Математические модели прогноза и молекулярный дизайн биологически активных аналогов простагландинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.17, кандидат химических наук Бетелина, Ирина Борисовна

• Бетелина, Ирина Борисовна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бетелина, Ирина Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исследование зависимости между структурой и свойствами химических соединений.

1.1.1. Предпосылки и возможности молекулярного дизайна и прогноза химических соединений с заданными свойствами.

1.1.2. Компьютерные системы и вычислительные методы выявления связи между строением и свойствами химических соединении.

1.1.3. Анализ зависимостей между строением и свойствами в ряду структурных аналогов простагландинов.

1.2. Простагландины в ряду биологически активных веществ. Некоторые биологические и химические свойства простагландинов.

1.2.1. Химическая характеристика простагландинов.

1.2.2. Главные механизмы действия простагландинов.

1.2.3. Особенности строения простагландиновых рецепторов.

1.3. Механизмы биосинтеза простагландинов. Метаболизм простагландинов и их аналогов.

1.3.1. Биосинтез простагландинов.

1.3.2. Метаболизм простагландинов и их аналогов.

1.4. Биологическое и физиологическое действие простагландинов.

1.4.1. Биологическое действие простагландинов.

1.4.2. Физиологическое действие простагландинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математические модели прогноза и молекулярный дизайн биологически активных аналогов простагландинов»

Актуальность работы. Интерес к проблеме простагландинов (ПГ) химиков, биохимиков, фармакологов связан с высокой биологической активностью этих соединений, их прямым или опосредованным участием во многих физиологических процессах [1-3]. ПГ являются гидроксилированными продуктами превращения в организме полиненасыщенных жирных кислот: эк-затриеновой, экзатетраеновой и экзапентаеновой, отличающихся степенью ненасыщенности. Молекулы простагландинов состоят из двадцати атомов углерода и включают циклопентановое кольцо [4].

Существуют природные и синтетические ПГ. С клинической точки зрения все природные ПГ имеют следующие основные недостатки: быстрый метаболизм (ПГ легко теряют активность под влиянием специфических ферментов) и, следовательно, кратковременность действия; химическая нестабильность; дороговизна; исключительно широкий спектр фармакологического действия, обуславливающий обилие побочных эффектов при терапевтическом введении ПГ-содержащих препаратов [5]. В последнее время в медицине широко используются синтетические аналоги ПГ - вещества, сохраняющие свойства природных ПГ, но обладающие лучшей избирательностью действия, более высокими физиологической активностью и метаболической устойчивостью, что переводит их из разряда локально действующих биологических регуляторов в агенты, циркулирующие по всему организму [6]. Однако существующие препараты на основе синтетических ПГ тоже не лишены ряда побочных эффектов.

Область синтетической химии ПГ быстро развивается. Стимулирование родов, прерывание беременности, лечение бронхиальной астмы и сердечнососудистых заболеваний - вот далеко не полный перечень клинических показаний для применения ПГ. Огромную потребность в ПГ испытывает промышленное животноводство, где новые препараты используются для ускорения селекции сельскохозяйственных животных, для синхронизации половых циклов, для регулирования времени появления приплода [3].

Однако отечественные арсеналы лекарственных ПГ-препаратов на фоне списка препаратов, выпускаемых инофирмами и широко внедрённых в мировую клинику, а также сельское хозяйство, выглядят очень скромными [2]. В связи с этим задача создания новых высокоэффективных лекарственных ПГ-препаратов с селективным действием и минимальными побочными эффектами по-прежнему остается значимой и актуальной. Важным аспектом является поиск ПГ-содержащих препаратов для регулирования процессов развития беременности как у человека, так и у животных (утеротоническая активность), с противовоспалительным, противоязвенным и другими фармакологическими эффектами.

