инфекционных осложнений у детей с иммунодефицитом и без выраженных нарушений иммунитета. Детские инфекции 2013; 12(3): 40-43.

58. Санталова Г.В. Формирование соматической патологии у детей с персистирующими инфекциями. Самара, 2005. 21 с.

59. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. и др. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения. Детские инфекции. - 2016., Т.15. №1. -С.15-24.

60. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Клинико-иммунологические особенности и эффективность лечения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей различных возрастных групп. Журнал инфектологии. Приложение. 2011. -Т. 3, №3. - С.92.

61. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения. Педиатрия- 2007. № 4,- С.79-85.

62. Сиразитдинова В. Ф. Лечение герпетической инфекции на фоне анемии. Электронный научно-образовательный вестник здоровье и образование в XXI веке - 2015. - Т. 17, № 7. - С. 8-11.

63. Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С. Инфекционные васкулиты: их роль в органной патологии. Ж-л Инфектологии. - Т.2. - №1. - 2010. - С.7-18.

64. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б. и др. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита. Детские инфекции. - Том 7, № 1 - Москва, 2008- С.18-22.

65. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б. и др. Лечение хронических герпесвирусных гепатитов. Детские инфекции. - Том 11, № 2- Москва, 2012-С.31-34.

66. Сотников И.А., Егорова Н.Ю., Вальтц Е.А. и др. Значение персистенции цитомегаловирусной инфекции в формировании группы часто болеющих детей. Детские инфекции. - 2015., Т.14. №4. -С.13-16.

67. Тарасевич Т.Н., Салий О.В., Власова Е.В. и др. Иммунологические основы формирования патологии лимфоидных структур глотки у современных детей. Российский иммунологический журнал- 2014., Т.8. №3(17). -С.604-606.

68. Толстикова Т.В. Поражение сердца при инфекционном мононуклеозе у детей Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Красноярск- 2009. - 24 с.

69. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета 31а1!81:1са. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013- 384с.

70. Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чуелов С.Б. и др. Цитомегаловирусный гепатит у детей. Детские инфекции. - Том 6, № 4.- Москва, 2007.- С.12-15.

71. Учайкин В.Ф., Савенков М.П., Карасева Е.И., и др. Синдром крупа как проявление респираторного аллергоза. Педиатрия, 1999, №6, с.9-15.

72. Учайкин, В.Ф. Инфекционная гепатология / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, А.В. Смирнов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 272-273 с.

73. Учитель И.Я., Хасман Э.Л. Роль лизосом макрофагов в естественном и специфическом иммунитете и его регуляции. М., 1976, с. 148-149.

74. Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете. М., 1978, с. 59-61.

75. Фаткуллина Г. Р., Анохин В. А, Азюкова Р. И. Анемия хронического заболевания и герпетические инфекции у детей. Практическая медицина. - Том. 9(85). - Казань, 2014. - С. 151-154

76. Фейгин Г.А., Тарасов Д.И., Тайбогаров СЕ. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей. Алма- Ата, Казахстан, 1981,с. 169-176.

77. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. С.-Пб., 1995, 688 с.

78. Фирсов С.Л. Оценка иммуноглобулиновых препаратов в комплексной

терапии гриппа и ОРВИ негриппозной этиологии. Автореф. дисс. к.м.н., М., 1991, 25с.

79. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. С.-Пб., 1998, 110с.

80. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети. Иммунология, 1995, №3,с.10-14.

81. Фрейдлин И.С. Некоторые аспекты регуляторных функций макрофагов. Иммунология, 1983, №2, с. 11-16.

82. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М., Медицина, 1984, с. 135-149.

83. Фрейдлин И.С. Функции макрофагов и иммуногенез. Автореф. дисс.д.м.н., Л., 1974, 22с.

84. Фрейдлин И.С, Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. С.-Пб., Наука, 2001, с.81-101,138-146,174-181.

85. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет.- Детские инфекции - 2006.- Т.5, №3.- С.3-10.

86. Харламова Ф.С. Клинико-патогенетическое значение системы мононуклеарных фагоцитов при хронических вирусных гепатитах: Автореф. дис. ...докт. мед. наук. - Москва, 1999г. с.159-172.

87. Хейхоу Ф.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия. М., Медицина, 1983, с.216-218, 230-231.

88. Хечинашвили Г.Н. Вирусиндуцированная бронхиальная астма. Автореф. дисс. д.м.н., М., 1986, 24с.

