Молекулярно-генетическая диагностика и профилактика наследственных форм рака молочной железы у женщин в Кыргызстане тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Макиева Кыял Болотбековна

• Макиева Кыял Болотбековна
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Макиева Кыял Болотбековна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Рак молочной железы (РМЖ)

1. 2 Канцерогенез

1.3 Наследственный рак молочной железы

1.4 Гены ВЯСЛ1 и ВЯСЛ2

1.5 Ген репарации ДНК ХЯСС1

1.6 РМЖ ассоциированный с мутациями в гене ТР53

1.7 Спорадический РМЖ

1.8 Исследование полиморфизмов в генах предрасположенности, ассоциированных с риском развития РМЖ

1.9 СНЕК-ассоциированный РМЖ

1.10 Фенотип наследственных опухолей молочной железы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1 Характеристика пациентов

2. 2 Анализ первичной структуры генов ВЯСЛ1, ВЯСЛ2, СНЕК2

2.3 Анализ структуры генов ТР53, ХЯСС1, ЫОЫ2

2. 4 Статистическая обработка результатов

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РМЖ В КЫРГЫЗСТАНЕ

3.1 Общая характеристика РМЖ в целом по Кыргызстану

3.2 Возрастные особенности заболеваемости РМЖ

3.3 Этнические различия заболеваемости РМЖ

3.4 Тренды заболеваемости РМЖ в Кыргызстане и прогноз

до 2018 года (на 5 лет)

3. 5 Региональные особенности заболеваемости РМЖ в Кыргызстане

3.5.1 РМЖ в северо-центральном регионе

3.5.2 РМЖ на юге Кыргызстана

3. 6 Картограмма заболеваемости РМЖ в Кыргызстане

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Роль факторов внешней и внутренней среды в развитии РМЖ

4.2 Роль лабораторных методов при диагностике РМЖ

и их характеристика

4.3 Роль иммуногистохимического исследования

послеоперационного материала

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1 Исследование генов ВЯСЛ1, ВЯСЛ2 и СНЕК2

5. 2 Полиморфные варианты в гене ХЯСС1

5.3 Полиморфные варианты в гене ТР53

5. 4 Полиморфные варианты в гене МЮМ2

5.5 Ассоциация вариантов полиморфизма генов ХЯСС1,

МЮМ2, ТР53 и риск развития РМЖ

Глава 6. КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РМЖ

6.1 Возрастные характеристики РМЖ у носителей

генетических полиморфизмов

6.2 Гистологические и иммуногистохимические характеристики опухолей молочной железы у носителей полиморфных локусов

генов ХЯСС1 (Arg399Gln), ТР53 (А^72Рш) и MDM2(T309G)

6.3 Молекулярно-генетический «портрет» носительницы полиморфизмов

6.4 Медико-генетическое консультирование

в Кыргызской Республике

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС азиатский стандарт

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГП грубый показатель

ДИ доверительный интервал

ЕС европейский стандарт

ИДР инфильтративно-дольковый рак

ИПР инфильтративно-протоковый рак

КР Кыргызская Республика

МЖ молочная железа

МС мировой стандарт

НРМЖ наследственный рак молочной железы

НС национальный стандарт

о.е. оптические единицы

ОНП однонуклеотидный полиморфизм

ПДРФ пплиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПМЗН первично-множественные злокачественные новообразования

ПЦР полимеразная цепная реакция

РЖ рак желудка

РМЖ рак молочной железы

РП рецептор прогестерона

РСК раковые стволовые клетки

РСМЖ раковые стволовые клетки молочной железы

РТК рак толстой кишки

РСКМЖ раковые стволовые клетки молочной железы

РЭ рецептор эстрогена

РЭА раково эмбриональный антиген

РЯ рак яичников

СП стандартизованный показатель

СК стволовые клетки

СКМЖ стволовая клетка молочной железы

СЛФ синдром Ли-Фраумени

СП стандартизованный показатель

т.п.н. тысяч пар нуклеотидов

Т Т пр темп прироста

УАПК универсальный аппаратно-программный комплекс

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКО экстракорпоральное оплодотворение

XRCC1

ATM BIC

database BRCA1/2 СА125,

CHEK2 ER

HER2/neu

MDM2

MMEJ

MLPA

OR PALB

PR

PTEN

TN ТР53

X-ray cross-complementing group I gene - ген репарации комплементарных повреждений ДНК в результате рентгеновского излучения у китайских хомячков, группа I

Ataxia-telangiectasia mutated gen - мутированный ген атаксия-телеангиэктазия

Breast Cancer Information Core Databas - основная база данных о раке молочной железы

Breast cancer 1 gene - ген рака молочной железы 1/2

Cancer antigen - антиген рака

Checkpoint kinase 2 - контрольная киназа

Estrogen receptor - рецептор эстрогенов

human epidermal growth factor receptor-2 -рецепторы

эпидермального фактора роста

Mouse double minute 2 - клеточный гомолог большого Т-антигена папововирусов

Microhomology-mediated end joining - оконечное присоединение на основе микрогомологии Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification -мультиплексная лигазная цепная реакция Odds ratio - отношение шансов

Partner and localizer of BRCA - партнер и локализатор гена рака молочной железы

Progesteron receptor - прогестероновый рецептор Phosphatase and tensin homolog - фосфатаза c двойной субстратной специфичностью, гомолог тензинов Triple-negative tumor - трижды негативный рак Tumor protein p53 - опухолевый белок

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая диагностика и профилактика наследственных форм рака молочной железы у женщин в Кыргызстане»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) является важной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на прогресс в области биологии и генетики и значительные достижения в клинических исследованиях и лечения онкологических заболеваний, проблема ранней диагностики и соответственно хороших результатов лечения РМЖ продолжает оставаться чрезвычайно актуальной [5, 26, 31].

В структуре онкологической заболеваемости опухоли органов женской репродуктивной системы занимают лидирующее место. И наиболее распространенным из них является рак молочной железы. В России в структуре онкологической заболеваемости среди женщин РМЖ занимает первое место -19,8. В Кыргызстане заболеваемость РМЖ считается минимальной среди стран СНГ - 24 случая на 100 000 человек [2]. Однако в общей структуре онкозаболеваемости в республике процентность РМЖ не считается столь уж незначительной - 16,6%, т.е. ненамного меньше, чем в России. Если же брать в расчет количество российского и кыргызского населения, то становится очевидно, что эта процентность просто запредельная. При этом заболеваемость по сравнению с предыдущим десятилетием выросла на 26,4 % (с 14,20/0000 до 19,30/0000 соответственно). Одновременно с ростом заболеваемости растет и смертность от РМЖ. Удельный вес больных с 1-11 стадиями процесса остался на прежнем уровне (67,19 % в 2004 г. против 67,99% - в 2014 г., а это показатель ранней выявляемости [2, 3].

С позиции стратегии противораковой борьбы в перспективе нельзя ожидать существенных сдвигов в снижении смертности населения от рака только за счет совершенствования методов лечения. Неудачи в попытках улучшить выживаемость онкологических больных связаны с отсутствием надежных скрининговых программ, позволяющих выявлять злокачественные опухоли на ранних стадиях [25, 69, 77, 103, 166, 196].

С этих позиций чрезвычайно интересным является использование моделей первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН). [10, 14, 28, 32, 39, 47, 64, 96].

Результаты исследований последних лет все чаще определяют РМЖ как одно из проявлений различных наследственных синдромов, поэтому риск развития полинеоплазий становится выше для лиц из наследственно отягощенных семей [14, 15, 61, 107, 124, 140, 167]. Однако более объективными критериями для формирования групп повышенного риска развития злокачественных новообразований (как солитарных, так и первично-множественных) является ДНК-диагностика их наследственных форм [24].

Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований явилось открытие генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2, врожденные мутации которых ассоциированы прежде всего с развитием наследственных форм рака молочной железы и рака яичников [16, 111, 132]. Выявление подобных мутаций у больных используется и для оценки риска развития рака указанных локализаций у их ближайших родственников, что позволяет выявлять практически здоровых носителей мутаций [25, 118, 182].

Необходимо указать, что на сегодняшний день число работ, посвященных вопросам изучения частоты встречаемости мутаций в генах БЯСЛ1/2 и СНЕК2 среди больных раком яичников, особенно при полинеоплазиях, невелико [43, 79, 125, 174].

Таким образом, дальнейшие поиски в области молекулярной генетики и формирование «групп риска» по развитию как единственных, так и первично-множественных новообразований необходимы не только для заболевших пациентов, но и для их практически здоровых родственников, у которых еще не возникла опухолевая патология. Разработка комплекса профилактических мероприятий позволит предотвратить возникновение заболевания и/или выявить его на более ранних стадиях процесса [43, 114, 118, 121, 164].

Однако в литературе неоднозначны мнения клиницистов относительно алгоритма использования дополнительных современных диагностических

методик. До сих пор многие из них не нашли широкого применения в практической медицине, между тем вопрос ранней диагностики спорадического РМЖ остается предметом оживленных обсуждений и дискуссий. В связи с чем нам представляется своевременным рассмотрение данной проблемы в свете клинико-генетических аспектов.

По данным литературных источников, на сегодняшний день описано около 200 наследственных онкологических синдромов, а для 70 из них известны гены, структурные нарушения в которых приводят к развитию онкологических заболеваний. Самым широко освещенным в медицинской литературе является наследственный рак молочной железы и/или яичников (НРМЖ/РЯ). Картирование генов стало одним из основных достижений молекулярной генетики [26, 104].

