Микробиота женских половых органов при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Нургалиева Елена Викторовна

• Нургалиева Елена Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Нургалиева Елена Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МИКРОБИОЦЕНОЗ ВЛАГАЛИЩА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Микробиом и микробиота влагалища. Актуальность проблемы

1.2 Воспалительные заболевания органов малого таза. Актуальность проблемы

1.3 Особенности диагностики гнойных воспалительных заболеваний придатков

матки

1.4. Нарушение вагинального биотопа как пусковой механизм развития гнойных

воспалительных заболеваний придатков матки

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ОЦЕНКА РИСКОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИДАТКОВ МАТКИ

3.1 Особенности клинической картины гнойно-воспалительного заболевания придатков матки, требующего хирургического или консервативного лечения

3.2 Особенности микробиоты половых органов у женщин с риском хирургического лечения гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки 48 ГЛАВА 4. ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ И ВЫБОРА МЕР

ПРОФИЛАКТИКИ ГВЗПМ С УЧЕТОМ РИСКА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МИКРОБИОТЫ ПОЛОВЫХ ПУТЕЙ

ЖЕНЩИНЫ

4.1 Предиктивная значимость клинических параметров в вероятном риске

хирургического лечения ГВЗПМ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Клинико-анамнестические факторы риска хирургического лечения ГВЗПМ

5.2 Особенности микробиоты половых путей женщин репродуктивного возраста с

ГВЗПМ, потребовавших оперативного лечения

5.3 Достоверные предикторы вероятного риска хирургического лечения ГВЗПМ и возможности его математического прогнозирования

5.4 Модели классификации и прогнозирования риска хирургического лечения

ГВЗПМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Сохранение здоровья женщины является первоочередной задачей национального уровня в России [75]. ВОЗ сформулировала «План действий по охране сексуального и репродуктивного здоровья в поддержку выполнения Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. в Европе - никого не оставить без внимания» [11]. Острые воспалительные заболевания органов малого таза являются одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний во всем мире [103]. В период 2005-2016 гг. отмечен тренд значительного снижения заболеваемости населения болезнями, передаваемые преимущественно половым путем [32], однако лидирующие позиции в этио-патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки (ГВЗПМ) заняли ассоциации микробных инфекций [5]. Современные устои общества расширили границы сексуальных предпочтений, увеличив риск инфекции, ассоциированные с путешествием [176] или сезонных острых воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) [242]. Этиопатогенез ГВЗПМ может быть обусловлен условно-патогенным микроорганизмами [18]. Десятилетия изучения роли микробиоты половых путей и ее дисбиоза в этиопатогенезе ГВЗПМ, в глобальном влиянии на здоровье женщины оставляют множество невыясненных вопросов [202, 231]. Нормальная и аномальная вагинальная микробиота является сложной экосистемой, подвергнутой генетическим, этническим, эпигенетическим, поведенческим и др. влияниям. Нормальная микробиота характеризуется доминированием лактобацилл. Однако нормальный биоценоз биотопа влагалища у женщин в репродуктивном возрасте выявляется крайне редко - у 13,9% пациенток в возрасте 1848 лет [95].

Степень разработанности темы. Имеются убедительные сведения о том, что особенности микрофлоры половых путей, ее дисбиоз сопряжены с риском развития ВЗОМТ при отсутствии патогенной флоры. Дефицит лактобактерий в сочетании с повышенным количеством условно-патогенной флоры так же изучен, как угроза развития ВЗОМТ [13, 131, 192, 232]. Известно, что ГВЗПМ сопряжены с

риском хирургического лечения [5, 78]. ГВЗПМ представляют угрозу для развития тяжелых осложнений и угрожающих жизни состояний (тубоовариальный абсцесс, перитонит, септический шок, сепсис и др.), нарушению менструальной, репродуктивной функций [79, 92]. Перенесенный воспалительный процесс в ткани яичников, хирургическое вмешательство на придатках матки признаны факторами риска снижения овариального резерва женщины [19, 30, 33, 142].

Несмотря на то, что в мире разработаны и внедрены клинические рекомендации по ведению больных с урогенитальными заболеваниями (2016, 2017), во всем мире продолжается поиск потенциальных причин потери микробиотой ее «здоровых» свойств, как одной из основных признанных причин этиопатогенеза ГВЗПМ, сопряженных с риском хирургического лечения [80, 231, 235], что и послужило стимулом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: улучшить исходы лечения пациенток с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки, требующих хирургического лечения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Выявить клинико-анамнестические факторы вероятного риска хирургического лечения гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки.

2. Определить особенности микробиоты половых путей женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки, потребовавших хирургического лечения.

3. Определить и дифференцировать по степени выраженности (значимости) предикторы необходимого хирургического лечения гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки.

4. Разработать модель математического прогноза риска органоуносящего хирургического лечения гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки.

Научная новизна. Расширены представления о патогенезе ГВЗПМ у женщин репродуктивного возраста, требующих хирургического лечения, в том числе органоуносящего. Показано, что особенности микробиоты половых путей могут быть следствием совокупного воздействия социально-биологических факторов

(возраст женщины, возраст начала половой жизни, количество абортов, число беременностей и родов, длительность применения ВМК), уменьшения вагинальной кислотности и увеличения ИМТ, а ее изменения сопряжены с риском ГВЗПМ, требующих хирургического лечения.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Установлены новые данные о роли микробиоты половых путей в патогенезе ГВЗПМ, требующих хирургического лечения у женщин репродуктивного возраста. Выявлены предикторы органоуносящих операций. Установлены значимая линейная и нелинейная связи между вероятным риском хирургического лечения ГВЗПМ, его объемом, тяжестью общего состояния, и анамнестическими данными и их совокупностью, ИМТ, вагинальной кислотностью, видом и количеством микроорганизмов, выделенных в цервикальном канале, что определяет лечебно-диагностическую тактику. Разработаны модели математического прогноза хирургического лечения ГВЗПМ, которые обладают высокой информативностью (р<0,05), адаптированные к рутинному применению в условиях женской консультации.

Методология и методы исследования. Работа выполнена в период 20132018 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (зав. кафедрой - член-корр. РАН, проф. В. Е. Радзинский).

Набор клинического материала выполнялся в гинекологическом отделении ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана (главный врач - к. м. н. Папышева О. В.), где частота хирургической гинекологической патологии за период 2014-2018 гг. достигала 5,8%, доля экстренных поступлений в среднем составила 48,9% (Рисунок 1).

В основу диссертационного исследования положен анализ комплексного обследования и лечения 80 пациенток репродуктивного возраста с острыми гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки (ГВЗПМ), относящиеся к рубрике N70 (воспалительные болезни женских тазовых органов: сальпингит и оофо-рит) международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-Х).

Острый аднексит Тубоовариальное Аномальные Острый Внематочная Экстренные

образование маточные эндометрит беременность операции (без

кровотечения малых операций) а)

5

о I-

2017

-

-

--1-1-1-1-1-1-1-1-1

%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 б)

Рисунок 1 — Частота хирургической гинекологической патологии в гинекологическом отделении ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана г. Москвы за период

гг. (а), доля экстренных поступлений (б)

В зависимости от клинического течения ГВЗПМ - осложненного или неосложненного - женщин были разделение на две клинические группы. В первую группу были включены 48 женщин с осложненными острыми ГВЗПМ, требующим хирургическое лечение (тубоовариальный абсцесс, пиосальпинкс). Во вторую группу - 32 женщин с острым неосложненным течением ГВЗПМ, которым проводилось консервативное лечение. Выбора метода лечения соответствовал общепринятым протоколам. Программа и дизайн исследования представлены на Рисунке

Программа исследования включала: сбор материала, регистрацию данных медицинской документации, разработку критериев включения и исключения из исследования, статистическую обработку полученных данных, анализ и обобщение полученных результатов.

Критериями включения в исследование служили: репродуктивный возраст, ГВЗПМ, одностороннее поражение придатков матки, информированное согласие пациентки на проведение оперативного или консервативного лечения. Критериями исключения служили: хирургическое лечение придатков матки с двух сторон в анамнезе, беременность, тяжелые экстрагенитальные заболевания.

Включение в исследование пациенток с острыми гнойно-воспалжгепьньши заболеваниями придатков матки (ГВЗПМ) (коды МКБ-Х: N70} согласно критериям включения и

Сбор анамнеза. Поиск факторов

риска ГВЗПМ. Общекпиническое обследование

РЬ-метрия вагинальной

среды

Микроскопия вагинального отделяемого

Культуральное и молекулярно-генетическое исследование отделяемого из цервикальнога канала

Оценка тяжести ГВЗПМ

Формирование клинических групп

Группа

(хирургическое лечение) _п=48_

Культуральное и мопекупярно-генетическое исследование отделяемого из брюшной полости

Гнетом орфолопиское исследование удаленных тканей придатков матки

Группа 2 (консервативное лечение) п=32

Анализ данных

Оценка дисбиоза микробисты половых путей как предиктора ГВЗПМ, потребовавлшх хирургическое печение.

Дифференцировка критериев риска ГВЗПМ с возможностью консервативного или рисками хирургического печения

Математическая модель прогнозирования ГВЗПМ, требующего хирургическое лечения

Разработка и внедрение алгоритма прогноза ГВЗПМ, требуюпщх хирургическое печение, основанный на оценке микробисты половых путей

Рисунок 2 — Программа и дизайн исследования

Клиническая часть исследования включала клинико-анамнестический анализ, инструментальные (ультразвуковое исследование) и лабораторные

(бактериоскопическое, микробиологическое: молекулярно-генетическое) методы диагностики.

У всех женщин изучали данные социально-экономического статуса, репродуктивного, соматического анамнеза, наличие/отсутсвие вредных привычек. При необходимости проводили консультации врачей других специальностей.

Обследование пациенток, предоперационная подготовка и ведение в послеоперационном периоде проводилось согласно Приложению 4 приказа МЗ РФ от 05.11.98 № 323 «Об отраслевых стандартах объемов акушерско-гинекологической помощи». В клиническое обследование были включены следующие анализы: определение группы крови и резус фактора, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, Syphilis RPR (Rapid Plasma Reagin - реакция микропреципитации с кардиолипиновым антигеном), анализы на HBsAg (качественное определение поверхностного антигена вируса гепатита В) и Anti-HCV (качественное суммарное определение антител к вирусу гепатита С), Anti-HIV 1, 2 / Ag p24 (ИФА 1). Проводилась оценка телосложения и конституциональных особенностей, состояние сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыде-лительной, нервной, эндокринной, систем, молочных желез.

При изучении анамнестических данных внимание уделялось особенностям преморбидного фона, перенесенным и сопутствующим гинекологическим и экс-трагенитальным заболеваниям. Особое место принадлежит изучению гинекологического анамнеза: возраст менархе, особенности менструального цикла, количество беременностей, их течение, исход, наличие оперативных вмешательств. Был произведен анализ жалоб, истории развития заболевания, особенности течения, лечение и его эффективность. Регистрировали оперативные вмешательства, особенно на женских половых органах.

Гинекологическое исследование проводилось со взятием материала (церви-кальный канал, влагалище, уретра) для бактериоскопического, бактериологического и молекулярно-генетического исследований.

Для оценки антропометрических данных у обследуемых женщин определяли индекс массы тела (ИМТ) по Кетле: ИМТ = М/Р2, где М - масса тела, в кг, Р - рост, в метрах.

Всем пациенткам проводилась комплексная оценка степени риска развития тромбоэмболических осложнений, профилактика тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) (ранняя активизация, эластическая компрессия нижних конечностей, введение прямых антикоагулянтов) согласно приказу МЗ РФ № 233 Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах».

Комплексную оценку тяжести состояния больных проводили на основании традиционно применяемых прогностических шкал APACHE-II, SAPS, MPI и лейкоцитарного индекса интоксикации.

В послеоперационном периоде в комплекс стандартной терапии был включен влагалищный гель, содержащий молочную кислоту и гликоген. Гель назначался вагинально по 1 тюбику ежедневно на ночь в течение 14 дней. У пациенток с дисби-озом влагалищный гель назначался сразу после получения результатов Флороце-ноза. У пациенток с нормоценозом влагалищный гель назначался в качестве профилактики дисбиоза влагалища после проведения антибактериальной терапии по 1 тюбику ежедневно в течение 7 дней.

Через 1 месяц после очередной менструации (5-7-й день менструального цикла) пациенткам проводилось контрольное бактериоскопическое исследование, исследование содержимого цервикального канала и влагалища методом ПЦР тест-системой Флороценоз.