89. Хмара М.Е. Герпетическая инфекция ЦНС: клинико-морфологические и патогенетические аспекты. Медицинские новости. 2004; 5: 15-20.

90. Хмилевская С.А. Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз у детей: клинико-патогенетические аспекты, критерии диагностики, тактика терапии и диспансеризации различных вариантов течения заболевания: Автореф. дис. .докт. мед. наук. - Саратов, 2010. 50 с.

91. Шарипова Е.В., Бабаченко И.В. Герпесвирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы). Журнал инфектологии. - 2013. - № 2. - С. 5-12.

92. Щербакова А. А. Клинико-патогенетическое значение поражения системы мононуклеарных фагоцитов при обструктивных ларингтрахеитах у детей

93. Цветков Э. А. и соавторы. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. Лимфоэпителиальное глоточное кольцо в норме и патологии. - Санкт-Петербург: Общество с ограниченной ответственностью "Медкнига"ЭЛБИ", 2013- с. 88-92.

94. Чешик, С.Г. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин / С.Г. Чешик // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2005. - № 5. - С. 27-33

95. Чирешкин Д.Г., Чувиров Д.Г., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС19 в группе длительно и часто болеющих детей. Т.1, №2, с.98.

96. Шафран М.Г. Очистка и некоторые свойства миелопероксидазы лейкоцитов белых мышей / М.Г. Шафран, С.Н. Лызлова // Вопр. мед. химии. - 1975. -Т. 21, Вып. 6.- С. 629-633."

97. Шевак И.М. Макрофаги и другие вспомогательные клетки / И.М. Шевак//Иммунология. -М.:Мир, 1987.-Т. 1.-С. 115-172.

98. Щербухин В.В., Родионов СВ., Николаева Е.Н. и др. Анализ гетерогенности макрофагов по их фагоцитарной активности. Цитология, 1986, т.28, №12, с.1299-1306.

99. Юхтина Н.В. Особенности респираторной аллергии у детей с бактериальной сенсибилизацией. Автореф. дисс. к.м.н., М, 1989, 22с.

100. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология, 1997, №5, с.7-9.

101. Abate D.A., Watanabe S., Mocarski E.S. Major human cytomegalovirus structural protein pp65 (ppUL83) prevents interferon response factor 3 activation in the interferon response. J. Virol. 2004. Vol. 78. P.10995-11006.

102. Adams D.O., Hamilton T.A. Phagocitic Cells: Cytotoxic Activities of Macrophages. II Inflammation: Basic Principles and clinical correlates. I Eds. By J.I.Gallin et al. - New York. - 1988. - P.471-492

103. Arav-Boger R., Pass R. Viral load in congenital cytomegalovirus infection. Herpes.

2007; 14(1):17-22.

104. Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E. et al. Human herpesviruses. Cambrige, Cambrige University Press, 2007. http // www.ncbi.nih.gov/ books/ NBK 47376.

105. Babior B.M. NADPHoxidase: an update I B.M. Babior II Blood. - 1999. -Vol. 93, N 12. - P. 4449.

106. Bale J.F.Jr. Cytomegalovirus infections // SeminPediatr Neurol. - 2012. - Sep; 19(3): 101-6.

107. Chen M.R. Epstein-barr virus, the immune system, and associated diseases // Front Microbiol. -2011. - V.2. - 5 p.

108. Davison A.J. et al. Family Herpesviridae. In: Virus Taxonomy. Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses/-Elsevier Academic Press. - 2005. -P.193-212.

109. Gibson W. Structure and formation of the cytomegalovirus virion. Curr Top MicrobiolImmunol. 2008; 325: 187-204.

110. Goudarzipour K., Kajiyazdi M., Mahdaviyani A. Epstein-Barr Virus-induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research. 2013. № 7(1). P. 42-45.

111. Grinde B. Herpesviruses: latency and reactivation - viral strategies and hostresponse. J. OraMicrobiol. 2013; 56. doi: 10.3402/ jom. v5i0.22766.

112. Guo A.H., Lu M. Two cases of congenital nephrotic syndrome resulting from cytomegalovirus infection. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007; 45(11):872-3.

113. Jones R.D. NADPH oxidase: a universal oxygen sensor? I R.D. Jones, J.T. Hancock, A.H. Morice II Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 29, N5.-P. 416-424.

114. Kasahara Y., Yachie A., Takei K. et al. Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection. Blood. 2001.15, 98 (6). P. 18828.