В 1994 г. У. М1И с соавт. выделил и картировал ген ВЯСЛ1 в области хромосомы 17q21 [159]. Затем спустя два года был клонирован второй ген -ВЯСЛ2, который локализовался в районе хромосомы 13д12 [197]. Результаты клонирования были подтверждены при анализе мутаций в этих генах у больных с семейной историей рака молочной железы [197]. С мутациями в гене ВЯСЛ1 связана большая часть наследуемых форм рака молочной железы и/или яичников [105]. Высокопенетрантными являются терминальные мутации генов ВЯСЛ1 /2 и приводят к 50-90 % риску возникновения заболевания [208].

При синдроме Ли-Фраумени рак молочной железы является наиболее частой онкопатологией. За счет значительного риска возникновения РМЖ в молодом возрасте (20-40 лет) пенетрантность мутаций в гене ТР53 очень высока и достигает у женщин почти 100 %. В последние годы накоплена значительная информация о структурных особенностях генов ВЯСЛ1, ВЯСЛ2 и ТР53, спектре мутаций, распределении мутаций в различных популяциях. Такие данные представляют несомненный интерес как с фундаментальной точки зрения, так и для решения практических задач медицины [55].

Вместе с тем мутации в известных генах не охватывают весь спектр семейного рака молочной железы. По этой причине проводятся исследования

по идентификации дополнительных генов и поиск нового гена высокого риска рака молочной железы. Есть данные, что наследственную предрасположенность к раку молочной железы могут обусловливать варианты в нескольких генах (полигены), которые в отдельности приводят к невысокому риску. Действуя совместно, генетические варианты могут обеспечивать мультипликативный эффект в отношении риска развития рака [25].

Наследование BRCA-мутации в семьях с наследственной предрасположенностью гетерогенно как по отягощенности раком молочной железы наряду с раком яичников, так и по числу пораженных заболеванием членов семьи. Такие семейные характеристики могут определяться как в носительстве мутации в одном из генов предрасположенности, свойством самой мутации, так и наследованием других низкопенетрантных генетических вариантов [133].

Изучение генетических причин модификации риска возникновения РМЖ на сегодняшний день является наиболее значимым. Есть мнение, что механизмом такой модификации может стать влияние аллелей других генов, а их продукт в свою очередь обладает измененной функциональной активностью. Особо важной задачей является идентификация и выяснение роли вариантов известных генов. В качестве таких аллелей могут выступать полиморфные варианты в генах ХЯСС1, МБМ2, ТР53 [133].

На сегодняшний день имеется множество работ в этом направлении, но этого недостаточно для окончательного решения данного вопроса. Определение корреляции генотип-фенотип необходимо для персонифицированного подхода в диагностике и лечении, для прогнозирования риска возникновения рака определенной локализации.

Важно отметить, что возможности ранней диагностики РМЖ в значительной степени не реализованы. Особенно это проблема актуальна для Кыргызстана, где до 61,3 % первичных больных выявляется с Ш-1У стадиями заболевания.

Правильное представление о причине и патогенетических механизмах в каждом индивидуальном случае предопределяет выбор генеральной стратегии поведения в диагностике и соответственно лечении пациентов с РМЖ в общем.

Таким образом, важность изучения генов, ассоциированных с риском развития РМЖ, обосновано более ранним возрастом развития наследственного рака молочной железы, его значительной доли в структуре заболеваемости. Наличие алгоритма проведения ДНК-диагностики с учетом индивидуального и семейного анамнеза для выявления наследственной предрасположенности к раку молочной железы позволит создать базу для медико-генетического консультирования на принципиально новой основе.

Цель исследования: выявление клинико-генетической гетерогенности наследственных форм РМЖ на основе ДНК-диагностики и разработка стратегии по профилактике и ранней диагностике РМЖ.

Задачи исследования:

1) изучить эпидемиологические и возрастные особенности заболеваемости РМЖ в Кыргызстане;

2) определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов ВЯСЛ1, ВЯСЛ2, ХЯСС1, ТР53, МЮМ2 у женщин с РМЖ и в контрольной группе;

3) провести анализ генетической структуры по исследованным полиморфным сайтам у группы женщин с РМЖ и в контрольной группе;

4) идентифицировать ассоциации полиморфных локусов, статистически значимо влияющих на риск развития спорадических и генетических форм РМЖ у женщин;

5) определить клиническую значимость наличия полиморфизма изученных генов и их связи с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания;

6) разработать структурные схемы алгоритмов первичной и уточняющей диагностики злокачественной патологии молочных желез.

Научная новизна полученных результатов.

В результате анализа эпидемиологических особенностей заболеваемости раком молочной железы в Кыргызстане впервые выявлено повышение заболеваемости РМЖ у всего женского населения в динамике за период с 2008 по 2013 гг. в 2,6 раза. Чем выше уровня моря находился район проживания, тем меньше показатель заболеваемости РМЖ.

Впервые в Кыргызстане определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов БЯСЛ1, БЯСЛ2, CHEC2 у женщин, больных раком молочной железы, и в контрольной группе. По исследованным локусам БЯСЛ1 (185delAG, T300G, 4153delA, A4158G, 5382^), БЯСЛ2 (617delT), СНЕК2 (1100delC) изменений не найдено, но созданный банк крови больных РМЖ позволит вести дальнейшие научные поиски.

Впервые проведена идентификация полиморфных локусов генов ХЯСС1, ТP53, МБМ2. Выявлено, что полиморфный локус Arg399Gln гена ХЯСС1 у больных РМЖ и контрольной группы значимо различаются. Гетерозиготный генотип Arg399Gln и аллель 399Gln гена ХЯСС1 статистически достоверно чаще встречались у женщин с РМЖ по сравнению с контрольной группой (р <0,05) в 2,77 раз. Также выявлено, что полиморфные локусы А^72Рго гена Р53 и T309G гена МБМ2 в отдельности не ассоциированы с РМЖ.

При комбинации полиморфных сайтов локусов генов ХЯСС1, ТР53, МБМ2 впервые выявлено, что полиморфизм гена ХЯСС1 аллель 399Gln гетерозиготный генотип Arg399Gln, а также сочетание гетерозиготных генотипов Arg399Gln/Arg72Pro генов ХЯСС1/Р53 (ОР=3,98; р=0,0059) и Л^399 Gln/ Т309G генов ХЯСС1/МБМ2 имеют высокую степень развития и генетических форм РМЖ. Наибольший вклад в относительный риск развития РМЖ вносит комбинация гетерозиготных вариантов

Arg399Gln/Arg72Pro/Т309G трех генов ХЯСС1/ТР53/МОМ2.

Определена клиническая значимость наличия полиморфизма изученных генов и их связь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания.

Разработан алгоритм первичной генетической диагностики злокачественной патологии молочных желез.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Выявленные полиморфизмы генов в популяции женщин титульной национальности позволяют широко использовать генетические тесты для профилактического выявления и создания группы рисков среди женщин с отягощенным наследственным анамнезом.

Для сформированной группы риска больных должны проводиться профилактические мероприятия и диспансерное наблюдение с целью раннего выявления предраковых состояний молочной железы.

Раннее выявление предраковых состояний позволит врачам ограничиться малыми, т.е. органосохраняющими операциями. Это будет выгодно для пациентки в эстетическом и экономическом плане.

Открытие данных полиморфизмов в популяции кыргызских женщин расширяет возможности онкологов по медико-генетическому консультированию.

Отсутствие полиморфизмов и мутаций у женщин кыргызской национальности в наиболее изученных генах ВЯСЛ1 (по локусам:185de1AG, Т3000, 4153ёе1А, А4158^ 53821шС), ВЯСЛ2 (6Ше1Т), СНЕК2 (1100ёе1С) по наиболее частым локусам, находимом у европейской популяции женщин, не исключает возможности дальнейшего изучения, но показывает отсутствие значимости исследования данных локусов в Кыргызстане.

Предложенный дизайн алгоритма исследования генетических полиморфизмов позволяет использовать полиморфизм по локусам А^399 G1n/Arg72Pro/Т309G трех генов ХЯСС1/ТР53/МВМ2., как маркеры диагностики рака молочной железы, различающие злокачественную опухоль с высокой долей чувствительности до 87,8% и специфичностью 91%.

Созданный банк образцов ДНК-пациентов с РМЖ позволит проводить исследования в поисках других генетических маркеров, что в дальнейшем упростит научные поиски для будущих исследователей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Полиморфизм гена ХЯСС1 аллель 399G1n гетерозиготный генотип Arg399G1n, (ОР=2,77; р=0,001) и сочетание гетерозиготных генотипов и Arg399G1n/Т309G генов ХЯСС1/МОМ2 (0Р=3,0; р=0,0034) повышает риск развития РМЖ у женщин кыргызской популяции в три раза.

2. Сочетание гетерозиготных генотипов Arg399G1n/Arg72Pro генов ХЯСС1 /ТР 53 (ОР=3,98; р=0,0059) повышает риск развития РМЖ в четыре раза.

3. Наибольший вклад в относительный риск развития РМЖ вносит комбинация гетерозиготных вариантов Arg399G1n/Arg72Pro/Т309G трех генов ХЯСС1/ТР53/МБМ2. При одновременном носительстве неблагоприятных гетерозиготных генотипов этих генов риск развития РМЖ увеличивается более чем в шесть раз (ОР=6,4%; р=0,025).

4. Существуют значительные различия во встречаемости мутаций и полиморфизмов по сравнению с европейской и даже южно-азиатской популяциями. Наблюдаемые различия необходимо учитывать при формировании систем молекулярно-генетического обследования.