Синтез и биологические испытания аналогов ПГ представляет собой трудоёмкую задачу [2]. Имея ввиду то обстоятельство, что природные ПГ участвуют практически во всех процессах жизнедеятельности организма, реализация принципа селективности предполагает исчерпывающее изучение всех сторон потенциального взаимодействия аналогов ПГ с организмом. Сложность данной проблемы совершенно ясна. Современные требования к доклиническому исследованию токсичности и побочных эффектов включает проведение множества экспериментов по оценке состояния внутренних органов и поведения лабораторных животных, которым исследуемый препарат вводят в течение более длительного периода по сравнению с ожидаемой продолжительностью терапии. Стоимость выявления одного активного препарата, которая отражает синтез и биологические исследования примерно 4-100 тыс. соединений на один препарат, составляет десятки миллионов долларов. При этом вероятность проявления сопутствующих нежелательных эффектов даже в случаях применения известных препаратов весьма высока.

Очевидно, что сокращение объёма синтезируемых "впустую" соединений даже в 2-3 раза, позволит уменьшить затраты на синтез и биологические испытания новых соединений, существенно ускорить поиск оптимальных, наиболее эффективных и безопасных соединений для целенаправленного синтеза, расширить сферу возможных ценных прикладных свойств и уменьшить риск от позднего выявления вредных воздействий применения новых препаратов. Для этого желательно выявить как можно более широкий спектр свойств ещё на стадиях выбора структур для синтеза и испытаний.

За последние годы при выборе структур для целенаправленного синтеза значительное распространение получили подходы, основанные на математических моделях, устанавливающих связь между структурой молекул и биологическим действием, которые реализуются с помощью компьютерных систем прогнозирования активности соединений. Они позволяют получать представления о механизмах биологически важных химических реакций, надежно прогнозировать возможную направленность и эффективность как физико-химических свойств, так и биологической активности новых, еще не синтезированных или синтезированных, но не испытанных на биологическое действие, соединений, проводить молекулярный дизайн структур с заданными свойствами и на этой основе давать рекомендации химикам-синтетикам [7]. Поэтому несомненный интерес представляет вопрос изучения связи «структура - свойства» (ССС).

С учетом выше изложенного сформулированы основная цель и задачи исследований.

Цель работы. Создание математических моделей прогноза, молекулярный дизайн и прогноз аналогов простаглацдинов с противоязвенной и утеротонической активностью на основе анализа связи их строения и фармакологического действия. В соответствии с целью исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. Выявление структурно-функциональных характеристик, оказывающих влияние на проявление противоязвенной (ПА) и утеротонической (УА) активности.

2. Формирование, анализ и апробация моделей распознавания и прогноза.

3. Выбор расчётных базовых структур как основы для молекулярного дизайна, определение направлений химической модификации, молекулярный дизайн и прогноз потенциально перспективных соединений с ПАиУА.

Научная новизна. Впервые выявлены теоретические закономерности, связывающие строение синтетических аналогов ПГ с их ПА и УА, заключающиеся в том, что: определены структурно-функциональные характеристики молекул простагландинов, оказывающие влияние на проявление ПА и УА (как для каждого вида активности отдельно, так и в комплексе): а) выраженное положительное влияние на ПА оказывают следующие группы: С=0-(СН2)п, С=0-0, S4-(CH2)n (при п>4); на УА: <Э-С=С-С=С, О, О-С=С, CH2sem -CH-Sl; отрицательными признаками для ПА являются С-С-СН-S1, С=0-СН2гет-СН2> CH-S1, для УА - СН3, CH^CH^io-CH, (СЩ 4A(rCH-Sl. б) одновременное положительное влияние на проявление ПА и УА оказывают следующие фрагменты: сера и фрагменты её содержащие; О, Ph, O-Ph, 0-СН2гет> CH2zem-0-Ph; 2,3,4-зам. циклопенгпанон, 2,3,4-зам. циклопентанон-С=С, S4-2,3,4-3om. циклопентанон, ОН-2,3,4-зам. циклопентанон-84. Отрицательное влияние на проявление как УА, так и ПА имеют фрагменты СН3-(СЩ4.10, CH2-S4; 2,3-зам. циклопентанон как отдельно, так и в совокупности с фрагментами СН2гет> С=С, СН-(С=С), S4, CH2-S4. Разнонаправленное воздействие на два вида активности оказывают 2,3-зам. циклопентанон в совокупности с фрагментом СН2гет-(С=С); большинство сложных кислородсодержащих фрагментов', стерический параметр S4 как отдельно, так и в совокупности с СД (С=0)-СН, ОН-2,3-зам. циклопентанон.