115. Kociecki J., Kociecka W., Dmitriew A. Cytomegalovirus infection-selected aspects of clinical pathology. Klin. Oczna.2007; 109(1-3):74-8.

116. Langermans J.A., Hazenbos W.L., van Furth. R. Antimicrobial functions of mononuclear phagocytes II J. Immunol. Methods. - 1994. - Vol 14. - N 174(1-2).-P.185-194

117. Mege J.L., Dilsen N., Sanguedolce V. et al. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL) II J. Rheumatol. - 1993. -Vol20.-№9.-P.1544-1549.

118. Meuret G. Human Monocytopoiesis II Exp. H emat. - 1 974. - Vol 2. - P. 238-249

119. Meuret G., Braner C., Bammert J. et al. Oscilation of blood monocite counts in healhty individuals II Cell. Tiss. Kinet. - 1974. - Vol 7. - P. 223-230

120. Miot-Noirault E., Faure L., Cuichard Y. et al. Scintigraphic In Vivo Assessment of the Development of Pulmonary Intravascular Macrophages in Liver Disease. Experimental Study in Rats With Biliary Cirrhosis I Chest. -2001.- Vol 120. - N 3 (Sep). - P. 941-947.

121. Niller H.H. Regulation and dysregulation of Epstein-Barr virus latency: implications for the development of autoimmune diseases / H. H.Niller, H. Wolf, J. Minarovits . Autoimmunity. - 2008. - V.41. - №4. - P.298-328.

122. Odumade O. A. Progress and problems in understanding and managing

primary Epstein-Barr virus infections / O. A. Odumade, K. A. Hogquist, H.H. Jr. Balfour. Clin. Microbiol. Rev. - 2011. - V. 24(1). - 193 p.

123. Oertel S.H., Riess H. Antiviral treatment of Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations . Recent. Results Cancer. 2002. Vol. 159. P. 89-95.

124. Okano M. Features of Chronic Active Epstein-Barr virus Infection and Related Human Diseases. The Open Hematology Journal. - 2011. - V.5. - P.1-4

125. Parvizi J, Tang PH, Garino JP, et al. Comparison of fluorodeoxyglucose positron emission tomography and (lll)indium-white blood cell imaging in the diagnosis of periprosthetic infection of the hip IIJ Arthroplasty. - 2006. -Vol 21. - №6, Suppl 2 (Sep). - P.91-97.

126. Peng H., Herzog EL. Fibrocytes: emerging effector cells in chronic inflammation. Curr Opin Pharmacol. - Curr Opin Pharmacol. - 2012. - Vol. 12 - № 4. - p. 491-496.

127. Porrini A.M., De-Luca G., Gambi D., Reder A.T. Effects of an anti-IL-10

monoclonal antibody on rIFNbeta-lb-mediated immune modulation. Relevance to multiple sclerosis II J. Neuroimmunol. - 1998. - Vol 81. - №1-2.-P.109-115.

128. Powers, C. Cytomegalovirus immune evasion / C. Powers, V. DeFilippis, D. Malouli, K. Früh // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 325. - P. 333-359.

129. Rafailidis, P.I. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review / P.I. Rafailidis, E.G. Mourtzoukou, I.C. Varbobitis, M.E. Falagas // Virol J. - 2008. - Vol. 27. - № 5. - P. 47

130. Rahav, G. Congenital cytomegalovirus infection - a question of screening / G. Rahav // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - Vol. 9. - № 5. - P. 392-394.

131. Ranganathan, K. Cytomegalovirus immunoglobulin decreases the risk of cytomegalovirus infection but not disease after pediatric lung transplantation / K. Ranganathan, S. Worley, M.G. Michaels, S. Arrigan, P. Aurora, M. Ballmann, D. Boyer, C. Conrad, I. Eichler, O. Elidemir, S. Goldfarb, G.B. Mallory, P.J. Mogayzel, D. Parakininkas, M. Solomon, G. Visner, S.C. Sweet, A. Faro, L. Danziger-Isakov // J Heart Lung Transplant. - 2009. - Vol. 28. - № 10. - P. 1050-1056.

132. Razonable, R.R. Management of CMV infection and disease in transplant patients/ R.R. Razonable, V.C. Emery // Herpes. - 2004. - Vol. 11. - P 77-86.

133. Reid, G.E. Herpesvirus Respiratory Infections in Immunocompromised Patients: Epidemiology, Management and Outcomes / G.E. Reid, J.P. Lynch, S. Weigt, D. Sayah, J.A. Belperio, S.A. Grim, N.M. Clark // Semin Respir Crit Care Med. - 2016. - Vol. 37.

