Лактондиол Кори и клопростенол в синтезе циклопентеноновых простагландинов, Энтекавира и простамидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Лобко Илья Федорович

• Лобко Илья Федорович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лобко Илья Федорович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЧАСТЬ 1. Простагландины

1.1.1. Простагландины и их представители J-типа

1.1.2. Современные синтезы PGJ

1.1.2.1. Первый энантиоселективный синтез PGJ2

1.1.2.2. Первый полный синтез (±)-15-дезокси-

дl2Л4_pGJ2

1.1.2.3. Синтез оптически активных PGJ2 и 15-дезокси-Д12Д4-PGJ2

1.1.2.4. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси-Д12Д4-PGJ2 по Киму

1.1.2.5. Полный синтез метилового эфира (±)-15-дезокси- Д12Д4-PGJ2

1.1.2.6. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси- по Карейре

1.1.2.7. Синтезы 15-дезокси-Д12Д4-PGJ2 и 15-дезокси-9Л0-2Я-Д12Д4-PGJ2

1.1.2.8. Полный синтез метилового эфира 15-дезокси-Д12Д4-PGJ1

1.1.2.9. Полный синтез Д12-PGJ2 и (+)-15-дезокси-Д12Д4-PGJ2

1.1.2.10. Стереоселективный полный синтез

Д12-PGJз и 15-дезокси-Д12Д4-PGJз

12

1.1.2.11. Полный синтез

Д -PGJз из норборнадиена

1.1.2.12. Синтез 15-дезокси-Д12Д4-PGJ3 и 15-дезокси-Д12-PGJ3

12

1.1.2.13. Синтез цитотоксичных производных Д -PGJ3

ЧАСТЬ 2. Современные синтезы Энтекавира

1.2.1. Гепатит В и его химиотерапия Этекавиром

1.2.2.1. Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-гександиола

1.2.2.2. Синтез (+)-Энтекавира из пропаргилового спирта

1.2.2.3. Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-циклопентадиена

1.2.2.4. Синтез (+)-Энтекавира из полифункционального циклопентанона

1.2.2.5. Синтез (+)-Энтекавира из (+)-энантиомера лактондиола Кори

1.2.2.6. Синтез (+)-Энтекавира радикальной циклизацией

1.2.2.7. Синтез (±)-Энтекавира из рацемического лактондиола Кори

1.2.3. Синтез аналогов Энтекавира

1.2.3.1. Синтез ацильных аналогов Энтекавира

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез метилового эфира (±)-15-дезокси-

a12,14_pgj2

2.2. Новой топологии циклопентеноновые простагландины. Синтез метилового эфира (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор-16-(м-хлорфенокси)-52,12E, 14Е-простатриеновой кислоты

2.3. ш-Арилоксианалоги простамидов

2.4. Синтез (±)- и (+)-Энтекавира

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лактондиол Кори и клопростенол в синтезе циклопентеноновых простагландинов, Энтекавира и простамидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Простагландины (PG) - важный класс низкомолекулярных биорегуляторов, образующиеся в живых организмах энзиматическим окислением эйкозаполиеновых кислот циклооксигеназами. Основная роль PG у млекопитающих и человека заключается в поддержании гомеостаза, они регулируют широкий круг физиологических процессов: вызывают сокращения и расслабления гладкой мускулатуры, участвуют в репродуктивной деятельности, влияют на кровоток, выполняют роль цитопротекторов при язвах на слизистых тканях, модулируют воспалительные процессы, индуцируют апоптоз, ингибируют репликацию вирусов и др.

Профиль биоактивности PG, в основном, зависит от типа PG. Среди

12

них особого внимания заслуживают J-типа циклопентеноновые PG: А -PGJ2 и 15-дезокси- А12Д4-PGJ2 (15-d-А12Д4-PGJ2). Характеристичным в структурах этих PG является присутствие высокореакционноспособных кросс-сопряженных ди- и триеноновых систем. Именно наличием сопряженых с С11-карбонилом двойных связей объясняют присущий им профиль биоактивности (антираковые, антивирусные и противовоспалительные свойства).

Биомедицинским исследованиям 15-дезокси-А12Д4-PGJ2 посвящено большое количество работ, в то же время лишь единицы статей освещают синтетические подходы к этим структурам. В связи с этим разработка новых подходов к 15-дезокси-А12Д4-PGJ2, в особенности, синтез модификатов и поиск фармакологически улучшенных структур представляется актуальной задачей. В работе запланированы синтезы А12,14-PGJ2 и аналогов, антивирусного действия карбануклеозида Энтекавира и ряда производных клопростенола для последующего изучения их антиглаукомных свойств.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Уфимского Института химии Российской Академии Наук по теме: «Направленный синтез

низкомолекулярных биорегуляторов» (№ 0120.1458024), а также при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 16-33-00912 мол_а, № 14-03-97049 р_а).

Цель работы и задачи исследования. Цель работы - разработка эффективных методов синтеза труднодоступных из природных источников минорных PG класса J, их аналогов и энтекавира из лактондиола Кори. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработка методологически нового подхода к 15-дезокси-Д1214-PGJ2 из лактондиола Кори.

2. Разработка практичного перехода из F2a в высокоэлектрофильные д12,14-PGD2 на примере одного из представителей F-типа PG -клопростенола.

3. Получение 16-(3-хлорфенокси) аналогов простамида F2a и Биматопроста.

4. Синтезы (±)- и (+)-Энтекавира из лактондиола Кори.

Научная новизна. Развит методологически новый подход к 15-дезокси-Д1214-PGJ2, заключающийся в поэтапном построении структуры D-типа PG с уходящими группами при С9, С13, С15 атомах с их последующим элиминированием и генерированием системы кросс-сопряженного ди- или триенона.

Разработан практичный вариант селективного

блокирования/деблокирования гидроксильных групп метилового эфира клопростенола трет-бутилдифенилхлорсиланом с последующим ацилированием и получением соответствующего 9,15-диацетокси-11-гидроксипроизводного. Продукт окисления последнего при действии DBU гладко отщепляет С15-ацетат со сдвигом двойной связи и образует новый гибридной топологии PG (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор- 16-(.м-хлорфенокси)-12Е, 14Е-простадиеновую кислоту. Показано, что в данном простагландине из-за сближенности боковых цепей и стерической загруженности происходит прокручивание по С13-С14 связи с

приближением к 90о торсионного угла между протонами при С13 и С14, о чем свидетельствует малое значение КССВ Н14/Н13 ~ 1,2 Гц.

Впервые реализован синтез рацемического Энтекавира, оптимизирована методика его очистки и определена температура плавления.

Практическая значимость. Предложенный в работе подход к синтезу 15-d-А12,14-PGJ2, из коммерчески доступного лактондиола Кори может быть адаптирован для синтеза широкого ряда а,ю-модифицированных аналогов данного PG.

На примере одного из представителей F-типа PG (клопростенол) продемонстрирован практичный переход к новой топологии D-типа 15-дезокси-11-оксо-Д12,14-простатриеновым кислотам. Полученный в этом варианте «гибрид» метиловый эфир (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор-1 б-(м-хлорфенокси)-12Е, 14Е-простадиеновой кислоты показал цитотоксический эффект на изученных трех линиях раковых клеток. Для изучения антиглаукомных свойств синтезированы новые 16-(3-хлорфенокси) аналоги простамида F2a и Биматопроста.

На основе (±)-лактондиола Кори разработаны синтезы рацемического и оптически активного (+)-Энтекавира.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на VII Всероссийской научной интернет конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа 2013), VIII Всероссийской научной интернет конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа 2014), IX Всероссийской научной интернет конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа 2015), X Всероссийской научной интернет конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2016 г.), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Екатеринбург, 2016 г.).

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов Вострикову Николаю Сергеевичу и кандидату химических наук, научному сотруднику той же лаборатории Лозе Владимиру Валерьевичу за всестороннюю помощь и поддержку в ходе выполнения диссертационной работы.