- сформированы математические модели распознавания и прогноза аналогов ПГ с ПА и УА, достоверность их при тестировании на структурах обучения и на экзаменационной серии высокая {соответственно от 85 до 98% и от 72 до 100%).

Впервые определены перспективные направления целенаправленного синтеза новых соединений класса ПГ, которые заключаются в том, что:

- определены расчётные ранги ПА и УА для всех исследуемых соединений;

- выявлены базовые структуры, модификации которых наиболее предпочтительны для целенаправленного синтеза потенциально перспективных аналогов ПГ;

- количественно определены вклады фрагментов каждой из исследованных молекул ПГ в активность и расчётные места их модификации;

- осуществлены молекулярный дизайн и прогноз аналогов ПГ с ПА и УА, результаты которых подтверждаются экспериментальными данными о проявлении ПА несколькими сконструированными соединениями.

Практическая ценность. В результате исследований сформированы модели прогноза ПА и УА, выявлены наиболее перспективные соединения, предпочтительные для модификации, заменяемые и вводимые функциональные группы, что является основой для целенаправленного синтеза новых структур с заданными свойствами. Осуществлён молекулярный дизайн и прогноз аналогов ПГ с ПА и УА.

Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений. Они внедрены и используются в НИТИГ АН РБ. Результаты исследований применяются при целенаправленном синтезе и определении направлений биотестирования перспективных аналогов ПГ с ПА и УА в ИОХ УНЦ РАН, в образовательном процессе в УГНТУ и БГМУ.

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на международных электронных конференциях «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2004 - 2005 гг.); 2-й и 3-й всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2004 - 2005 гг.); региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности» (Йошкар-Ола, 2005 г.);

IV Всероссийском научно-методическом семинаре «Экологически ориенти рованная учебно-исследовательская и практическая деятельность в совре менном образовании» (Санкт- Петербург, 2004 г.) и

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

По разнообразию биологической активности ПГ занимают одно из первых мест среди других классов органических соединений. В связи с высокой биологической активностью ПГ уже с момента их открытия, идентификации структуры и синтеза (70-е годы) было положено начало их применению в качестве лекарственных средств [4]. Многие отрасли современной медицины в настоящее время не мыслятся без препаратов на основе природных и синтетических ПГ, из которых наиболее широко в медицине используются последние.

В настоящее время для применения в различных областях медицины рекомендовано более 1,5 десятков синтетических ПГ. Широкое распространение получили такие препараты на основе синтетических ПГ, как енпростил, никопрост, мизопростол, применяющиеся для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатипёрстной кишки. Среди структурных аналогов хорошо зарекомендовали себя ПГ, содержащие арильные заместители, в частности со-арилоксипростагландины, которые нередко сочетают метаболическую стабильность с высокой физиологической активностью и селективностью действия. В эту группу входят сульпростон - высокоэффективный препарат для акушерства и гинекологии, клопростенол и флупростенол - препараты для животноводства и некоторые другие препараты [2].

Область синтетической химии ПГ быстро развивается. ПГ получают биологическим и химическим способами, однако их по-прежнему не хватает: вместе с расширением области применения растет и потребность в них. Сегодня ведется большая работа по созданию новых лекарственных средств на основе простагландинов и простациклинов (бронхолитических, антиагрега-ционных, антигипертензивных, антисклеротических и др.) [3].

Для оптимального поиска фармокологически активных аналогов ПГ важным аспектом является изучение зависимостей, связывающих их строение и действие, что позволяет провести целенаправленный молекулярный дизайн структур простагландинов с заданными характеристиками и прогнозировать их свойства.

