Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и воспаления при хроническом легочном сердце тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ларичева, Кристина Андреевна

• Ларичева, Кристина Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ларичева, Кристина Андреевна

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Механизмы формирования и прогрессирования XJIC.

1.2. Роль воспаления в патогенезе XJIC.

1.3. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс при XJ1C.

1.4. Роль симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в патогенезе XJIC

1.5. Терапия хронического легочного сердца.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Дизайн и методы исследования.

2.2.1. Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.2. Исследование газового состава крови.

2.3.3. Исследование центральной гемодинамики.

2.2.4. Исследование микроциркуляторного русла.

2.2.5. Определение концентрации СРБ в сыворотке крови.

2.2.6. Определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - sVCAM-1 в сыворотке крови.

2.2.7. Определение ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови.

2.2.8. Исследование антиоксидантных ферментов.

2.2.8.1 Определение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы.

2.2.8.2. Определение активности эритроцитарной глутатионпероксидазы.

2.3. Критерии клинической эффективности терапии.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III Состояние функции внешнего дыхания, газового состава крови, центральной гемодинамики, микроциркуляции, процессов воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем организма на различных этапах формирования ХЛС.

3.1. ФВД и газовый состав крови у больных ХЛС.

3.2. Центральная гемодинамика.

3.3. Микроциркуляция.

3.4. Показатели процесса воспаления у больных ХЛС.

3.5. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем у больных XJIC.

3.6. Корреляционные связи у больных XJ1C.

ГЛАВА IV. Клиническая эффективность лечения.

4.1. Клиническая эффективность ИАПФ у больных компенсированным ХЛС.

4.2. Клиническая эффективность лечения больных декомпенсированным ХЛС.

ГЛАВА У. Динамика показателей ФВД, газового состава крови, центральной гемодинамики, микроциркуляции, процессов воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем организма у больных ХЛС в процессе лечения.

5.1. Динамика показателей ФВД и газов крови.

5.2. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения.

5.3. Динамика показателей микроциркуляции на фоне лечения.

5.4. Динамика маркеров системного воспаления в процессе лечения.

5.5. Динамика маркеров оксидативного стресса и антиоксидатной защиты на фоне лечения.

5.6. Динамика корреляционных зависимостей в процессе лечения.

Клинический пример 1.

Клинический пример 2.

ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и воспаления при хроническом легочном сердце»

Актуальность проблемы

Хроническое легочное сердце является тяжелым осложнением хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Актуальность темы обусловлена высокой смертностью у данной категории больных. В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХЛС представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

В последние годы убедительно доказано, что в развитии сердечнососудистых заболеваний и их осложнений, на ряду с нейрогуморальными факторами, важное значение имеет дисфункция эндотелия, а также процессы неспецифического воспаления и оксидативного стресса, которые являются ведущими звеньями патогенеза ХОБЛ [22,61,99,120,151,195]. Оксидативный стресс - это сдвиг тканевого баланса антиоксидантов и прооксидантов в сторону последних, следствием чего является развитие окислительного повреждения тканей. Механизм антиоксидантной защиты подавляет оксидативный стресс и восстанавливает нарушения вызванные данным процессом. Антиоксиданты защищают эндотелиальные клетки, препятствуя развитию эндотелиальной дисфункции. Воспаление при ХЛС носит не только местный, но и системный характер, что также обуславливает повреждение эндотелия [99,141,174,198].

Таким образом, воспаление, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия являются не только звеньями одной цепи развития ХЛС, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя формированию сердечной недостаточности. В связи с этим поиск путей медикаментозной коррекции оксидативного стресса и процессов неспецифического воспаления у больных ХЛС является весьма актуальным.

Доказано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются патогенетически обоснованным средством в лечении больных ХЛС [6,28,45,55,71,179,196]. Особый интерес представляет новый ИАПФ зофеноприл (зокардис), в строении которого имеется SH - группа, оказывающая особое положительное влияние на оксидативный стресс. Таким образом, можно предположить, что его применение будет иметь ряд преимуществ по сравнению с другими представителями группы ИАПФ и является весьма перспективным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось выявление клинико-функциональных особенностей и патогенетических аспектов течения хронического легочного сердца на этапах его формирования и в процессе лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования

1. Изучить состояние гемодинамики правых и левых отделов сердца, микроциркуляции, показателей ФВД и газового состава крови у больных с XJ1C на этапах его формирования и в процессе лечения.