5. Найденные полиморфизмы позволяют считать их характерными для всех женщин кыргызской национальности, что позволяет формировать системы диагностических маркеров, и это облегчает возможности персонифицированного подхода в диагностике.

Личный вклад автора в получение научных результатов.

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора: на этапах постановки цели и задач, разработки методов и их выполнения, проведения исследований, обработки, анализа и обобщения полученных результатов, написания и оформления рукописи.

Апробация результатов исследования.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены: на научной конференции молодых ученных и сотрудников медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского университета (Бишкек, 2012); научном совете медфакультета Кыргызско-Российского Славянского университета

(2012); межотделенческой конференции с участием кафедр онкологии, лучевой диагностики Кыргызской государственной медицинской академии, Кыргызско-Российского Славянского университета, врачей Национального центра онкологии МЗ КР (НЦО МЗ КР), сотрудников Кыргызского государственного медицинского института переподготовки кадров и повышения квалификации (КГМИПКиПК); на 4-м международном форуме «Медицина молочной железы» (Москва, 2016).

Опубликованность результатов.

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 10 -в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты внедрены в практическую деятельность Маммологического центра НЦО МЗ КР, использованы в отделении хирургии Государственного учреждения «Клиническая больница Управления делами Президента и Правительства Кыргызской Республики», а также в Ошском межобластном центре онкологии.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных в работе материалов и методов исследования, результатов исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, содержит 50 рисунков и 44 таблицы. Список цитируемой литературы включает 221 источник.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Рак молочной железы (РМЖ)

РМЖ на сегодня - одно из самых распространенных онкологических заболеваний в мире, ежегодно выявляется около 1,7 млн случаев (GloboCAN, 2012), в структуре онкологической заболеваемости РМЖ занимает первое место в большинстве экономически развитых стран [219].

В Кыргызской Республике (КР) РМЖ также занимает лидирующее положение как в структуре заболеваемости женского населения злокачественными новообразованиями (19,0 %), так и в структуре смертности от них (15,9 %). В 2013 году в Кыргызстане было зарегистрировано 286 новых больных РМЖ [3].

Определяющим фактором для прогноза течения заболевания является исходная стадия РМЖ: чем позже ставится диагноз, тем выше стоимость лечения и ниже его эффективность. Согласно данным по РМЖ, при I стадии 5-летний срок переживают 90-95 % больных; при IV стадии - менее 10 %. В Кыргызской Республике запущенность (т.е. выявление заболевания на Ш-^ стадиях) при РМЖ опеределяется как высокая, в 2013 г. она составила 36,1 % [220, 221]. Большинство авторов, изучавших данную нозологию, объясняют такое положение несовершенством существующих методов диагностики [75, 96, 104, 125, 171, 192, 200].

1.2 Канцерогенез

Общая концепция канцерогенеза на современном этапе рассматривается как каскад последовательных событий, обусловленных негативными влияниями ряда экзогенных и эндогенных факторов, развертывающихся на уровнях целостного организма, его различных подсистем, в том или ином

органе-мишени, собственно в клетке и ее протективно-туморогенном микроокружении, служащем своеобразным матриксом.

Следствием этих воздействий являются различные повреждения цитоплазматических структур и ядерного аппарата клетки, которые в конечном итоге приводят к инициальным генным мутациям и последующей раковой трансформации. Это развитие событий в настоящее время подтверждено многочисленными морфологическими, экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями и является общепризнанным [50, 53, 68, 75, 80, 123, 145]. Однако индивидуальные механизмы «первичного толчка», время его начала остаются по-прежнему неизвестными.

Интенсивно обсуждаются и новые данные о роли стволовых клеток, которые вследствие тех же канцерогенных факторов «просыпаются» или дедифференцируются, превращаясь в раковые [87, 160, 169, 188]. Очевидно, что «зачатие» и развитие злокачественного роста невозможно без вовлечения в него практически всех систем организма, девиации, извращения метаболических путей и интимных механизмов функционирования клетки.

В настоящее время существуют две основные теории возникновения новообразований - это теория моноклонального происхождения и теория опухолевого поля [120, 207].

Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений («многократные толчки») [177, 193].

В теории «опухолевого поля» канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника [46, 139].

Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли («многократные толчки»). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике [192, 209]. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболеваемостью раком молочной железы) [158, 189, 209].

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и «опухолевого поля» в настоящее время предложен ряд других концепций.

В теории генетических мутаций нарушения в геноме обусловлены наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, что вызывает неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены [51, 131, 165, 190, 204]. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста.

Активация - это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: 1) мутация прото-онкогенов; 2) транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; 3) вставка онкогенного вируса в активную часть

генома; 4) амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); 5) вставка вирусных онкогенов; 6) дерепрессия (потеря супрессорного контроля) [25, 71, 109, 147, 164, 178, 108].

Возникающий функционально активированный ген называется «активированный онкоген» (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно) или как клеточный онкоген. Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток.

Таким образом, на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей) [147, 178, 190, 206].

Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены [178]. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов [138, 163, 178, 180, 192].

В результате появления в организме клеток, в которых нарушена регуляция сигнальных путей, контролирующих размножение, жизнеспособность, дифференцировку и миграцию, возникают злокачественные новообразования [19, 116]. Вышеуказанные изменения, накапливаясь, образуют клеточные клоны с неограниченным пролиферативным потенциалом, которые

способны выходить за пределы собственной ткани. Вследствие длительной эволюции первичных неопластических клонов формируются опухоли, которые способны уничтожить организм [85].

Если нарушена работа систем, которые поддерживают целостность генома, то в этом случае резко повышается вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений, способствующих развитию из нее злокачественной опухоли. Неотъемлемым этапом онкогенеза, является мутация, которая обеспечивает неуклонную прогрессию опухолей. В норме в контроле целостности генома участвуют терминальные 20 инактивирующих мутаций генов, продукты которых приводят к наследственным синдромам, характеризующимся генетической нестабильностью клеток организма, а также повышенной вероятностью их злокачественной трансформации и развития опухоли [85].

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления генетических изменений, который приводит к различным нарушениям основополагающих внутриклеточных процессов: регуляция нормального клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки и морфогенетических реакций клетки. Здесь особо важная роль принадлежит нарушению функций опухолевых супрессоров и протоонкогенов [19, 131, 178].

Основываясь на данных анализа литературы о детских эмбриональных новообразованиях A.G. Knudson и L.C. Strong 1972 году пришли к выводу, что опухоли одной и той же локализации могут быть как наследственными, так и ненаследственными, т.е спорадическими. Необходимая для инициации канцерогенеза мутация гена-супрессоров опухолевого роста может происходить как в половой, так и в соматической клетке [136]. По мнению авторов, терминальная мутация обусловливает наследственную предрасположенность к возникновению злокачественной опухоли. Но как показывают многочисленные исследования для малигнизации клетки единственного мутационного события недостаточно. Для этого нужны множественные генетические и эпигенетические события, а также мутация во

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Макиева Кыял Болотбековна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян, Н.А. Эколого-физиологические механизмы и критерии адаптации человека и животных к гипоксии / Н.А. Агаджанян / Физиологические и клинические проблемы адаптации организма человека и животных к гипоксии, гипертермии, гиподинамии и неспецифического восстановления: материалы II Всесоюзного симпозиума. - М.: Ун-т дружбы народов им. П. Лумумбы, 1978. -С. 103-107.

2. Аксель, Е.М., Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2004 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2006. - Т.17 (№ 3) (прил.1). - С. 45-77.

3. Аксель, Е.М., Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов. - М.: ИГ РОНЦ; 2014. - 226 с.

4. Ахтямов, М.Г. Роль кислородного режима внешней среды и организма в возникновении, развитии и географической распространенности злокачественных новообразований у людей и животных: автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 14.00.14 / М.Г. Ахмятов; НИИ онкологии. - СПб, 1991. - 50 с.

5. Барышников, А.Ю. Взаимоотношения опухоли и иммунной системы организма / А.Ю.Барышников // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4 (№ 3). -С. 127-129.

6. Большее, Л.Н. [соавт.] Таблицы математической статистики / Л.Н. Большев, Н.В. Смирнов. - М.: Наука; Главн. ред. физ.-мат. лит., 1983. -416 с.

7. Василевский, М.Г. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мужчин и женщин Кыргызстана / М.Г. Василевский // Актуальные вопросы современной онкологии: сборник научных трудов / Под ред. Х.С. Бебезова. - Бишкек, 1998. - С. 20-25.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 334 с.

9. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. - М.: Изд-во ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 240 с.

10. Зимневич, В.М. О проблеме первично-множественных злокачественных опухолей / В.М. Зимневич // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2003. - Т. 2 (№27). - С. 9-11.

11. Игисинов, Н.С. Эпидемиология рака молочной железы в горных регионах Кыргызстана: дис. ...канд. мед. наук: 14.00.14 / Н.С. Игисинов; Кыргызская государственная медицинская академия. - Аламаты, 1999. - 148 с.

12. Игнатьев, Е.И. Медицинская география и глобальные проблемы современности / Е.И. Игнатьев // Региональные проблемы медицинской географии: тезисы докладов VII Всесоюзной конференции по медицинской географии (Ленинград, октябрь, 1987). - Л.: АН СССР, ГО СССР Ленинград, 1987. - С. 5-6.

13. Имянитов, Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11(№ 4). - С. 258-264.

14. Казубская, Т.П. Генетические основы этиологической гетерогенности злокачественных новообразований: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12; 03.02.07 / Т.П. Казубская; Рос. акад. мед. наук, ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - М., 2010. -280 с.