Заключение диссертации по теме «Математическая и квантовая химия», Бетелина, Ирина Борисовна

116 выводы

Исследовано влияние строения аналогов простагландинов на фармакологическую активность; определены структурно-функциональные характеристики молекул простагландинов, оказывающие влияние на проявление противоязвенной и утеротонической активности (как для каждого вида активности отдельно, так и в комплексе) с учётом их принадлежности к различным функциональным группам, в том числе к циклическим системам и стерическим параметрам. Выраженное положительное влияние на противоязвенную активность оказывают группы С~0-(СН^п, С-О-О, S4-(СН^п, на утеротоническую активность - 0-С=С~С=С, 0-С=ССН2гетг CH-S1. Отрицательными признаками для противоязвенной активности являются C-C-CH-S1, С=0-СН2гет'СН2, CH-S1, для утеротонической активности - СН3, СН^СН^^кгСН, (CH^irCHSl. Сформированы математические модели распознавания и прогноза аналогов простагландинов с противоязвенной и утеротонической активностью, достоверность их при тестировании на структурах обучения и на экзаменационной серии высокая (соответственно от 85 до 98 % и от 72 до 100 %).

На основе сформированных математических моделей определены расчётные ранги противоязвенной и утеротонической активности для более 140 аналогов простагландинов; выявлены базовые структуры, химическая модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного синтеза потенциально перспективных простагландинов. Наиболее перспективными по противоязвенной активности являются аналоги простагландинов, которые в а-цепи содержат этильный радикал в сложноэфирной группе; в со-цепи - I6-CH3, 16-ОН группы или диеновый фрагмент. Модификация соединений, содержащих карбоксильную группу в а-цепи; диеновые, фенилсодержащие фрагменты, метальные заместители в ю-цепи, неперспективна.

На основе минимаксного критерия теории игр количественно определены вклады фрагментов каждой из исследованных молекул простагландинов в их противоязвенную и утеротоническую активность и расчётные места их модификации, необходимые для молекулярного дизайна и целенаправленного синтеза. При обобщённом анализе выявлено, что основной тенденцией при определении направлений модификации соединений с противоязвенной активностью, являются замены атома водорода в окси-группе (1 место - 25,7 %), окси-группы, в том числе при асимметрическом атоме углерода (20 %). Выявление этой тенденции даёт возможность, даже не имея полного набора расчётных данных проводить модификации ПГ по указанным направлениям. Осуществлён молекулярный дизайн и прогноз аналогов простагландинов с противоязвенной и утеротонической активностью. Некоторые из конструированных и прогнозированных соединений синтезированы в ИОХ УНЦ РАН. Для двух соединений (К-1 и К-12) противоязвенная активность подтверждается в эксперименте; для других соединений установлен приоритет проведения биоиспытаний в соответствии с данными прогноза.

Сформированы компьютерные база данных и база знаний, содержащие сведения необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых соединений, а также сконструированы потенциально активные структуры.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бетелина, Ирина Борисовна, 2005 год

1.А. Юдаев, С.А, Афиногенова, А.А. Булатов и др. Биохиия гормонов и гормональной регуляции // М.: Наука - 1976. - 329с.

2. Г.А. Толстиков, М.С. Мифтахов, Д.Н. Лазарева, Н.Н. Сидоров. Простаг-ландины и их аналоги в репродукции животных и человека. Под ред. В.А. Кулавского. // Уфа: БНЦ Уро АН СССР 1989. - 416с.

3. С.Д. Варфоломеев. Простагландины новый тип биологических регуляторов. // Соросовский образовательный журнал - 1996. - № 1, С.40-47.

4. Простагландины. Под ред. И.С. Ажгихина // М.: Медицина 1978. - 416с.- Р.Г. Бороян. Простагландины: взгляд на будущее. // М.: Знание 1983. -96с.

5. N.A. Nelson, R. С. Kelly and R.A. Johnson. Prostaglandins and the arachido-nic acid cascade. // Chem. Eng. News 1982. - V. 90, P. 30 - 44.

6. C.B. Нижний, Н.А. Эпштейн. Количественные соотношения «химическая структура-биологическая активность» // Успехи химии. 1978. -47(4) - С. 739 -772.