ГЛАВА 1. Литературный обзор ЧАСТЬ 1.

1.1.1. Простагландины и их представители J-типа

Простагландины - обширный класс низкомолекулярных биорегуляторов, которые по важности своей биологической роли не уступает стероидам или пептидным гормонам. С точки зрения химической природы простагландины представляют собой оксигенированные полиненасыщенные жирные кислоты, содержащие одно циклопентановое ядро. Основой номенклатуры простагландинов является несуществующая в биологических системах простановая кислота (Рис. 1). Все простагландины можно представить как ее производные [1]. Синтезы простановой кислоты описаны в литературе [2-4].

Ввиду значительного потенциала структуры простановой кислоты в плане функционализации, можно предположить существование большого количества структурных типов PG. Характер функционализации в молекуле определяет тип PG, количество двойных связей серию PG [1]. На сегодня известно десять типов PG, которые обозначаются в алфавитном порядке от А

до J. Образование PG в биологических системах осуществляется из

20

незаменимых С -полиненасыщенных жирных кислот [5]. Среди них исключительно значима 5с,8с,11с,14с-эйкозатетраеновая кислота, то есть арахидоновая кислота (АА).

Рис. 1

Простановаякислота Арахидоновая кислота

(гипотетическая кислота) (основной компонент клеточных мембран)

Этерифицированная в виде сложных эфиров фосфолипидами, эта кислота входит в состав всех без исключения биологических мембран и выступает родоначальником PG серии 2. Аналогичным образом 5с,8с,11с-

эйкозатриеновая кислота (дигомо-у-линоленовая кислота) выступает родоначальником PG серии 1.

Первый представитель PGJ2 открыт в 1976 году Колтоном и Чейном в процессе синтеза и поиска новых PG и их аналогов, обладающих спазмолитическими свойствами. В 1979 году Ньютон продемонстрировал первый полный синтез (±)-PGJ2 [6]. Несколько лет спустя Фукушима и Уиллис обнаружили, что PGJ2 также образуется в биологических объектах при дегидратации в циклопентановом фрагменте с образованием циклопентеноновых PG [7,8]. Позднее в 1983 году Фицпатрик и Вейланд

осуществили дегидратацию PGD2 в PGJ2 in vitro при катализе альбумином

12

[9]. Только в 1988 году Хаяши выделил из мочи здоровых испытуемых А -PGJ2, подтвердив альбумин-катализируемое превращение PGD2 в PGJ2 in vivo

[10]. Дальнейшие исследования PGJ2 позволили установить множество видов биологической активности этих эндогенных метаболитов [10], в первую очередь, противоопухолевую и противовирусную активности, а также выраженное противовоспалительное действие [11]. Представители PGJ2 обладают исключительной активностью как ингибиторы репликации различных вирусов. Они непревзойденные ингибиторы апоптоза, что делает их перспективными антираковыми агентами. Противовоспалительной активности PGJ2 сопутствует подавление экспрессии стресс-промотирующих генов в широком спектре клеток [10].

Механизм in vivo образования PGJ2 на двух первых этапах включает общее для всех типов простагландинов циклооксигеназное окисление АА до эндопероксидов PGG2 и PGH2 (Схема 1). Окисление протекает по радикальному механизму и возможно только после энзиматического гидролитического высвобождения АА из фосфолипидов под действием фосфолипаз [5]. Циклооксигеназа первого типа определяет нормальный уровень PG, в то время как циклооксигеназа второго типа активизирует синтез PG в условиях стресса, как правило, при воспалительных процессах. Так, если в образовании PGE2 ключевая роль принадлежит микросомальной

PGE-синтетазе, то PGJ2 образуется из PGD2 дегидратацией при катализе альбуминами [9].

Схема 1

О

0

и -О-Р-О

1

R

СОН СОх-1

АА

О', О

НО

СО2Н

О О

СОН СОХ-2

ООН РС°2

ОН РОН2

Н

О

Н

ОН РСБ2

О

ОН Р°12

О

СО2Н

А12-Р010

О

Н

15-Дезокси-А12,14-Р012

Удивительная особенность механизма биологического действия PGJ2 состоит в их непосредственном взаимодействии с клеточными мишенями, без образования промежуточных белковых комплексов, как это наблюдается в случае других PG. Так, 15-d-Д12,14-PGJ2 наилучший лиганд и модулятор для РРАЯу-рецептора ядра в транскрипции генов при инсулиннезависимом

сахарном диабете, ишемии, артериальной гипертензии и атеросклерозе [10].

12

В свою очередь Д -PGJ2, попадая в раковую клетку, легко проникает в ядро, где активирует промотор gadd45 независимо от р53 и ингибирует топоизомеразу, ответственную за клеточное деление [12].

В биосинтезе PGJ3 исходной С20-ненасыщенной жирной кислотой выступает 5с,8с,11с,14с,17с-эйкозапентаеновая кислота, дающая начало для PGF3, PGE3, PGD3 и PGJ3.

1.1.2. Современные синтезы PGJ 1.1.2.1. Первый энантиоселективный синтез PGJ2

Первый энантиоселективный синтез (8>S',12JR,15>S')-PGJ2 выполнен Занони в 2003 году [13]. Исходным соединением послужил енон 1, полученный из коммерчески доступного лактона Кори. Восстановлением кетофункции в еноне 1 действием (5)-ВША1 при -100 0С получен а-спирт 2 (Схема 2), и далее манипуляцией защитными группами - спирт 4.

Схема 2

О

BzO

НО

BzO

ОН

OTBS

О2*

СО2Н

,О

О

OTBS

ОН

90%

OTBS

СО2Ме

h

80%

OTBS

НО

СО2Ме

52%

OTBS

11

СО2Н

80%

О

СО2Н

88%

СО2Н

О

ОН

15

О О

F3C CF3

OTBS

13

BzO

О

О

16

а) (5)-ВЕЧА1, ЕЮН, THF, -100 0С, 1 ^ Ь) TBDMSC1, 1т, DMAP, СН2С12, П, 4.5 h; с) К2СО3, МеОН, Л, 36 ^ d) DEAD, Ph3P, THF, И, 5.5 ^ е) DIBA1-H, СН2С12, -78 0С; 1 h; О [Р^Р(СН2)4СО2Н]+Вг (7), ?-ВиОК, THF, П, 14 ^ THF, П, 1 ^ g) СН^2, Ег2О; ^ NCSeC6H4(да-NO2), Ви3Р, THF, И; j) 30% H2O2(aq), Ру, 0 0С, THF; i) Ва(ОН)28Н2О, МеОН, Л; к) 13, АсОН, СН2С12; 1) 48% ОТ(аф, MeCN, -20 0С.

5

4

6

g

9

к

1

Дегидратация спирта 4 по Вейринге привела к циклопентеновому лактону 5 с выходом 76%. Далее следует восстановление лактона 5 до лактола 6 и олефинирование последнего in situ генерируемым фосфораном из трифенилфосфониевой соли 5-бромпентановой кислоты 7. Получающаяся при этом с выходом 84% кислота 8 гладко конвертируется в метиловый эфир 9 действием диазометана. При действии орто-фенилселенилцианата циклопентенол 9 претерпевает стереоселективное превращение в селенид 10 с выходом 80%, который немедленно окисляют пероксидом водорода. При этом образующийся селеноксид претерпевает [2,3]-сигматропную перегруппировку в циклопентенол 11. Щелочной гидролиз сложноэфирной группы циклопентенола 11 приводит к кислоте 12 с суммарным выходом 52% из селенида 10. Окисление циклопентанола 12 в циклопентенон 14, действием периодинана 13 и последующее удаление трет-бутилдиметилсилильной защиты гидроксила в положении при С15 приводят к желаемому простагландину 15. Суммарный выход целевого простагландина 15 составил 10% в пересчете на исходное соединение - лактон 16. Авторы отмечают, что таким же путем можно получить энантиомер простагландина 15, то есть (8R,12S,15R)-PGJ2.