Вся информация была занесена в карты-опросники для дальнейшей статистической обработки.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на аппарате GE Voluson S6 с конвексным датчиком на 3,5 МГц и вагинальным датчиком на 5 МГц (для проведения исследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства и изучения состояния органов малого таза). Трансабдоминальное и трансвагинальное сканирование осуществляли серией продольных, поперечных и

косых срезов, позволяющих измерить длину, ширину, передне-задний размеры матки, отражение от М-эхо эндометрия, изучали размеры яичников, маточных труб, их структура, контуры, наличие/отсутствие объемного образования в полости малого таза, а также наличие/отсутствие свободной жидкости в дугласовом пространстве. УЗ-исследование проводилось при поступлении в стационар для уточнения диагноза.

Лабораторные методы обследования включали: бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища, рН-метрию вагинального отделяемого, бактериологический посев отделяемого цервикального канала и брюшной полости, ПЦР-диагностику отделяемого цервикального канала/влагалища и брюшной полости.

Измерение кислотности вагинального отделяемого проводилось с помощью тест полосок Кольпо-тест Рh (ООО БИОСЕНСОР АН, Россия). После нанесения влагалищного секрета на полоску при помощи шпателя, цвет тестовой зоны сравнивался с цветовой шкалой.

Бактериоскопическое исследование. Материал для бактериоскопического исследования забирался из заднего свода влагалища, цервикального канала. Полученный материал окрашивался по Граму и исследовался световым микроскопом с использованием иммерсионной системы. При исследовании мазка оценивался состав микрофлоры, наличие и степень выраженности лейкоцитоза, присутствие клеток поверхностного, промежуточного или парабазального слоев, наличие или отсутствие «ключевых» клеток.

Бактериоскопическое исследование проводилось в лаборатории ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана (зав. отделением - к. м. н. Широкова С. В.).

Бактериологическое исследование. Для идентификации инфекционного агента и определения чувствительности к антибиотикам проводилось бактериологическое исследование содержимого цервикального канала и брюшной полости, полученного в ходе оперативного вмешательства. «Микробиологический посев производили на среду Эндо (производство ФГУН ГНЦ ПМБ, Оболенск, Россия) для определения микроорганизмов кишечной группы, кровяной агар (производство Pronadisa, Conda, Испания) для определения грамположительных

микроорганизмов, желточно-солевой агар (производство ФГУН ГНЦ ПМБ, Обо-ленск, Россия) для определения Staphylococcus spp., Энтерококковый агар, среда Сабуро (производство ФГУН ГНЦ ПМБ, Оболенск, Россия) для определения Candida spp.» [85].

У пациенток, с ранее установленным ВМК, проводилось бактериологическое исследование отделяемого с ВМК.

Бактериологическое исследование проводили на базе и ГКБ № 29 (зав. отделением - Буркова Ф. В.).

Молекулярно-генетическое исследование (тест-система Флороценоз). Забор материала для молекулярно-генетического исследования производился со влагалища, цервикального канала, брюшной полости в пробирку Эппендорф, содержащую 0,5 мл «Транспортной среды с муколитиком (TCM)» (производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора). Экстракцию ДНК из биологического материала проводили с использованием сорбентной методики ДНК-Сорб-АМ (производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора). После этого проводили амплификацию на приборе Rotor-Gene 6000 (Corbett Research, Австралия) в соответствии с инструкцией производителя» [85].

Для данного метода использовали следующие наборы реагентов: «Ампли-Сенс-Флороценоз-N.gonorrhoeae / C.trachomatis / M.genitalium / T.vaginalis

МУЛЬТИПРАЙМ-FL», «АмплиСенс - Флороценоз / Бактериальный вагиноз-FL», «АмплиСенс-Флороценоз / Микоплазмы-FL», «АмплиСенс-Флороценоз / Аэробы-FL», («АмплиСенс-Флороценоз/Кандиды-FL» производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии, Москва [85].

Количество ДНК искомого микроорганизма в образце оценивается в геномных эквивалентах (ГЭ).

Использовалась следующая интерпретация полученных результатов:

- «заключение "норма" устанавливалось при отсутствии патогенных и низкой концентрации условно-патогенных микроорганизмов,

- заключение "ИППП' устанавливалось при обнаружении ДНК C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium, T. vaginalis,

- заключение "вульвовагинальный кандидоз" устанавливалось при обнаружении одного из видов грибов рода Candida в концентрации выше 102 ГЭ/мл" [68],

- заключение «бактериальный вагиноз» устанавливалось при увеличенном количестве G.vaginalis и A.vaginae по отношению к общему количеству лактобак-терий,

- заключение «аэробный вагинит» устанавливалось при снижении количества лактобактерий и замещение их аэробными микроорганизмами (энтеробакте-рии, стрептококки, стафилококки), т.е. только в том случае, если энтеробактерии, стрептококки и/или стафилококки доминировали в составе микрофлоры влагалища.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе НИИ Эпидемиологии (зав. отделением - к. б. н. Гущин А. Е.)

Эндоскопические методы исследования. Лапароскопию выполняли по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом в положении Тренделен-бурга с использованием аппаратуры фирмы «Karl Stors» (Германия) и Olympus (Япония).

Морфологическое исследование. Гистологическое исследование проводилось с использованием окраски препаратов гематоксилином и эозином, пикрофук-сином по Ван-Гизону. Данные исследования проводили на базе патологоанатоми-ческих отделений ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана (зав. отделением - Картавых С. Д.). Всю информацию заносили в карты-опросники для дальнейшей статистической обработки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Микробиологической детерминантой тяжести ГВЗПМ и рисков хирургического лечения являются: снижение, вплоть до полного отсутствия, Lactobacillus spp., доминирование Gardnerella vaginalis, ассоциация микроорганизмов, относящихся к условно-патогенной флоре, сопряжены с риском восходящей инфекции, приводящей к острому воспалению тканей придатков матки, некрозу, склеротической дегенерации, нейтрофильной и лимфоплазмоцитарной воспалительной инфильтрации маточной трубы,

диффузной полиморфноклеточной воспалительной реакции в ткани яичника, формированию пиогенной капсулы, тубоовариального абсцесса, пиосальпинкса, спаек в малом тазу, необходимости сальпингэктомии, сальпингоофорэктомии, сальпинговариолизиса, коагуляции ткани яичника, маточной трубы.

2. Риски хирургического лечения ГВЗПМ определяет взаимосвязь (р<0,05) между микробиотой половых путей (видовым составом, количеством микроорганизмов) и накопительным эффектом анамнестических событий (возрастом женщины, возрастом начала половой жизни, числом абортов, беременностей и родов), длительностью применения ВМК, ИМТ, и вагинальной кислотностью.

3. Нормализация микробиоты половых путей женщин репродуктивного возраста является резервом повышения эффективности профилактики органоуносящего хирургического лечения ГВЗПМ, мерой профилактики ятрогенного риска снижения овариального резерва и последующего снижения фертильности женщин репродуктивного возраста.

Степень достоверности и апробация результатов. Математический и статистический анализ данных выполняли с применением программ Statistica 12.0, Microsoft Excel 2007. Изучали показатели описательной статистики: среднее значение (M), стандартное отклонение (SD). Проверка статистической значимости различий средних величин (р), измеренных в двух независимых выборках, при нормальности распределения вариаций определяли на основании t-критерия Стью-дента, при ненормальности распределения - U критерия Манна-Уитни. При сравнении трех и более независимых групп использовали непараметрический критерий Краскела Уоллиса (H-критерий, с оценкой уровня значимости различий (р). Линейную связь между двумя количественными показателями, ее тесноту оценивали на основании коэффициента корреляции Пирсона (г), оценивали его статистическую значимость (р). Значимость различий частоты исходов определяли по критерию Хи-квадрат (%2), при количестве наблюдений менее 10 - %2 с поправкой Йейтса. Для оценки отношения частоты исхода при влиянии изучаемого фактора к частоте исходов вне влияния этого фактора определяли относительный риск (ОР).

Определяли отношение шансов (ОШ) - отношение шансов определённого события для первой группы к шансам аналогичного события для другой группы. Для ОР и ОШ рассчитывали с 95%-е (верхним и нижним) доверительные интервалы (ДИ). Для прогнозирования вероятности развития исхода на основании определенного параметра применяли метод бинарной логистической регрессии, где зависимая переменная «у» принимает одно из двух значений — число от 0,5 до 0 (событие не произошло) и от 0,5 до 1 (событие произошло), «х» - независимая переменная (предиктор). Использовали дискриминантный анализ (ДА) для классификации межгрупповых различий (Wilk'sLambda — лямбда Уилкса), производили расчёт линейных уравнений (прогностических моделей ДА), предполагающих принадлежность

показателей к анализируемой группе: N = к1*параметр1 + к2*параметр2 .......+

к3*параметр3 - Константа. Вероятным считался прогноз для группы с наибольшим значением N. В качестве классификатора, подтверждающего нелинейную разделимость групп, использовали нейронные сети (анализ сенситивности (sensitivity analysis) модуля автоматизированных нейронных сетей (Automated Neural Networks (SANN).

Диссертация выполнена в рамках научно-исследовательской работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии МИ РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социальноэкономических условиях» (номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712).

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XVIII всемирном конгрессе по контраверсиям в акушерстве, гинекологии и бесплодии (Вена, Австрия, 25 октября 2013 г.), научно-практической конференции РУДН «Современная парадигма научного знания: актуальность и перспективы» (Москва, 24 апреля 2014 г.), XIV всемирном конгрессе по менопаузе (Канкун, Мексика, 2 мая 2014), II научно-практической конференции РУДН «Современная парадигма научного знания: актуальность и перспективы» (Москва, 27 апреля 2015 г.).

Апробация проведена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом пери-натологии медицинского факультета медицинского института Федерального

государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства науки и образования Российской Федерации, 06 марта 2019 года, протокол №

Участие автора в сборе первичного материала превышает 90%, в обобщении, анализе и внедрении результатов работы в практику — 100%. Все научные положения и выводы сформулированы автором лично.

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, 3 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. МИКРОБИОЦЕНОЗ ВЛАГАЛИЩА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Микробиом и микробиота влагалища. Актуальность проблемы

Стремительное развитие генетики и молекулярной биологии в XX и XXI веке, ускорило развитие медицинской микробиологии и вывело медицину на совершенно новый уровень, характеризующийся рядом принципиально важных научных достижений и открытий [68, 76].

В ходе международного проекта «Микробиом человека» (Human Microbiome Project) (2008-2012), ученые установили, что в человеческом организме обитает свыше 10 тысяч видов различных микробов и только в мочеполовом тракте выявляются около 60 видов метаболически активных бактерий [168, 169, 170, 197]. Полученные результаты дали возможность по-новому взглянуть на биологию человека и с уверенностью утверждать, что собственный микробиом является неотъемлемой частью человеческого организма [121, 130, 198, 226, 227]. Основной частью проекта было «изучение состава и видового разнообразия слизистой влагалища, что позволило расширить имеющиеся данные о его микрофлоре (микробиоте), куда входят несколько сотен филотипов» [132, 150, 199]. «Это относительно новый термин, постепенно сменяющий привычную таксономическую единицу "вид" и отражающий генетическую структуру микроорганизмов и их филогенетическое родство с другими известными видами, которые невозможно культивировать» [110].

«Другая работа «Ключевая роль бактерий в репродукции человека» (2015) стала квинтэссенцией существующих в настоящее время научных суждений представителей Международной научной ассоциации по изучению пробиотиков и пре-биотиков. Авторы - исследователи из разных стран и нескольких континентов -подвели черту под всеми накопленными к тому времени данными и сделали следующее заключение: бактериями в большей или меньшей степени колонизированы все части женского тела» [201].

В связи с вышесказанным, одной из актуальных проблем современной медицинской микробиологии по-прежнему остается исследование комплекса взаимодействий внутри экосистемы «микроорганизм - макроорганизм».

К особым разделам медицинской микробиологии относится клиническая микробиология, изучающая условно-патогенные микроорганизмы и их роль в возникновении различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний органов малого таза [151].

Состояние микроэкосистемы влагалища обусловлено в первую очередь состоянием вагинальной микрофлоры [23, 111, 167]. Функционирование и слаженное взаимодействие звеньев микроэкосистемы зависит от факторов внутренней и внешней среды [157]. В случае нарушения защитных механизмов происходит адгезия патогенных или условно-патогенных микроорганизмов транзиторной или факультативной флоры с последующим размножением и повреждением тканей. В этом случае формируется, так называемый, дисбиоз влагалища, нозологической формой которого является бактериальный вагиноз [89, 112, 136, 149, 173].