7. Computational Materials Design // Т. Saido (ed.). Springer-Verlag 1999. -320p.

8. B.B. Авидон, Л.А. Лексина. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений. // Научно-техническая информация. Сер. Информационные процессы и системы. 1974. - № 12.-С. 22-25.

9. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S., Chan S.L. A Different Method for Streric Field Evalution in CoMFA Improves Model Robustness// J.Chem. Inf. Com-put. Sci. 1997. - 37- P.l 162-1170.

10. M. Karelson. Molecular Descriptors in QSAR/QSPR // New York: Wiley -2000.-P.412.

11. O.A. Раевский Дискрипторы молекулярной струкутры в компьютерном дизайне биалогически активных веществ. // Успехи химии. 1999. - 68 (6) - С. 555-576.

12. M.S. Baskin, E.V. Belenikin, Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pel-licciari, N.S. Zefirov// Dokl. Akad. Nauk 2000 - P.347-351.

13. M.G.B. Drew, J.A. Lumley, N.R. Price. Predicting Ecotoxicology of Organophosphorous Insecticides: Successful Parameter Selection with the Genetic

14. Function Algorithm. // Journal Quantitative Structure-Activity Relationships.- 1999-V 18 (6)-P. 573-583.

15. Э. Стьюпер, У. Брюггер, П. Джуре. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Под. ред. Евсеева A.M. //М: Мир 1982. -235с.

16. A. Stuper, P. Jurs. Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques// J.Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - №1 - P. 182-187

17. V. Poroikov, D. Akimov, E. Shabelnikova, D. Filimonov. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? // SAR and QSAR in Environmental Research -2001. 12 (4) - P.327-344.

18. P.P. Биглов, B.B. Бурляев, E.B. Бурляева. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Электронный обзор

19. М.И. Скворцова, И.И. Баскин, O.JI. Словохотова, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров // Докл. АН СССР. 1996. - Т. 346. - С. 497.

20. М.И. Скворцова, И.И. Баскин, O.JI. Словохотова, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров // Докл. АН СССР. 1992. - Т. 324. - С. 344.

21. В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений // Электронный обзор.

22. V.V. Poroikov, D.A. Filimonov, and Yu.V. Borodina // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. - 40(6) - P.1349-1355.

23. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, and N.S. Zefirov // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2000. - V. 40 - P.659 - 667.

24. Modern Methods of Drug Discovery. A. Hillisch and R. Hilgenfeld (eds.). -Basel: Birkhauser 2003. - 304p.

25. Molecular Dynamics From Classical to Quantum Methods, B. Balbuena and J.M. Seminario (eds.) - Amsterdam: Elsevier. - 1999. - 452p.

26. J.L. Medina-Franco, S. Rodriguez-Morales, C. Juarez-Gordiano, et al. // Journal of Computer-Aided Molecular Design 2004. - 18(5) - P. 345 - 360.

27. Ч.Ш. Кадыров, Л.А. Тюрина, В.Д. Симонов, В.А. Семенов. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.//Ташкент.: Фан,- 1989. 164 с.

28. Л.А. Тюрина, Ч.Ш. Кадыров, В.Д. Симонов. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений // Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ - 1989. -189 с.

29. Применение теории графов в химии. Под ред. Н.С. Зефирова, С.И.Кучанова. // Новосибирск: Наука 1988.- 306 с.

30. Д. Рувре В кн. Химические приложения топологии и теории графов. Под ред. Р. Кинга. // М.: Мир 1987.- С. 181

31. U. Wedig, L. Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. // Scient. Сотр. World. -1996. 21 - P.21-22.

32. С.А. Hansh. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res.-1969,- V.2.- P. 232-239.

33. K.A. Burke, T.J. Greebowe, and M.A. Windschitl. Developing and Using Conceptual Copmuter Animations for Chemistry Instruction.// J. Chem. Edu.-1998. V.75 (12)- P.1658-1661.