2. Определить состояние оксидантной и антиоксидантной систем по содержанию в сыворотке крови ацилгидроперекисей, уровня супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы в процессе лечения.

3. Оценить в динамике показатели, характеризующие неспецифическое воспаление: уровень СРБ и молекул межклеточной адгезии типа 1 (sVCAM-1).

4. Оценить переносимость и клиническую эффективность ИАПФ: зофеноприла и периндоприла, и разработать практические рекомендации к их применению при XJIC.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное обследование больных на этапах формирования XJIC с оценкой центральной гемодинамики, ФВД, газового состава крови, микроциркуляции. Впервые выявлены особенности неспецифического воспаления, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у данной категории больных. Установлены корреляционные связи между нарушениями показателей этих систем и тяжестью течения XJIC, а также изучено влияние на них ИАПФ. Установлена важная роль оксидативного стресса и неспецифического воспаления в патогенезе XJIC, что позволяет более дифференциировано подходить к лечению данной патологии.

Практическая значимость работы

На основании выявленного положительного влияния ИАПФ на клиническое течение заболевания, периферическую и центральную гемодинамику, ФВД, газы крови, а также процессы оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных XJIC предложено широкое применение ИАПФ у этих больных. Продемонстрирован механизм антиоксидантного защитного действия ИАПФ, а также их положительное влияние на процессы неспецифического воспаления.

Показана значимость определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления, как дополнительных критериев диагностики, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных XJTC.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных XJIC по мере прогрессирования заболевания отмечается увеличение степени неспецифического воспаления, усиление интенсивности оксидативного стресса, прогрессирование нарушений в системе микроциркуляции, ухудшение показателей ФВД и газового состава крови, центральной гемодинамики.

2. Существуют тесные корреляционные связи между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, ФВД и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации XJIC.

3. Включение в комплексную терапию XJIC препаратов группы ИАПФ периндоприла и зофеноприла улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию. Зофеноприл в большей степени уменьшает процессы неспецифического воспаления и интенсивность оксидагивного стресса на фоне хорошей переносимости.

4. Оценка уровня и динамики показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления у больных ХЛС является дополнительным диагностическим критерием и позволяет более объективно оценить эффективность проводимой терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику терапевтического, кардиологического и пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы, а также используются в учебном и педагогическом процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Основные положения диссертации доложены на: XXXI итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2009 г., а также на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании кафедр МГМСУ - Москва, май 2009 г.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на совместном межучережденческом и межкафедральном заседании: кафедры терапии и семейной медицины, кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета МГМСУ, отдела гранулематозных болезней легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 29 мая 2009 г.

Личное участие

Проводила клиническое наблюдение больных ХЛС на протяжении всего периода исследования, осуществляла коррекцию терапии ХОБЛ, ХЛС и сопутствующей патологии в зависимости от клинического статуса пациентов и динамики лабораторно-инструментальных данных.

Проводила эхокардиографическое исследование больным XJIC, выполняла забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения показателей оксидативного стресса и неспецифического воспаления.

Провела статистическую обработку полученных клинико-инструментальных данных. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 4 глав, отражающих собственные результаты исследования и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 2 клинических примера. Перечень использованной литературы состоит из 206 наименований, среди которых 75 отечественных и 131 иностранных источников, в том числе работы последних лет.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ларичева, Кристина Андреевна

Выводы

1. У больных хроническим легочным сердцем по мере развития и прогрессирования заболевания, происходит нарастание нарушений в системе центральной и периферической гемодинамики, ухудшение показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови.

2. По мере формирования хронического легочного сердцем и развития его декомпенсации происходит достоверное усиление системного воспаления оксидативного стресса (повышение концентрации ацилгидроперекисей липидов на 21%) и снижение активности антиоксидантных механизмов (снижение уровня супероксиддисмутазы на 44% и глутатионпероксидазы на 70%), а также увеличение экспрессии провоспалительных факторов (С -реактивного белка на 75% и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 на 31%).

3. У больных хроническим легочным сердцем установлены тесные достоверные корреляционные связи (0,31 < г < 0,81) между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции и параметрами центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови, усиливающиеся при декомпенсации хронического легочного сердца. Под влиянием лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента эти связи ослабевают.