Представленный научному миру в 2014 году аналитический обзор «Микро-биота и воспалительные заболевания органов малого таза» (Microbiota and pelvic inflammatory disease), суммировал долгожданные доказательства микробиологической связи между верхними и нижними половыми путями и стал настоящей революцией в понимании патогенеза [240].

1.2 Воспалительные заболевания органов малого таза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиота женских половых органов при гнойно-воспалительных заболеваниях придатков матки»

Актуальность проблемы

«Одну из наиболее серьезных проблем для здоровья современных женщин репродуктивного возраста как во всем мире, так и в России, представляют собой воспалительные заболевания органов малого таза, занимающие лидирующее положение (60-65% всех гинекологических нозологий) среди всех заболеваний женских гениталий» [81, 96, 108, 165, 171, 179, 204]. По данным исследований, 47% девушек-подростков и 35% взрослых женщин страдают воспалительными заболеваниями органов малого таза [29, 37, 64].

Согласно статистике, в начале 90-х годов прошлого столетия в России произошел рост числа гинекологических заболеваний, в том числе ВЗОМТ, но уже с начала 2000-х годов наметилась четкая тенденция к их некоторому снижению [99]. Многие исследователи рост частоты ВЗОМТ в конце прошлого столетия связывают, прежде всего, с увеличением распространенности ИППП [1, 31, 81, 210].

Анализируя ситуацию сегодняшнего дня, следует отметить, что данные о частоте ИППП в России рознятся, что может быть связано с неполнотой предоставляемых платными клиниками данных. При этом, по заявлению президента Российского общества дерматовенерологов и косметологов, директора ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России А. А. Кубановой на прошедшем в 2015 году XV Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов, «к 2014 году частота ИППП за последние 10 лет снизилась в среднем на 64%: сифилисом - на 68%, гонококковой инфекцией - на 49%» [20].

Однако, несмотря не достигнутый успех в снижении ИППП, нельзя не признать тот факт, что их частота остается на достаточно высоком уровне. При этом значительную распространенность ИППП в современном мире можно назвать «парадоксом», поскольку появление и широкое распространение высокочувствительных методов диагностики и современных высокоэффективных антимикробных препаратов должно было привести к противоположному результату [27, 63, 76]. Все это, по мнению В. Е. Радзинского и А. М. Фукса (2014), может быть обусловлено следующими факторами: гипердиагностикой при исследовании ПЦР симбио-тических комменсалов влагалища, неоправданной антибактериальной терапией, приводящей к различным дисбиотическим нарушениям влагалища: бактериальному вагинозу, кандидозному вульвовагиниту или аэробному вагиниту, которые в свою очередь служат предикторами ВЗОМТ, полипрагмазией и самолечением [76].

Необходимость пристального внимания к проблеме ВЗОМТ связана не только с вероятностью тяжелых осложнений, требующих срочного хирургического вмешательства и многокомпонентного дорогостоящего лечения [21, 67, 138, 143, 221], но и с риском отдаленных нежелательных последствий, в первую очередь -

бесплодия [24, 46, 47, 55, 114]. Около 20% всех случаев полной утраты репродуктивной функции, «до 50% эктопических беременностей и значительная доля случаев синдрома хронической тазовой боли связаны с перенесенными эпизодами ВЗОМТ в анамнезе» [118, 122, 127, 155, 214, 220, 236].

Актуальность проблемы ВЗОМТ «обусловлена не только их частотой, но и выраженным неблагоприятным влиянием на репродуктивную, менструальную и половую функцию женщины» [124]. ИППП имеют значение не только как точка отсчета возникновения многих заболеваний, встречающихся в акушерстве и гинекологии, но и как причина, способствующая различным осложнениям у матери во время беременности, в родах и послеродовом периоде, а также внутриутробному инфицированию плода» [107, 154]. «Несомненно, что именно с ИППП связаны невынашивание беременности и преждевременные роды, развитие плацентарной недостаточности с последующей задержкой развития плода» [9, 45, 154].

Этиологическая структура ВЗОМТ и, в частности, ГВЗПМ периодически видоизменяется [7, 58, 70, 101, 105, 107]. Основная причина этому - изменение видового состава инфекционных агентов, зависящее от ряда факторов, среди которых на первом месте антибактериальная терапия.

В настоящее время в этиологии ВЗОМТ очень высока частота встречаемости микробных ассоциаций в виде биопленок, которая составляет по данным разных авторов 52 - 96,7% [34, 35, 86, 116]. «Представления об этиологии инфекционно-воспалительных процессов зависят от использования новых технологий, позволяющих выделять возбудителей непосредственно из очага воспаления (при гистероскопии, лапароскопии), и прогресса в области культивирования и идентификации отдельных групп микроорганизмов (облигатные анаэробы, хламидии, мико-плазмы)» [107]. За последние 50 лет, в результате анализа большого количества бактериологических исследований, проведенных только в гинекологии, определилась смена причинно-значимых возбудителей ВЗОМТ [42].

До 1970-х годов считалось, что ВЗОМТ - моноэтиологичная инфекция, вызванная в первую очередь Neisseria gonorrhoeae [15]. Позже было признано, что в 30-40% случаев ВЗОМТ имеют полимикробное происхождение [3, 16, 76]. «В

патогенезе участвует целый ряд микроорганизмов: N. gonorrhoeae, Chlamidia trachomatis, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, анаэробы, такие как Pepto-coccus и Bacteroides» [135, 190, 218]. Однако многие вопросы этиологии ВЗОМТ до настоящего времени остаются дискутабельными [92, 120, 175].

Изучению проблемы урогенитальной хламидийной инфекции отечественными и зарубежными учеными посвящено огромное количество научных исследований [1, 62, 90, 103, 104, 123, 182, 193, 241]. По данным официальной статистики, хламидийная инфекция наиболее распространена в странах Европы [16, 25], США [16, 63], Австралии [158] и России [62, 74, 105]. «Заболеваемость в США к 2013 году снизилась на 45,2% по сравнению с 2011 годом и составила 36,8 на 100 тысяч населения против 67,2 в 2011 году» [62].

Заболеваемость гонококковой инфекцией в РФ по данным за 2013 год составляет 29,8 на 100 тыс. населения [32]. Необходимо отметить, что этот показатель за последнее десятилетие уменьшился более чем в два раза (в 2002 году - 94,4 на 100 тыс. населения). Однако, по мнению рядя авторов, в странах с развитым здравоохранением N. Gonorrhoeae и Chlamidia trachomatis обнаруживаются не более чем в 25% случаев у пациенток с ВЗОМТ [113, 161, 200].

«Несмотря на то, что ВЗОМТ, вызванные N. gonorrhoeae, проявляются более острой симптоматикой, осложнения урогенитальной хламидийной инфекции связывают с более высокой вероятностью последующего бесплодия» [90, 104, 119, 133]. «Результаты лапароскопических исследований свидетельствуют, что именно урогенитальная хламидийная инфекция является преобладающей причиной ВЗОМТ» [6, 44, 211]. «Необходимость внедрения программ скрининга на ИППП по всему миру обусловлена тяжестью этих осложнений и затратами на их лечение» [20].

У пациенток с ВЗОМТ часто выявляют уреаплазмы и микоплазмы, однако их непосредственная роль в развитии инфекционного процесса требует уточнения. Считается, что микоплазмы и уреаплазмы являются индикатором бактериальной обсемененности половых путей, а не основной причиной воспалительного процесса [53, 108, 148, 174, 186]. Однако в ряде случаев доминирующим

микроорганизмом в развитии инфекционных осложнений была именно M.hominis [4, 17, 59]. По данным ряда авторов, у 80% женщин обнаруживаются уреаплазмы при наличии симптомов инфекций половых путей и у 51% женщин с нарушениями репродуктивного здоровья [16, 70, 98, 172]. «Являясь комменсалами (симбионтами), данные микроорганизмы обнаруживаются во влагалище у 30-40% сексуально активных здоровых женщин, поэтому их вклад в развитие ВЗОМТ остается не до конца выясненным» [10, 56, 71, 81, 144, 160]. Имеются данные о том, что в 50% случаев колонизация уреаплазмами эндометрия «приводит к самопроизвольным абортам, а колонизация уреаплазмами маточных труб может вызвать сальпингит» [84].

Еще в 1955 году результаты работы американского бактериолога Германа Гарднера показали, что монокультура условных патогенов редко вызывает заболевание [162]. В настоящее время для этиологической структуры ВЗОМТ характерна тенденция полимикробного синергизма. Следует отметить, что важнейшими ин-фектами возникновения ВЗОМТ в современно мире выступают ассоциации анаэробно/аэробных микроорганизмов, в том числе условно-патогенных (микст-инфекции) на фоне бактериального вагиноза, а также возбудители вирусных инфекций [21, 76, 94, 104, 153].

Показано, что «в возникновении ВЗОМТ существенная роль принадлежит комбинированной инфекции, в которой принимают участие 2-6 возбудителей с преобладанием представителей облигатно-анаэробной микрофлоры. В 67,2% случаев имеет место бессимптомная персистенция микроорганизмов» [102].

«При микст-инфекциях одни возбудители могут создавать благоприятные условия для проникновения, персистенции и размножения других микробов, тем самым увеличивая их патогенность» [89, 90, 91]. Так, примером может служить выявленная «связь между гонококковой инфекцией и инфицированностью M. hominis и U. Urealyticum: колонии микоплазм и уреаплазм растут на поверхности колоний гонококков» [76, 81, 89, 113]. Также некоторые авторы указывают на «возможность синергического действия U. urealyticum и G. vaginalis» [136, 145].

Важным остается факт, что в 15-20% случаев причинно-значимый инфект отсутсвует. Такие условно-патогенные микроорганизмы как Gardnerella vaginalis, энтеробактерии поддерживают воспалительный процесс даже после элиминации иммунной системой патогена [53, 203, 212].

Следует также отметить, что проникновение инфекции в верхние отделы полового тракта происходит в результате ферментативного повреждения слизистой поверхности цервикального канала вследствие комплексного нарушения микрофлоры влагалища [41, 115]. Это объясняет важную этиологическую роль бактериального вагиноза и анаэробов в развитии ВЗОМТ, их осложнений и рецидивов [71, 81, 196, 236].

Таким образом, для ВЗОМТ характерно полимикробное поражение: с вовлечением облигатных возбудителей ИППП [81, 139, 219, 239, 240].

1.3 Особенности диагностики гнойных воспалительных заболеваний

придатков матки

В настоящее время клиническая картина у пациенток со ВЗОМТ имеет и другие типичные особенности, без учета которых своевременная диагностика и успешное лечение невозможна у данной группы болезней [2, 76, 105, 109, 140].

В зависимости от возраста возникновения ВЗОМТ характеризуются несколькими возрастными пиками. Наибольший по распространенности пик частоты заболеваний приходится на возраст 15-24 лет, при этом прослеживается отчетливая корреляция между ВЗОМТ и сексуальной активностью пациенток наравне с обратной зависимостью при использовании барьерных методов контрацепции [1, 81]. Частота ВЗОМТ у женщин после 30 лет имеет тенденцию к снижению, что связано с изменением социального статуса и полового поведения. Помимо непосредственно этиологических агентов в развитии воспалительного процесса принимают большое количество факторов, действующих целенаправленно на целостность покровов половых органов, нарушая их, тем самым снижая сопротивляемость организма в целом [66, 219].

Что касается клинических признаков ВЗОМТ, то они не специфичны. Соответствие диагноза, поставленного на основании клинических проявлений и диагноза интраоперационного, установленного при диагностической лапароскопии составляет 65-90%, «однако лапароскопия также может иметь недостаточную чувствительность» [42, 67, 76, 222]. Обнаружение повышения лейкоцитов при микроскопическом исследовании отделяемого влагалища может рассматриваться как проявление ВЗОМТ, так изолированной инфекцией нижних половых путей. «Диагностическая лапароскопия позволяет взять материал с маточных труб и дугласова пространства, что дает возможность оценить тяжесть состояния» [50, 140]. Несмотря на то, что этот метод признается "золотым стандартом" диагностики ВЗОМТ, в 15-30% случаев интраоперационно признаки острой инфекции не обнаруживаются, а инфекционный агент в материале из маточных труб определяется [100]. При возникновении спорных ситуаций применение диагностической лапароскопии необходимо для исключения диагноза [43, 69, 76].

В лабораторной диагностике ВЗОМТ за последние годы появились новые методы [28, 83, 85, 88]. Так, например, появление молекулярно-генетических технологий позволяет за короткий промежуток времени выявить большое количество различных микроорганизмов в однократно взятом материале [150]. Это имеет колоссальное значение, так как «многие представители микрофлоры, участвующие в развитии воспалительного процесса половых органов, не удается культивировать» [150].