34. U. Wedig, L. Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. // Scient. Сотр. World. -1996. 21 - P.21-22.

35. Г.М. Макеев, М.И. Кумсков, A.B. Подосенин Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. ж.-1998.-Т.32.-№10.-С.41-45.

36. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts. - Copenhagen - 1998.- P. 1.04.

37. D. Bradley. Lightening the load for the practicing Chemist// Scient. Сотр. World.- 1997.-30-P.31-32.

38. N.M. Halberstam, I.I. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov //Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts,- Moscow 1996 - P. 37-38.44

39. A.M. Колбин, А.Ф. Кайбышев, Р.Б. Валитов, О.Г. Калинина. Разработка нового подхода к моделированию связи "структура-активность" // Башкирский химический журнал. 2000. - Т.7. - №4. - С. 62-64.

40. R.D. Cramer, D.E. Patterson, J.D. Bunce. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V.l 10 - P.5959-5967.

41. B.B. Авидон, B.E. Голендер, А.Б. Розенблит. В кн.: Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // Риг: ИОС АН ЛатвССР. 1981. - С. 8

42. В.Е. Голендер, А.Б. Розенблит. Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига: Зинатне. 1978. - 238 с.

43. V.E. Golender, E.R. Vorpagel. 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications. Kubinyi H. (Ed.) Leiden: ESCOM - 1993. - P. 137-149.

44. M. Pastor, G. Cruciani, and K.A. Watson. A Strategy for the Incorporation of Water Molecules Present in a Ligand Binding Site into a Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis // J. Med. Chem. -1997.-40(25), P. 4089-4102.

45. Е. Gancia, G. Bravi, P. Mascagni, A. Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design April 2000- 14(3)- P.293-306.

46. D.B. Turner, P. Willett. Evaluation of the EVA descriptor for QSAR studies: 3. The use of a genetic algorithm to search for models with enhanced predictive properties (EVAGA) // Journal of Computer-Aided Molecular Design.-2000- 14(1)-P.l-21.

47. L. Kurunczi et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. 2. Mapping ligand-receptor interactions. Enzymatic acetic acid esters hydrolysis// Journal of Chemical Information & Computer Sciences 2002. - 42(4) -P.841-846

48. T.I. Oprea et al. MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series of halogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives// Sar & QSAR in Environmental Research 2001. -12(1-2)-P. 75-92.

49. T.L. Oprea //Virtual screening in lead discovery: A viewpoint. Molecules -2002.-7(1)-P. 51-62.

50. М.И. Станкевич, И.В. Станкевич, Н.С. Зефиров // Успехи химии 1998 -57- Р.337-405

51. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin, E.V. Radchenko // Dokl. Akad. Nauk. 1997 -352 - P.630-633.

52. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov // J Chem. Inf. Comput. Sci. -2000. 40 - P. 659-667.

53. E.B. Радченко // Автореф. дисс. канд. Наук, МГУ Москва - 2000 - 24 с.

54. A.S. Khamin, V.A. Palyulin, S.E. Tkachenko, N.S. Zefirov //European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships, Abstracts, Lausanne, September 1-6, -1996. -P. 22.

55. V.N. Viswanadhan, A.K. Ghose, G.R. Revankar, R.K. Robins. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1989. - V. 29 - P. 163-172

56. D.J. Weininger // J. Chem. Inf. Сотр. Sci. 1988. - 28 (31). - P.63.

57. M. von Itzstein, W.-Y. Wu, G.B. Kok, M.S. Pegg et all. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication // Nature -1993 -V.363, P. 418-423

58. M.A. Kastenholz, M. Pastor, G. Cruciani, E.E.J. Haaksma, and T. Fox. GRID/CPCA: A New Computational Tool To Design Selective Ligands. // J. Med. Chem. 2000. - 43(16) - P.3033 - 3044.

59. A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances.// Bioinformatics 2000. -16 (8) - P.747-748.

60. Filimonov D.A. et all. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P.666-670.

61. A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, B.B. Поройков. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. - 35 (7) - С.28-34.

62. V. Poroikov, D. Filimonov. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads// Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl, Prous Science, Barcelona 2001. - P.403-407.