- № 4. - P. 603-630.

134. Revello, M.G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant / M.G. Revello, G. Gerna // Clin. Microbiol. Rev.

- 2002. - Vol. 15. - P. 680-715

135. Simpson, J.D. Cytomegalovirus-associated thrombocytopenia treated with thrombopoietin receptor agonist / J.D. Simpson, G.V. Matthews, T.A. Brighton, J.E. Joseph // Intern Med J. - 2016. - Vol. 46. - № 9. - P. 1096-1099.

136. Singh, N. Antiviral drugs for cytomegalovirus in transplant recipients: advantages of preemptive therapy / N. Singh // Rev Med Virol. - 2006. - Vol. 16. - № 5. - P. 281-287

137. Snyderman R., Pike M.C. Structure and function of monocytes and macrophages II Arthritis and allied conditions. I Ed. D. McCarty. - N.Y.: Lea a. Febiger. - 1989. -P.306-335

138. Shunbin N. Innate immune modulation in EBV infection / N.Shunbin. Herpesviridae. - 2011. - V.2. - №1. - 1 p.

139. Solidoro, P. Effect of CMV-immunoglobulins (cytotect biotest) prophylaxis on CMV pneumonia after lung transplantation / P. Solidoro, L. Delsedime, C. Costa, M. Bergallo, D. Libertucci, E. Ruffini, M. Rinaldi, S. Baldi // New Microbiol. - 2011. -Vol. 34. - № 1. - P. 33-36

140. Sood A., Gambhir S., Sewatkar A.B. et al Esophageal motor disorder diagnosed by esophageal transit scintigraphy II Clin Nucl Med. - 2004. - Vol 29. - N 11 (Nov). -P.791-792

141. Sunnetcioglu, A. Cytomegalovirus pneumonia and pulmonary haemorrhage in a patient with polyarteritis nodosa / A. Sunnetcioglu, M. Sunnetcioglu, H. Emre, L. Soyoral, U. Goktas // J Pak Med Assoc. - 2016. - Vol. 66. № 11. - P. 1484-1486

142. Taylor, R.T. Human cytomegalovirus immediate-early 2 gene expression blocks virus-induced beta interferon production / R.T. Taylor // Bresnahan W.A. // J. Virol. -2005. - Vol. 79. - P. 3873-3877.

143. Torres-Madriz, G. Perspectives in the Treatment and Prophylaxis of Cytomegalovirus Disease in Solid-Organ Transplant Recipients / G. TorresMadriz, H.W. Boucher // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 24. - P 15-18.

144. Van Furth R., Sluiter W., van Dissel Roles of factor increasing monocytopoiesis (FIM) and macrophage activation in host resistance to listeria monocytogenes II Infection. - 1988. - Vol 16. - Supp 2. - P. 137-140.

145. Vicetti Miguel, C.P. Cytomegalovirus Meningitis in an Infant with Severe Combined Immunodeficiency / C.P. Vicetti Miguel, A. Mejias, O. Ramilo, M.I. Ardura, P.J Sanchez // J Pediatr. - 2016. - Vol. 173. - P. 235-237.

146. Wall A. A. Dynamic imaging of the recycling endosomal network in macrophages/ Wall A. A., Condon N. D. , Yeo J. C. , Hamilton N. A. , Stow J. L.//J. Methods Cell Biol. - 2015. -Vol. 130. - P. 1-18.

147. Wang J. J., Li Y. F.,. Jin Y. Y, et al. Effects of Epstein-Barr virus on the development of dendritic cells derived from cord blood monocytes: an essential role for apoptosis. Braz J Infect Dis. - 2012. - V.16. -№1. - P.19-26.

148. Wang, L.H. Phase I safety and pharmacokinetic trials of 1263W94, a novel oral antihuman cytomegalovirus agent, in healthy and human immunodeficiency virusinfected

subjects / L.H. Wang, R.W. Peck, Y. Yin // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. -Vol. 47. - P. 1334-1342.

149. Weclawiak, H. Cytomegalovirus prophylaxis with valganciclovir inucytomegalovirus-seropositive kidney-transplant patients / H. Weclawiak, N. Kamar, C. Mengelle, J. Guitard, L. Esposito, L. Lavayssiere, O. Cointault, D. Ribes, L. Rostaing // J Med Virol. - 2008. - Vol. 80. - № 7. - P. 1228-1232.