«Современные методики, такие как секвенирование следующего поколения, дают возможность определять не только отдельные гены, а полные геномы микро-и макроорганизмов (микробиом, метагеном), а также совокупность генов, которые экспрессируются (транскриптом) в процессе синтеза молекул - потенциальных факторов вирулентности и патогенности» [110, 143]. Также ведутся работы по поиску генов, кодирующих резистентность микроорганизмов к лекарственным препаратам [77, 116]. При этом всем наблюдается удешевление технологий, что может способствовать общедоступности в применении новых методик в ближайшем будущем.

«Проблема текущего момента состоит не только в стоимости исследований и оборудования, но и в недостаточности понимания, как клинически интерпретировать полученную информацию» [76]. Речь идет о диагностической полипрагмазии, которая появилась с момента появления ПЦР-диагностики [113]. При получении результатов лабораторных исследований врачи, принимают тот или иной микроорганизм за причинно-значимый, не задумываясь о том, что данный микроорганизм может являться неотъемлемой частью физиологического биоценоза - так называемым симбионтом [39]. В свете этого необходимо, чтобы современные методы диагностики помогали доктору достичь основной цели - постановки диагноза, так как «... диагностические тесты, основанные на качественном определении возбудителя и не учитывающие количественный параметр, неинформативны и даже вредны, поскольку могут побудить врача вмешаться в экосистему влагалища без весомых оснований» [76, 80].

«В начале 1970-х годов норвежский учёный Хьелль Клеппе из лаборатории нобелевского лауреата Хара Гобинды Кораны предложил способ амплификации ДНК с помощью пары коротких одноцепочечных молекул ДНК - синтетических праймеров. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) была изобретена в 1983 году американским биохимиком Кэри Муллисом» [177]. В связи с тем, что метод ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью, данный метод широко используется как в российской практике, так и за рубежом для выявления патогенных и условно-патогенных микроорганизмов мочеполового тракта [177]. Однако «классическая» ПЦР предполагает только качественную характеристику микробного пейзажа без оценки соотношения микроорганизмов в полученном материале. Диагностика методом количественной ПЦР дает возможность проводить подробный анализ представителей микробного пейзажа, включая условно-патогенных, что является новым подходом в диагностике гнойно-воспалительных заболеваний и дисбиотических состояний мочеполового тракта у женщин с острыми воспалительными заболеваниями половых органов как нижних, так и верхних отделов [177] . В настоящее время для выделения микроорганизмов широко применяют «ПЦР-тест "АмплиСенс® N. Gonorrhoeae / C. trachomatis / M. genitalium / T. vaginalis -

МУЛЬТИПРАЙМ-FL", позволяющий обнаружить все четыре абсолютных патогена, количественный ПЦР-тест "АмплиСенс® ФлороЦеноз / Кандиды-FL", дающий возможность выявлять и количественно оценивать разные виды кандид, высокочувствительный тест "АмплиСенс® ФлороЦеноз / Бактериальный вагиноз-FL", благодаря которому можно определить наличие G. vaginalis и A. vaginae, к тому же в количественном формате относительно концентрации Lactobacillus spp.» [85,

207].

Разумеется, внедрение новых технологий необходимо и нацелено не отменить имеющиеся методы, а расширить возможности диагностики. [205, 206, 207,

208]. «Самое грамотное - это их рациональная комбинация. Например, определение рН вагинального секрета по-прежнему призвано служить главным ориентиром клинициста еще до проведения лабораторных исследований» [45, 77].

Еще одним методом, использующимся для диагностики ВЗОМТ, является ультразвуковое исследование органов малого таза, позволяющее оценить сосстоя-ние внутренних половых органов, выявить изменения в структуре маточных труб, а также определить наличие тубоовариального образования. При помощи данного метода исследования в некоторых случаях удается произвести дифференциальную диагностику ВЗОМТ с острым аппендицитом, «однако недостаточно доказательств в пользу того, что данный метод может использоваться в качестве рутинной процедуры» [45, 76].

«Магнитно-резонансная и компьютерная томографииприменяются в диагностике ВЗОМТ, вместе с тем данных доказательной медицины в пользу целесообразности их применения мало. Также недостаточно данных в пользу эндометриаль-ной биопсии, как рутинного метода диагностики ВЗОМТ» [4, 14, 80].

Наличие лейкоцитоза в периферической крови, повышенные СОЭ и/или уровень С-реактивного белка также являются маркерами воспаления и могут быть показателем степени тяжести заболевания, однако не служат специфическими признаками ВЗОМТ [45, 64, 65, 76].

Основными представителями здоровой микробиоты влагалища являются «Lactobacillus spp., которые за счет продукции молочной кислоты, перекиси

водорода, бактериоцинов и целого ряда других биологически активных веществ обеспечивают колонизационную резистентность в отношении патогенных и условно патогенных микроорганизмов» [181, 188].

Иследование состояния микробиоты влагалища необходимо для рационального подбора терапии, что является важным, например, «при рецидивах бактериального вагиноза, причиной которых считают Gardnerella vaginalis, создающую благоприятные условия для размножения остальных микроорганизмов в формируемой ею патологической биопленке» [12, 128, 156, 164, 180, 191, 196].

На основании современных технологий флуоресцентной гибридизации РНК in situ А. Свидзинский описал две формы «G. vaginalis - дисперсионная (dispersive), обнаруживаемую у здоровых женщин, и биопленочную (cohesive), которая встречается у пациенток с бактериальным вагинозом. И это фенотипически и генотипи-чески разные организмы, они не переходят одна в другую» [223, 224].

1.4. Нарушение вагинального биотопа как пусковой механизм развития гнойных воспалительных заболеваний придатков матки

«В настоящее время большое значение в развитии гнойных воспалительных заболеваний органов малого таза (ГВЗОМТ) отводится микробиоте влагалища» [213, 225], «которая при нормоценозе обеспечивает колонизационную резистентность генитального тракта, подразумевающую стабильность количественного и видового состава нормальной микрофлоры» [14, 22, 82, 87, 183]. Все это «препятствует заселению влагалища патогенными микроорганизмами или чрезмерное размножение условно-патогенных организмов, являющихся составляющей нормоце-ноза влагалища, и распространение их за пределы экологической ниши.

«В разные периоды жизни женщины в зависимости от активности репродуктивной функции микроценоз влагалища имеет определенные особенности, однако в любом периоде взаимодействие микробиоты с иммунной системой организма обеспечивает активацию защитных механизмов» [49, 81, 149, 187]. «Микробиота влагалища состоит из постоянно обитающих (индигенных) и транзиторных (случайных) микроорганизмов» [53].

Индигенная микробиота представлена лактобациллами и отвечает за колонизационную резистентность влагалища. Транзиторная микрофлора составляет в норме 3-5% от всей микробной обсемененности и представлена большим видовым разнообразием микроорганизмов [7, 62, 125]. «Взаимодействие Lactobacillus spp с непостоянными представителями вагинального микроценоза носит сложный характер, патогенетические механизмы которого требуют изучения» [82].

«Бытующее со времен Додерлейна представление о вагинальной микрофлоре как постоянной и однородной, состоящей из лактобацилл, в настоящее время значительно изменилось» [150, 199]. «В соответствии с результатами, полученными в ходе современных исследований, вагинальная микробиота представляется как система динамичная и многокомпонентная по видовому составу. Ее отличает строгая эстрогенная зависимость, что «объясняет динамическую изменчивость в разные периоды жизни женщины (отсутствие функциональной активности яичников в детском возрасте, половое созревание, детородный возраст, постменопауза). Понимание механизмов, обеспечивающих физиологическое состояние индигенной микрофлоры влагалища, открывают пути к профилактике различных патологических состояний» [84].

Если говорить о нарушениях в межмикробных и человеческо-микробных взаимодействиях, то процесс потери динамической системой баланса должен занимать некоторое количество времени. В самом начале этого процесса имеетсяотре-зок времени, когда процесс запущен, а очевидного чьего-то преобладания (в частности, гарднерелл) пока не наблюдается. Учитывая то, что болезнь легче предупредить, хотелось бы научиться находить пусковые механизмы сбоя, приводящие к нарушению микробиоты влагалища.

Таким маркером может быть кислотность вагинальной среды [62, 166]. У здоровой женщины уровень рН влагалища колеблется в пределах от 4,0 до 4,5 и является критическим для жизнедеятельности 90% облигатных микроорганизмов, но физиологическим для лактобактерий [37, 62, 77]. В 90% случаев нарушение влагалищной микробиоты сопутствует повышение кислотности вагинальной среды [146].

Нормальная микробиота влагалища - это «грамположительные, грамотрица-тельные аэробные, факультативно анаэробные и облигатно анаэробные микроорганизмы (лактобациллы, бифидобактерии, коринебактерии, различные стрептококки, эшерихии, пептококки, пептострептококки и другие), в том числе те, которые в определенных условиях способны стать патогенами и инициировать воспалительный процесс. Для поддержания активной жизнедеятельности необходимы кислая среда, анаэробные условия и достаточное содержание в эпителии влагалища гликогена» [110]. «Содержание перекиси водорода и молочной кислоты зависит от количества гликогена, тем самым способствуя поддержанию кислой среды и должного микробного состава во влагалище» [36, 57].

«Важно, что защитные свойства лактобактерий реализуются посредством как прямого антибактериального эффекта (приоритет принадлежит молочной кислоте), так и продуктивного контакта с клетками влагалищного эпителия (стимуляция локального иммунитета посредством активации ^/-рецепторов, распознающих микроорганизмы)» [188]. «Уровень иммунного ответа регулируется степенью интенсивности антигенного раздражения слизистых оболочек ацидофильной микрофлорой. Дело в том, что и патогенные, и условно патогенные микроорганизмы, и лак-тобактерии, образуют биопленки (англ. - ъюШшб) - сообщества, где запасы питания, механизмы защиты и необходимая для выживания информация доступны всем. Кислая среда создает условия для поддержания жизнедеятельности биопленок, образованных ацидофильной микрофлорой, и препятствует формированию биопленок, образуемых условно патогенными и патогенными микроорганизмами» [36, 37, 90, 183]. Именно образование микробных ассоциаций по типу биопленок позволяет бактериям переносить условия внешней среды разрушительные для монокультур [36, 86, 162, 234]. Так, «у патогенных и условно-патогенных бактерий, заключенных в биопленку устойчивость к лактату возрастает в 4-8 раз, а к перекиси водорода - в 5 раз» [216].

Таким образом, показана сложность и многоуровневость регуляции вагинальной микроэкосистемы и важность поддержания ее в состоянии равновесия.

По мнению ряда авторов, именно разбалансировка вагинальной микроэкосистемы и наличие бактериального вагиноза способствует снижению фертильности пациенток [134, 152, 229]. Согласно исследованиям I. I. Биг^Ьои соавт. (2015) распространенность бактериального вагиноза среди больных с трубным бесплодием в 3,6 раза выше, чем у здоровых женщин репродуктивного возраста (р < 0,001) [147]. Существуют также убедительные доказательства связи между бактериальным ва-гинозом и трубным бесплодием, а также между бактериальным вагинозом и ранними репродуктивными потерями [229]. Скрининг и лечение бактериального вагиноза у пациенток с поликистозом яичников и необъяснимым бесплодием значительно улучшило частоту наступления беременности [209].

Вышеизложенное дает основания предполагать, что важнейшим для клинициста является понимание того факта, что прием антибиотика по силе воздействия на микробиом влагалища равнозначен микроэкологической катастрофе [48]. «Человек, пользуясь антибиотиками более 80 лет, до сих пор полностью не осознает последствий» [178]. Известно, что «антибиотики способствуют обеднению микро-биома, исчезновению из него различных таксонов бактерий, нарушают иммунологическую функцию эндогенной микрофлоры, и экспрессию генов в митохондриях, усиливают бактериальную транслокацию из кишечника и способствуют формированию у уцелевших бактерий устойчивости к лекарственным средствам» [178].

Кроме того, становится все более актуальной проблема антибиотикорези-стентности микроорганизмов [8, 15, 137]. Так в апреле 2014 года в докладе ВОЗ «Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднад-зору» было отмечено, что «... наш мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность...» .

По мнению О. Яе1ё и соавт. (2015), залогом нормоценоза является «правильная» биопленка, состоящая из непатогенных бактерий. Однако «добиться становления такой биопленки после антибактериальной терапии крайне сложно, так как пул непатогенных бактерий истощается, тогда как резистентные к лекарственной терапии патогенные штаммы, напротив, выживают и создают новую биопленку, что чревато рецидивом заболевания» [201].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нургалиева Елена Викторовна, 2019 год

- 26 с.