15. Карпович, М.П. Сравнительная характеристика клинических, морфологических и прогностических особенностей семейного и спорадического рака молочной железы / М.П. Карпович // Вестник Онкологического науч. центра РАМН. - 1999. - №4. - С. 38-41.

16. Карпухин, А.В. [соавт.]. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы / А.В. Карпухин, А.Н. Логинова, Е.Н. Хомич, Н.И. Поспехова // Медицинская генетика. - 2002. - Т.1(№6). - С. 254-261.

17. Келлер, А.А. Региональная медицинская география: состояние, перспективы, проблемы / А.А. Келлер // Региональные проблемы медицинской географии: тезисы докладов VII Всесоюзной конференции по медицинской географии (Ленинград, октябрь, 1987). - Л.: АН СССР, ГО СССР Ленинград, 1987. - С. 7-8.

18. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов: научное исследование / В.И. Киселев, ЕЛ. Муженек. - М.: [б.и.], 2011. - 16 с. [Электронная версия]. - Режим доступа: http://ilmixgroup.ru/publ/RMJ_6%5B1%5D.pdf

19. Канцерогенез: учебник для вузов / Под ред. Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - 576 с.

20. Копнин, Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза / Б.П. Копнин / Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. М.И. Давыдова; ГУ РОНЦ им. Блохина РАМН. - М.: РЛС-Пресс. - 2004. - С.34-53 [1456 с.].

21. Копнин, Б.П. Нестабильность генома и онкогенез / Б.П. Копнин // Молекулярная биология. - 2007. - Т.41(№2). - С.369-380.

22. Кулиш, О.П. [соавт.]. Влияние условий высокогорья на развитие опухолевого процесса (в эксперименте) / О.П. Кулиш, Н.Н. Заречнова, К.А. Галкина // Здравоохранение Киргизии. - 1986. - № 4. - С.28-32.

23. Любченко, Л.Н. [соавт.]. Клинико-молекулярные аспекты наследственного рака молочной железы / Л.Н. Любченко, С.М. Портной, Н.И. Поспехова и др. // Молекулярная медицина. - 2007. - Т.1. - С.8-17.

24. Любченко, Л.Н. Генетическое тестирование при наследственном раке молочной железы /Л.Н. Любченко // Практическая онкология. - 2014. - Т.15 (№3). - С. 107-117.

25. Любченко, Л.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы / Л.Н. Любченко, Р.Ф. Гарькавцева / Рак молочной железы: [экспериментальные исследования]; Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М.: РАМН, 2005. -С. 198-209. [480 с.].

26. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14, 03.00.15 / Л.Н. Любченко; Рос. онкол. науч. центр им. Н.Н. Блохина РАМН. - М., 2009. - 50 с.

27. Мартынова, З.И. Использование методов медицинской географии при эпидемиологических исследованиях злокачественных новообразований / В кн.:

Эпидемиология рака в странах СЭВ / З.И. Мартынова, М.А. Раху, А.В. Чаклин; Под ред. А.В. Чаклина. - М.: Медицина, 1979. - С. 86-100. [376 с.].

28. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / Пер. с англ. С.А. Тюляндин, Д.А. Носов, Н.И. Переводчикова. - М.: ИГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

29. Миррахимов, М.М. Биологические и физиологические характеристики жителей высокогорья Тянь-Шаня и Памира / М.М. Миррахимов // В кн. : Биология жителей высокогорья / П. Бейкер, А.Г. Поусон, К. Джест и др.; Под ред. П. Бейкера; Пер. с англ. Е.Б. Гиппенрейтера, Е.З. Годиной; [Под ред. и с предисл. М.М. Миррахимова]. - М.: Мир, 1981. - С.39-53 [392 с.].

30. Миррахимов, М.М., Гольдберг, П.Н. Горная медицина /М.М. Миррахимов, П.Н. Гольдберг. - Фрунзе: Кыргызстан, 1978. - 182 с.

31. Опухолевый рост. Патология: в 2 т. Т.1 / Под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова. - М.: ГОЭТАР-МЕДИА, 2008. - 526 с.

32. Петров, С.В., Райхлин, Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Рахлин. - Казань: Титул, 2004. - 451 с.

33. Петрова, Г.В. [соавт.]. Характеристика и методы расчета статистических показателей, применяемых в онкологии / Г.В. Петрова, О.П. Грецова, В.В. Старинский, Н.В. Харченко, В.М. Мерабишвили. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2005. - 39 с.

34. Поспехова, Н.И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики: дис. ... д-ра биол. наук: 03.02.07 / Н.И. Поспехова; Медико-генетич. науч. центр РАМН. - М., 2011. - 260 с.

35. Поляков, К.В. Непальпируемый рак молочной железы. Клиника, диагностика, лечение: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / К.В. Поляков; ГУ Рос. онкол. научный центр РАМН. - М., 2006. - 91 с.

36. Рекомендация «О стандартизации международной статистики в области науки и техники» ЮНЕСКО / Международные нормативные акты ЮНЕСКО. - М.: Логос, 1993. - С.556-570.

37. Рященко, С.В. Некоторые вопросы теории и практики региональных медико-географических исследований / С.В. Рященко // Региональные проблемы медицинской географии: тезисы докладов VII Всесоюзной конференции по медицинской географии (Ленинград, октябрь, 1987). - Л.: АН СССР, ГО СССР Ленинград, 1987. - С. 8-9.

38. Саравайская, Л.И. Опыт разработки методики анализа медико-биологических явлений в медицинской географии / Л.И. Сарайская // Региональные проблемы медицинской географии: тезисы докладов VII Всесоюзной конференции по медицинской географии (Ленинград, октябрь, 1987). - Л.: АН СССР, ГО СССР Ленинград, 1987. - С. 17-18.

39. Сельчук, В.Ю., Попова, Т.Н., Аверьянова, С.В. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования репродуктивной системы у женщин / В.Ю. Сельчук, Т.Н. Попова, С.В. Аверьянов // Российский онкологический журнал. - 2001. - №3. - С. 18-21.

40. Сиротин, Н.Н. Патологическая физиология экстремальных состояний / Н.Н. Сиротин; [Под ред. П.Д. Горизонова]. - М.: Медицина, 1973. - 383 с.

41. Тимофеева, А.А. [соавт.]. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов гена XRCC1 у детей корреного и пришлого населения кемеровской области / А.А. Тимофеева, В.И. Минина, В.Г. Дружинин, А.В. Ларионов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Т.1(№7). - С. 1653-1656.

42. Туркевич, А.М. Самунджян, Е.М. Гормоны и канцерогенез / А.М. Туркевич, Е.М. Самунджян. - Киев: Наука, 1975. - 166 с.

43. Федорова, О.Е., [соавт.]. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) / О.Е. Федорова, Л.Н. Любченко, Л.Н. Паяниди // Молекулярная биология. - 2007. - Т.4 (№1). - C.37-42.

44. Ходжамбердиев, Б.И., Исабаева, В.А. [соавт.]. Медицинская география Киргизии / Б.И. Ходжамбердиев, В.А. Исабаева, И.Б. Ходжабердиев. - Фрунзе: Кыргызстан, 1984. - 254 с.

45. Чаклин, А.В. Пути и методы изучения эпидемиологии злокачественных опухолей в СССР / А.В. Чаклин // Эпидемиология рака в СССР и США. - М.: Медицина, 1989. - С. 32-45 [384 с.].

46. Чехун, В.Ф., Шербан, С.Д., [соавт.]. Гетерогенность опухоли -динамичное состояние / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан, З.Д. Савцова // Онкология. -2012. - Т.14 (№1). - С. 4-12.

47. Чиссов, В.И. [соавт.]. Развитие учения о первичной множественности злокачественных опухолей. Первично-множественные злокачественные опухоли / Руководство для врачей / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк; [Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга]. - М.: Медицина, 2000. С. 7-29 [385 с.].

48. Albano W., Recabaren J., Lynch H. et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon / W.Albano, J.Recabaren, H.Lynch // Cancer. 1982. -Vol. 50. - P. 360-363.

49. Al-Hajj M., Clarke M.F. Self-renewal and solid tumor stem cells / M. Al-Hajj, M.F. Clarke // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 7274-7282.

50. Alphonso A., Alahari S.K. Sromal Cells and Integrins: Conforming to the Needs of the Tumor Microenvironment / A.Alphonso, S.K. Alahari // Neoplasia. -2009. - № 11. - Р.1264-1271.

51. Alvarado C., Beitel L.K., Sirkar K., et al. Somatic mosaicism and cancer: a micro-genetic examination into the role of the androgen receptor gene in prostate cancer / C. Alvarado, L.K.Beitel, K. Sirkar // Cancer Res. - 2005. - Vol/ 65(№18)/ -Р. 8514-8518.

52. Amit M.J., et al. ТР 53 R72P and MDM2 Snp 309 polymorfisms and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal cancer study / M.J.Amit, B.Sanjeev, O.Keizo, T.Masao, K.Yoshihiro, Y M.oshihiro, O.Takeshi, I.Koji, F. Kitaroh, M. Takafumi, Y.Yonichi. // Clin Oncol. - 2011. - № 41. - Р. 232-238.

53. Anisimov V. N. Biology of Aging and Cancer / V.N. Anisimov // Cancer Control. - 2007. - Vol. 14(№ 1). - Р.16-31.

54. Antoniou A.C. et al. Risk models for familial ovarian and breast cancer / A.C.Antoniou, S.A.Gayther, J.F.Stratton, B.A.J. Ponder., D.F. Easton // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol.18. - P.173-190.