150. Whitley, R.J. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study / R.J. Whitley, G. Cloud // J. Infect. Dis. -1997. - Vol. 175. - P. 1080-1086.

151. Winter M., Winter C. and Burkhani W. Quantification of intraocular retained perfluorodecalin after macroscopic complete removal II Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1999. - Vol 237. - N2 (Jan). -P. 32-36.

152. Wising PJ. Successful transmission of infectious mononucleosis to man bu transfusion of heparininized blood [Text] / PJ. Wising // Acta Med. Scand. -1942.-Vol. 109.-P. 507.

153. Wolf, D.G. Distinct and separate roles for herpesvirus-conserved UL97 kinase in cytomegalovirus NA synthesis and encapsidation / D.G. Wolf, C.T. Courcelle,

M.N. Prichard, E.S. Mocarski // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2001. - Vol. 98. -P. 1895-1900.

154. Wolf H. Epstein-Barr virus and its interaction wirh the host [Text] / H. Wolf, C. Bogedan, F. Schwarzman // Intervirology. - 1993. - Vol. 35, №1. - P. 26-39.

155. Wordsworth O.J., Dykes P.W. A functional and morphological study of liver radiation injury following intravenous injection with colloidal gold (198 Au). II hit J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med. - 1969. - Vol 14. - N 6 (Jan).-P. 497-515.

Wright-Browne V. Serum cytokine levels in infectious momonucleosis at diag nosis and convalescence [Text] / V. Wright-Browne // Leuk. Lymphoma. - 1998. - № 5_6. - p. 583-589.

156. Wright, H.T. Human cytomegalovirus. Morphology by negative staining / H.T. Wright, C.R. Goodheart, A. Lielausis // Virology. - 1964. - Vol. 23. - P. 419-424.

157. Wurtzler P. Diagnosis of Epstein-Barr virus infections / P. Wurtzler //Biotest Bull.-1993. -Vol.5, №1. -P.21-26.

158. Yamamoto M. Detection and quantification of virus DNA in plasma of patients with Epstein-Barr virus-associated diseases [Text] / M. Yamamoto, H. Kimura, T. Hironaka // J Clin. Microbiol. - 1995. - Vol. 33. - P. 1765-1768.

159. Yao Q.Y. Epstein-Barr virus-infected B cells persist in the circulation of acyclovir-treated virus carriers [Text] / Q.Y. Yao, P. Ogan, M. Rowe // Int J Cancer. - 1989. - Vol. 43. - P. 67-71.

160. Yates J.L. Epstein-Barr virus DNA replication in eukaryotic cells [Text] / J.L. Yates. - N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996. - 773 p.

161. Yoshiyama H. Persistent Epstein-Barr virus infection in a human T-cell line: unique program of latent virus expression [Text] / H. Yoshiyama, N. Shimizu, K. Takada // EMBO J. - 1995. - Vol. 14. - P. 3706-3711.

162. Zacny, V.L. Inhibition of Epstein-Barr virus replication by a benzimidazole lriboside: novel antiviral mechanism of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-betalribofuranosyl-1H-benzimidazole/ V.L. Zacny, E. Gershburg, M.G. Davis, K.K. Biron, J.S. Pagano // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 7271-7277.

163. Zeyda M., Stulnig T.M. Adipose tissue macrophages. J. Immunol Lett.- 2007. -Vol. 112. - P. 61.

164. Zhang X. Unequal death in T helper cell Thl and Th2 effectors: Thl, but not Th2, effectors undergo rapid Fas/FasL-mediated apoptosis [Text] / X. Zhang, T. Brunner, L. Carter // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 1837-1843.

165. Zhu, H. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins block apoptosis / H. Zhu, Y. Shen, T. Shenk // J. Virol. - 1995. - Vol. 69. - P. 7960-7970.

166. Zincirkeser S., Celen Z.Y., Yilmaz M. et al. A false negative by planar

scintigraphy liver hemangioma, diagnosed by technetium-99m-red blood cells and technetium-99m-sulfur colloid single photon emission tomography scan IIJ Nucl Med. -2006. - Vol 9. - N 2 (May-Aug). - P. 109-10.

167. Zurawski G. Interleukin-13, an interleukin-4-like cytokine that acts on monocytes and B cells, but not on T cells [Text] / G. Zurawski, J. de Vries // Immunology Today. -1994. -Vol. 15. - P. 19-24.