13. Ворошилина, Е. С. Микробиоценоз влагалища с точки зрения ПЦР в реальном времени. Возможности коррекции дисбиотических нарушений влагалища / Е. С. Ворошилина, Е. Э. Плотко, Д. К. Исламиди // Учебное пособие. - Екатеринбург, 2018. - 60 с.

14. Глухова, Е. В. Микробиологическая характеристика биотопов репродуктивного тракта при эндометрите / Е. В. Глухова, И. Н. Шаховская // Тольяттинский мед. консилиум. - 2008. - № 1 (2). - С. 38.

15. Гомберг, М. А. Место фторхинолонов в современной терапии инфекций, передаваемых половым путем / М. А. Гомберг // Consilium medicum. - 2011. - № 6.

- С. 12.

16. Гришунина, А. Заболеваемость сифилисом и гонореей в России существенно снизилась [Электронный ресурс] / А. Гришунина // Медицинский вестник: Портал российского врача. - 2015. - № 28 (713). -http://www.medvestnik.ru/content/Zabolevaemost-sifilisom-i-gonoreei-v-Rossii-sushestvenno-snizilas.html).

17. Грищенко, О. В. Новые акценты в лечении пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза // О. В. Грищенко, И. В. Лахно / Здоровье женщины: всеукраинский научно-практический журнал. - 2013. - N 9. - С. 147.

18. Гущин, А.Е. Мусор^БтаЬоттБ как этиологический агент тубоовариаль-ного абсцесса и пиосальпинкса. Миф или реальность? / А. Е. Гущин, Т. А. Румянцева, Г. А. Хайруллина // Акушерство и гинекология. - 2017. - №6. - С. 176-182. -(Б01: https://dx.doi.Org/10.18565/aig.2017.6.176-82).

19. Дмитриева, М.Л. Клеточно-тканевые и молекулярные аспекты формирования преждевременного истощения яичников при аутоиммунном оофорите / М. Л. Дмитриева, О. А.Тихоновская, С. В. Логвинов // Акушерство и гинекология. - 2018. - №5. - С. 30-35. - (Б01: https://dx.doi.Org/10.18565/aig.2018.5.30-35).

20. Довлетханова, Э. Р. Воспалительные заболевания органов малого таза (роль ИППП в развитии ВЗОМТ) / Э. Р. Довлетханова // Медицинский совет. - 2013. -№8. - С. 62.

21. Дубинская, Е. Д. Тазовые перитонеальные спайки: этиология, патогенез, диагностика, профилактика / Е. Д. Дубинская, А. С. Гаспаров - М.: Медицинское информационное агентство, 2013. - 168 с.

22. Дубчак, А. Е. Неспецифические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин / А. Е. Дубчак, А. В. Милевский, Е. Н. Довгань // Здоровье женщины. - 2013. - № 2. - С. 51.

23. Духанина, М. В. Пути решения проблемы бактериального вагиноза в практике врача акушера-гинеколога / М. В. Духанина, М. В. Мазуркевич, Т. А. Фир-сова // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 1. - С. 101.

24. Духин, А. О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний : дисс. ... д-ра мед. наук : 14.01.01. / Духин Армен Олегович. - М., 2005. - 230 с.

25. Духин, А. О. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза: контраверсии сегодняшнего дня / А. О. Духин, В. А. Любешкина, Е. В. Тарас-кина // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 5. - С. 201.

26. Душкина, Е. А. Роль кислотосодержащих препаратов в лечении бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01. / Душкина Елена Александровна. - М., 2014. - 125 с.

27. Европейское руководство по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища, совместно с ВОЗ. - 2011.

28. Еланкова, Н. Н. Новые подходы к диагностике и лечению воспалительных заболеваний органов малого таза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01. / Еланкова Наталья Николаевна. - Иваново, 2011. - 26 с.

29. Елисеева, Е. В. Эмпирическая антибиотикотерапия острого сальпинго-офорита / Е. В. Елисеева, И. П. Торговицкая, М. Б. Хамошина // Владивосток: Даль-наука. - 2009. - 96 с.

30. Еркенова, С. Е. Состояние яичников после оперативных вмешательств на органах малого таза у женщин репродуктивного возраста / С. Е. Еркенова, М. К. Бейсембаева, Д. А. Муртаева // Вестник КазНМУ. 2014. №3-3. С. 65-69.

31. Зароченцева, Н. В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (обзор литературы) / Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова // Гинекология. - 2013. - № 4. - С. 65.

32. Здравоохранение в России. 2017: Стат.сб./Росстат. - М., 2017. - 170 с.

33. Зулумян, Т. Н. Овариальный резерв в динамике у девушек-подростков и молодых женщин после хирургического лечения по поводу доброкачественных болезней яичников / Т. Н. Зулумян, М. Б. Хамошина, В. Д. Петрова // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2012. - №6. - С. 115-120.

34. Игнатовский, А. В. Хламидийная инфекция: вопросы качества медицинской помощи / А. В. Игнатовский // Урология. - 2011. - С. 59.

35. Карпова, Е. В. Биоценоз влагалища: современная коррекция нарушений / Е. В. Карпова, И. А. Литвиненко // Новая аптека: аптечный ассортимент. - 2011. -№ 2. - С. 76.

36. Кира, Е. Ф. Бактериальный вагиноз / Е. Ф. Кира. - М.: МИА, 2012. - 472 с.

37. Кира, Е. Ф. Биологическая роль кислотности влагалища. Механизмы стабильности и методы коррекции / Е. Ф. Кира, Е. А. Душкина, Н. С. Бадикова //

Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 102.

38. Кича, Д. И. Дискриминантный метод в классификации больных острым сальпингоофоритом и здоровых / Д. И. Кича, В. А. Иванов, В. Д. Луценко // Известия Юго-Западного государственного университета. Серия: Управление, вычислительная техника, информатика. Медицинское приборостроение. - 2017. - Том 7, № 2(23). - С. 8-16.

39. Климова, О. И. Микробный сговор. Новые представления о взаимодействии бактериальной и грибковой микрофлоры вагинального биотопа / О. И. Климова, Ю. А. Бриль, Н. Л. Артикова // StasusPraesens. - 2016. - № 1 (30). - С. 33.

40. Корниенко Е.А. Современные представления о взаимосвязи ожирения и кишечной микробиоты. Текст научной статьи по специальности // Педиатр. - 2013. - №3. - С. 3-14.

41. Кохреидзе, Н. А. Клиническое значение исследования условно-патогенной флоры цервикального канала у молодых женщин с острыми воспалениями придатков матки / Н. А. Кохреидзе, Г. Ф. Кутушева, М. Ф. Пясецкая // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 5 - С. 62.

42. Краснопольский, В. И. Гнойная гинекология / В. И. Краснопольский, С. Н. Буянова, Н. А. Щукина. - М.: МЕД-прессинформ. - 2006. - 295 с.

43. Кузьмин, В. Н. Инфекции, передаваемые половым путем, и охрана репродуктивного здоровья женщин / В. Н. Кузьмин, Л. В. Адамян, Д. А. Пустовалов. -М., 2010. - 123 с.

44. Кузьмин, В. Н. Современные представления о роли микоплазменной инфекции в структуре воспалительных заболеваний органов малого таза / В. Н. Кузьмин, М. И. Гусейнзаде // Consilium medicum. - 2011. - № 6. - С. 40.

45. Кулаков, В. И. Гинекология: Национальное руководство / В. И. Кулаков, И. Б. Манухин, Г. М. Савельева. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 1120 с.

46. Кунгурцева, Е. А. Взаимоформирование микрофлоры слизистых оболочек открытых полостей различных биотопов у женщин как важный фактор их репродуктивного здоровья / Е. А. Кунгурцева, С. М. Попкова, О. Я. Лещенко // Вестник РАМН. - 2014. - № 9-10. - С. 27.

47. Кунгурцева, Е. А. Микроэкология влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий и нарушениями репродуктивной функции / Е. А. Кунгурцева, О. Я. Лещенко, И. Н. Данусевич // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - № 2 (90). - С. 197.

48. Лебеденко, Е. Ю. Революция XXI века: от антибиотиков к пробиотикам / Е. Ю. Лебеденко, И. Д. Ипастова, Т. А. Добрецова // StasusPraesens. - 2016. - № 4. - С. 66.

49. Летяева, О. И. Возможность иммунокоррекции воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами у женщин репродуктивного возраста / О. И. Летяева, О. А. Гизингер, Т. А. Зиганшина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 2. - С. 86.

50. Летяева, О. И. Терапия рецидивирующего бактериального вагиноза: кли-нико-микробиологические аспекты / О. И. Летяева // Акушерство и гинекология. -2014. - № 4. - С. 88.

51. Липова, Е. В. Дисбаланс микробиоты урогенитального тракта женщин: когда, чем и как лечить? / Е. В. Липова // Шейка матки и вульвовагинальные болезни. Пост-релиз и материалы научной программы II Междисциплинарного форума с международным участием. - М., 2014. - С. 10.

52. Логутова, Л. С. Лечение бактериальной инфекции у женщин репродуктивного возраста / Л. С. Логутова // Русский медицинский журнал. - 2015. - № 1. -С. 10.

53. Макаров, О. В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О. В. Макаров, В. А. Алешкин, Т. Н. Савченко. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 464 с.

54. Макаренко, Т.А. Морфологические особенности в очаге воспаления при гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки / Т. А. Макаренко, С. С. Даташвили, М. Я. Домрачева. - Вестник РУДН, серия Медицина. Акушерство и гинекология. - 2012, № 5. - С. 397-402.

55. Манюхина, И. А. Органосохраняющие операции при острых гнойных воспалительных заболеваниях придатков матки. Ближайшие и отдаленные

результаты : автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Манюхина Ирина Александровна. - М., 2011. - 23 с.

56. Медико-демографическая ситуация в Московской области. - М.: Департамент здравоохранения города Москвы. - 2013. - 154 с.

57. Молчанов, О. Л. О роли модуляции кислотности влагалищной жидкости в терапии бактериального вагиноза / О. Л. Молчанов, Ю. Л. Тимошенкова, В.Г. Абашин // Гинекология. - 2010. - № 12 (1). - С. 33.

58. Мясоедова, С. С. Этиология и патогенез воспалительных заболеваний репродуктивного тракта женщин / С. С. Мясоедова, Л. А. Леванова, Н. М. Подонина // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 1. - С. 17.

59. Никонов, А. П. Генитальные микоплазмы (u.parvum, u.urealyticum, м.homimis, м^епйаНит) в акушерской практике / А. П.Никонов, А. В.Белова, О. Р.Асцатурова // Фарматека. - 2015. - № 3. - С. 25.

60. Никулина, С. Ю. Модель логистической регрессии как дополнительный математический метод прогнозирования нарушений сердечной проводимости в семьях г. Красноярска / С. Ю. Никулина, А. А. Чернова, В. А. Шульман // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 10 (114). - С. 46-52.

61. Новикова, В.А. Специфика овариального резерва женщин с хроническим сальпингоофоритом / В. А. Новикова, Ф. Р. Аутлева, А. А. Сороченко А.А. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - №25 (6). - С.119-126. - (DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-6-119-126).

62. Ордиянц, И. М. Оценка состояния вагинального микробиоценоза как инструмент практической гинекологии: красота простых решений / И. М. Ордиянц, В. Ф. Аракелян // Status Praesens. - 2014. - № 3. - С. 91.

63. Ощепкова, О. В. Комплексный подход в лечении женщин репродуктивного возраста с осложненными формами гнойных воспалительных заболеваний придатков матки / О. В. Ощепкова, И. Н. Путалова, С. В. Баринов // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 2. - С. 148.

64. Пахилова, Е. В. Некоторые современные аспекты этиологии, клинической картины и лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки //

Е. В. Пахилова, С. П. Синчихин, О. Б. Мамиев // Гинекология. - 2010. - № 12 (5). -С. 20.

65. Пестрикова, Т. Ю. Характеристика нозологических форм воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, госпитализированных в гинекологические стационары / Т. Ю. Пестрикова, И. В. Юрасов, Е. А. Юрасова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 64.

66. Подзолкова, Н. М. Этиология, патогенез и особенности антибактериальной терапии воспалительных заболеваний у молодых женщин / Н. М. Подзолкова, Т. И. Никитина, П. И. Некрасов // Гинекология. - 2014. - № 5. - С. 30.

67. Подонина, Н. М. Оптимизация тактики ведения больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Подонина Наталья Михайловна. - Кемерово, 2015. - 138 с.

