Математическое и численное моделирование искусственных регуляторных контуров генных сетей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Акиньшин, Андрей Александрович

• Акиньшин, Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Акиньшин, Андрей Александрович

Содержание

Введение

1 Дифференциальные уравнения с запаздыванием

1.1 Постановка задачи

1.2 Бифуркация Андронова-Хопфа

1.3 Первый коэффициент Ляпунова

1.4 Общие подходы к анализу

1.5 Основные результаты

1.6 Обзор моделей процессов с запаздыванием

2 Многомерные циклические системы

2.1 Постановка задачи

2.2 Стационарные точки

2.3 Граф кластеров

2.3.1 Построение графа

2.3.2 Потенциалы вершин

2.3.3 Пример графа

2.3.4 Значение графа кластеров

2.4 Симметричные системы

3 Системы Хилловского типа

3.1 Постановка задачи

3.2 Стационарные точки

3.3 Алгоритм поиска симметричных циклов

3.4 Подобие систем Хилловского типа

3.5 Биологическая интерпретация

4 Компьютерное моделирование

4.1 Численный анализ

4.1.1 Выбор математического пакета

4.1.2 Моделирование динамических систем

4.2 Функциональное описание программного комплекса

4.3 Техническое описание программного комплекса

4.3.1 Модульная структура

4.3.2 Формат хранения данных

4.3.3 Программная архитектура

Заключение

Список рисунков

Список таблиц

Литература

А Примеры циклических систем Хилловского типа

А.1 3-мерная система

А.2 4-мерная система

А.З 5-мерная система

А.4 6-мерная система

А.5 7-мерная система

А.6 8-мерная система

А.7 9-мерная система

А.8 12-мерная система

А.9 18-мерная система

АЛО 105-мерная система

В Листинги кода на К

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое и численное моделирование искусственных регуляторных контуров генных сетей»

Введение

Актуальность

Начало ХХ1-го века связано с резким ростом интереса к такой области науки, как системная компьютерная биология (она же постгеномная биоинформатика). За последние два десятилетия накопились огромные объёмы экспериментальных биологических данных. Увеличение вычислительных мощностей позволило вывести обработку и анализ этих данных на новый уровень. Развитие средств разработки обеспечило возможность писать высокопроизводительные программные продукты для автоматизации анализа сложных биологических систем. К сожалению, математический аппарат оказался не готов предоставить основу для подобных расчётов. Поэтому на сегодняшний день необходимо параллельно развивать соответствующее программное обеспечение и сопутствующие математические методы.

Одним из наиболее актуальных направлений системной биологии в последние годы стала теория генных сетей (см. [1]). Генная сеть — это комплекс координировано функционирующих генов, обеспечивающих формирование различных фенотипических признаков организмов (молекулярных, биохимических, физиологических, морфологических, поведенческих и т.д.). К основным составляющим генной сети относятся ДНК, РНК и белки. Реальные генные сети являются очень сложными объектами, включающими в себя тысячи различных элементов, проводить их полноценный анализ весьма затруднительно. В определённых ситуациях при условии по-

стоянства внешней среды в генной сети можно выделить небольшие подсети, которые условно можно считать автономными. В основе функционирования таких сетей лежат биохимические процессы и процессы переноса веществ и энергии. Нужно понимать, что практически невозможно выписать полную систему реакций, протекающей в генной сети. Поэтому разумно проводить изучение законов функционирования биологических систем на некоторых искусственных конструкциях, которые отражают основные механизмы регуляции. Такие конструкции часто называют искусственными регуляторными контурами генных сетей или гипотетическими генными сетями.

Для построения моделей генных сетей используется обобщённый химико-кинетический метод (см. [2]). Основными исследуемыми характеристиками являются концентрации полимеров, изменение которых описывается системами дифференциальных уравнений специального вида. При анализе особое внимание уделяется стационарным точкам (которые соответствуют гомеостазу организма) и периодическим траекториям (биоритмам), которые необходимо найти и исследовать на устойчивость. Важно уметь определять качественные и количественные характеристики изучаемых систем не только для заданного набора параметров, но и вычислять моменты, в которых происходят бифуркационные явления (реорганизация механизмов функционирования биологической системы).

Конечной целью исследования является детальное описание механизмов регуляции экспрессии определённых белков. Результаты могут быть использованы для широкого круга биотехнических и селекционно-генетических задач. На сегодняшний день уровень наших познаний о генных сетях не позволяет полноценно планировать генно-инженерные эксперименты, но дополнительное изучение этой области может дать широкие возможности для изменения различных морфофизиологических и биохимических характеристик животных и растений.

Основные исследователи

Определённые аспекты изучаемых систем в разные годы анализировались многими выдающимися учёными. Перечисленные ниже исследователи внесли неоценимый вклад в изучение моделей, рассматриваемых в настоящей работе. Полученные выводы во многом основываются именно на их результатах.

Одними из первых исследователей, которые занялись изучением интересных для нас систем, являются Леон Гласс (Leon Glass1) и Михаил Маки (Michael С. Mackey2) из университет Макгилла. Одной из их самых основательных работ является монография [3], в которой подобно рассматриваются определённые классы динамических систем с их физическими и биологическими приложениями, особое внимание уделяется хаотическим явлениям. В 1977 году Гласс и Маки выписали одно из наиболее простых биологически значимых уравнений с запаздыванием (уравнение Гласса-Маки), генерирующее хаос (см. [4], [5]). В работах [6,7] Гласс рассматривает в окрестности стационарных точек дискретные построения подобные графу кластеров, построенному в настоящей работе. В работах [8,9] Маки описывает некоторые интересные особенности функций Хилла, которая также анализируется в настоящей работе.

Значительный вклад в развитие математической биологии внёс Джеймс Мюррей (James D. Murray3). В его работах [10, 11] выполняется подробный анализ разнообразных математических моделей с биологическим приложением. Также обсуждается важность и значимость поднимаемых проблем, некоторые из которых рассматриваются в настоящей работе.

'http ://www.medicine.mcgill.ca/physio/glasslab/

2http://www.medicine.mcgill.ca/physio/mackeylab/

3http://depts.Washington.edu/amath/people/faculty/murray/

Классические результаты по динамическим системам (в том числе с запаздывающим аргументом) можно найти в работах [12-17] Джона Маллет-Парета (John Mallet-Paret4) и Роджера Ньюсбаума (Roger D. Nussbaum5).