1.1.2.2. Первый полный синтез (±)-15-дезокси- A1214-PGJ2

Первый полный синтез 15-дезокси-Д12,14-PGJ2 описан Бруммондом в статье [14]. Работа преследовала целью также однозначное установление стереоконфигурации при C14 для данного PG. Ключевой стадией стало формирование структуры ^-алкилиденциклопентенона 23 по Посону-Ханду [15,16] из алленола 20, полученного последовательностью стадий 17+18^19^20. Вначале, катализируемым тетракис-трифенилфосфиновым комплексом нуль-валентного палладия сочетанием 1-бромгекс-1(£)-ена 18 c 1-пентин-5-олом 17 по реакции Соногаширы [17] получили с выходом 88% стартовый в этом переходе енин 19, который с 86%-ным выходом гладко трансформировали в алленол 20 (Схема 3). Мезилированием алленола 20 и

выдерживанием образовавшегося мезилата с иодидом натрия получен иод-аллен 21 с выходом 71% в пересчете на алленол 20.

Схема 3 ь

H

+

H

18

a Э HO

88%

H

86%

19

a) Pd(PPh)3, CuI, Et2NH; b) и-BuLi, TMEDA, THF, -78 oC, 24 h; c) i. MsCl, Et3N, CH2Cl2, -10 oC; ii. Nal, Me2CO; d) i. i-BuLi, Et2O, -78 oC; ii. Ph2SiCl2; iii. HCCMgBr; e) Mo(CO)6, DMSO, PhMe, 100 oC; f) hv, вольфрамовая лампа, C6H6; g) HS(CH2)3SH, BF3Et2O.

Последовательным действием на иод-аллен 21 бутиллития при -78 0С, дифенилдихлорсилана и этинилмагнийбромида получают этинилсилилаллен

22 с выходом 75% на три стадии. Внутримолекулярное аннелирование силана 22 в присутствии гексакарбонила молибдена привело к смеси Е-енона

23 и 2-енона 24 в соотношении 1:2 с суммарным выходом 38%. Эта стадия стала для авторов первым «узким» местом в описываемом синтезе. Получить более высокий выход енонов, варьируя условия, не удалось. Авторы обнаружили, что использование вместо Мо(СО)6 комплекса W(CO)5(THF) меняет соотношение ЕА£-изомерных енонов на прямо противоположное, не повышая их суммарного выхода.

Нежелательный Z-енон 24 фотолитически изомеризовали в ¿"-изомер 23. Процесс изомеризации путем фотолиза обратим, и приводит к обогащению смеси ¿-изомером до соотношения 1:1. Нацело изомеризация соединения 24 осуществлена в присутствии пропан-1,3-дитиана и эфирата трехфтористого бора. Требуемый ¿-алкилиденциклопентенон 23 восстановили с выходом 70% до циклопентенола 25 (Схема 4), который трансформировали в дифенилсиланол 26. Силанол 26 приложением последовательности Тамао-Флеминга [18] конвертировали в диол 27 с выходом 21% в пересчете на циклопентенон 25. Вторым «узким» местом синтеза стало окисление диола 27. Попытки напрямую получить из диола 27 соответствующий кетоальдегид приводили к смеси продуктов. Приложением методики Эйнхорна [19], диол 27 удалось селективно окислить в альдегид 28, который конденсировали с in situ генерируемым фосфораном из фосфониевой соли 7. Немедленное окисление циклопентенольного гидроксила в продукте конденсации по Виттигу диоксидом марганца дало конечный продукт 29.

Схема 4

OH

O

CO2H

о

a) DIBAl-H, Et2O, -78 oC; 15% NaOH(aq); b) TBAF, HMPA/THF (2:1), buffer (pH 7.38); c) KF, NaHCO3, H2O2, MeOH/H2O (1:1), buffer (pH 7.38); d) TEMPO, NCS, n-Bu4NCl; e) i. [Ph3P(CH2)4CO2H]+Br- (7), NaHMDS; ii. MnO2.

1.1.2.3. Синтез оптически активных PGJ2 и 15-дезокси-Л12'14-PGJ2

В 2003 году Саттон опубликовал полные синтезы оптически активных PGJ2 и 15-дезокси- исходя из 7-хлорнорборнадиена 30 [20].

Изначально данный подход разрабатывался в рацемическом варианте [21].

Схема 5

OTBS он

о

_ + ер/-15 (25%)

14% О" .......

15Е^-29 ОН 15 (21%)

а) 31, EtMgBr, Си1, ТНБ, А, 3 h; Ь) ТВАБ, ТНБ; с) LAH, ТНБ, А, 1 ^ d) TBSCl, 1т, СН2С12, 20 h; е) I Li, DTBB, ТНБ, 1 ^ ii. 39, -78 0С - И, 1 h; f) МТО, СН2С12, 48 h; g) Охопе, NaHCO3, Ме2СО/Н2О, 0 0С, 1.5 ^ ii. НС1, СН2С12, 120 ^ h) [Ph3P(CH2)4CO2H]+Br- (7), NaHMDS, ТНБ, 1.5 h; i) DMP, 1 h; j) ТБА, СН2С12, 3 h; к) НБ, МеСЧ 1 h; к) НС1, ТНБ, А, 20 т1п.

OTBS

Ключевой стадией синтеза стала перегруппировка Мейнвольда [22] in situ генерируемых эпоксидов из норборненов 34 и 35. Образовавшиеся в виде эпимерных смесей гидроксиальдегиды 37 и 38 известными в простагландиновой химии последовательностями превращены в (±)-15-дезокси-Д12,14-PGJ2 - 15E,Z-29.

Адаптация подхода для выхода к хиральным парам: (-)-15, (+)-15 и (+)-29, (-)-29 показана на схемах 6 и 7, соответственно. Для энзиматического расщепления выбраны блоки 37 и 38, дальнейшие стадии получения оптически активных целевых соединений включают этапы построения а-цепи олефинированием по Виттигу и наведения кросс-сопряженной

еноновой системы окислением Сл-гидроксила.

Схема 6

HO

OTBS (42%)

OTBS

a) Ps. cepacia lipasem H2C=CHOAc, PhMe, 20 h, b) K2CO3, H2O, MeOH, 3 h.

OTBS

Схема 7

OTBS

- R = Ac (57%) 44 ^ R = H (83%)

OTBS

24%

O

CO2H

O

CO2H

(-)-29

(+)-29

a) Candida Antarctica A lipase, H2C=CHOAc, PhMe, 48 h; b) K2CO3, H2O/MeOH, 3 h; c) Candida Antarctica B lipase, H2C=CHOAc, PhMe, 24 h; d) i. [Ph3P(CH)4CO2H]+Br (7), NaHMDS, THF, 1.5 h; ii. DMP, 1 h; iii. TFA, CH2Cl2, 3 h.

b

d

d

1.1.2.4. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси- A1214-PGJ2 по Киму

Предложенный корейскими авторами [23] синтез 15^e30KOT-A12'14-PGJ2 основан на катализируемой системой из биядерного комплекса родия, (R)-BINAP и кислоты Льюиса внутримолекулярной циклизации ключевого енинона 51 (Схема 8). В синтезе 51 исходный моносилилированный гексиндиол 45 восстанавливали в цис-гексендиол 46 гидрированием над катализатором Линдлара. Соединение 46 окисляли реагентом Десс-Мартина [24] и полученный альдегид 47 действием этинилмагнийбромида превращали в пропаргиловый спирт 48. Кросс-сочетанием 48 с винилиодидом 49 в условиях реакции Соногаширы [17] с 86%-ным выходом получили енинол 50, и далее окислением последнего енинон 51, который на стадии каталитической циклизации дал хиральный цис-

экзометилиденциклопентеноновый альдегид 53 с выходом 61% и энантиомерной чистотой равной 97%. Данный результат получен при использовании эквимолярных количеств тетрафторбората серебра. Использование 40 мольных процентов AgBF4 давало другой результат. При этом с выходом 88% и энантиомерной чистотой 97% образовался енолсилиловый эфир 52, а образования альдегида 53 не наблюдалось. В первоначальном варианте авторы, используя 25 mol % [Rh(COD)Cl]2, 12 mol % (R)-BINAP и 20 mol % AgSbF6 в качестве кислоты Льюиса, получили енолсилиловый эфир 52 с выходом не более 20%. Гидролиз енолсилилового эфира 52 также приводит к желаемому альдегиду 53, олефинирование которого илидом, in situ генерируемым из 7 по Виттигу, дает цис-экзометилиденовый циклопентенон. После метилирования карбоксильной группы последнего триметилсилилдиазометаном, полученный цис-экзометилиденциклопентенон 54 гладко изомеризуется в транс-55 действием триметилсилилхлорида и хлорида лития.