68. Поздеев, О. К. Медицинская микробиология : учебное пособие / под ред. В.И. Покровского.- 4 е изд., стереот. - М. : ГЭОТАР Медиа. - 2010. - 768 с.

69. Прилепская, В. Н. Воспалительные заболевания органов малого таза / В. Н. Прилепская, В. В. Яглов - М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 128 с.

70. Прилепская, В. Н. Мифы и реалии воспалительных заболеваний органов малого таза // Гинекология. - 2015. - С. 101.

71. Прилепская, В. Н. Репродуктивное здоровье и хламидийная инфекция (клиническая лекция) / В. Н. Прилепская, Э. Р. Давлетханова // Гинекология. - 2013. - №5. - С. 21.

72. Пуршаева, Э. Ш. Дефицит массы тела и гинекологические заболевания молодых женщин / Э. Ш. Пуршаева, М. Б. Хамошина, М. Г. Лебедева // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2013. - №5. - С. 120-129.

73. Пустотина О.А. Бактериальный вагиноз: патогенез, диагностика, лечение и профилактика // Акушерство и гинекология. - 2018. - №3. - С. 150-156. - (Б01: https://dx.doi.Org/10.18565/aig.2018.3.150-156).

74. Радзинский, В. Е. Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза без ошибок и экспериментов: методическое руководство

для врачей / Под ред. В. Е. Радзинского, Р. С. Козлова, А. О. Духина. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2012. - 16 с.

75. Радзинский В.Е. Бесплодный брак: версии и контраверсии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 404 с.

76. Радзинский, В. Е. Гинекология: Учебник / В. Е. Радзинский, А. М. Фукс -М. : ГОЭТАР-Медиа, - 2014. - 1000 с.

77. Радзинский, В. Е. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций / Под ред. В. Е. Радзинского, И. М. Ордиянц. - М. : Редакция журнала Status Praesens, 2012. -16 с.

78. Радзинский, В. Е. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С. 944.

79. Радзинский, В. Е. Субклинические ВЗОМТ: от осознания опасности к программе действий. Асимптомные и малосимптомные ВЗОМТ в практике акушера-гинеколога: информационный бюллетень / В. Е. Радзинский, И. Д. Ипастова. - Москва: Ред. журн. Status Praesens, 2017. - С. 22.

80. Радзинский, В. Е. Эндометрий в огне / В. Е. Радзинский, И. М. Ордиянц, Т. А. Добрецова // StatusPraesens. - 2016. - № 4. - С. 126.

81. Решетникова, Н. С. Современные аспекты этиопатогенеза воспалительных заболеваний органов малого таза / Н. С. Решетникова // Вестник Бурятского госуниверситета. - 2010. - № 12. - С. 260.

82. Рищук, С. В. Эндогенная микробиота влагалища. Диагностика и принципы лечения эндогенной инфекции / С. В. Рищук, Н. А. Татарова, М. С. Айрапетян // Гинекология. - 2014. - №5. - С.31-40.

83. Румянцева, Т. А. Диагностика вульвовагинального кандидоза: сопоставление информативности клинических данных и результатов лабораторных исследований / Т. А. Румянцева, Ю. А. Савочкина, Т. В. Долгова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3. - С. 55.

84. Румянцева, Т. А. Оптимизация клинико-лабораторных подходов к диагностике вульвовагинальных и цервикальных инфекций: дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01, 14.03.10 / Румянцева Татьяна Андреевна. - М., 2014. - 197 с.

85. Румянцева, Т. А. Сравнение тестов для количественной оценки Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis: «Mycoplasma Duo», «Уреаплазма Микротест», «Микоплазма Микротест» и «АмплиСенс-Флоро-ценоз-Микоплазмы - FL» / Т. А. Румянцева, А. В. Варламова, А. Е. Гущин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - № 8. - С. 52.

86. Рыбальченко, О. В. Образование биопленок симбионтными представителями микробиоты кишечника как форма существования бактерий / О. В. Рыбальченко, В. М. Бондаренко // Вестник СПбГУ. - 2013. - № 11 (1). - С. 179.

87. Савичева, А. М. Бактериальный вагиноз и смешанные вагинальные инфекции: возможно ли одно без другого? / А. М. Савичева, Е. В. Рыбина, И. Д. Ипа-стова // StatusPraesens. - 2015. - № 6 (23). - С. 39.

88. Савочкина, Ю. А. Разработка методики на основе количественной мультиплексной ПЦР для диагностики вульвовагинального кандидоза / Ю. А. Савочкина, Т. А. Румянцева, Т. И. Долгова // Клиническая лабораторная диагностика. -2015. - № 4. - С. 56.

89. Савченко, Т. Н. Воспалительные заболевания органов малого таза: влияние на репродуктивное состояние женщин, перспективы лечения / Т. Н. Савченко, А. З. Хашукоева, И. Ю. Ильина // Лечащий врач. - 2014. - № 12. - С. 8.

90. Свидзинский, А. Полимикробные сообщества: новая эра в микробиологии / А. Свидзинский // StatusPraesens. - 2014. - № 1 (18). - С. 23.

91. Серов, В. Н. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. [Электронный ресурс] / под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих - 4-е изд., перераб. и доп. - М : ГЭОТАР-Медиа, 2014.

92. Синчихин, С. П. Некоторые современные аспекты воспалительных заболеваний органов малого таза // С. П. Синчихин, О. Б. Мамиев, Л. В. Степанян / Consilium Medicum. - 2015. - № 17 (6). - С. 8.

93. Синчихин, С. П. Современные аспекты бактериального вагиноза / С. П. Синчихин, О. Г. Черникина, О. Б. Мамиев // Акушерство и гинекология. -2013. - № 8. - С.19.

94. Смирнова, Л. Е. Применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов // Л. Е. Смирнова / «СопэШит medicum». - 2010. - Том 12. - № 6. - С. 26.

95. Соловьева, А.В. Нарушения биоценоза влагалища у женщин репродуктивного возраста / А. В. Соловьева, В. Гаче // Акушерство и гинекология. - 2017. - №4. - С. 126-131. - (Б01: https://dx.doi.Org/10.18565/aig.2017.4.126-31).

96. Стародубов, В. И. Репродуктивные проблемы демографического развития России / В. И. Стародубов, Л. П. Суханова. - М.: Менеджер здравоохранения, 2012. - 320 с.

97. Стратегию планируется реализовать в два этапа: I этап - 2017-2018 годы, II этап - 2019-2022 годы: Распоряжение от 8 марта 2017 года №410-р [Электронный ресурс]. - (Б01: http://government.ru/docs/26698).

98. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г. Т. Сухих, А. В. Шуршалина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

99. Теровская, Т. Ю. Морфофункциональное состояние клеток вагинальной жидкости у женщин при оппортунистических инфекциях влагалища: дис. ... канд. мед. наук: 03.00.25 / Теровская Татьяна Юрьевна. - Томск, 2009. - 120 с.

100. Тихомиров, А. Л. Инфекции, передаваемые половым путем в гинекологии / А. Л. Тихомиров // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - Т. 5. -С. 65.

101. Токова, З. З. Гинекологический анамнез женщин, поступивших для лечения в программы вспомогательных репродуктивных технологий / З. З. Токова, И. Е. Корнеева, Е. Н. Медведева // Гинекология. - 2013. - № 15 (5). - С. 56.

102. Уткин, Е. В. Нерешённые и дискуссионные вопросы антибактериальной терапии ВЗОМТ / Е. В. Уткин // StatusPraesens. - 2014. - № 6 (17). - С. 33.

103. Уткин Е.В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин / Е.В. Уткин, В.А. Кулавский // М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2015. - С. 112.

104. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Репродуктивное здоровье населения России 2011: резюме отчёта. - М.: Росстат, 2012. - 44 с.

105. Федеральная служба государственной статистики. Здоровье населения -2013 [Электронный ресурс]. - 2013. - http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/ rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/healthcare/#.

106. Хайкин С. Нейронные сети: полный курс, 2-е изд. : Пер. с англ. — М. : 000 "И.Д. Вильямс", 2016. — 1104 с.

107. Халимова, Д. Р. Этиологические аспекты воспалительных заболеваний органов малого таза у девушек / Д. Р. Халимова, Е. В. Уварова // Здоровье детей и подростков. - 2011. - № 6. - С. 87-93.

108. Хамадьянова, А. У. Хронический рецидивирующий сальпингоофорит: современное состояние проблемы / А. У. Хамадьянова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - № 3. - С. 123.

109. Хамошина, М. Б. Нарушения микробиоценоза урогенитального тракта: грани проблемы, перспективы коррекции и профилактики // М. Б. Хамошина, В.Е. Радзинский, А. С. Календжан / Вопросы гинекологии, акушерства и перинато-логии. - 2009. - № 8 (5). - С. 69.

110. Хамошина, М. Б. Проблемы здорового влагалища: чем врач может помочь природе? / М. Б. Хамошина, В. Е. Радзинский, А. Е. Гущин // Доктор.Ру. -2014. - № 96. - С. 40.

111. Хрянин, А. А. Бактериальный вагиноз. Новая парадигма / А. А. Хрянин, О. В.Решетников // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 4. - С. 133.

112. Хрянин, А. А. Бактериальный вагиноз. Новые представления о микробном биосоциуме и возможности лечения / А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Медицинский Совет. - 2014. - № 17. - С. 128.

113. Хрянин, А. А. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями / А. А. Хрянин, О. У. Стецюк, И. В. Андреева // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С. 30.

114. Чайка, В. К. Бесплодный брак: практическое руководство / под ред. чл.-корр. НАМН Украины проф. В.К. Чайки. - Донецк : ЧП «Лавис», 2012. - 148 с.

115. Чеботарев, В. В. Воспалительные процессы органов малого таза: вопросы и решения / В. В. Чеботарев, В. А. Батурин, О. Б. Тамразова [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2010. - № 4. - С. 39.

116. Чеботарь, И. В. Антибиотикорезистентность биоплёночных бактерий / И. В. Чеботарь, А. Н. Маянский, Е. Д. Кончакова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - № 1 (14). - С. 51.

117. Шляпников, М. Е. Эффективность локальной коррекции вагинального дисбиоза у женщин с сочетанными воспалительными и гиперпластическими процессами матки и придатков / М. Е. Шляпников, Д. М. Ларина, И. С. Кияшко [и др.] // Акушерство и гинекология - 2015. - № 5. - С. 87.

118. Шуршалина, А. В. Воспалительные заболевания органов малого таза: современная тактика терапии / А. В. Шуршалина // Гинекология. - № 5 (11) - 2011. -С. 23.

119. Шуршалина, А. В. Оптимизация тактики ведения пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза / А. В. Шуршалина // Гинекология. -2012. - № 2 (14). - С. 32.

120. Юрасов, И. В. Воспалительные заболевания органов малого таза: современные аспекты тактики / И. В. Юрасов, Т. Ю. Пестрикова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 130.

121. Abdelmaksoud, A. A. Comparison of Lactobacillus crispatus isolates from Lactobacillus-dominated vaginal microbiomes with isolates from microbiomes containing bacterial vaginosis-associated bacteria / A. A. Abdelmaksoud, V. N. Koparde, N. U. Sheth // Microbiology. - 2016. - № 162 (3). - Р. 466.

122. Aisemberg, J. Inflammatory agents involved in septic miscarriage / J. Aisem-berg, C. Vercelli, M. Wolfson, [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2010. - № 3 (17). -P. 150.

123. Allanson, B. Infection and fetal loss in the mid-second trimester of pregnancy / B. Allanson, B. Jennings, A. Jacques, [et al.] // The Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2010. - № 3 (50). - P. 221.

124. Al-Moushaly, A. Recent acquisitions in the medical treatment of infertility caused by Chlamydia Trachomatis / A. Al-Moushaly // Journal of Medicine and Life. -2013. - № 2 (6). - P. 168.

125. Andosova, L. D. The characteristic of biocenosis of urogenital tract in women / L. D. Andosova, K. N. Kontorshchikova, O. V. Kachalina, [et al.] // Klin Lab Diagn. -

2013. - № 1. - P. 51.

126. Bagnall, P. Bacterial vaginosis: A practical review / P. Bagnall, D. Rizzolo // JAAPA, 2017. - № 30(12). - P. 15-21. - (Doi: 10.1097/01.JAA.0000526770.60197.fa).

127. Bartlett, E. C. Pelvic inflammatory disease / E. C. Bartlett // BMJ. - 2013. -№ 231 (346). - P. 189.

128. Baruah, F. K. Role of Gardnerella vaginalis as an etiological agent of bacterial vaginosis // F. K. Baruah, A. Sharma, C. Das, [et al.] / Iran J Microbiol. - 2014. - № 6 (6). - P. 409.