Кроме прочего, в работе используется метод анализа устойчивости бифуркационных циклов в системах запаздывающего типа с помощью первого коэффициента Ляпунова. Впервые основательно подобный метод описала Тереза Фарья (Teresa Faria) в работе [18], а в дальнейшем её результаты в более развёрнутом виде были представлены в главе 8.2 работы [19]. Конкретные вычисления по соответствующей схеме на примере модели лейкемии были рассмотрены в статьях [20-22] Анкой Вероникой Ион (Anca Veronica Ion6).

Ряд специфических особенностей уравнений с запаздывающим аргументом также рассматривался группой учёных из Гергели Роста, Тибора Кристина и Эдуардо Лица (Gergely Röst7, Tibor Krisztin8, Eduardo Liz9). Некоторые их идеи (см. [23-30]) успешно применяются для анализа изучаемых в рамках настоящей работы систем.

Некоторые полезные свойства уравнений с запаздыванием для описания генных сетей рассматривает Геннадий Владимирович Демиденко10 в работах [31-36].

Непосредственное влияние на данную работу оказали результаты Ли-хошвая Виталия Александровича11, который подробно описал (см. [{]) изучаемые ниже биологические системы. Некоторые методы анализа рассмат-

4http://research.brown.edu/research/profile.php?id=10399

5http://www.math.rutgers.edu/-nussbaum/

chttp://www.ima.ro/people/averion.html

7http://www.math.u-szeged.hu/~rost/

8http://www.math.u-szeged.hu/-krisztin/

9http://scholar.google.com/citations?user=gqDmmBcAAAAJ&hl=en

I0http://www.math.nsc.ru/LBRT/d5/ruswin/demidenko.htm

"http://www.bionet.nsc.ru/kib/?page_id=589

риваемых моделей базируются именно на его результатах. Важные характеристики целевых моделей также описываются в работах [37,38].

Цели работы

Основной целью работы является изучение систем следующего вида:

/

¿1 ¿2

<

•Еп

V

Системы вида (1) описывают такие генные сети, для которых целевые вещества можно циклически упорядочить так, что скорость синтеза каждого следующего вещества зависит только от концентрации предыдущего.

В некоторых случаях анализ системы (1) удаётся свести к анализу единственного уравнения с запаздывающим аргументом:

х(Ь) = /(х(г-т))-Рх®, (2)

которое также само по себе используется при рассмотрении многих биологических и физических моделей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать системы (1), (2) на предмет стационарных точек.

2. Исследовать системы (1), (2) на предмет циклических траекторий.

3. Вывести условия, определяющие качественные и количественные характеристики систем (1), (2).

4. Разработать программный комплекс, способный выполнять моделирование систем (1), (2).

= Л Оп) -= /2(^1) ~ /02^2,

= /тгО^П—1)

Основные результаты

На защиту выносятся следующие результаты:

1. Проведён анализ нелинейного уравнения с запаздывающим аргументом (2), изучены происходящие бифуркации Андронова-Хопфа (теорема 1, лемма 1), рассмотрены стационарные точки и периодические траектории, исследованы вопросы устойчивости, выведена формула первого коэффициента Ляпунова (теорема 2).

2. Построена и изучена (леммы 3, 4, 5, 6, 7, 8) дискретная структура под названием граф кластеров, которая сужает область поиска циклов системы (1).

3. Проведён подробный анализ многомерной циклической динамической системы (1), выведены условия устойчивости стационарных точек (лемма 2), рассмотрен метод 2 сведения этой системы к уравнению (2) через условие сдвига (лемма 9).

4. Для рассматриваемых систем описано 4 метода поиска циклов: метод кластеров 1 (таблица 2), метод свёртки 2 (теорема 3), метод подобия 3 (лемма 10), метод развёртки 4 (теорема 4).

5. Разработан программный комплекс Phase Portrait Analyzer, автоматизирующий получение качественных и количественных характеристик систем (1), (2). Исследуемые объекты моделируются различными численными методами, результаты которых можно изучать с помощью двумерных и трёхмерных интерактивных визуализаций и в виде форматированных отчётов.

Научная новизна и практическая значимость

Доказан ряд теорем и лемм, описывающих дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом и многомерные системы дифференциальных уравнений специального вида. Полученные результаты включают как развитие существующих исследований, так и полностью новые результаты.

Разработано оригинальное программное обеспечение для анализа этих систем, которое можно использовать в научно-исследовательских целях.

Результаты могут быть полезны при анализе разнообразных биологических и физических моделей.

Апробация работы

Ниже перечислены официальные мероприятия, на которых докладывались и обсуждались основные результаты работы.

23 конференции

• Международная конференция «The Bioinformatics Research and Education Workshop»12, 2013, Германия, г. Берлин

• Международная конференция «Federation of European Biochemical Societies CONGRESS Mechanisms in Biology»13, 2013, г. Санкт-Петербург

• Международная конференция «VI-th international conference Solitons, Collapses and Turbulence: Achievements, Developments and Perspectives»14, 2012, г. Новосибирск

12http://cmb.molgen.mpg.de/brew2013/

13http://www.febs-2013.org/eng/default.aspx

14http://conf.nsc.ru/sct2012/en

• Международная конференция «The eighth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure systems biology»15, 2012, г. Новосибирск

• Международная конференция «Математика. Компьютер. Образование»16, 2013, г. Пущино

• Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов»17, 2013, г. Москва

• Международная конференция «Дифференциальные уравнения. Функциональные пространства. Теория приближений»18, 2013, г. Новосибирск

• Международная научно-практическая конференция студентов и молодых учёных «Современные техника и технологии»19, 2011, 2012, г. Томск

• Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс»20, 2010, 2011, 2012, г. Новосибирск

• Конференция «Дни геометрии в Новосибирске»21, 2011, г. Новосибирск

• Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь», 2010, 2011, 2012, 2013, г .Барнаул

15http: //соnf . rise. ru/BGRSSB2012

16http: / /www. nice. su/

,7http://lomonosov-msu.ru/rus/lomonosov.html

18http://math.nsc.ru/conference/sobolev/105/

l9http://portal.tpu.ru/science/копf/ctt

20http : //issc . nsu . ru/

21http://math.nsc.ru/conference/geomtop2011/

• Международная школа-конференция «Биофизика сложных систем. Анализ и моделирование»22, 2013, г. Пущино

• Международная молодёжная школа-конференция «Теория и численные методы решения обратных и некорректных задач»23, 2013, г. Новосибирск

• Международная школа молодых учёных «Systems Biology and Bioinformatics»24 25, 2012, 2013, г. Новосибирск

• Международная школа-семинар «Ломоносовские чтения на Алтае»26, 2012, г. Барнаул

• Всероссийская молодёжная школа-семинар «Анализ, геометрия и топология»2', 2013, г. Барнаул