ЭнЭо-циклопентеноновая система в транс-экзоциклопентеноне 55 построена действием триэтиламина и триметилсилитрифлата с последующим окислением промежуточного триметилсилиленолэфира по Саегусе [25].

Мягкий гидролиз сложноэфирной группы в полученном циклопентеноне действием гидрокситриметилстаннана дал целевой простагландин 29 с выходом 78% на две стадии. Таким образом, энантиоселективный синтез 15-дезокси-Д1214-PGJ2 выполнен в одиннадцать стадий из доступного ацетиленового спирта 45.

Схема 8

с

47

О 51 0

а) I УМаг саЫу8й, Н2, Ру/ЕЮАс; Ь) DMP; с) HCCMgBr, СеС13, THF; d) 1СН=СН(СН2)4СН3 (49), Pd(PPh3)4, Си1, Et2NH; е) DMP.

Ь

О

52

(10%), (ее 97%)

53

(61%), (ее 97%)

а) [Rh(C0D)Q]2 10 тто1, (Д)-ВШАР, 24 то1 %, AgBF4, 100 то1 % DCE, 3 ^ Ь) Н30+

О

С02Ме

55

О

О

С02Н

(+)-29

a) i. [РЦР(Ш2)4С02Н]+Вг (7), ?-Ви0К, THF; ii. TMSCHN2, СН2С12;

b) TMSCl, ЫС1, СН2С12; с) ^ TMS0Tf, Et3N, СН2С12, Pd(0Ac)2; ii. Me3Sn0H, DCE.

1.1.2.5. Полный синтез метилового эфира (±)-15-дезокси- Л12'14-PGJ2

Японские авторы [26] предложили синтез 15-дезокси-Д12,14-PGJ2 из циклопентенола 56 (Схема 9). Спирт 56, представляющий диастереомерную смесь, защитили в виде третбутилдиметилсилилового эфира и конвертировали силановое производное 57 в иодид 58. Снятие ТББ-защиты камфорсульфокислотой приводит к спирту 60, который окисляют до циклопентенонового винилиодида 61 действием Мп02 с выходом 82%. Кросс-сочетание винилиодида 61 с эфиром 62 приводит с выходом 84% к аддукту 63, который после обработки TBS0Tf в триэтиламине на холоду дает виниловый TBS-эфир 64. Альдольной конденсацией эфира 64 с еналем 39 достраивается ю-цепь в виде диастереомерно чистого эритро-альдоля 65. Мезилирование аллилового спирта 65 в присутствии БМЛР приводит к конечному Е,Е-диену 66, после спонтанного ^-элиминирования мезилата.

Схема 9

1 68% I f

TBSO

O

OH

a) TBSCl, Im, CH2Cl2, 0 oC; b) NIS, AgNO3, THF, rt, 78 oC; c) i. Cy2BH, Et2O, rt; ii. AcOH, rt; d) CSA, MeOH, 0 oC; e) MnO2, CH2Cl2, rt; f) 9-BBN-(CH2)3CO2Me (62), [Pd(Ph3P)4], Ph3As, Cs2CO3, DMF, 60 oC, 0.5 h; g) TBSOTf, Et3N, 0 oC, 20 min; h) OHCCH=CH(CH2)4CH3 (39), BF3Et2O, CH2Cl2; i) MsCl, DMAP, CH2Cl2.

Авторы повторили описанный синтез в твердофазном варианте, используя реагенты на полимерной подложке, которая испытана ими в работе [27] на широком круге родственных PGJ2 циклопентенонов (Схема 10).

Последняя стадия твердофазного синтеза была выполнена без участия БМАР. Вместо него использован привитый 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дека-5-ен. Выход каждой стадии в твердофазном синтезе составил не менее 77%, а суммарный выход целевого продукта 35% в пересчете на пять стадий.

Схема 10

а) 9-ВВМ-(СН2)3СО2Ме (62), Н2О, Cs2CO3, DMF

1 О—^СРЦР^

о

b)

b) Presep(R)

O

CO2Me

NEt3 Na2CO3, TBSOTf, Et3N, PS-carbonate

CO2Me

TBSO 64

c) OHCCH=CH(CH2)4CH3 (39), BF3 Et2O, CH2Cl2, /NH.

N H

O

d) MsCl, CH2Cl2 N'

N' ^N'

CO2Me

O

CO2Me

66

1.1.2.6. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси- A1214-PGJ2 по Карейре

Интересный синтез 15^e30KOT-A12'14-PGJ2 выполнен в группе Карейры [28]. Внутримолекулярная циклизация карбонильных диазосоединений через образование промежуточных карбеновых комплексов нередко используется для построения карбоциклических систем [29-31]. Исходным соединением на пути к ключевому блоку 75, пригодному для подобной циклизации, авторы выбрали 1,2-пентандиол 67 (Схема 11). Наиболее интересная часть синтеза начинается со стереоселективного превращения 9-пара-метоксибензоилокси-цис-4,5-енноналя 72 в оптически активный у^-пропиолактон 73 с 87%-ным выходом и энантиомерной чистотой 94%. Его раскрытие нуклеофильной атакой енолята генерируемого in situ действием диизопропиламида лития на

метилацетат с 79%-ным выходом дает кетоэфир 74, после превращения которого в ключевое диазопроизводное 75 действием пара-ацетамидобензилсульфанилазида, следовала, катализируемая биядерным кластером родия, циклизация соединения 75 в циклопентаноновый эфир 76.

Схема 11

с

67

НО' РМБО' О.

О

МеО2С

ОН

93%

71

"РМБО'

"СОМе

ОН

68

99%

"РМБО'

О

77%

-РМБО'

69

О

87% е

73

"ОРМБ '' , МеО2С-79%

О ОН

О ОН

О

72

87%, (ее 94%)

"ОРМБ

74

77% ОРМБ

ОРМБ

а) РМБС1, ШН, ТОТ, 0 0С; Ь) (СОС1)2, DMSO, Et3N, СН2С12, -78 0С, 2 h; с) [Ph3P(CH2)3CO2Et]+Бr- (70), NaHMDS, ТОТ, -78 0С, 3 ^ а) DIБЛl-H, PhMe, -78 0С, 3 h; е) ЫСЮ4, TMS-quinidine, Et2O, DIPEЛ, ЛсС1, СН2С12, -78 0С, 16 h ; £) LDЛ, МеОЛс, -78 0С, 3 h; ё) Jp-ЛБSЛ, Et3N, MeCN, 10 h, 82%; ^ TБSa, 1т, DMF, г1, 12 ^ 97%; i) Rh2(esp)2, СН2С12, Д, 45 min; к) LiOH, ТОТ/Н2О, 60 0С, 16 ^ 1) Naa, DMSO, 140 0С, 55 min; т) LDЛ, СН3(СН2)4СН=СНСНО (39), THF, -78 0С, 3 h; п) Msa, Et3N, СН2С12, -20 0С 1.5 h; о) DDQ, Н2О/СН2С12, 15 min; р) DMP; г) ?-БиОН, МеСН=С(Ме)2, ШС1О2, Н2О.