4. Включение в комплексную терапию хронического легочного сердца .ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента улучшает клиническое течение заболевания, оказывает положительное влияние на центральную гемодинамику, микроциркуляцию на фоне хорошей переносимости. Применение зофеноприла, имеющего в своем составе сульфгидрильную группу, позволяет более эффективно уменьшить выраженность процессов неспецифического воспаления и интенсивность оксидативного стресса, улучшить функцию эндотелия по сравнению с периндоприлом при декомпенсированном хроническом легочном сердце.

5. Степень оксидативного стресса и неспецифического воспаления, а так же их динамика в процессе лечения являются дополнительными диагностическими критериями тяжести хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, что позволяет более объективно оценивать эффективность проводимой терапии. Практические рекомендации

1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики, прогноза заболевания и дифференцированного подбора терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем следует рассматривать повреждение сосудистой стенки, определяемое по уровням маркеров системного воспаления (СРБ, VCAM-1), оксидативного стресса (АГП) и антиоксидатной защиты (ГПО, СОД). Это позволяет более точно оценить степень расстройств, как на тканевом, так и на клеточном уровне, состояние эндотелиальной системы, выраженность процессов воспаления и дисбаланс в системе оксидант — антиоксидант.

2. Для улучшения состояния микроциркуляторного русла, уменьшения процессов системного воспаления, степени выраженности оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции и повышения антиоксидатной защиты, а также опосредованного улучшения показателей центральной гемодинамики, функции внешнего дыхания и газового состава крови показано применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

3. Целесообразно начинать терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на ранних этапах формирования хронического легочного сердца, когда еще возможно предотвратить развитие его декомпенсации, за счет имеющихся резервов защитных механизмов. Препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, содержащие в своем составе сульфгидрильную группу и обладающие выраженной антиоксидантной активностью, в частности, изученный нами зофеноприл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ларичева, Кристина Андреевна, 2009 год

1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин АГ. Ингаляционный оксид азота при легочной гипертензии у больных: с обострением ХОБЛ. // Сердечная недостаточность. 2003. Т.4. №5(2.1). С.251-255.

2. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при ХОБЛ. // Сердечная недостаточность. 2002. Т.З. №3. С.144-148.

3. Агеев В.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю. и др. Эндотелиалызая дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента. Consilium medicum. 2001; 2:61-65.

4. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. // Сердечная недостаточность. 2002. Т.З, №1(11). С.27-28.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. // М. 1995.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). // Москва. 2002г. С.3-86.

7. Бокарев И.Н., Привалова Е.В., Привалова Н.В. Особенности изменения фактора Виллебранда у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. 1988г. Т.28. №5. С.101-103.

8. Бородина М.А., Мерзликин Л.А., Щетинин В.В. и соавт. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. //Пульмонология. 2003. №3. С. 120-124.

9. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Международный мед. журнал. 2001. №3. С.9-14.

10. П.Буторов И.В., Матковский С.К. Хроническое легочное сердце (патофизиология, лечение, профилактика). // Кишинев: Штиинца; 1988.

11. Ваваев А.В. Тищенко Е.Г., Бурячковская Л.И., Голубых В.Л., Максименко А.В. Сосудистая стенка: оксидативное поражение и внеклеточная защита антиоксидантными ферментами. // Consilium Medicum. 2007. Т2. №1.

12. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного бислоя биологических мембран// Биофизика. 1987, Т.32, №5, С.830-844.

13. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения // Автореферат диссертации кандидата мед. наук, Москва 2006 .

14. Вотчал Б.Е. Легочное сердце. Руководство по внутренним болезням, -М.-1964.-С335-373.

15. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. //Лабораторное дело. 1983, № 3, С.33-35.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Пер. с англ. Москва, «Практика». 1999, с. 459.

17. Доклад комитета экспертов ВОЗ. Хроническое легочное сердце. // Москва. 1961.

18. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда. //Клиническая медицина. 2000. №3. С. 19-23.

19. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. // Изд. Дом «ГЕОТАР-МЕД». М. 2001. С.87.

20. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции активности функциональных систем. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000г. №4.С. 16-21.

21. Казанбиев Н.Г. Декомпенсированное легочное сердце. Актуальные вопросы лечения. // Клиническая медицина. 1996. №4. С.11-14.

22. Кароли Н.А., Ребров А. П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивным и болезнями легких. // Клиническая медицина. 2004. Т.82. №8. С.8-14.

23. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Терапевтический архив. 2005. Т.77. №3. С.87-91.

24. Катюхин В. Н., Мурашова Н. В. Диагностика и лечение хронического легочного сердца. // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2000. №3. С.85-88.