8 семинаров

• Семинар профессора Р. Хофештадта28, 2013, Германия, г. Билефельд, Университет Билефельда (Universität Bielefeld)

• Санкт-Петербургский семинар по компьютерной биологии, 2013, г. Санкт-Петербург, Санкт-Петербургский государственный политехнический университет

• Объединённый семинар ИВМиМГ и кафедры вычислительной математики НГУ, 2013, г. Новосибирск, Институт вычислительной математики и математической геофизики СО РАН

22http://www.mce.su/biophys/

23http://conf.nsc.ru/tcmiip2013/ru/general_info

24http://conf.nsc.ru/SBB2013/

25http://conf.nsc.ru/BGRSSB2012/bgrssb2012_young_scientist_school

26https://sites.google.com/site/lomchten/home

27https://sites.google.com/site/geometryaltai/home

28http://www.techfak.uni-bielefeld.de/ags/bi/staff/headofdepartment/index.shtml

• Семинар «Избранные вопросы математического анализа»29, 2013, г. Новосибирск, Институт математики СО РАН

• Семинар «Законы сохранения и инварианты»30, 2013, г. Новосибирск, Институт вычислительных технологий СО РАН

• Семинар лаборатории обратных задач математической физики31, 2013, г. Новосибирск, Институт Математики СО РАН

• Краевой семинар по геометрии и математическому моделированию32, 2013, г. Барнаул, Алтайский Государственный Университет

• Расширенный семинар кафедры прикладной математики АлтГТУ33, 2013, г. Барнаул, Алтайский Государственный Технический Университет им. И.И. Ползунова

Публикации

Основные результаты по теме диссертации изложены в 27 печатных изданиях [39-65], 4 из которых изданы в рецензируемых журналах из списка ВАК [53,50,57,59], 8 — в прочих изданиях [39,42,47,51,54,60-62], 15 — в тезисах докладов [40,41,43-46,48-50,52,55,58,63-65]. Всего автору принадлежит 33 публикаций [39-7]].

29Ь1^р : //таЬЬ. пзс. ги/seITlinar/пlatarl/2013 . Ы;т1

301п^рз : //зл^е5 . доод1е . сот/з^е/2акапузоЬгапеп1а11гуу,аг1апЪу/

31111^р: //та 1:11 . пэс. ги/зетз.паг/а11. ЬШ!

32Ы:1:р: //№№». ип1-аД^а1. ги/1£то/кдтте/деот_Бет:1паг/

33Ь^р: //ют*. аИ;з1:и. ги/з1:гис1:иге/сЬа1г/рт/

Личный вклад автора

Результаты работы базируются на следующих исследованиях:

• В работе [1] В.А. Лихошвай описывает метод 2 сведения многомерной системы к уравнению с запаздывающим аргументом для поиска симметричных циклов. В настоящей работе была описана численная реализация данного метода, которая была включена в разработанный программный продукт.

• В работе [19] Тереза Фарья описывает схему вычисления первого коэффициента Ляпунова для уравнений с запаздывающим аргументом. Данная схема использована при исследовании уравнения (2).

• Для анализа трёхмерных и пятимерных систем вида (1) В.П. Голубятников предложил (см. [72,73]) разбить окрестность стационарной точки на 8 частей и 32 части соответственно, анализ поверхностей которых использовался при поиске периодических траекторий. В настоящей работе данные рассуждения были обобщены для многомерного случая, дискретные построения получили название «граф кластеров», был установлен ряд полезных свойств для данного графа.

Прочие результаты были получены автором самостоятельно. Программный комплекс Phase Portrait Analyzer также разрабатывался только автором.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и двух приложений. Полный объем диссертации составляет 150 страниц с 51 рисунком и 3 таблицами. Список литературы содержит 116 наименований.

Текст работы выполнен с использованием пакета компьютерной вёрстки Ш^Х. Для форматирования структуры документа был разработан специальный шаблон с открытым исходным кодом Russian-Phd-LaTeX-Dissertation-Template, который в настоящее время активно используется34 для написания диссертационных работ в различных учреждениях.

Во введении обосновывается актуальность выбранной темы, излагаются цели и краткое содержание диссертационной работы. Формулируются основные положения, выносимые на защиту.

В главе 1 рассматриваются дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом специального вида. В разделе 1.1 выписывается основное исследуемое уравнение и ставятся задачи по его исследованию. В разделе 1.2 изучается появление циклов исследуемого уравнения в результате бифуркации Андронова-Хопфа, выводятся формулы для значений основных бифуркационных параметров, доказываются теорема 1 и лемма 1. В разделе 1.3 исследуется устойчивость найденных циклов с помощью первого коэффициента Ляпунова для уравнений с запаздыванием, доказывается теорема 2. В разделе 1.4 формулируются некоторые подходы, которые могут быть полезны при анализе изучаемого уравнения. В разделе 1.5 проводится систематизация полученных результатов, приводится таблица 1. В разделе 1.6 делается обзор различных исследований, содержащих в себе изучаемые дифференциальные уравнения.

34https: //github. com/AndreyAkinshin/Russian-Phd-LaTeX-Dissertation-Template/ stargazers

В главе 2 изучаются многомерные циклические системы дифференциальных уравнений В разделе 2.1 выписывается основная исследуемая система уравнений и ставятся задачи по её исследованию. В разделе 2.2 анализируются стационарные точки в изучаемых системах, выводятся условия устойчивости, рассматривается линеаризация их окрестности и характеристическое уравнение, доказывается лемма 2. В разделе 2.3 в окрестности стационарных точек строится дискретная структура под названием граф кластеров, подробно изучается его топология, доказываются леммы 3, 4, 5, 6, 7, 8, приводится таблица 2, рассматривается метод 1 поиска циклов с использованием данного графа. В разделе 2.4 рассматриваются изучаемые системы со свойством симметрии, для которых строится метод поиска циклов через сведение системы к единственному уравнению с запаздыванием, доказываются теорема 3, лемма 9, формулируется метод поиска циклов 2.

В главе 3 полученные результаты применяются к системам Хиллов-ского типа, которые активно используются при аппроксимации биологических процессов. В разделе 3.1 выписывается основная исследуемая система дифференциальных уравнений и ставятся задачи по её исследованию. В разделе 3.2 описываются характеристики распределения стационарных точек для Хилловских систем в зависимости от чётности размерности пространства. В разделе 3.3 алгоритм поиск симметричных циклов адаптируется к системам Хилловского типа. В разделе 3.4 доказываются дополнительные свойства изучаемых систем (теорема 4, лемма 10), основанные на функции Хилла, которые позволяют сформулировать два специфичных метода поиска циклов 3 и 4. В разделе 3.5 описывается прикладное значение полученных результатов и биологическая интерпретация параметров системы.