55. Antoniou A.C. et al. A compre-hensive model for familial breast cancer in corporating BRCA1, BRCA2 and other genes / A.C.Antoniou, P.D.P.Pharoah, G. McMullan // British Journal of Cancer. - 2002. - Vol.86. - P.76-83.

56. Asher G., Shaul Y. p53 proteasomal degradation: poly-ubiquitination is not the whole story / G. Asher, Y. Shaul // Cell Cycle. - 2005. - Vol.4 (8). - P. 1015-1018.

57. Association between the p53 polymorphisms and breast cancer risk: metaanalysis based on case-control study / X.F. He, J. Su, Y. Zhang, X. Huang // Breast cancer research and treatment. - 2011. - №130. - 517-529.

58. Association of DNA repair genes XRCC1 (Arg399Gln), (Arg194Trp) and XRCC3 (Thr241Met) polymorphisms with the risk of breast cancer: a case-control study in Egypt. / R.A. Ramadan, L.M. Desouky, M.A. Elnaggar, M. Moaaz, A.M. Elsherif // Genet Test Mol. Biomarkers. - 2014. - Vol. 18 (№11). - P.754-760.

59. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphisms with the risk of Japanese breast cancer / X.E. Huang, N. Hamajima, N. Katsuda, K. Matsuo, K. Hirose, M. Mizutani, H. Iwata, S. Miura, J. Xiang, S.Tokudome, K.Tajima // Breast Cancer. - 2003. - Vol.10 (№4). - P. 307311.

60. Balmain A., Gray J., Ponder B. The genetics and genomics of cancer / A. Balmain, J. Gray, B. Ponder // Nat. Genet. - 2003. - Vol. 33, S. - P. 238-14.

61. Barbara, L. Weber: Genetic Testing for Breast Cancer / L. Barbara // Scientific America Science and Medicine. - 1996. - Vol. 12-2l Jan/Feb.

62. Bar-Sade R.B., et al. The 185delAG BRCA1 mutation originated before the dispersion of Jews in the diaspora and is not limited to Ashkenazim / R.B. Bar-Sade, A. Kruglikova, B. Modan // Hum. Mol. Genet. - 1998. - Vol. 7. - P. 801-805.

63. Bergthorsson J.T., et al. BRCA1 and BRCA2 mutation status and cancer family history of Danish women affected with multifocal orbilateral breast cancer at a young age / J.T. Bergthorsson, B. Ejlertsen, J.H. Olsen // J. Med. Genet. - 2001. -Vol. 38. - P. 361-368.

64. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. - P. 1310-1316.

65. Brody L.C., Biesecker B.B. Breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 II Rev / L.C. Brody, B.B. Biesecker // Molec. Medicine. - 1998. - Vol. 77 (№3). - P. 208-226.

66. Brooks C.X., Gu W. p53 ubiquitination: MDM2 and beyond / C.X. Brooks, W. Gu // Mol. Cell. - 2006. -Vol. 21(3). - P. 307-315.

67. Bu T., et al. XRCCl Arg399Gln Polymorphism Confers Risk of Breast Cancer in American Population: A Meta-Analysis of 10846 Cases and 11723 Controls. / T. Bu, L.Liu, Y.Sun, L.Zhao, Y.Peng, S. Zhou, L.Li, S. Chen, Y.Gao // PLoS ONE. - 2014. -Vol. 9 (№1). - P.1-9.

68. Burstein H.J., Schwartz R. Z. Molecular Origins of Cancer / H.J. Burstein, R. Z. Schwartz // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 527.

69. Byrski T., et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCAlpositive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski, E. Grzybowska, M. Budryk, M. Stawicka, T. Mierzwa, M. Szwiec, R. Wisniowski, M. Siolek, R. Dent, J. Lubinski, S. Narod // J Clin. Oncol. - 2010. -№ 28. - P.375-379.

70. Caldecott K.W., et al. XRCCl polypeptide interacts with DNA polymerase p and possiblypoly (ADP-ribose) polymerase, and DNA ligase III is a novel molecular «nick sensor» in vitro / K.W.Caldecott, S. Aoufouchi, P. Johnson, S. Shall // Nucleic Acids Res. - 1996. - №24. - P. 4387-4397.

71. Campisi J. Aging tumor suppression and cancer / J. Campisi // Mechanisms of ageing and development. - 2005. - Vol. 26 (№1). - P. 51-8.

72. Chehab N.H., et al. Chk2/hCdsl functions as a DNA damage checkpoint in G(l) by stabilizing p53 / N.H. Chehab, A. Malikzay, M. Appel, T.D. Halazonetis // Genes Dev. 2000. - Vol. 14(3). - P. 278-288.

73. Chen P.L., et al. The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment / P.L. Chen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. Vol. 95. - P. 5287-5292.

74. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance / S.Chen, G.Parmigiani // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 1329-33.

75. Chen Y.C., Hunter D.J. Molecular Epidemiology of Cancer / Y.C. Chen, D.J. Hunter // CA Cancer J. Clin. - 2005. - № 55. - P.45-54.

76. Clarke M.F. et al. Cancer stem cells perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells / M.F. Clarke // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 9339-9344.

77. Claus E., Risch N., Thompson W. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study / E.Claus, N.Risch, W.Thompson // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - P. 232.

78. Claus B. The original model only assessed data on patients with family history of breast cancer / B. Claus // Benign Breast Diseases: Radiology - Pathology. - 1991. -Vol. 15; 21(13): 1253.

79. Clinical and pathologic characteristics of BRCA-positive and BRCA-negative male breast cancer patients: results from a collaborative multicenter study in Italy / L. Ottini, V. Silvestri, P. Rizzolo, M. Falchetti, I. Zanna, C. Saieva // Breast Cancer Res Treat. - 2012(Jul). - Vol. 134(1):411-8. doi: 10.1007/s10549-012-2062-0. Epub. 2012. - Apr. 18.

80. Croce C. M. Oncogenes and Cancer / C.M. Croce // N. Engl. J. Med. - 2008. -№ 358. - P.502-511.

81. Csokay B., et al. High frequency of germ-line BRCA2 mutations among Hungarian male breast cancer patients without family history / B.Csokay, N.Udvarhelyi, Z.Sulyok // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 995-998.

82. Davies O.R., Pellegrini L. Interaction with the BRCA2 C-terminus protects RAD51-DNA filaments from disassembly by BRC repeats / O.R. Davies, L.Pellegrini // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 14. - P. 475-483.

83. Demokan S., et al. Polymorfisms of the XRCC1 DNA repair gene in head and neck cancer / S. Demokan, D. Demir, Y. Suoglu, E. Kiyak, U.Akar, N.Dalay // Pathol. Oncol. Res. - 2005 -№11. - P.22-25.

84. Deng C.X., Wang R.H. Roles of BRCA1 in DNA damage repair: a link between development and cancer / C.X. Deng, R.H. Wang //Hum. Mol. Genet. 2003. -V.12. - P. 113-123.

85. Deng C.X. Roles of BRCA1 in centrosome duplication / C.X. Deng // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - P. 6222-6227.

86. Deng H.B., et al. Structural and functional changes of immune system in aging mouse induced by D-galactose / H.B. Deng, C.L. Cheng, D.P. Cui, D.D. Li, L. Cui, N.S. Cai // Biomed Environ Sci. - 2006. - Vol. 19 (№6). - P.428-432.

87. Diehn M., Cho R.W., Clarke M.F. Therapeutic Implications of the Cancer Stem Cell Hypothesis. Semin. Radiat / M. Diehn, R.W. Cho, M.F. Clarke // Oncol. -2009. - №19. - P.78-86.

88. Dontu G, Abdallah W.M. In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells / G. Dontu, W.M. Abdallah // Genes Dev. -2003. -V.17 (№10)/ - P. 1253-70.

89. Drew Y., Plummer R. The emerging potential of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in the treatment of breast cancer / Y.Drew, R.Plummer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 22. - P. 67-71.

90. Duell E.J., et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCCl and breast cancer. / E.J. Duell, R.C. Millikan, G.S. Pittman, S.Winkel, R.M. C.K. Lunn /Cancer Epimediol Biomark Prev. - 2001. -№10. - P.217-222.

91. Dumont P., et al. The codon 72 polymorphic variant s of p53 have markedly different apoptotic potential / P.Dumont, J.I.Leu, A.C. Delia, D.L. Pietra, G.Murphy // Nat Genet. - 2003. -Vol. 33. - P.357-365.

92. Easton D., et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families / D.Easton, D.Bishop, D.Ford // Am. J. Hum. Genet. -1993. V. 52. - P. 678.

93. Easton D., Ghoussaini M., Fletcher O. et al. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci / D.Easton, M.Ghoussaini, O. Fletcher // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44 (№3). - P. 312-318.

94. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium / D.F.Easton, D.Ford, D.T. Bishop // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 56. - P. 265-271.

95. Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M. et al. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D.F.Easton, K.A.Pooley, A.M. Dunning // Nature. 2007. - Vol. 447. - P.1087-1093.

96. Eisinger F., Alby N., Bremond A. et al. Recommendation for medical management of hereditary breast and ovarian cancer / F.Eisinger, N. Alby, A.Bremond; the French National Ad Hoc Committee / Ann Oncol. - 1998. - Vol. 9 (№9): 939-50.

97. Entrez Gene: XRCC1 X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells / J.Han, S.E. Hankinson, H. Ranu? I/ De Vivo, D.J.Hunter // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25 (№2). - P.189-195.

98. Esashi F. CDK-dependent phosphorylation of BRCA2 as a regulatory mechanism for recombinational repair / F. Esashi // Nature. - 2005. - Vol. 434. -P. 598-604.