129. Beghini, J. Differential expression of lactic acid isomers, extracellular matrix metalloproteinase inducer, and matrix metalloproteinase-8 in vaginal fluid from women with vaginal disorders / J. Beghini, I. M. Linhares, P. C. Giraldo, [et al.] // BJOG, 2015.

- №122. - P. 1580-1585.

130. Blaser, M.J. The microbiome revolution. / M. J. Blaser // J. Clin. Invest. -

2014. - № 10 (124). - P. 4162.

131. Borgdorff, H. Unique Insights in the Cervicovaginal Lactobacillus iners and L. crispatus Proteomes and Their Associations with Microbiota Dysbiosis / S. Borgdorff, S. D. Armstrong., H. L. P. Tytgat, [et al.] // PLoS ONE, 2016. - № 11(3): e0150767. -(D0I:10.1371/journal.pone.0150767).

132. Braundmeier, A. G. Individualized medicine and the microbiome in reproductive tract / A. G. Braundmeier, K. M. Lenz, K. S Inman, [et al.] // Frontiers in Physiology.

- 2015. - № 6. - P. 97.

133. Breshears, L. M. Lactobacillus crispatus inhibits growth of Gardnerella vaginalis and Neisseria gonorrhoeae on a porcine vaginal mucosa model / L. M. Breshears, V. L. Edwards, J. Ravel, [et al.] // BMC Microbiol. - 2015. - № 15. - P. 276.

134. Brocklehurst, P. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy / P. Brocklehurst, A. Gordon, E. Heatley, [et al.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - № 1.

135. Brotman, R. M. Bacterial vaginosis assessed by gram stain and diminished colonization resistance to incident gonococcal, chlamydial, and trichomonal genital infection / R. M. Brotman, M. A. Klebanoff, T. R. Nansel, [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2010. - № 12 (202). - P. 1907.

136. Brotman, R. M. Interplay between the temporal dynamics of the vaginal mi-crobiota and human papillomavirus detection / R. M. Brotman, M. D. Shardell, P. Gajer, [et al.] // J. Infect. Dis. - 2014. - № 210 (11). - P. 1723.

137. Bruyndonckx, R. Exploring the association between resistance and outpatient antibiotic use expressed as DDDs or packages / R. Bruyndonckx // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - № 4 (70). - P. 1241.

138. CDC Grand Rounds: Chlamydia prevention: challenges and strategies for reducing disease burden and sequelae // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. -2011. - № 60 (12). - P. 370.

139. CDC. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. Pelvic Inflammatory Disease: Recommendations and Reports, 2010 // MMWR. - 2010. - № 59. - 116 p.

140. Chappell, C. A. Pathogenesis, diagnosis, and management of severe pelvic inflammatory disease and tuboovarian abscess // C. A. Chappell, H. C. Wiesenfeld / Clin Obstet Gynecol. - 2012. - № 55 (4). - P.893.

141. Chen C. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases / C. Chen, X. Song, W. Wei, [et al.] // Nat Commun., 2017. - № 8 (1). - P. 875. - (Doi: 10.1038/s41467-017-00901-0).

142. Cui L. Chronic Pelvic Inflammation Diminished Ovarian Reserve as Indicated by Serum Anti Mülerrian Hormone / L. Cui, Y. Sheng, M. Sun, [et al.] // PLoS One, 2016. - 11 (6): e0156130. - (Doi:10.1371/journal.pone.0156130).

143. Datcu, R. Vaginal microbiome in women from Greenland assessed by microscopy and quantitative PCR / R. Datcu, D. Gesink, G. Mulvad, [et al.] // BMC Infect Dis.

- 2013. - № 13. - Р.480.

144. Dhawan, B. Ureaplasma: Current perspectives / B. Dhawan, P. Kokkayil // Indian Journal of Medical Microbiology. - 2015. - № 2 (33). - P. 205.

145. Donders, G.G. Aerobic vaginitis: no longer a stranger / G.G. Donders, G. Bellen, S. Grinceviciene, [et al.] // Res Microbiol., 2017. - №168 (9-10). - P. 845-858.

146. Donders, G. G. Increased vaginal pH in Ugandan women: what does it indicate? / G. G. Donders, A. Gonzaga, C. Marconi, [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.

- 2016. - № 35 (8). - Р. 1297.

147. Durugbo, I. I.. Bacterial vaginosis among women with tubal factor infertility in Nigeria / I. I. Durugbo, T. K. Nyengidiki, G. Bassey, [et al.] // Int J Gynaecol Obstet.-2015. - № 131 (2). - Р. 133.

148. Eckert, L. O. Infections of the lower and upper genital tracts. Vulva, vagina, cervix, toxic shock syndrome, endometritis and salpingitis / L. O. Eckert, G. M. Lentz, R. A. Lobo, [et al.] // Comprehensive gynecology. - 6th ed. - Philadelphia : Mosby Elsevier. - 2013. - P. 519.

149. Fettweis, J. M. Differences in vaginal microbiome in African American women versus women of European ancestry / J. M. Fettweis, J. P. Brooks, M. G. Serrano, [et al.] // Microbiology (Reading, Engl). - 2014. - № 160 (10). - Р. 2272.

150. Franasiak, J. M. Reproductive tract microbiome in assisted reproductive technologies / J. M. Franasiak, R. T. Scott // Fertility and Sterility. - 2015. - № 6 (104). - P. 1364.

151. Garcia, L. S. Clinical microbiology procedures handbook / L. S. Garcia, H. D. Isenberg. - Washington, DC: ASM Press, 2010. - P. 3.

152. Gergova, R. Risk factors for bacterial vaginosis - a 3-year study in four medical centers / R. Gergova, K. Tosheva, M. Shtereva, [et al.] // Akush Ginekol (Sofiia).-2014. - № 53(3). - Р. 8.

153. Ghosh, A. Co-infections with Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis and Chlamydia trachomatis in a human immunodeficiency virus positive woman with vaginal

discharge / A. Ghosh, J. Rawre, N. Khanna, [et al.] // Indian Journal of Medical Microbiology. - 2013. - № 2 (31). - P. 190.

154. Giakoumelou, S. The role of infection in miscarriage / S. Giakoumelou, N. Wheelhouse, K. Cuschieri, [et al.] // Human Reproduction Update. - 2016. - № 1 (22). -P. 116.

155. Gibbs, R. S. Danforth's obstetrics and gynecology / R. S. Gibbs, D. N. Danforth. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - P. 1136.

156. Gottschick, C. Screening of Compounds against Gardnerella vaginalis Biofilms / C. Gottschick, S. P. Szafranski, B. Kunze, [et al.] // PLoS One. - 2016. - № 11(4).

- P. 154.

157. Green, K. A. Gynecologic health and disease in relation to the microbiome of the female reproductive tract / K. A. Green, S. M. Zarek, W. H. Catherino // Fertil Steril.

- 2015. - № 104 (6). - P. 1351.

158. Guidelines for preventive activities in general practice. - 8th ed. - Australia : RACGP House, 2012. - P. 215.

159. Haggerty, C. L. Identification of novel microbes associated with pelvic inflammatory disease and infertility / C. L. Haggerty, P. A. Totten, G. Tang, [et al.] // Ness Sex Transm Infect. - 2016. - № 92 (6). - P. 441.

160. Haggerty, C. L. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of pelvic inflammatory disease / C. L. Haggerty, B. D. Taylor // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2011. - № 2011. - P. 959.

161. Haggerty, C. L. Risk of Sequelae after Chlamydia trachomatis Genital Infection in Women / C. L. Haggerty, S. L. Gottlieb, B. D. Taylor, N. Low [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2010. - № 2 (201). - P. 134.

162. Hainer, B. L. Vaginitis / B. L. Hainer, M. V. Gibson // Am. Farm. Physician.

- 2011. - № 83 (7). - P. 807.

163. Hardy, L. A fruitful alliance: the synergy between Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis in bacterial vaginosis-associated biofilm // L. Hardy, V. Jespers, S. Abdellati, [et al.] / Sex Transm Infect. - 2016.

164. Hardy, L. Unravelling the bacterial vaginosis-associated biofilm: a multiplex gardnerella vaginalis and atopobium vaginae fluorescence in situ hybridization assay using peptide nucleic acid probes / L. Hardy, V. Jespers, N. Dahchour, [et al.] // PLoS One.

- 2015. - № 10 (8). - Р. 136.

165. Health, United States, 2011. - CDC, 2012. - 566 р.

166. Hemalatha, R. Evaluation of vaginal pH for detection of bacterial vaginosis / R. Hemalatha, B. A. Ramalaxmi, E. Swetha, [et al.] // Indian J Med Res. - 2013. - №2 138 (3). - Р. 354.

167. Huang, B. The changing landscape of the vaginal microbiome / B. Huang, J. M. Fettweis, J. P. Brooks, [et al.] // Clin. Lab. Med. - 2014. - № 34 (4). - Р. 747.

168. Human Microbiome Project [Электронный ресурс]. - URL: http://nih-roadmap.nih. gov/hmp.

169. Human Microbiome Project [Электронный ресурс]. - URL: http://www.hmpdacc.org.

170. Human Microbiome Project [Электронный ресурс]. - URL: http://hmp.nih.gov/.

171. Jaiyeoba, O. A practical approach to the diagnosis of pelvic inflammatory disease / O. Jaiyeoba, D. E. Soper // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. -2011. - № 2011. - P. 1.

172. Jones, J. A. Global of Urogenital rates and prevalence Mycoplasmosis: Assembly of a dataset from peer-reviewed literature / J. A. Jones, N. Chaban, M. May // Open Journal of Medical Microbiology. - 2013. - № 2 (3). - P. 105.

173. .Kenyon, C. R. Recent progress in understanding the epidemiology of bacterial vaginosis / C. R. Kenyon, K. Osbak // Curr Opin Obstet Gynecol.- 2014. - № 26(6).

- Р. 448.

174. Kenyon, C. The global epidemiology of bacterial vaginosis: a systematic review / C. Kenyon, R. Colebunders, T. Crucitti // Am. J. Obste.t Gynecol. - 2013. - № 209 (6). - Р. 505-523.

175. Kielly, M. Pelvic inflammatory disease in virginal adolescent females without tubo-ovarian abscess / M. Kielly, M. A. Jamieson // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. - 2014. - № 1 (27). - P. 5.

176. Korzeniewski, K. Travel-related sexually transmitted infections / K. Korzen-iewski, D. Juszczak // IntMarit Health. - 2015. - №66 (4). - P. 238-246.

177. Kusters, J. G. A multiplex real-time PCR assay for routine diagnosis of bacterial vaginosis / J. G. Kusters, E. A. Reuland, S. Bouter, [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2015. - № 34 (9). - P. 1779.

178. Langdon, A. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation / A. Langdon, N. Crook, G. Dantas // Genome Med. - 2016. - № 8 (1). - P. 39.

179. Lareau, S. M. Pelvic inflammatory disease and tubo-ovarian abscess / S. M. Lareau, R. H. Beigi // Infectious Disease Clinics of North America. - 2008. - № 4 (22). - P. 693.

180. Machado, A. Influence of Biofilm Formation by Gardnerella vaginalis and Other Anaerobes on Bacterial Vaginosis / A. Machado, N.Cerca // J Infect Dis.- 2015. -№ 212 (12). - P. 1856.

181. Malik, S. The highly autoaggregative and adhesive phenotype of the vaginal lactobacillus plantarum strain cmpg5300 is sortase dependent / M. I. Petrova, I. J. Claes, T. L. Verhoeven [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. - 2013. - № 15 (79). - P. 45.

182. Mania-Pramanik, J. Current chlamydia trachomatis infection, a major cause of infertility / J. Mania-Pramanik, S. Kerkar, S. Sonawane, [et al.] // J Reprod Infertil. -2012. - № 13 (4). - P. 204.

183. Martin, D. H. The microbiota of the vagina and its influence on women's health and disease / D. H. Martin // The American Journal of the Medical Sciences. -2012. - №1 (343). - P. 2.

184. Mastromarino, P. Bacterial vaginosis: a review on clinical trials with probiot-ics / P. Mastromarino, B. Vitali, L. Mosca // New Microbiol. - 2013. - № 36 (3). - P. 229.

185. Mastromarino, P. Biological control of vaginosis to improve reproductive health / P. Mastromarino, R. Hemalatha, A. Barbonetti, [et al.] // Indian J Med Res. -2014. - № 140. - P. 91.

186. McGowin, C. L. Persistent Mycoplasma genitalium infection of human en-docervical epithelial cells elicits chronic inflammatory cytokine secretion / C. L. McGowin, R. S. Annan, A. J. Quayle, [et al.] // Infection and Immunity. - 2012. -№ 11 (80). - P. 3842.