В главе 4 описывается программный комплекс для численного моделирования изучаемых процессов. В разделе 4.1 обосновывается выбор языка

И для моделирования изучаемых систем, описываются особенности выбранных численных методов для решения дифференциальных уравнений, приводится таблица 3. В разделе 4.2 описывается основная функциональность программного комплекса, разработанного в рамках настоящей работы. В разделе 4.3 приводятся технические сведения о разработанном программном продукте.

В заключении кратко приводятся основные результаты работы, перечисляются доказанные теоремы, леммы и полученные алгоритмы поиска циклов.

В приложении А приводятся примеры изучаемых систем Хилловско-го типа с подробным описанием качественных и количественных характеристик, включая расчётные значения, графики параметров и проекции найденных циклов на различные плоскости.

В приложении В приводятся листинги кода на языке И для ряда проводимых численных экспериментов.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю В.П. Голубятникову за внимание к работе и ценные замечания, а также В.А. Лихошваю за многочисленные консультации по биологическим моделям генных сетей и математическим методам их анализа.

Глава 1

Дифференциальные уравнения с запаздыванием

1.1 Постановка задачи

Рассмотрим дифференциальное уравнение с запаздывающим аргументом:

х{Ь) = Пх(г-т)) + д(х®). (1.1)

Уравнения данного типа широко используются при анализе ряда биологических и физических моделей. Интересным феноменом в теории динамических систем является явление бифуркации — момент качественного изменения фазового портрета системы в зависимости от изменения одного или нескольких параметров (см. [74-78]). Одной из наиболее часто встречающихся бифуркаций является бифуркация Андронова-Хопфа (см. [74, 76]). Она происходит, когда пара комплексно-сопряженных собственных значений некоторой стационарной точки проходит через мнимую ось — в этот момент рождается или исчезает некоторый предельный цикл.

Для уравнений без запаздываний бифуркация Андронова-Хопфа детально изучена. Однако, в реальных системах обычно имеют место неко-

торые задержки — физические и биологические процессы не могут происходить мгновенно. Теория уравнения с запаздывающим аргументом (см. [79-81]) для бифуркации Андронова-Хопфа заметно сложнее классического варианта и требует отдельного рассмотрения.

В настоящей главе исследуется появление бифуркационных циклов Андронова-Хопфа в окрестности стационарных точек уравнений вида (1.1): формулируются условия существования бифуркации, выводятся бифуркационные значения, анализируются бифуркационные циклы на устойчивость. Также рассматриваются несколько полезных приёмов изучения уравнений с запаздыванием.

1.2 Бифуркация Андронова-Хопфа

Стационарная точка хо уравнения (1.1) определяется из уравнения:

Дяо) + 9(х о) = 0.

Положим, мы уже наши такую точку. Будем считать функции / и д достаточно гладкими в окрестности стационарной точки и введем для их производных обозначения:

fj = fu)(xol 9j = 9и)Ы), j б N.

Сформулируем и докажем теорему о бифуркации Андронова-Хопфа в уравнении (1.1):

Теорема 1. В уравнении (1.1) возникает серия бифуркаций Андронова-Хопфа при г е {t¡.}, где

arceos (-01//i)

тк = т + кГ , т =

в каждой из которых рождается предельный цикл. Периоды всех бифуркационных циклов равны и находятся из выражения

Т*= lim

Доказательство. Рассмотрим линеаризацию уравнения (1.1) в окрестности стационарной точки:

x{t) = hx(t-T) + gix(t). (1.2)

Для получения характеристического уравнения необходимо выполнить подстановку х(£) = ext в уравнение (1.2):

Xext — /ieA(i_T) + gi&xt или Л = f\e~XT + дг. (1.3)

Если в случае n-мерной системы без запаздываний характеристическое уравнение имеет п корней, то в случае единственного уравнения с запаздыванием характеристическому уравнению соответствует бесконечный ряд собственных значений.

Собственные числа Л являются комплексными:

Л = р ± iuj.

Если для всех собственных чисел выполняется условие ReА = р < О, то точка является локально устойчивой. При р = 0 система претерпевает бифуркацию Андронова-Хорфа (см. [74,76]).

Пусть имеется пара комплексно-сопряженных собственных чисел, которые лежат на мнимой оси:

Ai = +ico, Л2 = —iL), ш > 0. (1.4)

В системах с запаздыванием собственным значениям соответствуют собственные функции:

ip1(t) = e+i"ti y>2(i) = e"iwi.

21

(1.5)

Подставим собственные числа (1.4) в уравнение (1.3):

iu =fie~iu}T + <7i, -ico =hé"T + 9l. Складывая уравнения системы (1.5) можно получить:

2Д cos(cjt) + 2д\ = 0 или cos(cüt) = —gi/fi- (1-6)

Произведение этих же уравнений даст:

u¿ + g{ = fl или uj=^f¡-g¡. (1.7)

Учитывая, что подкоренное выражение должно быть неотрицательным, из уравнения (1.7) можно выписать условие существования бифуркации:

l/il > Ы-

Теперь найдем бифуркационное значение для запаздывающего аргумента. Из (1.6) имеем

шт = arccos(—gi/fi) + 2тгк, к G {0,1, 2, 3,...}.

Здесь берётся главное положительное значение функции arceos, а параметр к является целым неотрицательным числом, так как в левой части и выбрано положительным, г является положительным по определению.

Из уравнения (1.7) получаем бифуркационное значение т*:

_ arceos (-01//i) + 2тгА;

т* = —7JFÜ—' (1,8)

Таким образом, в уравнении (1.1) имеет место бесконечное количество бифуркаций, запаздывающие аргументы которых даёт уравнение (1.8). Введём специальное обозначение для первой бифуркации, которая произойдёт в уравнении (1.1) при возрастающем параметре т:

arccos^-^i/^) п Q4

- т0 - / Л2 2 " К }

V Л ~~ 9\ 22

По теореме Андронова-Хопфа для систем с запаздыванием (см. [75, 82]) в момент бифуркации возникает цикл, предельное значение периода которого (при параметрах системы, близким к бифуркационным) можно вычислить по формуле:

lim Т{т) = % т ->т*+0 |А|

Подставив значения из (1.4) и (1.7), получим:

27Г

Т*= lim Т(т) = —===. (1.10)

Из формулы (1.10) видно, что для всех бифуркаций величины периодов будут одинаковыми. Перепишем (1.8), используя (1.9) и (1.10):

т1 = т* + кТ*. (1.11)

□

Лемма 1. Если f\ и д\ имеют одинаковый знак, то

2т* ^ Т* ^ 4т*, (1.12)

а если разный, то

2т* ^ Т*. (1.13)

Доказательство. Рассмотрим в точке бифуркации отношение периода цикла к значению запаздывающего аргумента. Из (1.9) и (1.10) имеем:

Т* 2тг V/T^? 2тг

r* Vfi - 9Í arccos(-^i//i) arceos(-gi/fi)' Из области определения функции arceos легко получить доказываемые оценки.