63. S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne, M. Krug, D. Filimonov, V. Poroikov. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). // J. Med. Chem.- 2001 -4 (15)- P.2432-2437.

64. C.M. Новиков, B.B. Поройков, C.H. Тертичников, JI.H. Семеновых. Филимонов Д.А. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARET BAZE.// Гигиена и санитария 1997. - №4 - С.3-8.

65. D.M. Sanderson, C.G. Earnshaw. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the DEREK system. // Hum. and Exp. Toxicol -1991. -V.10 -№4 P. 261-273.

66. Н.Ю. Салмина, И.А. Ходашинский. Система прогнозирования экологической опасности химических соединений// Тез. докл. IX Всес. конф. -Черноголовка 1992. - С. 110-111.

67. А.В. Велик, В.В. Гусева, Ю.А. Зайцев и др. Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.// Химико-фармацевтический журнал. 1993. - № 12 - С. 34-36.

68. A.S. Ivanov, A.A. Sechenykh, V.S. Skvortsov, A.M. Shkrob, A.I. Archakov. Database mining for new inhibitors of cytochromes P450// Proceedings of the 2nd International Conference on Molecular Structural Biology.- Vienna -1997.- P.62.

69. A.A. Тюрин // Автореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. - 1999. - 24 с.

70. О.В. Тюрина, А.А. Тюрин, В.В. Кирлан и др. // Биомедицинская химия -2004. Т.50, прил. 1, С.61 - 67.

71. JI. А. Тюрина, А. М. Колбин, Р. Б. Валитов // Тез. докл. I Международн. конф. по химии и биологической активности гетероциклов и алкалоидов -Москва-2001.-Т. 2, С.116-121.

72. JI.A. Тюрина, Ф.С. Зарудий, С.С. Волкова, Т.С. Соломонова, А.А. Тюрин и др. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов. // Хим.-фарм. журн. 1996. - №8. - С.35-39.

73. А.А. Тюрин, Ф.С. Зарудий, JI.A. Тюрина, Ф.А. Хлиуллин, Т.С. Соломонова, Р.Б. Валитов. Компьютерный поиск лекарственных средств из класса азолов. // Башкирский химический журнал. 1997. - Т.4. -№4. - С. 49-58.

74. Э.Ф. Токунова, JI.A. Тюрина, Н.А. Никитин, И.Л. Никитина и др. Зависимости "строение-активность" модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение 1,2. // Хим.-фарм. журнал. 2001. - 35(6) - С-30-39.

75. Т.Р. Зулькарнаев, А.А. Тюрин, Т.С. Соломонова и др. Комплексный подход к изысканию новых антигельминтных препаратов. // Башк. хим. журн. 1998. - Т. 5, № 2. - С. 25-29.

76. M.P.L. Caton, G. Darnbrough, D.J. Hambling, R. Jordan et al. Synthesis and pharmacology of (±)-l l-deoxy-10-hydroxyprostaglandins Ej methyl ester // Prostaglandins 1979. - 18(4) - P.569-576.

77. B.J. Broughton, M.P.L. Caton, E.C.J. Coffee et all. // Prostaglandins 1980. -V. 19-No. 4, P.559-575.

78. M.P.L. Caton, E.C.J. Coffee et all. // Prostaglandins 1984. - V. 27 - No. 5 -P. 761-770.

79. B.J. Broughton, M.P.L. Caton et all. // Prostaglandins 1981. - V. 22. - No. 1 -P. 53-64.

80. N.S. Crossley. The synthesis and biological activity of potent, selective, lu-teolitic prostaglandins // Prostaglandins 1975, V. 10, No. 1, P. 5-17.

81. J. Bowler. Prostane derivatives. Ger Offen 2,835,538. CA 91: 56453W.

82. G.L. Bundy. 2-Decarboxy-2-amino-methyl-9-deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds. US Pat 4,191,707. - CA 93; 114036s.