Ь

а

а

Омыление сложноэфирной группы продукта 76, и последующее декарбоксилирование кислоты 77 по Крапчо [32] приводило с 50%-ным выходом к желаемому циклопентенону 78. Внедрение ш-цепи кондесацией енона 78 с еналем 39 в присутствии LDA с хорошим выходом привела к

аллильному спирту 79. Генерирование уходящей группы при С выполнено последовательностью классических процедур мезилирования гидроксила в спирте 79 и спонтанного элиминирования мезилата. Экзометилиденциклопентенон 80 после окислительного снятия пара-метоксибензоильной защиты действием DDQ превратили в спирт 81. Окисление спирта 81 реагентом Десс-Мартина [24] с выходом 82% привело к альдегиду 82, который с выходом 70% окислили в целевую кислоту (+)-29 хлоритом натрия по методу Пинника [33].

1.1.2.7. Синтезы ^^ok^-A^-PGJ:» и ^^OKCH^M-Itf-A^-PGJ:»

Исследователи из США [34] предложили полный синтез 15-дезокси-A12,14-PGJ2, исходящий из фенилаллилсульфона 83 (Схема 12). In situ генерируемый фенилсульфоналлильный карбанион атакует ат-комплекс оксирана 84 с трехфтористым бором, давая спирт 85 с выходом 92%. Окисление спирта 85 по Сверну [35] дает альдегид 86, вовлекаемый во взаимодействие с in situ генерируемым триметилсилил-этинилмагнийбромидом.

Образующийся с выходом 78% ацетиленовый спирт 87 обрабатывают системой TBSCl-Im и полученное TBS-производное 88 авторы вводят в разработанный ими вариант внутримолекулярной циклизации, используя тетракис-трифенилфосфинпалладий с последующей обработкой диэтилцинком в эфире. Pd(0), внедряясь по связи C-S, расщепляет ее в результате последующего трансметаллирования палладия цинком, образующееся аллилцинковое производное атакует электрофильный центр тройной связи, давая в течение 14 часов циклопентенон 89 с выходом 65%. Далее следуют стадии региоселективного гидроборирования-окисления, защита образующегося спирта 90 обработкой TBSCl и иодирование 91 действием А-иодсукцинимида с получением винилиодида 92 с выходом 31%. Реакция Сузуки [36] между винилиодидом 92 и винилборной кислотой 93, катализируемая Pd(Ph3P)4, с 97%-ным выходом дает целевой Е/Е-диен 94.

Снятие в 94 двух TBS-защитных групп и региоселективное окисление первичной спиртовой группы по методике Эйнхорна [19] дает альдегид 96 с выходом 67%. Олефинированием альдегида 96 по Виттигу достраивают а-цепь, а действием реагента Боббита 98 [37] окисляют циклопентенол 97 до циклопентенона 99 с выходом 73%.

Схема 12

N

11 DC O BF4

a) и-BuLi, (84), BF3Et2O, THF; b) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2; -78 oC; c) HCCTMS,

EtMgBr [BrMgCCTMS], Et2O; d) TBSCl, Im, CH2Cl2, rt, 2 h; e) i. Pd(PPh3)4, Et2O, ii. Et2Zn, rt,

14 h; iii. NH4Cl(aq); f) i. 9-BBN, ii. NaOH, H2O2; g) TBSCl, Im, CH2Cl2, rt, 2 h;

h) NIS, MeCN, 0 oC; i) (HO)2BCH=CH(CH2)4CH3 (93), Pd(PPh3)4, KOH, 50 oC, 3 h;

j) TBAF, THF; k) NCS, TBACl, TEMPO, buffer (pH 8.6), CH2Cl2; l) [Ph3P(CH2)4CO2H]+Br (7),

KHMDS, THF, -78 0C; m) Bobbitt reagent (98); n) PhSeCl, LDA, THF, -78 0C;

o) NaIO4, H2O/MeOH, rt.

Действием на циклопентенон 99 литийдиизопропиламидом генерируют

енолят-дианион который при обработке фенилселенилхлоридом дает

соответствующий продукт а-замещения 100. Полученный а-фенилселенилциклопентенон 100 претерпевает окислительный распад на фенилселеноксид и целевой простагландин 29 под действием периодата натрия в водном метаноле. Приложением аналогичной методологии авторы выполнили синтез 108 (Схема 13). В реакции циклизации использовали блок 102, полученный с выходом 99% из кетона 101 в стандартных условиях введения диоксолановой защиты. Эта замена спирта 87 на кетон 101 и соответственно выбор иной защитной группы позволил резко повысить выход реакции циклизации диоксоланзащищенного аллилсульфона 102 в соответствующий винилциклопентен 103. Его выход составил 90% при минимальном количестве побочных продуктов циклизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лобко Илья Федорович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nelson, N.A. Prostaglandin nomenclature / N.A. Nelson // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17. - N 9. - P. 911-918.

2. Hamon, A. Synthesis of prostanoic acid / A. Hamon, B. Lacoume, A. Olivier, W.R. Pilgrim // Tetrahedron Lett. - 1975. - V. 50. - P. 4481-4482.

3. Sakai, K. Synthesis (+)-Prostanoic acid (1) / K. Sakai, K. Inouye, N. Nakamura // Prostaglandins. - 1976. - V. 12. - N. 3. - P. 399-401.

4. Suemune, H. Conversion of Limonene to Prostanoic Acid and 8-isopprostanoic acid / H. Suemune, W. Kawahara, K. Sakai // Chem. Pharm. Bull. -1986. - V. 34. - N. 2. - P. 550-557.

5. Rouzer, C.A. Mechanism of Free Radical Oxygenation of Polyunsaturated Fatty Acids by Cyclooxygenases / C.A. Rouzer, L.J. Marnett // Chem. Rev. - 2003. - V. 103. - N. 6. - P. 2239-2304.

6. Ali, S.M. Synthesis of 9-deoxa-9,10-dehydroprostaglandin-D2 through reaction of 2-oxatricyclo[3.3.0.04,6]oct-7 -en-3-one with a cuprate reagent / S.M. Ali, M.A.W. Finch, S.M. Roberts, R.F. Newton // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1979. - V. 343. - P. 679-680.

7. Kikawa, Y. 9-Deoxy-delta 9, delta 12-13,14-dihydroprostaglandin D2, a metabolite of prostaglandin D2 formed in human plasma / Y. Kikawa, S. Narumiya, M. Fukushima, H. Wakatsuka, O. Hayaishi // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1984. - V. 81. - V.5 - P. 1317-1321.

8. Pande, V. Molecular recognition of 15-deoxy-A12,14-prostaglandin J2 by nuclear factor-kappa B and other cellular proteins / V. Pande, M.J. Ramos // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2005. - V. 15. - P. 4057-4063.

9. Fitzpatrick, F.A. Albumin-catalyzed metabolism of prostaglandin D2. Identification of products formed in vitro / F.A. Fitzpatrick, M.A. Wynalda // J. Biol. Chem. - 1983. - V. 258. - N. 19. - P. 11713-11718.

10. Straus, D.S. Cyclopentenone Prostaglandins: New Insights on Biological Activities and Cellular Targets / D.S. Straus, C.K. Glass // Med. Res. Rev. - 2001. - V. 21. - N. 3. - P. 185-210.

11. Schera, J.U. The anti-inflammatory prostaglandin 15d-PGJ2 / J.U. Schera , M.H. Pillinger // Clinical Immunol. - 2005. - V. 114. - N. 2. - P. 100109.