□

Кроме того, из полученных выводов можно также сформулировать условие локальной устойчивости стационарной точки:

1ЛК Ы либо ((|Л| > \91\) И (т <т*)).

23

Анализ условий устойчивости стационарной точки уравнения вида (1.1) подробно рассматривал Хайес (см. [83]), а условия (1.12), (1.13) выводились в работе [3].

1.3 Первый коэффициент Ляпунова

Будем исследовать бифуркационные циклы на устойчивость с помощью первого коэффициента Ляпунова. Для этого воспользуемся теоремой из

Теорема. Для двумерной динамической системы устойчивость бифуркационного цикла Андронова-Хопфа можно оценить по знаку первого коэффициента Ляпунова 1\, который рассчитывается по следующей формуле:

где ш — модуль собственных чисел, переходящих через мнимую ось, с20,сц,С21 — коэффициенты нормальной формы Пуанкаре для бифуркации:

Если 1\ < 0, то цикл будет устойчивым, а если 1\ > 0, то цикл будет неустойчивым.

Поиск коэффициентов Ляпунова — сложная и трудоёмкая задача. Особенно она усложняется в системах с запаздыванием. Классический метод расчёта первого коэффициента Ляпунова хорошо расписан в работе [76] для конечномерных систем без запаздывания. Отдельно разобран двумерный случай, для него сформулирован частный случай формулы. В главе 8.2 "Normal forms for RFDE in finite dimensional spaces" книги [19] Тереза Фарья предлагает метод для сведения уравнения с запаздыванием к двумерному случаю. Он заключается в построении двумерного центрального

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акиньшин, Андрей Александрович, 2013 год

Литература

1. Лихошвай В.А., Голубятников В.П., Демиденко Г.В., Фадеев С.И., Евдокимов А.А. Теория генных сетей // Системная компьютерная биология. — Интеграционные проекты СО РАН / Рос. акад. наук, Сиб. отд-ние. Новосибирск: СО РАН, 2008. - С. 397-482.

2. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный А.В., Анань-ко Е.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.В. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Молекулярная биология. - 2001. - Т. 35, № 6. - С. 1072-1079.

3. Гласс Л., Мэки М. От часов к хаосу. Ритмы жизни. — М. Мир, 1991.

- 284 с.

4. Mackey М.С., Glass L. Oscillation and chaos in physiological control systems // Science. - 1977. - Vol. 197. - Pp. 287-289.

5. Glass L., Mackey M.C. Pathological physiological conditions resulting from instabilities in physiological control systems // Ann. NY. Acad. Sci. - Vol. 316. - Pp. 214-235.

6. Glass Leon, Wilds Roy. An atlas of robust, stable, high-dimensional limit cycles // International Journal of Bifurcation and Chaos. — 2009.

- Vol. 19, no. 12. - Pp. 4055-4096.

7. Glass Leon, Siegelmann Hava T. Logical and symbolic analysis of robust biological dynamics // Current Opinion in Genetics & Development. — 2010. - Vol. 20. - Pp. 644-649.

8. Pujo-Menjouet L., Bernard S., Mackey M.C. Long period oscillations in a GO model of hematopoietic stem cells // SIAM J. Appl. Dynam. Sys. - 2005. - Vol. 4, no. 2. - Pp. 312-332.

9. Mackey M.C., Ou C., Pujo-Menjouet L., Wu J. Periodic oscillations of blood cell populations in chronic myelogenous leukemia // SIAM J. Math. Anal. - 2006. - Vol. 38, no. 1. - Pp. 166-187.

10. Murray J.D. Mathematical Biology: I. An Introduction. Interdisciplinary Applied Mathematics. — Springer, 2002.

11. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. — М. Мир, 1983. — 397 с.

12. Mallet-Paret John, Nussbaum Roger D. Boundary layer phenomena for differential-delay equations with state dependent time lags, I // Archive Rational Mechanics and Analysis. — 1992. — Vol. 120. — Pp. 99-146.

13. Mallet-Paret John, Nussbaum Roger D. Boundary layer phenomena for differential-delay equations with state dependent time lags, II // Journal fiir die reine und angewandte Mathematik. — 1996. — Vol. 477. — Pp. 129-197.

14. Mallet-Paret John, Nussbaum Roger D. Boundary layer phenomena for differential-delay equations with state-dependent time lags, III 11 Journal of Differential Equations. - 2003. - Vol. 189. - Pp. 640-692.

15. Mallet-Paret John, Nussbaum Roger D. Superstability and rigorous asymptotics in singularly perturbed state-dependent delay-differential

equations 11 Journal of Differential Equations. — 2011. — Vol. 250. — Pp. 4037-4084. - DOI: 10.1016/j.jde.2010.10.024.

16. Chow Shui-Nee, Lin Xiao-Biao, Mallet-Paret John. Transition Layers for Singularly Perturbed Delay Differential Equations with Monotone Nonlinearities // Journal of Dynamics and Differential Equations. — 1989. - Vol. 1, no. 1. - Pp. 3-43.

17. Mallet-Paret John, Sell George R. Systems of Differential Delay Equations: Floquet Multipliers and Discrete Lyapunov Functions // Journal of Differential Equations. - 1996. - Vol. 125. - Pp. 385-440.

18. Faria T., Magalhaes L.T. Normal Forms for Retarded Functional Differential Equations with Parameters and Applications to Hopf Bifurcation // Journal of Differential Equations. — 1995. — Vol. 122, no. 2.

- Pp. 181-200.

19. Hale J., Magalhaes L.T., Oliva W. Dynamics in infinite dimensions // Applied Mathematical Sciences. — 2002. — Vol. 47.

20. Ion Anca-Veronica, Georgescu Raluca-Mihaela. Stability of equilibrium and periodic solutions of a delay equation modeling leukemia // Works of the Middle Volga Mathematical Society. — 2009. — Vol. 11, no. 2.