99. Esashi F. Stabilization RAD51 nucleoprotein filaments by the C-terminal region of BRCA2 / F. Esashi // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2007. - V. 14. - P. 468-474.

100. Eskin B.A. Inorg. and Nutr. Aspects Cancer. Proc.1st Conf.int. Assoc. Bionorg. Sci., La Yolla, Calif. 1977. - New-York-London, 1978. - P. 293-304.

101. Falck J., Lukas C., Protopopova N. et al. Functional impact of concomitant versus alternative defects in the Chk2-p53 tumour suppressor pathway / J.Falck,

C. Lukas, N. Protopopova // Oncogene. - 2001. - Vol. 20. - P. 5503-5510.

102. Feinberg A.P., Ohisson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer / A.P.Feinberg, R.Ohisson, S. Henikoff // Nature Rev.Genet. - 2006. -Vol. 7(1). - P. 21-33.

103. Fong P.C., Boss D.S., Yap T.A., et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers / P.C.Fong, D.S Boss., T.A. Yap, A.Tutt, P. Wu, M.MerguiRoelvink, P.Mortimer, H.Swaisland, A.Lau, M.J.O'Connor, A.Ashworth, J.Carmichael, S.B.Kaye, J.H.Schellens, J.S. de Bono // N Engl. J Med. -2009. - Vol. 361. - P. 123-134.

104. Ford D., Easton D. F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families / D.Ford, F. Easton, M. Stratton // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. - P. 676-689.

105. Ford D.I., Easton D.F., Stratton M., et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. / D. Ford, F. Easton, M. Stratton, S. Narod, D. Goldgar, P. Devilee,

D.T. Bishop, B Weber, G. Lenoir, H. Sobol, A. Arason, S. Scherneck // The Breast Cancer Linkage Consortium // Am. J Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62 (№3). - P. 676-89.

106. Frebourg T., Barbier N., Yan Y., et al. Germ-line p53 mutations in 15 families with Li-Fraumeni syndrome / T.Frebourg, N.Barbier, Y.Yan // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - P. 608-615.

107. Friedman E., Kotsopoulos J., et al. Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breast cancer among BRCA mutation carriers / E.Friedman, J. Kotsopoulos, H.T. Lynch, B.Rosen // Breast Cancer Res. - 2006. - Vol. 8(№2). -P. 10-15.

108. Furata E., Okuda H., Kobayashi A., et al. Metabolic genes in cancer: their roles in tumor progression and clinical implications / E.Furata, H.Okuda, A. Kobayashi // Biochim. Biophys. Acta Rev.Cancer. - 2010. - Vol. 1805 (№2). - P. 141-152.

109. Galvan A., Ioannidis J.P., Dragani T.A. Beyond genome-wide association studies: genetic heterogeneity and individual predisposition to cancer / A.Galvan, J.P.Ioannidis, T.A. Dragani // Trends Genet. - 2010. -Vol. 26(№3). - P. 132-141.

110. Gao K., Kang A.J., Lin S., et al. Association between MDM2 rs2279744 polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis based on 9,788 cases and 11,195 controls / K.Gao, A.J.Kang, S Lin., Z.J.Dai, S.Q.Zhang, D.Liu, Y.Zhao, // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2014. - №10. - P. 269-277.

111. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., et al. Frequently occurring germline mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia / S.A. Gayther, P. Harrington, P. Russell, G. Kharkevich, R.F. Garkavtseva, B.A. Ponder // Am J Hum Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 1239-1242.

112. Genetic polymorphism in DNA repair genes by base excision repair pathway (XRCC1) and homologous recombination (XRCC2 and RAD51) and the risk of breast carcinoma in the Polish population / H. Romanowicz, B. Smolarz, J. Basczynsky, M. Zadrozny, A. Kulig // Pol J. pathol. - 2010. - № 4. - P.206-212.

113. Kline G. Sidney Weinhous / G.Kline /Advances in Cancer Research -1986. -Vol. 47. - P. 22-43.

114. Goldflam K., Hunt K.K., Gershenwald J.E., et al. Contralateral prophylactic mastectomy. Predictors of significant histologic findings / K. Goldflam, K.K. Hunt, J.E. Gershenwald // Cancer. - 2004. - Vol. 101(№ 9). - P. 1977-1986.

115. Gorski B., Byrski T., Huzarski T., et al. Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer / B. Gorski, T.Byrski, T. Huzarski // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66. - P. 1963-1968.

116. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer / D.Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000. -Vol.7 (№1). - P. 57-70.

117. Haupt Y., Maya R., Kazaz A., Oren M. MDM2 promotes the rapid degradation of p53 / Y. Haupt, R. Maya, A. Kazaz, M. Oren //Nature. 1997. - Vol. 387.

- P. 296-299.

118. Healey C.S., Dunning A.M., Teare M.D., et al. A common variant in BRCA2 is associated with both breast cancer risk and prenatal viability / C.S. Healey, A.M. Dunning, M.D. Teare // Nat Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 362-364.

119. Hennighausen L., Robinson G.W. Signaling pathways in mammary gland development / L. Hennighausen, G.W. Robinson // Dev Cell. - 2001. Vol. 1(4). - P. 75467.

120. Herceg Z., Hainaut P.P. Genetic and epigenetic alterations as biomarkers for cancer detection, diagnosis and prognosis / Z. Herceg, P.P. Hainaut // Molecular Oncology. - 2007. - № 1. - P.26-41.

121. Herrinton L.J., Barlow W.E., Yu O., et al. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a cancer research network project / L.J. Herrinton, W.E. Barlow, O. Yu // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23 (№19). -P. 4275-4286.

122. Histiligical Typing of Breast Tumuors WHO, 2-d ed. - Geneva, 1981.

123. Holijmakers J.H.J. DNA Damage, Aging, and Cancer / J.H.J. Holijmakers // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 361. - P. 1475-1485.

124. Hoogerbrugge N., Bult P., Bonenkamp J.J., et al. Numerous high-risk epithelial lesions in familial breast cancer / N. Hoogerbrugge, P. Bult, J.J. Bonenkamp, M.J. Ligtenberg, L.A. Kiemeney, M.F. Niermeijer, H.G. Brunner // Eur J Cancer. -2006. -Vol.42 (№15). - P. 2492-2498.

125. Hughe D., Ginolthac S., Coupret A. Common BRCA2 variants and modification of breast and ovarian cancer risk in BRCA1 mutation carriers / D. Hughe, S. Ginolthac, A. Coupret // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 14(№1).

- P. 265-267.

126. Hughes D.J., Ginolhac S.M., Coupier I., et al. Breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers and polyglutamine repeat legth in the AIB1 gene / D.J. Hughes, S.M. Ginolhac, I. Coupier // Int. J. Cancer. 2005a. - Vol.117. - P. 230233.

127. Hunter D.J., Kraft P., Jacobs K.B., et al. A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer / D.J. Hunter, P. Kraft, K.B. Jacobs // NatGenet. - 2007. - Vol.39. - P.870-874.

128. Hwang-Verslues W.W., et al. Breast Cancer Stem Cells and Tumor Suppressor Genes / W.W. Hwang-Verslues // J. Formos Med. Assoc. - 2008. - Vol.107. - P. 751-766.

129. Hwang-Verslues W.W., Le, W.H. Biomarkers to target heterogeneous breast cancer stem cells (invited review) / W.W. Hwang-Verslues, W.H. Lee // Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis. - 2012. - №8. - P. 100-106.

130. Identification of domains of BRCA1 critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function / S. Sankaran, L.M. Starita, A.M. Simons et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66 (№8). - P. 4100-4107.

131. Iwatsuki M., Mimori K., Yokobori T., et al. Epithelial-mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance / M. Iwatsuki, K. Mimori, T. Yokobori // Cancer Sci. 2010. - Vol. 101(№2). - P. 293-299.

132. Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Kroeze K., et al. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients / A.G. Iyevleva, E.N. Suspitsin, K. Kroeze // Cancer Lett. - 2010. - Vol. 298. - P. 258-263.

133. Johannsson O., Borg A., Olsson H. Pregnancy-associated breast cancer in BRCA1 and BRCA2germline mutation carries / O. Johannsson, A. Borg, H. Olsson // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1359-1360.

134. Jordan C.T., Guzman M.L., Noble M. Cancer stem cell / C.T. Jordan, M.L. Guzman, M. Noble // N. Engl. J. Med. - 2006. -V.355. - P. 1253-1261.

135. Kinzler K.W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers / K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Nature. - 1997. -Vol. 386 (6627). - P. 761763.

136. Knudson A.G., Strong L.C. Mutation and cancer: neuroblastoma and pheochromocytoma / A.G. Knudson, L.C. Strong // Am. J. Hum. Genet. - 1972. -Vol.24 (№5). - P. 514-532.

137. Krum S.A., Miranda G.A., et al. BRCA1 associates with processive RNA polymerase II / S.A. Krum., G.A. Miranda., C. Lin, T.F. Lane // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278(№ 52). - P. 52012-52020.

138. Kulis M., Esteller M. DNA methylation and cancer / M. Kulis, M. Esteller // Adv.Genet. - 2010. - Vol.70. - P. 27-56.

139. Kuukasjarvi T., Karhu R., Tenner M., et al. Genetic heterogeneity and clonal evolution underlying development of asynchronous metastasis in human breast cancer / T. Kuukasjarvi, R. Karhu, M. Tenner // Cancer 1997. - Vol. 57(8). - P. 15971604.