12. Wu, S.-M. Effects and mechanism of 15-deoxy-prostaglandin J2 on proliferation and apoptosis of human HepG2 cells / S.-M. Wu, Y. Gao, H.-W. Ai, X.-L. Zhang, K.-H. Zhang // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2016. - V. 9. - N. 9. - P. 9657-9666.

13. Zanoni, G. First Enantioselective Total Synthesis of (8S,12R,15S)-Prostaglandin J2 / G. Zanoni, A. Porta, Q. De Toma, F. Castronovo, G. Vidari // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - N. 16. - P. 6437-6439.

14. Brummond, K.M. The First Total Synthesis of 15-Deoxy-A12,14-prostaglandin J2 and the Unambiguous Assignment of the C14 Stereochemistry / K.M. Brummond, P.C. Sill, H. Chen // Org. Lett. - 2004. - V. 6. - N. 2. - P. 149152.

15. Gibson, S.E. The Pauson-Khand Reaction: the Catalytic Age Is Here. / S.E. Gibson, S. Andrea // Angew. Chem. Int. Ed. - 2003. - V. 42 - P. 1800 -1810.

16. Blanco-Urgoiti, J. The Pauson-Khand reaction, a powerful synthetic tool for the synthesis of complex molecules / J. Blanco-Urgoiti, L. Añorbe, L. Pérez-Serrano, G. Domínguez, J. Pérez-Castells // Chem. Soc. Rev. - 2004. - V. 3 - P. 32-42.

17. Sonogashira, K. / Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp -carbon halides / K. Sonogashira // J. Organomet. Chem. - 2002. - V. 653. - P. 46-49.

18. Fleming, I. The Phenyldimethylsilyl Group as a Masked Hydroxy Group / I. Fleming, R. Henning, D.C. Parker, H.E. Plaut, P.E.J. Sanderson // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I. - 1995. - N. 4. - P. 317-337.

19. Einhorn, J. Efficient and Highly Selective Oxidation of Primary Alcohols to Aldehydes by N-Chlorosuccinimide Mediated by Oxoammonium Salts / J. Einhorn, C. Einhorn, F. Ratajczak, J.-L. Pierre // J. Org. Chem. - 1996. - V. 61. - N. 21. - P. 7452-7454.

20. Bickley, J.F. Synthesis of Optically Active Prostaglandin^ and 15-Deoxy-A12,14-prostaglandin-J2 / J.F. Bickley, V. Jadhav, S.M. Roberts, M.G. Santoro, A. Steiner, P.W. Sutton // Synlett. - 2003. - N. 8. - P. 1170-1174.

21. Baxter, A.D. Synthesis and use of 7-substituted norbornadienes for the preparation of prostaglandins and prostanoids / A.D. Baxter, F. Binns, T. Javed, S.M. Roberts, P. Sadler, F. Scheinmann, B.J. Wakefield, M. Lynch, R.F. Newton // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1986. - N 5. - P. 889-900.

22. Ли, Дж.Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли // Пер. с англ. В.М. Демьянович. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 456 c.: ил. - С. 225.

23. Kim, N.-J. Concise and Enantioselective Total Synthesis of 15-Deoxy-A12,14-Prostaglandin J2 / N.-J. Kim, H. Moon, T. Park, H. Yun, G.-W. Jung, D.-J. Chang, D.-D. Kim, Y.-G. Suh // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75. - N. 21. - P. 7458-7460.

24. Dess, D.B. Readily accessible 12-I-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones / D.B. Dess, J.C. Martin // J. Org. Chem. -1983. - V. 48. - N. 22. - P. 4155-4156.

25. Lu, Y. Palladium-Catalyzed Saegusa-Ito Oxidation: Synthesis of a,ß-Unsaturated Carbonyl Compounds from Trimethylsilyl Enol Ethers / Y. Lu, P.L. Nguyen, N. Levaray, H. Lebel // J. Org. Chem. -2013. - V. 78. - N. 2. - P. 776779.

26. Tanaka, H. Polymer-Assisted Solution-Phase Synthesis and Neurite-Outgrowth Promoting Activity of 15-Deoxy-A12,14-PGJ2 Derivatives / H. Tanaka, T. Hasegawa, N. Kita, H. Nakahara, T. Shibata, S. Oe, M. Ojika, K. Uchida, T. Takahashi // Chem. Asian J. - 2006. - N. 1. - P. 669-677.

27. Kitade, M. Solid-Phase Synthesis and Biological Activity of a Combinatorial Cross-Conjugated Dienone Library / M. Kitade, H. Tanaka, S. Oe, M. Iwashima, K. Iguchi, T. Takahashi // Chem. Eur. J. - 2006. - V. 12. - P. 13681376.

28. Egger, J. Total Synthesis of Prostaglandin 15d-PGJ2 and Investigation of its Effect on the Secretion of IL-6 and IL-12 / J. Egger, S. Fischer, P. Bretscher, S. Freigang, M. Kopf, E.M. Carreira // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - N. 17. - P. 4340-4343.

29. Taber, D.F. Total Synthesis of the Ethyl Ester of the Major Urinary Metabolite of Prostaglandin E2 / D.F. Taber, D. Teng // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67. - N. 5. - P. 1607-1612.

30. Taber, D.F. Synthesis of (-)-Hamigeran B / D.F. Taber, W. Tian // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. - N. 19. - P. 7560-7564.

31. Nani, R.R. The intramolecular Buhner reaction of a-diazo-0-ketonitriles: development and application to the total synthesis of (+)-Salvileucalin B / R.R. Nani // Thesis by Roger Rauhauser Nani In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy. - California Institute of Technology. - Pasadena. - 2013. - P. 528.

32. Krapcho, A.P. Synthetic Applications and Mechanism Studies of the Decarbalkoxylations of Geminal Diesters and Related Systems Effected in Me2SO by Water and by Water with Added Salts / A.P. Krapcho, J.F. Weimaster, J.M. Eldridge, E.G.E. Jahngen Jr., A.J. Lovey, W.P. Stephens // J. Org. Chem. - 1978. -V. 43. - N. 1. - P. 138-147.

33. Bal, B.S. Oxidation of a,P-unsaturated aldehydes / B.S. Bal, W.E. Childers, H.W. Pinnik // Tetrahedron. - 1981. - V. 37. - N. 11-D. - P. 2091-2096.

34. Yang, A. Studies of Reductive Lithiation Methods for the Preparation of organolithium Compounds and Applications of the Palladium Catalyzed Zinc-ene Cyclization / A. Yang // Submitted to the Graduate Faculty of Department of Chemistry in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy University of Pittsburgh. - 2007. - P. 74-87.

35. Omura, K. Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. a preparative, steric and mechanistic study / K. Omura, D. Swern // Tetrahedron. -1981. - V. 34. - N. 11. - P. 1651-1660.

36. Gujral, S.S. Cross Coupling Reaction - A Review / S.S. Gujral, S. Khatri, P. Riyal, A. Suzuki // Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences. -2012. - V. 2. - N. 4. - P. 351-367.

37. Mercadante, M.A. Synthesis of 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1 -oxoammonium-tetrafluoroborate and 4-acetamido-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-yl)oxyl and their use in oxidative reactions / M.A. Mercadante, C.B. Kelly, J.M. Bobbitt, L.J. Tilley, N.E. Leadbeater // Nature Protocols. - 2013. - V. 8. - N. 4. - P. 666-676.

38. Iqbal, M. Synthesis of A12,14-15-deoxy-PGJ1 methyl ester and epi-A12-15-deoxy-PGJi / M. Iqbal, Y. Li, P. Evans // Tetrahedron. - 2004. - V. 60. - P. 2531-2538.

39. Ikbal, M. The conjugate addition-Peterson olefination reaction for the preparation of cross-conjugated cyclopentenone, PPAR-y ligands / M. Ikbal, P. Duffy, P. Evans, G. Cloughley, B. Allan, A. Lledo, X. Verdaguer, A. Riera // Org. and Biomol. Chem. - 2008. - N. 8. - P. 4649-4661.