- Pp. 146-157. - arXiv:1001.5354v3 [math.DS],

21. Ion Anca-Veronica. On the computation of the term W2\z2z of the series defining the center manifold for a scalar delay differential equation // Cornell University Library. - 2011. - 16 pp. - arXiv:l 110.4090v2 [math.DS].

22. Ion Anca-Veronica, Georgescu Raluca-Mihaela. Hopf points of codimen-sion two in a delay differential equation modeling leukemia 11 Cornell University Library. - 2012. - 18 pp. - arXiv: 1205.3917 [math.DS],

23. Rost Gergely. On the global attractivity controversy for a delay model of hematopoiesis // Applied Mathematics and Computation. — 2007. — Vol. 190. - Pp. 846-850.

24. Rost Gergely, Liz Eduardo. On the global attractor of delay differential equations with unimodal feedback // Discrete and continuous dynamical systems. - 2009. - Vol. 24, no. 4. - Pp. 1215-1224. - DOI: 10.3934/dcds.2009.24.1215.

25. Liz Eduardo, Rost Gergely. Dichotomy results for delay differential equations with negative Schwarzian derivative // Nonlinear Analysis: Real World Applications. - 2010. - Vol. 11. - Pp. 1422-1430.

26. Rost Gergely. On an approximate method for the delay logistic equation // Commun Nonlinear Sci Numer Simula. — 2011. — Vol. 16. — Pp. 3470-3474.

27. Garab Abel, Krisztin Tibor. The period function of a delay differential equation and an application // Periodica Mathematica Hungarica. — 2011. - Vol. 63, no. 2. - Pp. 173-190. - DOI: 10.1007/sl0998-011-8173-2.

28. Krisztin Tibor, Liz Eduardo. Bubbles for a Class of Delay Differential Equations // Qualitative Theory of Dynamical Systems. — 2011. — Vol. 10. - Pp. 169-196.

29. Liz Eduardo, Martinez Clotilde, Trofimchuk Sergei. Attractivity properties of infinite delay mackey-glass type equations // Differential and Integral Equations. - 2002. - Vol. 15, no. 7. - Pp. 875-896.

30. Liz Eduardo, Pinto Manuel, Robledo Gonzalo, Tkachenko Sergei, Trofimchuk Victor. Wright type delay differential equations with nega-

tive Schwarzian // Discrete & Continuous Dynamical Systems. — 2003.

- Vol. A 9(2). - Pp. 309-321.

31. Лихошвай В.А., Фадеев С.И., Демиденко Г.В., Матушкин Ю.Г. Моделирование уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2004. — Т. 7, № 1. — С. 73-94.

32. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А. О дифференциальных уравнениях с запаздывающим аргументом // Сибирский математически журнал.

- 2005. - Т. 46(3). - С. 538-552.

33. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А., Котова Т.В., Хропова Ю.Е. Об одном классе систем дифференциальных уравнений и об уравнениях с запаздывающим аргументом // Сибирский математически журнал.

- 2006. - Т. 47(1). - С. 58-68.

34. Демиденко Г.В., Матвеева И.И. Устойчивость решений дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и периодическими коэффициентами в линейных членах // Сибирский математически журнал. - 2007. - Т. 58(5). - С. 1025-1040.

35. Демиденко Г.В., Мельник И.А. Об одном способе аппроксимации решений дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом // Сибирский математически журнал. — 2010. — Т. 51(3). — С. 528-546.

36. Демиденко Г.В. Системы дифференциальных уравнений высокой размерности и уравнения с запаздывающим аргументом // Сибирский математически журнал. — 2012. — Т. 53(6). — С. 1274-1282.

37. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А. О дифференциальных уравнениях с запаздывающим аргументом // Сибирский математический журнал. - 2005. - Т. 46, № 3. - С. 538-552.

38. Likhoshvai V.A., Fadeev S.I., Kogai V. V., Khlebodarova T.M. On the chaos in gene networks // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. - 2013. - Vol. 11, no. 1. - 25 pp. - 1340009, DOI: 10.1142/S021972001340009X.

39. Акиньшин A.A., Голубятников В.П. Трёхмерные модели генных сетей // Журнал «Горизонты образования». 7-ая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь». Секция «Информационные технологии». Подсекция «Программное обеспечение вычислительной техники и автоматизированных систем». — 2010. — С. 8-10.

40. Акиньшин A.A., Голубятников В.П. Трёхмерные модели генных сетей // XLVIII Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс». Секция «Математика» / НГУ. - Новосибирск: РИЦ НГУ, 2010. - С. 309-310.

41. Акиньшин A.A., Голубятников В.П. Математическое и компьютерное моделирование периодических режимов функционирования генных сетей // XVII Международная научно-практическая конференция студентов и молодых учёных «Современные техника и технологии». Сборник трудов в 3-х томах / ТПУ. — Т. 2. — Томск: Издательство ТПУ, 2011. - С. 283-284.

42. Акиньшин A.A., Голубятников В.П. Некоторые математические и вычислительные задачи биоинформатики // Журнал «Горизонты образования». 8-ая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь».

Секция «Информационные технологии». Подсекция «Программное обеспечение вычислительной техники и автоматизированных систем». — 2011. — С. 6-9.

43. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Компьютерные и математические модели генных сетей // 49-ая Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс». Секция «Математика» / НГУ. - Новосибирск: РИЦ НГУ, 2011. - С. 311.

44. Akinshin А.А., Golubyatnikov V.P., Golubyatnikov I.V. Mathematical and numerical modeling of gene network functioning // International Conference "Modern Problems of Mathematics, Informatics and Bioin-formatics", devoted to the 100th anniversary of professor Alexei A. Lya-punov. — Novosibirsk: 2011. — P. 81.

45. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Компьютерные и математические модели функционирования генных сетей // 50-ая Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс». Секция «Математика» / НГУ. — Новосибирск: РИЦ НГУ, 2012. - С. 308.

46. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Математическое и компьютерное моделирование периодических режимов генных сетей // XVIII Международная научно-практическая конференция студентов и молодых учёных «Современные техника и технологии». Сборник трудов в 3-х томах / ТПУ. — Т. 2. — Томск: Издательство ТПУ, 2012. — С. 255-256.

47. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Вопросы единственности циклов у нелинейных динамических систем специального вида // Труды международной конференции «Дни геометрии в Новосибирске -2011». - 2012. - С. 7-15.

48. Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P. Non-uniqueness of cycles in gene networks models // The eighth international conference on bioinformat-ics of genome regulation and structure systems biology. — 2012. — P. 28.

49. Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P., Gaidov Yu.A., Golubyatnikov I. V. Unstable cycles in gene networks models // The eighth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure systems biology. - 2012. - P. 29.