140. Lauge A., Lefebvre C., Laurent-Puig P., et al. No evidence for germline PTEN mutations in families with breast and brain tumours / A. Lauge, C. Lefebvre, P. Laurent-Puig, V. Caux, S. Gad, C. Eng, M. Longy, D. Stoppa-Lyonnet // Int J Cancer. 1999. -Vol. 84(№3). - P. 216-219.

141. Lee A., Ho G., Oh P. et al. Founder mutation in the BRCA1 gene in Malay breast cancer patients from Singapore / A. Lee, G. Ho, P. Oh // Hum. Mutat. - 2003. -Vol. 22(№2). - P. 178.

142. Leu J.D. Wang C.Y., Tsai H.Y., et al. Involvement of p53 R72P polymorphism in the association of MDM2-SNP309 with breast cancer / J.D. Leu, C.Y. Wang, H.Y. Tsai, I.F. Lin, R.C. Chen, Y.J. Lee // Oncology reports. - 2011. -Vol. 25. - P.1755-1763.

143. Li F.P., Fraumeni J.F. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? / F.P.Li, J.F. Fraumeni //Ann. Intern. Med. - 1969. -Vol.71. - P. 747-752.

144. Li H., Ha T.C., Tai B., et al. XRCCl gene polymorphisms and breast cancer risk in different populations: A meta-analysis / H. Li, T.C. Ha, B.Tai // The Breast. -2009. - №18. - P.183-191.

145. Lichtenstein A.V. On evolutionary origin of cancer / A.V. Lichtenstein // Cancer Cell International. - 2005. - № 5. - P. 1-9.

146. Liu S., Dontu G., Wicha M.S. Mammary stem cells, self-renewal pathways, and carcinogenesis / S. Liu, G. Dontu, M.S. Wicha // Breast Cancer Res. - 2005. -Vol.7. - P. 86-95.

147. Loeb L.A. Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting / L.A. Loeb // Nature Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11(№6). - P.450-457.

148. Luo H., Li Z., Qing Y., et al. Single nucleotide polymorphisms of DNA base-excision repair genes (APE1 ,OGG1andXRCCl ) associated with breast cancer risk in a Chinese population / H. Luo, Z. Li, Y. Qing, S.H. Zhang, Y. Peng, LiQ, D. Wang // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15(№3). - P. 1133-1140.

149. Lynch B.J., et al. Pathobiologic characteristics of hereditary breast cancer / B.J. Lynch // Hum. Pathol. - 1998. - Vol.29. - P. 1140-1144.

150. Ma Y., Yang J., Liu Z., et al. No significant association between the TP53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: a meta analysis of 21 studies in volving 24,063 subjects / Y. Ma, J. Yang, Z. Liu, P. Zhang, Z. Yang, Y. Wang, H. Qin // Breast cancer research and treatment. - 2011. - Vol. 125. - P. 201-205.

151. Maeda S., Omata M. Inflammation and cancer: role of nuclear factor-kappa B activation / S. Maeda, M. Omata // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99(№5). - P.836-842.

152. Malkin D., et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms / D. Malkin // Science. 1990. - Vol. 250. -P. 1233-1238.

153. Marmorstein L.Y. A human BRCA2 complex containing a structural DNA binding component influences cell cycle progression / L.Y. Marmorstein // Cell. - 2001. - Vol.104. - P. 247-257.

154. Martin A.M., Kanetsky P., Amirimani B., et al. Germline TP53 mutations in breast cancer families with multiple primary cancers: is TP53 a modifier of BRCA1 / A.M. Martin, P. Kanetsky, B. Amirimani // J. Med. Genet. - 2003. - Vol.40. - P. 3442.

155. Matlashewski G.J., Tuck S., Pim D., et al. Primary structure polymorphism at amino acid residue 72 of human p53 / G.J. Matlashewski, S. Tuck., D. Pim, P. Lamb, J.Schneider, L.V. Crawford // Mol Cell Biol. - 1987. - №7. - P. 961-963.

156. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J., et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 or

BRCA2 mutations / H. Meijers-Heijboer, A.van den Ouweland, J. Klijn // Nat. Genet. -2002. - Vol.31. - P. 3-4.

157. Meindl A., Ditsch N., et al. Hereditary Breast and Ovarian Cancer: New Genes, New Treatments, New Concepts / A. Meindl, N. Ditsch, K. Kast, R.K. Schmutzler // Dtsch Arztebl Int. - 2011. - Vol. 108 (19). - P. 323-330.

158. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P., et al: Contra-lateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / K. Metcalfe, H.T. Lynch, P. Ghadirian // J Clin Oncol. - 2004 - Vol. 22. - P. 2328-2335.

159. Miki Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer gene BRCA1 / Y. Miki // Science. - 1994. - Vol.26 (№6). - P. 66-71.

160. Mishra L., Banker T., Murray J., et al. Liver stem cells and hepatocellular carcinoma / L. Mishra, T. Banker, J. Murray // Hepatology. - 2009. - Vol. 49(№1). -P. 318-329.

161. Moynahan M.E., Pierce A.J., Jasin M. BRCA2 is required for homology-directed repair of chromosomal breaks / M.E. Moynahan, A.J. Pierce, M. Jasin // Mol. Cell 2001. - Vol.7. - P. 263-272.

162. Muller D., Bonaiti-Pellie C., Abecassis J. BRCA1 testing in breast and/or ovarian cancer families from northeastern France identifies two common mutations with a founder effect / D. Muller, C. Bonaiti-Pellie, J. Abecassis // Fam. Cancer. 2004. -Vol.3. - P. 15-20.

163. Murra R. Interplay between different epigenetic modifications and mechanisms / R. Murra // Adv. Genet. - 2010. - Vol.70. - P. 101-141.

164. Narod S.A., Brunet J.S., Ghadirian P. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study / S.A. Narod, J.S. Brunet, P. Ghadirian // Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Lancet. - 2000. - Vol. 356 (9245). - P. 1876-1881.

165. Negrini S., Gorgoulis V.G., Halazonetis T.D. Genomic instability- an evolving hallmark of cancer / S. Negrini, V.G. Gorgoulis, T.D. Halazonetis // Nature Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11(№3). - P. 220-228.

166. Neuhausen S.L. Founder populations and their uses for breast cancer genetics / S.L. Neuhausen // Breast Cancer Res. - 2000. - № 2. - P. 77-81.

167. Neuhausen S.L., Marshall C.J. Loss of heterozygosity in familial tumors from three BRCA 1-linked kindreds / S.L. Neuhausen, C.J. Marshall // Cancer Res. -1999. - Vol.54. - P. 6069-6072.

168. Ma Y., Yang J., Liu Z., et al. No significant association between the TP53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis of 21 studies involving 24,063 subjects / Y. Ma, J. Yang, Z. Liu, P. Zhang, Z. Yang, Y. Wang, H. Qin // Breast cancer research and treatment. - 2011. - Vol.25. -P. 201-205.

169. O'Brien C.A., et al. Cancer Stem Cells in Solid Tumors: An Overview / C.A. O'Brien, A. Kreso, J.E. Dick // Semin. Radiat. oncol. - 2009. - № 19. - P. 71-77.

170. O'Donovan P.J., Livingston D.M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair / P.J. O'Donovan, D.M. Livingston // Carcinogenesis. - 2010. - Vol.31. - P.961-967.

171. Olopade O., Fackenthal J., Dunston G. Breast cancer genetics in African Americans / O. Olopade, J. Fackenthal, G. Dunston // Cancer. - 2003. - Vol.97. -P. 236-245.

172. Ornat S.T., Ellidokuz E., et al. Frequency of TP53 codon 72 polymorfisms in cases with colon cancer / S.T. Ornat, E. Ellidokuz, A. Kupelioglu, E. Durhan // Turkish J Cancer. 2009. - Vol.39. - P. 5-10.

173. P53 codon 72 polymorphism contributes to breast cancer risk: a metaanalysis based on 39 case-control studies / Z.Zhang, M.Wang, D.Wu, N.Tong, Y. Tian // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 120. - P. 509-517.

174. Palli D., Falchetti M., Masala G. Association between the BRCA2 N372H variant and male breast cancer risk: a population-based case-control study in Tuscany, Central Italy / D.Palli, M.Falchetti, G. Masala // BMC Cancer. - 2008. - Vol.7. -P. 170-178.

175. Pellegrini L. Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex / L. Pellegrini // Nature. - 2002. - Vol.420. - P. 287-293.

176. Petitjean A., Achatz M., Borresen-Dale A. TP53 mutations in human cancers: functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes / A. Petitjean, M. Achatz, A. Borresen-Dale // Oncogene. - 2007. - Vol.26 (15). -P. 2157-2165.

177. Pietras A. Cancer stem cells in tumor heterogeneity / A. Pietras // Adv. Cancer Res. - 2011. - Vol. 112. - P. 255-281.

178. Pogribny I.P. Epigenetic events in tumorigenesis: putting the pieces together / I.P. Pogribny // Exp.Oncology. - 2010. - Vol. 32(№3). - P. 132-136.

179. Proestling K., Hebar A., Pruckner N., et al. The Pro allele of the p53 codon 72 polymorphism is associated with decreased intratumoral expression of BAX and p21, and increased breast cancer risk / K. Proestling, A. Hebar, N. Pruckner, E. Marton, U. Vinatzer, M. Schreiber // PLoS One. - 2012. - Vol.7 (№10). - P. 473-482.