25. Корнев А.В., Коротаев А.Л., Калинин H.JI. С-реактивный белок в клинике («НИКОКАРД» новый метод для традиционного теста) Клиническая лабораторная диагностика, 1999, №6, С.37-40.

26. Королькова О. М., Минаков Э. В., Бурлачук В. Т. Взаимодействие правого и левого желудочков у больных хроническим легочным сердцем. // Пульмонология. 2002. Приложение. С. 146.

27. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Издание второе, исправленное и дополненное. Москва: РКНПК МЗ РФ.-2001. С. 78.

28. Леденев А.Н., Руге Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1985, № 9, С.303-305.

29. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота.// Биохимия. 1998. Т.63. №7. С.992-1006.

30. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и соавт. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. // Кардиология. 2002.№11. С.73-84.

31. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой патологии: роль в адаптационной защите. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2000. №4. С. 16-20.

32. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев B.C. Внутренние болезни. М., ГЭОТАРД МЕД, 2001; 1:259-268.

33. Мартынюк Т. В., Масенко В. П., Чазова И. Е., Беленков Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. // Кардиология. 1997. №10. С.25-29.

34. Моисеев В. С. Хроническое легочное сердце. // Врач. 2001. №11. С.20-22.

35. Мухамеджанова Г.Ф. Влияние антигипертензивных и антиангинальных препаратов на органы дыхания. // Кардиология. 1995. Т.35. №3. С.94-95.

36. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. // Москва. 1973.

37. Палеев Н. Р., Одинокова В.А., Черейская Н. К. и др. Морфология миокарда при хроническом обструктивном бронхите, осложненным легочной гипертензией по результатам эндомиокардиальной биопсии. Кардиология 1991 ;№12 С. 76-79.

38. Палеев Н. Р., Черейская Н. К. Легочная гипертензия при хронических обструктивных болезнях легких. // Рос. мед. журн. 1998. №5. С.44-47.61

39. Петрищев Н.Н. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов. // Ученые записки. 1999г. №1. С.66-71

40. Погонченкова И.В. Сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническим легочным сердцем. // Дис. канд. мед. наук. Москва. 1999г. С. 164.

41. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы. // Украинский ревматологический журнал. 2000. №1. С.13-17.

42. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр) / Разработаны Комитетом Всероссийского научного общества кардиологов // Приложение к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Москва, 2004.

43. Сильвестров В.П., Суворов Ю.А., Семин С.Н. Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения хронического легочного сердца. // Терапевтический архив. 1985. Т LVII. №11. С.104-109.

44. Сильвестров В.П., Суворов Ю.А., Семин С.Н., Марциновский В.Ю. Хроническое легочное сердце: механизмы формирования и прогрессирования. // Терапевтический архив. 1991. Т. 63. №3. С ЛОЗ .

45. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // Атмосфера. 2002, №2, С.24-25.

46. Терещенко С.Н., Павликова Е., Сивков В.И., Моисеев В. и соавт. Применение селективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. // Кардиология. 2000. №9. С.42-44.

47. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. // Хронические обструктивные болезни легких. СПб. 1998. С.192-216.

48. Холодкова Н.Б. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных хроническим легочным сердцем. // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва. 2006. С.3-24.

49. Чазова И. Е. Современные подходы к лечению хронического легочного сердца. // Русский медицинский журнал. 2001. Т.8. №2. С.83-86.

50. Чучалин А.Г. Стандарты по диагностике и лечению больных ХОБЛ. // Издательство Атмосфера 2005, С.96.

51. Чучалин А.Г., Александров О.В., Марачев А.Г., Устинов А.Г. Хроническое легочное сердце. // Клиническая медицина. 1986г. №12. С.115-121.

52. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И. Современный взгляд на хроническую обструктивную болезнь легких. // Врач. 2004. №5. С.4-9.

53. Шарапановский В.И. Нарушения газового состава крови, гемодинамики и пути их медикаментозной коррекции у больных хроническим обструктивным бронхитом. // Автореферат диссертации кандидата мед. наук. Москва. 1995.

54. Шилова Е.В. Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. // Автореферат диссертации кандидата мед. наук. Москва. 2003.

55. Школьник М.А., Буторов И.В., Фудулей Р.Ф., Лараска В.И., Бодруг Н.И. Эффективность сочетанного применения энапа и олифена в лечении ХЛС. // Клиническая медицина. 1999г. №6. С.26-27.