50. Akinshin A.A. Computer analysis of phase portraits in gene networks models // Abstracts of Young scientist's school "Bioinformatics ans systems biology". - 2012. - P. 13.

51. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Математическое и численное описание фазовых портретов некоторых нелинейных динамических систем // Журнал «Горизонты образования». 9-ая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь». Секция «Информационные технологии». Подсекция «Программное обеспечение вычислительной техники и автоматизированных систем». — 2012. — С. 6-9.

52. Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P. On Nonuniqueness of Cycles in Dis-sipative Dynamical Systems of Chemical Kinetics // Vl-th international conference Solitons, Collapses and Turbulence: Achievements, Developments and Perspectives. — 2012. — Pp. 71-72.

53. Акиньшин А.А., Голубятников В.П. Геометрические характеристики циклов в некоторых симметричных динамических системах // Вестник НГУ. Серия «Математика, механика, информатика». — 2012. - Т. 12, № 2. - С. 3-12.

54. Акиныиин, A.A. Применение численных методов для решения задач биоинформатики // Сборник научных статей международной школы-семинар а «Ломоносовские чтения на Алтае». — 2012. — Т. 2. - С. 11-16.

55. Акиньшин A.A. Численный анализ некоторых моделей биоинформатики // ХХ-ая конференция серии «Математика. Компьютер. Образование». Тезисы. — Москва: 2013. — С. 203.

56. Акиньшин A.A. Изучение дискретных структур в некоторых циклических динамических системах // Ползуновский вестник. — 2012. - № 4. - С. 214-218.

57. Акиньшин A.A., Голубятников В.П., Голубятников И.В. О некоторых многомерных моделях функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2013. — Т. XVI, № 1 (53). - С. 3-9.

58. Акиньшин A.A. Численный анализ периодических режимов генных сетей // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2013» / Под ред. А.И. Андреев, A.B. Андриянов, Е.А. Ан-типов и др. — Москва: М.: МАКС Пресс, 2013. — 1 с.

59. Акиньшин A.A. Бифуркация Андронова-Хопфа для некоторых нелинейных уравнений с запаздыванием // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2013. — Т. XVI, № 3 (55). — С. 3-15.

60. Акиньшин A.A. Пример использования языка R для решения задач биоинформатики // Журнал «Горизонты образования». 10-ая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь». Секция «Информационные технологии». Подсекция «Программное обеспечение вычис-

лительной техники и автоматизированных систем». — 2013. — С. 6-8.

61. Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P., Likhoshvai V.A. Mathematical and computational models of gene networks functioning. — 2013. — 5 pp.

62. Акиньшин А.А. Поиск периодических траекторий в математических моделях генных сетей // Труды семинара по геометрии и математическому моделированию. — 2013. — С. 4-9.

63. Akinshin А.А. Analysis of phase portraits in some gene networks models // 5th International Young Scientists School "System Biology and Bioinformatics". - 2013. - P. 27.

64. Akinshin A.A. Numerical analysis of gene networks models // 8th FEBS Congress, Saint Petersburg, Russia, July 6-11, 2013. — Vol. 280. — 2013. - P. 547. - SW06.W29-32 - DOI: 10.1 lll/febs.12396.

65. Akinshin A.A., Golubyatnikov V.P. Oscillating trajectories in some nonlinear dynamical systems // International Conference «Differential Equations. Function Spaces. Approximation Theory» / ИМ CO PAH. — Новосибирск: 2013. - P. 311.

66. Акиньшин А.А. Некоторые алгебраические соотношения между площадями «хороших» треугольников // Труды молодых ученых Алтайского государственного университета / АлтГУ. — Барнаул: Издательство АлтГУ, 2005. - С. 109-110.

67. Акиньшин А.А. Суффиксные автоматы в решении задач обработки текстов // Журнал «Горизонты образования». 4-я Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь». Секция «Структуры и алгоритмы обработки данных». — 2007. — С. 4-9.

68. Акинъшин A.A., Пащенко И.В., Закурдаев A.B., Луценко Е.В., Шлыков К.И. Электронный учебник по дисциплине «Безопасность жизнедеятельности» // Журнал «Горизонты образования». 4-я Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь». Секция «Безопасность жизнедеятельности». — 2007. — С. 1-2.

69. Акиньшин A.A., Крючкова E.H. Функция Гранди в применении к играм на триангуляции Делоне // Журнал «Горизонты образования». 5-ая Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука и молодёжь». Секция «Информационные технологии». Подсекция «Программное обеспечение вычислительной техники и автоматизированных систем». — 2008. - С. 55-57.

70. Акиньшин A.A., Сейдуров М.Н., Иванайский A.A. Разработка программного комплекса по автоматизации расчёта режимов индукционной наплавки на основе анализа экспериментальных данных и компьютерного моделирования // Ползуновский альманах. — 2011. — № 1. - С. 90-92.

71. Акиньшин A.A. Молодёжный интеллектуальный клуб // Материалы Всероссийской молодёжной школы-конференции «Академическая мобильность студентов и молодых исследователей» / НГУ. — Новосибирск: РИД НГУ, 2012. - С. 68-69.

72. Гайдов Ю.А., Голубятников В.П. О некоторых нелинейных динамических системах, моделирующих несимметричные генные сети // Вестник НГУ. Серия «Математика, механика, информатика». — 2007. - Т. 7, № 2. - С. 8-17.

73. Голубятников В.П., Голубятников И.В., Лихоилвай В.А. О существовании и устойчивости циклов в пятимерных моделях генных сетей // Сибирский журнал вычислительной математики. — 2010. — Т. 13, № 4. - С. 403-411.

74. Марсден Дж., Мак-Кракен М. Бифуркация рождения цикла и её приложения. — М. Мир, 1980.

75. Хейл Дж. Теория функционально-дифференциальных уравнений. — М. Мир, 1984.

76. Kuznetsov Y. A. Elements of Applied Bifurcation Theory // Applied Mathematical Sciences. — 1998. — Vol. 112. — 591 pp.

77. Арнольд В.И., Афраймович B.C., Ильяшенко Ю.С., Шильников Л.П. Теория бифуркаций // Динамические системы. — 1986. — Т. 5. — С. 5-218.

78. Андронов А.А., Леонтович Е.А., Гордон И.И. Теория бифуркаций динамических систем на плоскости. — М. Наука, 1967.

79. Гноенский Л.С., Каменский Г.А., Эльсгольц Л.Э. Математические основы теории управляемых систем. — М. Наука, 1969.

80. Эльсгольц Л.Э., Норкин С.Б. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом. — М. Наука, 1971.