187. McMillan, A. A multi-platform metabolomics approach identifies highly specific biomarkers of bacterial diversity in the vagina of pregnant and non-pregnant women / A. McMillan, S. Rulisa, M. Sumarah,[et al.] // Sci Rep.- 2015. - № 5. - Р. 14174.

188. Mendling, W. Vaginal Microbiota // W.Mendling / Adv Exp Med Biol. -2016. - № 902. - Р.83.

189. Miles, S.M. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women undergoing a total hysterectomy and bilateral salpingo-oopherectomy / S. M. Miles, B. L. Hardy, D. S. Merrell // FertilSteril. - 2017. - № 107 (3). - P. 813-820.

190. Moore, M. S. Assessing trends in chlamydia positivity and gonorrhea incidence and their associations with the incidence of pelvic inflammatory disease and ec-topic pregnancy in washington state, 1988-2010 / M. S. Moore, M. R. Golden, D. Scholes, [et al.] // Sexually Transmitted Diseases. - 2016. - № 1 (43). - P. 2.

191. Muzny, C. A. Biofilms: An underappreciated mechanism of treatment failure and recurrence in vaginal infections / C. A. Muzny, J. R. Schwebke // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2015.

- № 4 (61). - P. 601.

192. Nunn, K.L. Unraveling the Dynamics of the Human Vaginal Microbiome / K.L. Nunn, L.J. Forney // Yale J Biol Med. - 2016. - № 89 (3). - P. 331-337.

193. Oakeshott, P. Randomised controlled trial of screening for Chlamydia trachomatis to prevent pelvic inflammatory disease: the POPI (prevention of pelvic infection) trial / P. Oakeshott, S. Kerry, A. Aghaizu, [et al.] // BMJ (Clinical research ed.). - 2010.

- № 340. - P. 1642.

194. Oh, H.Y. Association between Obesity and Cervical Microflora Dominated by Lactobacillus iners in Korean Women / S. S. Seo, J. S. Kong, J. K. Lee // J ClinMicro-biol. - 2015. - № 53 (10). - P. 3304-3309.

195. Pelzer, E.S. The fallopian tube microbiome: implications for reproductive health / E. S. Pelzer, D. Willner, M. Buttini, [et al.] // Oncotarget. - 2018. - № 9 (30). -P. 21541- 21551. - (DOI: 10.18632/oncotarget.25059).

196. Petrova, M. I. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health / M. I. Petrova, E. Lievens, S. Malik, [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2015. - № 6. - P. 81.

197. Pincus, M. R. Beyond infectious disease: welcome to the era of population microbiology / M. R. Pincus, Z. Pei // Clin. Lab. Med. - 2014. - № 34(4).

198. Pines, A. Microbiotica in women / A. Pines //Climacteric. - 2015. - № 18 (5).

- P. 666.

199. Quentin, R. Microbiologic basis of diagnosis and treatment of pelvic inflammatory disease / R. Quentin, R. Verdon // Journal De Gynécologie, Obstétrique Et Biologie De La Reproduction. - 2012. - № 8 (41). - P. 850.

200. RCOG, CDC. UK National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease 2011 (updated June 2011) [3^eKTpoHHMÖpecypc] -DOI: http://www.bashh.org/documents/3572.pdf.

201. Reid, G. Microbes central to human reproduction / G. Reid, P. Brigidi, J. P. Burton // Am. J. Peprod. Immunol. - 2015. - № 1 (73). - P. 1.

202. Reimers, L. The Cervicovaginal Microbiota and Its Associations With Human Papillomavirus Detection in HIV-Infected and HIV-Uninfected Women / S. D. Mehta, L. S. Massad, R. D. Burk // J Infect Dis. - 2016. - № 214 (9). - P. 1361-1369.

203. Rezvani, M. Fallopian tube disease in the nonpregnant patient / M. Rezvani, A. M. Shaaban // Radiographics. - 2011. - № 2 (31). - P. 527.

204. Ross, J. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease / J. Ross, S. Guaschino, M. Cusini, J. Jensen. // International journal of STD & AIDS.

- 2018. - № 29 (2). - P. 108-114.

205. Rumyantseva, T. A. Diagnosis of aerobic vaginitis by quantitative real-time PCR / T. A. Rumyantseva, G. Bellen, Y. A. Savochkina, [et al.] // Arch Gynecol Obstet.-2016.- № 294 (1). - P. 109.

206. Rumyantseva, T. A. Utility of microscopic techniques and quantitative realtime polymerase chain reaction for the diagnosis of vaginal microflora alterations / T. A. Rumyantseva, G. Bellen, T. N. Romanuk, [et al.] // J. Low Genit. Tract. Dis. - 2015. - № 19 (2). - P. 124.

207. Rumyantseva, T. Evaluation and subsequent optimizations of the quantitative AmpliSens Florocenosis/Bacterial vaginosis-FRT multiplex real-time PCR assay for diagnosis of bacterial vaginosis / T. Rumyantseva, E. Shipitsyna, A. Guschin, M. [et al.] // APMIS. - 2016. - (DOI: 10.1111/apm.12608).

208. Rumyantseva, T. Evaluation of the new AmpliSens multiplex real-time PCR assay for simultaneous detection of Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, and Trichomonas vaginalis / T. Rumyantseva, D. Golparian, C. S. Nilsson, [et al.] // APMIS. - 2015. - № 123 (10). - P. 879.

209. Salah, R. M. Bacterial vaginosis and infertility: cause or association? / R. M. Salah, A. M. Allam, A. M. Magdy, [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2013.-№ 167 (1). - P. 59.

210. Satterwhite, C. L. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008 / C. L. Satterwhite, E. Torrone, E. Meites, [et al.] // Sexually Transmitted Diseases. - 2013. - № 3 (40). - P. 187.

211. Schindlbeck, C. Diagnosis of pelvic inflammatory disease (PID): intra-oper-ative findings and comparison of vaginal and intra-abdominal cultures / C. Schindlbeck, D. Dziura, I. Mylonas // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2014. - № 6 (289). -P. 1263.

212. Schwebke, J. R. Role of Gardnerella vaginalis in the pathogenesis of bacterial vaginosis: a conceptual model / J. R. Schwebke, C. A. Muzny, W. E. Josey // J Infect Dis.- 2014.- № 210 (3). - P. 338.

213. Sharma, H. Microbiota and pelvic inflammatory disease // H. Sharma, R. Tal, N. A. Clark, [et al.] / Semin. Reprod. Med. - 2014. - № 1 (32). - P. 43-49.

214. Short, V. L. Clinical presentation of Mycoplasma genitalium Infection versus Neisseria gonorrhoeae infection among women with pelvic inflammatory disease / V. L. Short, P. A. Totten, R. B. Ness, [et al.] // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2009. - № 1 (48). - P. 41.

215. Si, J. Prevotella as a Hub for Vaginal Microbiota under the Influence of Host Genetics and Their Association with Obesity / J. Si, J.H. You, J.Yu, [et al.] // Cell Host & Microbe. - 2017. - № 21. - P. 97-105.

216. Sobel, J. D. Mixed vaginitis-more than coinfection and with therapeutic implications / J. D. Sobel, C. Subramanian, B. Foxman // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2013. -№15 (2). - P. 104.

217. Solt, I. The human microbiome and the great obstetrical syndromes: a new frontier in maternal-fetal medicine / I. Solt // Best Pract Res ClinObstetGynaecol. - 2015.

- №29 (2). - P. 165-175.

218. Soper, D. E. Pelvic inflammatory disease / D. E. Soper // Obstet Gynecol.-2010. - № 116 (2 Pt 1). - P. 419.

219. Spencer, T. H. Bacterial isolates associated with pelvic inflammatory disease among female patients attending some hospitals in abuja, Nigeria / T. H. Spencer, P. O. Umeh, E. Irokanulo, [et al.] // African Journal of Infectious Diseases. - 2014. - № 1 (8).

- P. 9.

220. Sweet, R. L. Pelvic inflammatory disease / Infectious diseases of female genital tract, ed. by R.L. Sweet, R.S. Gibbs. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - P. 220.

221. Sweet, R. L. Pelvic Inflammatory Disease: Current Concepts of Diagnosis and Management / R. L. Sweet // Current Infectious Disease Reports. - 2012. - № 14. - P. 194.

222. Sweet, R. L. Treatment of acute pelvic inflammatory disease / R. L. Sweet // Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2011. - (DOI: https://doi.org/10.1155/2011/561909).

223. Swidsinski, A. Polymicrobial Gardnerella biofilm resists repeated intravaginal antiseptic treatment in a subset of women with bacterial vaginosis: a preliminary

report // A. Swidsinski, V. Loening-Baucke, S. Swidsinski, [et al.] / Arch Gynecol Obstet.

- 2015. - № 1 (3). - P. 605.

224. Swidsinski, A. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis // A. Swidsinski, H. Verstraelen, V. Loening-Baucke, [et al.] / PLoS One. - 2013. - № 8 (1): e53997.

225. Taylor, B. D. Does bacterial vaginosis cause pelvic inflammatory disease? // B. D. Taylor, T. Darville, C. L. Haggerty / Sex. Transm. Dis. - 2013. - № 2 (40). - P. 117.

226. Tojo, R. Intestinal microbiota in health and disease: Role of bifidobacteria in gut homeostasis / R. Tojo, A. Suarez, M. G. Clemente, [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - № 41 (20): e15163.

227. Turnbaugh, P. J. The human microbiome project / P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. Hamady // Nature. - 2007. - № 449. - P. 804.

228. Ursell L.K. Defining the human microbiome / L.K. Ursell, J. L. Metcalf, L. W. Parfrey, [et al.] // Natur Reviews Urology. - 2012. - № 70 (Suppl 1). - P. 38-44.

229. Van Oostrum, N. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis / N. van Oostrum, P. de Sutter, J. Meys, [et al.] // Human Reproduction (Oxford, England). - 2013. - № 7 (28). - P. 1809.

230. Van de Wijgert, J.H. The vaginal microbiota: what have we learned after a decade of molecular characterization? / J.H Van de Wijgert, H. Borgdorff, R. Verhelst, [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9 (8).

231. Van de Wijgert, J.H. The global health impact of vaginal dysbiosis / J.H. Van de Wijgert, V. Jespers // Res Microbiol. - 2017. - № 168(9-10). - P. 859-864.

232. Van Houdt, R. Lactobacillus iners-dominated vaginal microbiota is associated with increased susceptibility to Chlamydia trachomatis infection in Dutch women: a case-control study / R. van Houdt, Ma B., S. M. Bruisten., [et al.] // Sex Transm Infect. - 2018.

- № 94 (2). - P. 117-123.

233. Ventolini, G. Obesity and recurrent vulvovaginal bacterial infections in women of reproductive age / G. Ventolini, N. Khandelwal, K. Hutton, [et al.] // Postgrad Med J. - 2017. - № 93. - P. 297.

234. Verstraelen, H. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment / H. Verstraelen, A. Swidsinski // Curr. Opin. Infect Dis. - 2013. - № 26 (1). - P. 86.

235. Walther-Antonio, M.R. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer / M.R. Walther-Antonio, J. Chen, F. Multinu // Genome Med. - 2016. - № 8 (1). - P. 122.

236. Wiesenfeld, H. C. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility / H. C. Wiesenfeld // Obstetrics and Gynecology. - 2012. - № 1 (120). - P. 37.

237. Witkin S.,S. Influence of vaginal bacteria and D- and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: implications for protection against upper genital tract infections / S.S. Witkin, H. Mendes-Soares, I. M. Linhares, [et al.] // mBio - 2013. - № 4(4).

238. Witkin, S.S. The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth / S. S. Witkin // BJOG. - 2015. - № 122. - P. 213-219.

239. Workowski, K. A. Centers for disease control and prevention sexually transmitted disease treatment guidelines / K. A. Workowski, S. M. Berman // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. -2011. - № 3 (53). - P. 59.

240. Workowski, K. A. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. Centers for disease control and prevention / K. A. Workowski, G. A. Bolan // MMWR. Recomm. ReP. - 2015. -№ 61 (64). - P. 759-762.

241. Ziklo, N. Chlamydia trachomatis genital tract infections: when host immune response and the microbiome collide / N. Ziklo, W. M. Huston, J. S. Hocking, [et al.] // Trends Microbiol.- 2016. - № 24 (9). - P. 750.

242. Xholli, A. Seasonal trend of acute pelvic inflammatory disease / A. Xholli, M. Cannoletta, A. Cagnacci // Obstetrics and Gynecology. - 2014. - № 289 (5). - P. 10171022.