180. Ptashne M. On the use of the word «epigenetic» / M. Ptashne // Curr. Biol. -2007. - Vol. 17(№7). - P. 233-236.

181. Ramadan R.A., Desouky L.M., Elnaggar M.A., et al. Association of DNA repair genes XRCCl (Arg399Gln), (Argl94Trp ) and XRCC3 (Thr241Met) polymorphisms with the risk of breast cancer: a case-control study in Egypt / R.A. Ramadan, L.M. Desouky, M.A. Elnaggar, M. Moaaz, A.M. Elsherif //GenetTest Mol Biomarkers. - 2014. - Vol.18 (№11). - P. 754-760.

182. Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo- oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / T.R. Rebbeck, N.D. Kauff, S.M. Domchek // J Natl Cancer Inst. -2009. - Vol. 101(2). - P. 80-87.

183. Reeves M.D., Yawitch T., van Der Merwe N. BRCA1 mutations in South African breast and/or ovarian cancer families: evidence of a novel founder mutation in Afrikaner families / M.D. Reeves, T. Yawitch, N.van Der Merwe // Int. J. Cancer. -2004. - Vol. 110. - P. 677-682.

184. Romanowicz H., Smolarz B., Basczynsky J., et al. Genetic polymorphism in DNA repair genes by base excision repair pathway (XRCCl ) and homologous recombination (XRCC2 and RAD51) and the risk of breast carcinomain thePolish population / H. Romanowicz, B. Smolarz, J. Basczynsky, M.Zadrozny, A.Kulig // Pol J pathol. - 2010. - Vol.4. - P. 206-212.

185. Ruijs M.W., Verhoef S., Rookus M.A. et al. TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-Fraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes / M.W.Ruijs, S.Verhoef, M.A. Rookus // J Med Genet. - 2010. - Vol.47. - P. 421-428.

186. Sankaran S., Starita L.M., Simons A.M., et al. Identification of domains of BRCA1 critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function / S.Sankaran, L.M. Starita, A.M. Simons // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66(№8). -P. 4100-4107.

187. Sarkaria J.N., Busby E.L., Tibbetts R.S., et al. Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine / J.N. Sarkaria, E.L. Busby, R.S. Tibbetts // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59(№17). - P. 4375-4382.

188. Sell S., Leffert H. Liver Cancer Stem Cells J. / S. Sell, H. Leffert // Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26 (№17). - P. 2795-2799.

189. Seynaeve C., Verhoog L.C., van de Bosch L.M. Ipsilateral breast tumour recurrence in heredi-tary breast cancer following breast-conserving therapy / C. Seynaeve, L.C. Verhoog, L.M. van de Bosch // Eur J Cancer. - 2004. - Vol. 40. -P. 1150-1158.

190. Shah S.P., Morin R.D., Khattra J. Mutational evolution in a lobular breast tumour profiled at single nucleotide resolution / S.P. Shah, R.D. Morin, J. Khattra // Nature. - 2009. - Vol. 461(7265). - P. 809-813.

191. Sharma S., Javadekar S.M., et al. Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining / S. Sharma, S.M. Javadekar, M. Pandey, M. Srivastava, R. Kumari, S. Raghavan / C. Cell Death Dis6: e1697.doi: 10.1038/cddis. 2015.58. PMC 4385936. PMID 2578-9972.

192. Sharma S., Kelly T.K., Jones P.A. Epigenetics in cancer / S. Sharma, T.K. Kelly, P.A. Jones // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31(№1). - P. 27-36.

193. Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P.S. Molecular definition of breast tumor heterogeneity / M. Shipitsin, L.L. Campbell, P.S. Argani // Cancer Cell. - 2007. -Vol.11 (№3). - P. 259-273.

194. Sigurdson A.J., Hauptmann M., Chatteijee N. Kin-cohort estimates for familial breast cancer risk in relation to variants in DNA base excision repair, BRCA1 interacting and growth factor genes / A.J. Sigurdson, M. Hauptmann, N. Chatteijee // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 9.

195. Single nucleotide polymorphisms of DNA base-excision repair genes (APE1, OGG1 and XRCC1) associated with breast cancer risk in a Chinese population

/ H. Luo, Z. Li, Y. Qing, S.H. Zhang, Y. Peng, Q. Li, D.Wang // Asian Pac J. Cancer Prev. - 2014. - Vol.15 (3). - P. 1133-1140.

196. Sokolenko A.P., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V., et al. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia / A.P. Sokolenko, M.E. Rozanov, N.V. Mitiushkina, N.Y. Sherina, A.G. Iyevleva, E.V. Chekmariova, K.G. Buslov, E.S.Shilovet // Fam Cancer. - 2007. - Vol. 6. -P. 281-286.

197. Tavtigian S.V. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds / S.V. Tavtigian // Nature Genet. - 1996. - Vol. 12. - P. 333-337.

198. The codon72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential / P.Dumont, J.I.Leu, A.C.Della, D.L.Pietra, G.Murphy // Nat Genet. - 2003. - Vol.33. - P. 357-365.

199. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. / T. Ohayon, R. Gershoni-Baruch, M.Z. Papa, T. Distelman Menachem, E.Friedman // Br. J. Cancer. - 2005. -Vol.92. - P. 1144-1148.

200. Thomas M., Kalita A., Labrecque S., et al. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically / M. Thomas, A. Kalita, S. Labrecque, D. Pim, L. Banks, G. Matlashewski // Mol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 19. -P. 1092-1100.

201. Thompson D., Easton D. Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers / D. Thompson, D. Easton // Am. J. Hum. Genet. - 2001. -Vol.68. - P. 410-419.

202. Thorslund T., West S.C. BRCA2: a universal recombinase regulator / T. Thorslund, S.C. West // Oncogene. - 2007. - Vol.26. - P. 7720-7730.

203. Thorslund T., Mcllwraith M., Compton S. The breast cancer tumor suppressor BRCA2 promotes the specific targeting of RAD51 to single-stranded DNA / T. Thorslund, M. Mcllwraith, S. Compton // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2010. - Vol.17 (10). - P. 1263-1265.

204. Tisty T.D., Coussens L.M. Tumor stroma and regulation of cancer development / T.D. Tisty, L.M. Coussens // Annu. Rev. Pathol. - 2006. - Vol. 1. -P. 119-150.

205. Varley J.M., McGown G., Thorncroft M. Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families / J.M. Varley, G. McGown, M. Thorncroft // Cancer Res. - 1997. - Vol.57. - P. 3245-3252.

206. Verhoog L.C., Brekelmans C.T., Seynaeve C. Contra-lateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1 -associated breast cancer / L.C. Verhoog, C.T. Brekelmans, C. Seynaeve // Br J Cancer. - 2000. - Vol. 83. -P. 384-386.

207. Visvader J.E. Cells of origin in cancer / J.E. Visvader // Nature. - 2011. -Vol. 469 (7330). - P. 314-322.

208. Walh T., Casadei S., Coats K. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer / T. Walh, S. Casadei, K. Coats // JAMA. - 2006. - Vol.295. - P. 1379-1388.

209. Wild L., Flanagan J.M. Genome-wide hypomethylation in cancer may be a passive consequence of transformation. Biochim / L. Wild, J.M. Flanagan // Biophys Acta Rev.Cancer. - 2010. - Vol.1806 (1). - P. 50-57.

210. Williams W., Anderson D. Genetic epidemiology of breast cancer analysis of 200 danish pedigrees / W. Williams, D. Anderson // Genet. Epidem. -1984. - Vol.1.

- P. 7-20.

211. Wooster R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / R. Wooster // Nature. - 1995. - Vol.378. - P. 789-792.

212. Wu K., Su D., Lin K. XRCC1 Arg399Gln Gene Polymorphism and Breast Cancer Risk: a Meta-analysis Based on Case-control Studies / K.Wu, D. Su, K. Lin // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2011. - Vol. 12. - P. 2237-2243.

213. XRCC1 Arg399Gln Polymorphism Confers Risk of Breast Cancer in American Population: A Meta-Analysis of 10846 Cases and 11723 Controls./ T. Bu, L. Liu, Y. Sun, L. Zhao, Y. Peng, S. Zhou, L. Li, S. Chen, Y. Gao // PLoS ONE. -2014. - Vol. 9 (№1). - P. 1-9.

214. XRCC1 polypeptide interacts with DNA polymerase and possibly poly (ADP-ribose) polymerase, and DNA ligase III is a novel molecular «nick sensor» in vitro / K.W. Caldecott, S. Aoufouchi, P. Johnson, S. Shall // Nucleic Acids Res. - 1996.

- Vol. 24. - P. 4387-4397.

215. Xu X. Centrosome amplification and a defective G2-M cell cycle checkpoint induce genetic instability in BRCA1 exon 11 isoform-deficient cells / X. Xu // Mol. Cell. -1999. - Vol.3. - P. 389-395.

216. Yoshida K., Miki Y. Role or BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage / K.Yoshida, Y. Miki // Cancer Sci. - 2004. - Vol.95. - P. 866-871.

217. Yu V.P. Gross chromosomal rearrangements and genetic exchange between nonhomologous chromosomes following BRCA2 inactivation / V.P. Yu // Genes Dev. -2000. - Vol.14. - P. 1400-1406.

218. P53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer / A.Sjalander, R.Birgander, G.Hallmans, S.Cajander, P.Lenner, A L.thlin, G.Beckman, L. Beckman // Carcinogenesis/ - 1996 - Vol.17. - P. 1313-1360/

Интернет-ресурсы:

219. Официальный сайт Всемирной организации здравоохраения

[Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

220. Официальный сайт Национального статистического комитета Кыргызской Респулики [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://stat.kg/ru/

221. National Center for Biotechnology Information [Electronic resource]. -Mode of access: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/