40. Iqbal, M. Microwave promoted Pauson-Khand reactions / M. Iqbal, N. Vyse, J. Dauvergne, P. Evans // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 78597862.

41. Staden van, L.F. New developments in the Peterson olefination reaction / L.F. van Staden, D. Gravestock, D.J. Ager // Chem. Soc. Rev. - 2002. -V. 31. - P. 195-200.

42. Acarya, H.P. Total synthesis of A12-PGJ2, 15-deoxy-A12,14-PGJ2, and related compounds / H.P. Acarya, Y. Kobayashi // Tetrahedron Lett. - 2004. - V. 45. - P. 1199-1202.

12

43. Acarya, H.P. Highly efficient total synthesis of A -PGJ2, 15-deoxy-A12,14-PGJ2, and their analogues / H.P. Acarya, Y. Kobayashi // Tetrahedron. -2006. - V. 62. - P. 3329-3343.

44. Ли, Дж.Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж.Дж. Ли // Пер. с англ. В.М. Демьянович. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 456 c.: ил. - С. 397.

12

45. Nicolaou, K.K. Total Synthesis of A -Prostaglandin J3, a Highly Potent and Selective Antileukemic Agent / K.K. Nicolaou, P. Heretsch, A. El Marrouni, C.R.H. Hale, K.K. Pulukuri, A.K. Kudva, V. Narayan, K.S. Prabhu //

Angewandte Chemie (International Edition). - 2014. - V. 53. - P. 1-6.

12

46. Nicolaou, K.K. Total Synthesis of A -Prostaglandin J3: Evolution of Synthetic Strategies to a Streamlined Process / K.K. Nicolaou, K.K. Pulukuri, R. Yu, S. Rigol, P. Heretsch, C.I. Grove, C.R.H. Hale, A. El Marrouni // Chem. Eur. J. -2016. - V. 22. - N. 25. - P. 8559-8570.

47. Trost, B.M. Asymmetric Transition-Metal-Catalyzed Allylic Alkylations: Applications in Total Synthesis / B.M. Trost, M.L. Crawley // Chem. Rev. - 2003. - V. 103. - N. 8. - P. 2921-2943.

48. Carreira, E.M. Catalytic, Enantioselective Aldol Additions with Methyl and Ethyl Acetate O-Silyl Enolates: A Chiral Tridentate Chelate as a Ligand for Titanium (IV) / E.M. Carreira, R.A. Singer, W. Lee // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - V. 116. - N. 19. - P. 8837-8838.

49. Keck, G.E. Convergent Assembly of Highly Potent Analogues of Bryostatin 1 via Pyran Annulation: Bryostatin Look-Alikes That Mimic Phorbol Ester Function / G.E. Keck, M.B. Kraft, A.P. Truong, W. Li, C.C. Sanchez, N. Kedei, N.E. Lewin, P.M. Blumberg // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130. - N. 21. - P. 6660-6661.

50. Frick, J. An efficient synthesis of enantiomerically pure (R)-(2-benzyloxyethyl)-oxirane from (S)-aspartic acid. / J. Frick, J.B. Klassen, A. Bathe, J. Abramson, H. Rapoport // Synthesis. - 1992 - N. 7. - P. 621-623.

51. Glaus, F. Total Synthesis of the Myxobacterial Macrolide Ripostatin B / F. Glaus, K.-H. Altmann // Chimia. - 2013. - V. 67. - N. 4. - P. 227-230.

52. Hale, K.J. Carreira Alkynylations with Paraformaldehyde. A Mild and Convenient Protocol for the Hydroxymethylation of Complex Base-Sensitive

Terminal Acetylenes via Alkynylzinc Triflates / K.J. Hale, Z. Xiong, L. Wang, S. Manaviazar, R. Mackle // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - N. 2. - P. 198-201.

12

53. Nicolaou, K.K. Synthesis and Biological Investigation of A -

12

Prostaglandin J3 (A -PGJ3) Analogues and Related Compounds / K.K. Nicolaou, K.K. Pulukuri, S. Rigol, P. Heretsch, R. Yu, C.I. Grove, C.R.H. Hale, A. El Marrouni, V. Fetz, M. Brönstrup, M. Aujay, J. Sandoval, J. Gavrilyuk // J. Am. Chem. Soc. - 2016. - V. 138. - N. 20. - P. 6550-6560.

54. Nicolaou, K.K. Synthesis of delta 12-PGJ3 and related compounds / K.K. Nicolaou, P. Heretsch, C.R.H. Hale, E. Ghzaoui, A. El Marrouni, K.K. Pulukuri, R. Yu, C.I. Grove // Патент WO 2015/048268 заявитель и патентообладатель: William Marsh Rice University; заявл. - 25.09.2014; опубл. - 02.04.2015.

55. Innaimo, S.F. Identification of BMS-200475 as a Potent and Selective Inhibitor of Hepatitis B Virus / S.F. Innaimo, M. Seifer, G.S. Bisacchi, D.N. Standring, R. Zahler, and R.J. Colonno // Antimicrob. Agents and Chemother. -1997. - V. 41. - N. 7. - P. 1444-1448.

56. Chang, M.-H. Hepatitis B virus infection / M.-H. Chang // Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. - 2007. - V. 12. - N. 18. - P. 160-167.

57. Yamanaka, G. Metabolic studies on BMS-200475, a new antiviral compound active against hepatitis B virus / G. Yamanaka, T. Wilson, S. Innaimo, G.S. Bisacchi, P. Egli, J.K. Rinehart, R. Zahler, R.J. Colonno // Antimicrob Agents Chemother. - 1999. - V. 43. - N. 1. - P. 190-193.

58. Terrault, N.A. AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B / N.A. Terrault, N.H. Bzowej, K.-M. Chang, J.P. Hwang, M.M. Jonas, M.H. Murad // Hepatology. - 2016. - V. 63. - N. 1. - P. 261-283.

59. Мельникова, Л.И. Опыт применения Энтекавира у больных вирусным гепатитом B в условиях амбулаторно-поликлинической службы / Л.И. Мельникова, Л.Ю. Ильченко // Альманах клинической медицины. -2015. - Т. 40. - N. 6. - C. 90-100.

60. Seto, W.-K. Changes of HBsAg and HBV DNA levels in Chinese chronic hepatitis B patients after 5 years of entecavir treatment / W.-K. Seto, Y.-F. Lam, J. Fung, D.K.-H. Wong, F.-Y. Huang, I.F.N. Hung, C.-L. Lai, M.-F. Yuen // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - V. 29. - P. 1028-1034.

61. Zhou, B. Synthesis of Entecavir (BMS-200475) / B. Zhou, Y. Li // Tetrahedron Lett. -2012. - V. 53. - P. 502-504.

62. Mitsunobu, O. The Use Diethyl Azadicarboxilate and Triphenilphosphine in Synthesis and Transformations of Natural Products / O. Mitsunobu // Synthesis. - 1981. - N. 1. - P. 1-28.

63. Liu, X. A novel and efficient synthesis of Entecavir / X. Liu, X. Jiao, Q. Wu, C. Tian, R. Li, P. Xie. // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. - P. 3805-3807.

64. Ranu, B.C. Indium-mediated regioselective Markovnikov allylation of unactivated terminal alkynes / B.C. Ranu, A. Majee // Chem. Commun. - 1997. -N. 13. - P. 1225-1226.

65. Ma, S. Double Ring-Closing Metathesis Reaction of Nitrogen-Containing Tetraenes: Efficient Construction of Bicyclic Alkaloid Skeletons and Synthetic Application to Four Stereoisomers of Lupinine and Their Derivatives / S. Ma, B. Ni // Chem. Eur. J. - 2004. - V. 10. - N. 13. - P. 3286-3300.