81. Мышкис А.Д. Линейные дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом. — М. Наука, 1972.

82. Обросова Н.К. Бифуркация Андронова Хопфа для дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом // Вестник Российского ун-та дружбы народов. Серия математическая. — 2001. — Т. 8. - С. 66-102.

83. Hayes N. D. Roots of the transcendental equation associated with a certain difference-differential equation // /. London Math. Soc. — 1950. - Vol. 25. - Pp. 226-232.

84. Hale J., Verdyyn Lunel S.M. Introduction to functional differential equation. — Berlin: Springer, 2003.

85. Hutchinson G. Circular causal systems in ecology // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1948-1950. - Vol. 50. - Pp. 221-246.

86. Redmond Brian F., LeBlanc Vector G., Longtin André. Bifurcation analysis of a class of first-order nonlinear delay-differential equations with reflectional symmetry // Physica D: Nonlinear Phenomena. — 2002. — Vol. 166, no. 3-4. - Pp. 131-146.

87. Ruan S. Delay Differential Equations and Applications. — Springer Netherlands, 2006.

88. Гайдов Ю.А., Голубятников В.П. О периодических траекториях нелинейных динамических систем специального вида // Вестник НГУ. Серия «Математика, механика, информатика». — 2010. — Т. 10, № 3. - С. 3-16.

89. Фадеев С.И., Когай В.В. Краевые задачи для систем обыкновенных дифференциальных уравнений. — Новосибирск: РИЦ НГУ, 2012. — 278 с. — Учебное пособие.

90. Демиденко Г.В., Колчанов Н.А., Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. Математическое моделирование регуляторных контуров генных сетей // Журнал вычислительной математики и математической физики. - 2004. - Т. 44, № 12. - С. 2276-2295.

91. Бухарина Т.А., Голубятников В.П., Голубятников И.В., Фурман Д.П. Математическое моделирование первой фазы морфогенеза механорецепторов D.Melanogaster // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2011. — Т. 14, № 3. — С. 14-19.

92. Soetaert Karline, Petzoldt Thomas, Setzer R. Woodrow. Solving Differential Equations in R: Package deSolve // Journal of Statistical Software. - 2010. - Vol. 33, no. 9. - Pp. 1-25. http://www. jstatsoft.org/v33/i09.

93. Soetaert Karline. — rootSolve: Nonlinear root finding, equilibrium and steady-state analysis of ordinary differential equations, 2009. — R package 1.6.

94. Adler Daniel, Murdoch Duncan, rgl: 3D visualization device system, http://cran.r-project.org/web/packages/rgl/index. html.

95. Wickham Hadley. ggplot2: elegant graphics for data analysis. — Springer New York, 2009. http://had.co.nz/ggplot2/book.

96. Urbanek Simon, Horner Jeffrey. Cairo: R graphics device using cairo graphics library for creating high-quality bitmap (PNG, JPEG, TIFF), vector (PDF, SVG, PostScript) and display (XI1 and Win32) output, http://cran.r-project.org/web/packages/ Cairo/index.html.

97. Xie Yihui. — knitr: A general-purpose package for dynamic report generation in R, 2013. — R package version 1.2. http://yihui.name/ knitr/.

98. Xie Yihui. Dynamic Documents with R and knitr. — Chapman and Hall/CRC, 2013. - ISBN 978-1482203530. http://yihui.name/ knitr/.

99. Xie Yihui. knitr: A Comprehensive Tool for Reproducible Research in R // Implementing Reproducible Computational Research / Ed. by Victoria Stodden, Friedrich Leisch, Roger D. Peng. — Chapman and Hall/CRC, 2013. - ISBN 978-1466561595. http: //www. crcpress. com/product/isbn/9781466561595.

100. Dahl David B. xtable: Export tables to LaTeX or HTML, http:// cran. r-proj ect. org/web/packages/xtable/index. html.

101. Wickham Hadley. The Split-Apply-Combine Strategy for Data Analysis // Journal of Statistical Software. — 2011. — Vol. 40, no. 1. — Pp. 1-29. http://www.jstatsoft.org/v40/i01/.

102. Wickham Hadley. stringr: Make it easier to work with strings, http://cran.r-project.org/web/packages/stringr/ index.html.

103. Xie Yihui. animation: An R Package for Creating Animations and Demonstrating Statistical Methods // Journal of Statistical Software. — 2013. — Vol. 53, no. 1. — Pp. 1-27. http: //www. jstatsoft. org/v53/i01/.

104. Xie Yihui. — animation: A gallery of animations in statistics and utilities to create animations, 2013. — R package version 2.2. http://yihui . name/animation.

105. Soetaert Karline, Cash Jeff, Mazzia Francesca. bvpSolve: Solvers for boundary value problems of ordinary differential equations, http:// cran.r-proj ect.org/web/packages/bvpSolve/index.html.

106. Gebhardt Albrecht, Akima H. akima: Interpolation of irregularly spaced data, http://cran.r-project.org/web/packages/ akirna/index. html.

107. Gesmann Markus, Castillo Diego de. googleVis: Interface between R and the Google Chart Tools, http://cran.r-project.org/web/ packages/googleVis/index.html.

108. Hansen Kasper Daniel. Rgraphviz: Provides plotting capabilities for R graph objects, http://cran.r-project.org/web/packages/ googleVis/index.html.

109. Lemon Jim. plotrix: Various plotting functions, http: //cran. r-project.org/web/packages/plotrix/index.html.

110. Hindmarsh, C. Alan. ODEPACK, A Systematized Collection of ODE Solvers // Scientific Computing. — 1983. — Pp. 55-64.

111. Petzold, R. Linda. Automatic Selection of Methods for Solving Stiff and Nonstiff Systems of Ordinary Differential Equations // SIAM Journal on Scientific and Statistical Computing. — 1983. — no. 4. — Pp. 136-148.

112. Хайрер Э., Hepcemm С., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений - Нежесткие задачи. — М. Мир, 1990.

113. Хайрер Э., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений - Жесткие и дифференциально-алгебраические задачи. — М. Мир, 1999.

114. Hairer Е., Wanner G. Solving Ordinary Differential Equations II. Stiff and Differential-algebraic problems // Springer series in computational mathematics. — 1996. — no. 14.

115. Ascher U.M., Petzold L.R. Computer Methods for Ordinary Differential Equations and Differential-Algebraic Equations // SIAM Journal on Scientific and Statistical Computing. — 1998.

116. Soetaert Karline, Petzoldt Thomas. Differential Equations in R (Tutorial useR conference). — 2011. http: //desolve. r-forge . r-project.org/slides/tutorial.pdf.