56. Шмелев Е. И. Лечение обострений хронической обструктивной болезни легких. // Consilium Medicum. 2002. Приложение. С.23-26

57. Щикота А. М. Нарушения вариабельности ритма сердца, эндотелиальная дисфункция и их коррекция кардиоселектиаными В1-адреноблокаторами у больных хроническим легочным сердцем. Диссертация кандидата мед. наук. Москва. 2007, С. 131.

58. Яблучанский Н.И., Кантор Б.Я., Мартыненко А.В. Вариабельность сердечного ритма в современной клинике. // Донецк, ЧНИПФ «БУДЕНЬ». 1997. С.1-107.

59. Adams V., Jiang Н., Yu J. Apoptosis in skelet al myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exereise intolerance. // J. Am Coll Cardiol. 1999.Vol.33. P.959-965.

60. Alderman C. Adverse effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitors. // Ann Pharmacoter. 1996. Vol. P.55-61.

61. Arnal J.- F., Dinh-Xuan А. Т., Pueyo M. et al. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology. // Cell Mol Life. 1999. Vol.55. P.l078-1087.

62. Baldus S., Castro L., Freeman B. Is NO news in acute. // Am. J. Respir. Crit. care Med. 2001. Feb. Vol.l63(2). P.308-318.

63. Barbera J. A., Roger N., Roca J. et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. // Lancet. 1996. Vol.347. P.436-440.

64. Barbera J., Peinado V., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur. Respir. J. 2003. Vol.21. P.892-905.

65. Barman S. A. Potassum channels modulate hypoxic pulmonary vasoconstriction. // Am. J. Physiol. 1998. Vol.275. P.64-70.

66. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000. Vol.343 P.269.

67. Berdt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological function and pathophysiology. //Free Rad. Res. 1999. Vol.31. P.577-596.

68. Berkels R, Taubert D, Bartels H, Breitenbach T, Klaus W, Roesen R. Amlodipine increases endothelial nitric oxide by dual mechanismus. Pharmacology 2004; 70:39-45.

69. Berkels R., Egink G., Marsen ТА. Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms. //Hypertension. 2001. Feb. Vol. 7(2). P.240-245.

70. Boneu В., Abbal M., Plante J., Bierme R. Faktor VIII complex and endothelial damage. //Lancet. 1975. Vol.30. P.325-333.

71. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. // Arch Mai Coeur Vaiss. 1991. Jan. Vol.84. Spec No 1. P.35-44.

72. Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006;61:17-22.

73. Buist A.S., Vollmer W.M. Smoking and other risk factors. — In: Muncray J.F., Nadel J.A., eds. Textbook of respiratory medicine. Philadelphia.; W.B. Saunders. 1994; 1259-1287.

74. Burge PS, Calverley PM? Jones PW. Randomised placebo controlled ^tudy of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLD trial/ BMJ 2000; 320:1297-1303.

75. Busse R., Luckhoft A., Bassenge E. Endothelium-derived relaxing factor inhibits platelet activanion. // Naunyn-Schniedeberg's Arch Pharmacol. 1987. Vol.336. P.562-566.

76. Canon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. // Clin. Chem. 1998. Vol.44. P. 1809-1819.

77. Cargill R.I., Lipworth B.J. Acute effects of hypoxaemia and angiotensin II in the human pulmonaiy vascular bed. // Pulm. Pharmacol. 1994. Vol.7 p.305-315.

78. Ceriello A, Falleti E, Motz E, Taboga C, Tonutti L, Ezsol Z, Go;nano F, Bartoli E Hyperglycemia-induced circulating ICAM-1 increase in diabetes mellitus: the possible role of oxidative stress. Horm Metab Res 1998;30:146-149.

79. Chen, YF, and Oparil S. Endothelial dysfunction in the pulmonary Vascular bed. Am J Med Sci 2000; 320: 223-232.

80. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. // Blood. 1998. Vol.91. P.3527-3561.

81. Clapp BR, Hirschfield GM, Storry C, et al. Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability. Circulation 2005; 111:1530-6.

82. Cominacini L, Garbin U, Fratta Pacini A, et al. Lacidipine inhibits the activation of the transcription factor NF-kappaB and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signals on endothelial cells. J Hypertens 1997;15:1633-40.

83. Cominacini L, Pasini AF, Pastorino AM, et al. Comparative effects of different dihydropyridines on the expression of adhession molecules induced by TNF-alpha on endothelial cells. J Hypertens 1999;17:1837-41.

84. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler.Thromb. 1994. Vol.14. P.653-655.

85. Cornelussen R., Van der Vusse G., Reneman R., Shoeckx L. Inability of heat-shocked heart to adjust its preischemic performance to variable loading conditions. //J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. Vol.28. P.291-298.

86. Crapo JD, Oury T, Rabouille C, Slot JW, Chang LY. Copper, zinc superoxide dismutase is primarily a cytosolic protein in human cells. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 9: 10405-10409.

87. Crawley D.E., Liu S.F., Ewans T.W., Barnet P.J. Inhibitory role of endothelium-derived relaxing factor in rat and human pulmonary arteries. // Br. J. Pharmacol. 1990. Vol.101. P.166-170.

88. Creager M., Roddy M. Effects of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients-. // Hypertension. 1994. Vol. 24. P.499-505.

89. Cutaia M., Rounds S. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance. // Chest. 1990. Vol.7. P.706-718.

90. Daga M, Chhabra R, Sharma В Effects of exogenous vitamin E supplementation on the levels of oxidants and antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease. J Biosci 2003; 28:7-11.

91. Dekhuijzen PN, Aben KK, Dekker I, Aarts LP, Wielders PL, Van Herwaarden CL, Bast A: Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 813-816.

92. Dentener MA, Creutzberg EC, Schols AM, et al. Systemic antiinflammatory mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations. Thorax 2001; 56:721-726.

93. Dimmeler S., Herman C., Galle J., Zeicher A. M. Upregulation of superoxide dysmutase and nitrig oxide synthesis mediates the apoptosis-supressiwe effects of shear on endothelial cells. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. Vol.19. P.656-664.

94. Ding, Y., Vaziri, N.D. Nifedipine and Diltiazem but Not Verapamil Up-Regulate Endothelial Nitric-Oxide Synthase Expression. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol.292. P.606-609.

95. Doroshow J.H. Toxicol. Lett. 1995; 82-83:395-398.

96. Drost EM, Skwarski KM, Sauleda J, Soler N, Roca J, Agusti A, MacNee W: Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD. Thorax 2005; 60: 293-300.

97. Dutnie GG, Arthur JR, James WP: Effects of smoking and vitamin E on blood antioxidant status. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1061-1063

98. Ferrari R., Bachetti Т., Guardigli G. et al. Bradykinin and coronary artery disease. // Eur. Heart. J. 2000. 2 (suppl H). P. 14-19.

99. Fichtlscherer S, Rosenberger G, Walter DH, Breuer S, Dimmeler S, Zeiher AM. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102:1000-1006.

100. Figueras M., Brosa M., Gisbert R. Et coste de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica en Espana//Rev. Esp. Farmacoeconomia, 1996; 5 (II): 3343.

101. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annual Review of Biochemistry. 1995; 64: 97-112.

102. Furchgott R. F., Zawadski J.V. The obligatory role of endothelial cells irx. the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1S580. Vol.288. P.373-376.

103. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. // N. Engl. J. K-ied. 1995. Vol.333. P.214-221.

104. Gilks CB, Price K, Wright JL, Churg A. Antioxidant gene expression irn rat lung after exposure to cigarette smoke. Am J Pathol 1998; 152: 269-278.

105. Goldszer RC, Lilly LS, Solomon HS. Prevalence of cough during angiotensin converting enzyme inhibitor therapy. Am J Med 1988; 85:887>

106. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blocade on mortality in high-risk and low risk patients after myocardial infarction. N Engl J Ivied 1998;339:489-97.

107. Griengling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity incultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.

108. Habib F.M., Springall D. R., Davies G.J. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide sunthase in dilated cardiomyopathy. // Lancet. I 996. Vol.347. P.1151-1155.

109. Hampl V., Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension. // Physiol. Rev. 2000. Vol.80. P.200.

110. Hida W., Tun Y., Kiruchi Y. et ai. Pylmonary hypertension in patients with chronic obstructive pylmonary disease. Recent advances in pathophysiology and management. //Respirology. 2002. Vol.7. P.3-13.

111. Higenbottam T. Lung disease and pulmonary endothelial nitric oxide // Bxp. Physiol. 1995. Vol.80. № 5. P.855-864.

112. Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med. 1992; 234-242.

113. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P, Beelamkonda R.V. eNOS overexpessing endothelial cells inhibit platelet aggregation and Smooth muscle cell proliferation in vitro. // Tissue Eng. 2000. Jun.6/3. P.241-51.

114. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. Hemodynamic regulation os tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium. // Circ.Res. 1997. Vol.81. P.187-195.

115. Katz S.D. Mehanisms and implications of endothelial dusfunction in congestive heart failure. // Current Option in Cardiologi. 1997. Vol.12. P.259-264.

116. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. // J.Am Coll Cardiol. 1998.Vol.31. P. 1352-6.

117. Kessler R, Faller M, Fourgaut G et al. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 158-64.

118. Kibbe M., Billiar Т., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. //Cardiovasc.Res. 1999. Aug.15. Vol.43 (3). P.650-657.

119. Kienzle M.G., Ferguson D.W., Birkett C.L., Myers G.A., Berg W.J., Mariano D.J. Clinical hemodynamic and sympathetic neural cornelates of heart rate variability in congestive heart failure. // Am J. Cardiol. 1992. Vol.69. P.482-485.

120. Kinnula V, Crapo J Superoxide dismutases in the lung and human lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1600-1619.

121. Kocyigit A, Erel O, Gur S Effects of tobacco smoking on plasma selenium, zinc, copper and iron concentrations and related antioxidative enzyme activities. Clin Biochem 2001; 34:629-633.

122. Kony S, Zureik M, Driss F, Neukirch C, Leynaert B, Neukirch F. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): a population based study. Thorax 2004;59:892-896.

123. Linden M, Rasmussen JB, Piitulainen E, Tunek A, Larson M, Tegner H, Venge P, Laitinen LA, Brattsand R: Airway inflammation in smokers with nonobstructive and obstructive chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1226-1232.

124. Linz W., Wohlfart P., Schoelkens B.A., Malinski Т., Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43: 549-561.

125. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;1:2056-69.

126. Loveless M.O., Phillips C.R., Giraud G.D., Holden W.E. Decreased exhaled nitric oxide in subjects with HIV infection // Thorax. 1997. Vol.52. № 2. P.185-186.

127. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. // Clin.Cardiol. 1997. Vol.20 (11 Suppl. 2): ll.P.3-10.

128. Luscher T.F., Wenzel R.R., Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin. // Eur.Heart J. 1995. May.16 Suppl. P.51-58.

129. MacNee W., Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: S58—S65.

130. MacNee W:Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2: 50-60, 2005

131. Man SFP, Sin DD. Effects of corticosteroids on systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:78-82.

132. Mannino DM, Brown C, Giovino GA. Obstructive lung disease deaths in the United States from 1979 through 1993. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 814-8.

133. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marcer of endothelial damage? // Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. Vol.18. P.1359-1362.

134. Marklund SL. Human copper-containing superoxide dismutase of high molecular weight. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 7634-7638.

135. Mason RP, Мак IT, Trumbore MW, Mason PE. Antioxidant properties of calcium antagonists related to membrane biophysical interactions. Am J Cardiol 1999;84:16L-22L.

136. McMurray J., Davie A. The pharmacoeconomics of ACE inhibitors in chronic heart failure. // Pharmacoeconomics. 1996. Vol.9. P. 188-197.

137. Meydani M Omega-3 fatty acids alter soluble markers of endothelial function in coronary heart disease patients. Nutr Rev 2000; 58:56-59.

138. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenus nitrovasodilator. // Hypertension. 1998. Vol.12. (4). P.365-72.

139. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death. // Biohim. Biophys. Acta. 1999. Vol.1411. P.401-414.

140. Murray С J, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1436-42.

141. Nishikimi N., Rao N.A., Yagi K. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1972; 46: 849-854.

142. Paglia D.E, Valentine W.N. Studieson the quantitative & qualitative characterization of erythrocyte glutationperioxidase. S. Lab. Clin. Med. 1967; 70(1):158-167.

143. Pauwels RA, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonid in persons with mild chronic obstructive pulmonery disease who continue smoking. New Engl J Med 1999; 340:1948-1953.

144. Rahman I, Macnee W: Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation. Eur Respir J 2000; 16: 534- 554.

145. Rahman I, Morrison D, Donaldson К Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1055-1060.

146. Rahman I, Swarska E, Henry M Is there any relationship between plasma antioxidant capacity and lung function in smokers and in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Thorax 2000; 55:189-193.

147. Rapoport R.M., Draznin M.B., Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation. //Nature. .1983. Vol.306. P. 174-176.

148. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease//Amer J Respir Crit Care Med, 1997; 156: 341-57.