66. Bisacchi, G.S. BMS-200475, a novel carbocyclic 2'-deoxyguanosine analog with potent and selective anti-hepatitis B virus activity in vitro / G.S. Bisacchi, S.T. Chao, C. Bachard, J.P. Daris, S. Innaimo, G.A. Jacobs, O. Kocy, P. Lapointe, A. Martel, Z. Merchant, W.A. Slusarchyk, J.E. Sundeen, M.G. Young, R. Colonno, R. Zahler // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. - V. 7. - N. 2. - P. 127132.

67. Rawal, R.K. Synthesis of Entecavir and Its Novel Class of Analogs / R.K. Rawal, U.S. Singh, S. Gadthula, C.K. Chu // UNIT 14.7 - Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry - 14.7.1-14.7.17. - December 2011. - Copyright C _ 2011 John Wiley & Sons, Inc.

68. Barton, D.H.R. A New Method for the Deoxygenation of Secondary Alcohols / D.H.R. Barton, S.W. McCombie // J. Chem. Soc. I. - 1975. - N. 16. -P.1574-1585.

69. Zheng, Z.T. Entecavir synthesis method and intermediate compound thereof / Z.T. Zheng // Патент WO 2012/006964, заявитель и патентообладатель Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co.; заявл. - 15.07.2010; опубл. - 13.07.2011.

70. Velasco, J. Total Synthesis of Entecavir / J. Velasco, X. Ariza, L. Badia, M. Bartra, R. Berenguer, J. Farras, J. Gallardo, J. Garcia, Y. Gasanz // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78. - P. 5482-5491.

71. Ziegler, F.E. Radical cyclization studies directed toward the synthesis of BMS-200475 (Entecavir): the carbocyclic core / F.E. Ziegler, M.A. Sarpong // Tetrahedron. - 2003. - V. 59. - P. 9013-9018.

72. Valiullina, Z.R. A short synthesis of the carbocyclic core of Entecavir from Corey lactone. / Z.R. Valiullina, V.A. Akhmet'yanova, N.S. Vostrikov, M.S. Miftakhov // Mendeleev Communications. - 2016. - V. 26. - N. 1. - P. 9-10.

73. Feng, D. Synthesis and Biological Evaluation of Entecavir 4'-Ester Derivatives / D. Feng, J. Liu, S. Liang, Y. Wang, Y. Xu // Chem. Res. Chin. Univ. - 2014. - V. 30. - N. 5. - P. 749-754.

13

74. Easter, J.A. An alternative and robust synthesis of [ C4] Baraclude® (Entecavir) / J.A. Easter, R.C. Burrell, S.J. Bonacorsi, Jr. // J. Label Compd. Radiopharm. - 2013. - V. 56. - P. 632-636.

75. Imoto, S. Design, synthesis, and evalution of anti-HBV activity of hybrid molecules of Entecavir and Adefovir: Exomethylene acycloguanine nucleosides and their monophosphate derivatives / S. Imoto, S. Kohgo, R. Tokuda, H. Kumamoto, M. Aoki, M. Amano, N. Kuwata-Higashi, H. Mitsuya, K. Haraguchi // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2015. - V. 34. - P. 590-602.

76. Толстиков, Г.А. 7а-Формилокси-8в-формилоксиметилен-цис-2-оксаби-цикло[3.3.0]октан-3-он как полезный синтон для простагландинов /

Г.А. Толстиков, М.С. Мифтахов, Ф.А. Валеев, Н.С. Востриков, Р.Р. Ахметвалеев // Журн. орг. химии. - 1984. - Т. 20. - Вып. 1. - С. 221-222.

77. Zurawinski, R. Synthesis and in vitro cytotoxicity of crossconjugated prostaglandin A and J series and their hydroxy derivatives / R. Zurawinski, M. Mikolajczyk, M. Cieslak, K. Krolewskab, J. Kazmierczak-Baranskab // Org. Biomol. Chem. - 2015. - V. 13. - P. 7000-7012.

78. Woodward, D.F. Recent Progress in Prostaglandin F2a Ethanolamide (Prostamide F2a) Research and Therapeutics / D.F. Woodward, J.W. Wang, N.J. Poloso // Pharmacol. Rev. - 2013. - V. 65. - P. 1135-1147.

79. Collins, P.W. Synthesis of Therapeutically Usefull Prostaglandin and Prostacyclin Analogs / P.W. Collins, S.W. Djuric // Chem. Rew. - 1993. - V. 93. -N. 4. - P. 1533-1564.

80. Kozak, K.R. Metabolism of the Endocannabinoids, 2-Arachidonylglycerol and Anandamide, into Prostaglandin, Thromboxane, and Prostacyclin Glycerol Esters and Ethanolamides / K.R. Kozak, B.C. Crews, J.D. Morrow, L.-H. Wang, Y.H. Ma, R. Weinander, P.-J. Jakobsson, L.J. Marnett // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - N. 47. - P. 44877-44885.

81. Resul, B. Phenyl-substituted prostaglandins: potent and selective antiglaucoma agents / B. Resul, J. Stjernschantz, K. No, C. Liljebris, G. Selen, M. Astin, M. Karlsson, L. Z. Bito // J. Med. Chem. - 1993. - V. 36. - N. 2. - P. 243248.

82. Dams, I. A Novel Convergent Synthesis of the Antiglaucoma PGF2a Analogue Bimatoprost / I. Dams, M. Chodynski, M. Krupa, A. Pietraszek, M. Zezula, P. Cmoch, M. Kosinska, A. Kutner // Chirality. - 2013. - V. 25. - N. 3. -P. 170-179.

83. Holec, C. Chemoenzymatic Synthesis towards the Active Agent Travoprost / C. Holec, D. Sandkuhl, D. Rother, W. Kroutil, J. Pietruszka // ChemCatChem. - 2015. - V. 7. - N. 19. - P. 3125-3130.

84. Ganem, D. Hepatitis B virus infection - natural history and clinical consequences / D. Ganem, A.M. Prince // N Engl J Med. - 2004. - V. 350. - N. 11. - P. 1118-1129.

85. Scott, L.J. Entecavir: a review of its use in chronic hepatitis B / L.J. Scott, G.M. Keating // Drugs. - 2009. - V. 69. - N. 8. - P. 1003-1033.

86. Yang, Q. Synthesis and Biological Evaluation of 4-Substituted Fluoronucleoside Analogs for the Treatment of Hepatitis B Virus Infection / Q. Yang, J. Kang, L. Zheng, X.-J Wang, N. Wan, J. Wu, Y. Qiao, P. Niu, S.-Q. Wang, Y. Peng, Q. Wang, W. Yu, J. Chang // J. Med. Chem. - 2015. - V. 58. - N. 9. - P. 3693-3703.

87. Che, Q. Enantioselective skin permeation of ibuprofen enantiomers: mechanistic insights from ATR-FTIR and CLSM studies based on synthetic enantiomers as naphthalimide fluorescent probes / Q. Che Q, P. Quan, M. Mu, X. Zhang, H. Zhao, Y. Zhang, S. You, Y. Xiao, L. Fang // Expert Opin. Drug Deliv. -2014. - V. 11. - N. 10. - P. 1513-1523.

88. Tracy, T. S. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A / T.S. Tracy, S.D. Hall // Drug Metab. Dispos. - 1992. - Vol. 20 - N. 2. - P. 322-327.

89. Azorin, J.M. Escitalopram is more effective than citalopram for the treatment of severe major depressive disorder. / J.M. Azorin, P.M. Llorca, N. Despiegel, P. Verpillat // L'Encephale. - 2004. - Vol. 30. - N. 2. - P. 158-166.

90. Ferrier, R.J. The coversion of carbohydrate derivatives into functionalized cyclohexanes and cyclopentanes / R.J. Ferrier, S. Middleton // Chem. Rev. - 1993. - 93. - P. 2779-2831.