83. Т.К. Schaaf, H.J. Hess. Synthesis and biological activity of carboxyl-terminus modified prostaglandin analogs. // J. Med. Chem. 1979. - 22(11) - P. 13401346.

84. Т.К. Schaaf, M.R. Johnson, J.F. Eggler et all. // Prostaglandin. Thromboxane. Leukotriene. -1983. V.l 1 - P.313-318.

85. E. Schillinger, G. Prior, A. Spechenbach et all. // Prostaglandins, 1979, V. 18, No. 2, P. 293-302.

86. A.K. Banerjee, B.J. Broughton et al. // Prostaglandins, 1981, V. 22, No. 2, P. 167-182.

87. М.П. Эмбри. Простагландины в репродуктивной функции человека. // М.: Медицина. 1978. - 122с.

88. С.Д. Варфоломеев, А.Т. Мевх. Простагландины молекулярные биорегуляторы. - М.: Изд-во Московского ун-та. - 1985. -308с.

89. А.Н. Кудрин. О некоторых аспектах изучения проблемы простагландинов в биологии и медицине // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. Простагландины в эксперименте и клинике. Москва - 1978. - С. 146-148.

90. М.А. Махмудов, Л.С. Персианинов, Е.А. Чернуха, М.А. Ботвин. О механизме действия простагландина // Тез. докл. I Всесоюзн. конф. Простагландины в эксперименте и клинике. Москва - 1978. - С. 149-151.

91. В. Е. Васьковский. Липиды // Соросовский образовательный журнал, 1997-№3 С. 32-37.

92. А. Райлс, К. Смит, Р. Уорд. Основы органической химии. // М.: Мир -1983.-323с.

93. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. Под ред. С.Е. Северина //М.: Наука 1981.-346с.

94. С.Д. Варфоломеев. Инактивация фермента в процессе реакции. Регуля-торная роль. // Биохимия 1984 -49(5) - С.723-735.

95. G.L. Bundy, E.W. Yankee, J.R. Weeks, W.L. Miller. In: Advances in Bioscience. S. Bergstrom, S. Bernhard (Eds) // Braunschweig: Wieweg 1973. -P. 125.

96. B.B. Абрамченко, Н.Г. Багдашкин. Простагландины и репродуктивная система женщины. // Киев: Здоровье. 1988. - 145с.

97. Э. Альберт. Избирательная токсичность /Под ред. Хромова -Борисова Н.В. и ФиловаВ.А., М.: Мир.1971.-420 с.

98. Э.Т. Оганесян, А.В. Погребняк. Применение полуэмпирических кван-тово-механических методов в анализе количественных соотношений структура биологическая активность // Журнал общей химии. -1996. -Т.66. -№2. -С.277-285.

99. С. А. Чернякевич // Клиническая терапия 1998 - № 7 - С. 50 - 54

100. Б. Б. Кузьмицкий // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск - 1989 - С. 10 - 11.

101. И. Н. Романова, Н. А. Мизуло, В. А. Козинец // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск - 1989 -С. 13.

102. Н. А. Мизуло, И. Н. Романова, Е. М. Кондратенкова // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по синтезу и исследованиям простагландинов Минск - 1989 -С. 15.

103. М. Э. Адлер // Автореферат дис. канд. хим. наук Уфа - 1989.

104. М. Cruciani, G. Cruciani Molecular lipophilicity descriptors: a multivariateanalysis Raimund// 12 л European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity - Programme and Abstracts. - Copenhagen, 1998-P. 1.04.

105. Tujrina L.A, Valitov R.B. About the rezults of structure-activity relation of twenty bioactive compounds classes. Abstr. the third world congress of theoretical organic chemists, julay 18-24, 1993.

106. В. И. Георгиевский. Практическое руководство по физиологии сельскохозяйственных животных // М.: Высшая школа 1976, С. 70 - 75.

107. С. Г. Багаева, Д. Н. Лазарева, В. А. Давыдова и др. // Фармакология и токсикология 1986 - № 7 - С.57 - 59.

108. Т. А.Сапожникова// Автореф. дис. канд. биол. наук Уфа - 2004.