149. Restrepo C., Tapson V. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. // Textbook of cardiovascular medicine edited by E. Topol. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. 1998. P.707-725.

150. Ridker PM, Haughie P Prospective studies of C-reactive protein as a risk factor for cardiovascular disease. J Investig Med 1998; 46:391-395.

151. Ritter J.M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. Suppl 3. P. 13-16.

152. Sagripanti A., Carpi A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium. // Biomed. Pharmacother. 2000. Vol.54. P. 10^-111.

153. Salpeter S. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pxilmonary disease: a meta-analysis. Respiratory Medicine, Volume 97, Issue 10, Pages 1094-1101.

154. Scheffrin E.L. Role of Endothelin 1 in Hypertension. // Hypertension. 1999. Vol.34. P.876-881.

155. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhilibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. // Amsterdam Media Medica Publications. 1993. March. P.213-224.

156. Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J., Young M.J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991; 99: 36-39.

157. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1. // int. J. Cardiol. 2000. Vol.72. P. 175-186.

158. Silkoff P.E., Robbins R.A., Gaston В., Lundberg J.O., Townley R.G. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 438-448.

159. Simon S.R., Black H.R., Moser M., Berland W.E. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med. 1992; 152: 1698-1700.

160. Sin D. D., Man S. F. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation. —2003; 107: 1514—1519.

161. Sin D.D., Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:992-997.

162. Sohn H.Y., Raff u., Hoffman A. Et al. Differential role of angiotensin II receptor subtypes on endothelial 02- formation // Br. J. Pharmacol.- 2000; 131: 667-672.

163. Springer ТА Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell 1994;76:301-314.

164. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonery function in chronic obstructive pulmonery disease. New Engl J Med 2000;343:1902-1909.

165. Tnom T.J. International comparisons in COPD mortality .//Am. Rev. Respir. Dis., 1989; 140: 27-43.

166. Toyokawa Takeshi, Osaki Hiromi, Nagai Yoshitaka, Nakajima Yasuhide Blood vessel wall extacellular SOD protects endothelium-dependent vasodilation under oxidative stress. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine 1999;76(11):212-2214.

167. Tran T.L. Antioxidant supplements to prevent heart disease. Real hope or empty hype? // Portgrad Med. 2001. Vol. 109 P. 109-114.

168. Truog W., Norberg M. Effect of inchaled nitric oxide in endotelin-l-indused pulmonary hypertension. // Biol. Neon. 1998. Vol. 73(4). P.246-253.

169. Tschudi M.R., Luscher T.F. Nitric Oxide: The endogenous nitrate in the cardiovascular system. //Herz. 1996. Jun.21 Suppl 1. P. 50-60.

170. Tsukagoshi H, Shimizu Y, Iwamae S, Hisada T, Ishizulca K, Dobashi K, Mori M: Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline. Respir Med 2000; 94:584-588.

171. Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin-Angiotensin. Portland Press. London, 1998, P.305.

172. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells. Circulation. 2002; 106:1439 -1441.

173. Verma S, Li SH, Badiwala MV, Weisel RD, Fedak PW, Li RK, Dhillon B, Mickle DA. Endothelin antagonism and interleulcin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation 2002;105:1890-6.

174. Verma S, Wang CH, Li SH, Dumont AS, Fedak PW, Badiwala MV, Dhillon B, Weisel RD, Li RK, Mickle DA, Stewart DJ. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation. 2002;106:913-919.

175. Voelkel N.F., Tunder R.M. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: a model for and chronically hypoxic rats. J. Clin. Invest. 2000. Vol.106. P.733-738.

176. Weisiger RA, Fridovich I. Mitochondrial superoxide simutase. Site of synthesis and intramitochondrial localization. J Biol Chem 1973;248: 47934796.

177. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. //Heart. 2003. Vol.89. P. 225-230.

178. Weitzenblum E, Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 1998;7:180-8.

179. Weyer C, Yudkin JS, Stehouwer CD, Schalkwijk CG, Pratley RE, Tataranni PA Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians. Atherosclerosis 2002;161:233-242.

180. Xu X., Wess S.T., Rijcken В., Schoten J.P. Smoking, changes in smoking habits and rate of decline in FEV,: new insight into gender differences//Eur. Respir. J, 1994; 7: 1056-1061.

181. Yildiz L, Kayaoglu N, Aksoy H (2002) The changes of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in erythrocytes of active and passive smokers. Clin Chem Lab Med 40(6):612-615.