Молекулярно-генетические факторы прогноза течения и эффективности лечения рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Виллерт Алиса Борисовна

• Виллерт Алиса Борисовна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Виллерт Алиса Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность изучения проблемы прогнозирования течения и эффективности лечения диссеминированного РЯ

1.2 Лечение РЯ и варианты течения

1.3 Клинические параметры и прогноз РЯ

1.4 BRCA^-ассоциированный РЯ

1.5 Молекулярно-генетические параметры в прогнозе РЯ

1.6 Прогностические модели при РЯ

1.7 Прогноз и индивидуализация лечения на основе молекулярно-генетических классификаций РЯ

1.8 Гетерогенность карцином яичников

1.9 Белки системы инсулиноподобных факторов роста в опухоли при РЯ

1.9.1 Сигнальный путь IGF при РЯ

1.9.2 Сигнальный путь IGF и BRCA статус при РЯ

1.9.3 Протеазы при РЯ

1.9.4 Роль 20S протеасом в циркулирующих внеклеточных везикулах

в прогрессии злокачественных новообразований

1.10 Асцит и компоненты асцитической жидкости при РЯ

Заключение

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Статистический анализ

3 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ HG РЯ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1 Анализ встречаемости мутаций генов BRCA 1,2 у больных HG РЯ

3.2 Клинико-морфологические особенности mBRCA и wtBRCA больных HG РЯ

4 ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ОНКОСУПРЕССОРНЫХ БЕЛКОВ, bcl-2 В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ, ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМЫ IGF В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ И ВО ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ЧАСТИ АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ РЯ

4.1 Молекулярно-генетические параметры в тканях первичной опухоли, метастазах

и в асцитической жидкости во взаимосвязи с особенностями течения HG РЯ

4.2.1 Уровень рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков

в опухолевой ткани во взаимосвязи с мутационным статусом генов BRCA1,2

4.2 Молекулярно-генетические особенности в тканях первичной опухоли, метастазах и в асцитической жидкости во взаимосвязи с мутационным статусом генов BRCA1,2

4.2.2 Параметры системы IGF в тканях первичной опухоли, метастазах и в асцитической жидкости во взаимосвязи с мутационным статусом

генов BRCA1,2

4.2.3 Оценка взаимосвязи уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER, PR, AR), онкосупрессорных протеинов (р53 и PTEN) и bcl-2 с другими количественными параметрами у больных HG РЯ с мутацией генов BRCA1,2

и без мутаций

4.3 Особенности клинических и молекулярно-генетических параметров

больных HG РЯ с различной выраженностью асцита

4.3.1 Клинические особенности больных HG РЯ с различной выраженностью асцита

4.3.2 Иммуногистохимические параметры в опухоли больных HG РЯ

с различным количеством асцита

4.3.3 Параметры системы IGF в тканях первичной опухоли, метастазах и в асцитической жидкости больных HG РЯ с различным количеством асцита

4.3.4 Параметры IGF системы в тканях первичной опухоли, метастазах и в асцитической жидкости больных c локализованными (I стадия)

и диссеминированными формами HG РЯ с различным объемом

асцитической жидкости

5 СИСТЕМА ПРОТЕОЛИЗА У БОЛЬНЫХ HG РЯ

5.1 Активность протеасом и уровень 20S протеасом в ткани опухоли

при HG РЯ

5.2 Активность и уровень 20S протеасом в экзосомах плазмы и асцитической жидкости больных HG РЯ

5.3 Протеасомы и кальпаины у больных РЯ

5.4 Связь уровня 20S протеасом в экзосомах плазмы крови и асцитической жидкости у больных HG РЯ с объемом асцита

6 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ОПТИМАЛЬНОЙ ЦИТОРЕДУКТИВНОЙ ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ HG РЯ

7 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

НАХТ У БОЛЬНЫХ НО РЯ, НЕГАТИВНОГО ПО БЯСЛ153821т С

8 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ

ПРИ НО РЯ

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические факторы прогноза течения и эффективности лечения рака яичников»

Актуальность работы

Рак яичников (РЯ) является наиболее летальным злокачественным новообразованием органов женской репродуктивной системы. Показатели выживаемости при РЯ значительно ниже, чем при других видах рака. В РФ заболеваемость РЯ составляет 18,08 на 100 000 населения, смертность 7,52 на 100 000 населения, а средняя 5-летняя продолжительность жизни составляет 2545% (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2020). Смертность от РЯ коррелирует со стадией заболевания, однако удельный вес III-IV стадий составляет около 70% больных, а признаки перитонеальной диссеминации регистрируются со II стадии заболевания. Несмотря на наметившуюся в России за последнее десятилетие положительную динамику показателей смертности (с 10,25 до 9,39 на 100 000 населения), уровень заболеваемости продолжает медленно расти (с 16,84 до 18,06 на 100 000) со среднегодовым темпом прироста 0,51% (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2020). Даже при локализованных формах РЯ, после проведенного комбинированного лечения, 25-40% больных умирают в дальнейшем от рецидива заболевания.

В связи с тем, что представления о патогенезе содержат большое количество нерешенных вопросов, ранняя диагностика отсутствует, имеются сложности при выборе тактики лечения, частота лекарственной резистентности и рецидивирования при РЯ остаются высокими. За последние десятилетия совершено много фундаментальных открытий, связанных прежде всего с учетом феномена гетерогенности HG (High-grade, высокозлокачественного) РЯ, а также с совершенствованием терапевтических возможностей в случае дефектов репарации ДНК (McMullen М., 2021), в то же время остаются актуальными задачи, направленные на повышение эффективности лечения РЯ. Считается, что это возможно за счет рационального использования молекулярных мишеней в каждом конкретном случае, а также за счет совершенствования инструментов молекулярной стратификации.

Основу лечения диссеминированного РЯ составляют циторедуктивная операция и последующая химиотерапия с использованием комбинации производных платины и таксанов. Среди клинических критериев, влияющих на прогноз, является оптимальность циторедуктивной операции, а среди молекулярно-генетических параметров - мутации генов BRCA1,2. В рекомендациях ESGO по оценке качества хирургического лечения отмечено, что полная циторедукция должна достигаться у > 50% больных, и не менее половины пациенток должны проходить хирургическое лечение на первом этапе (Querleu D., 2016). Частота мутаций в генах BRCA у больных РЯ варьирует в широких пределах (в России от 4,1% до 28,9%) (Анисименко М.С., 2013; Виллерт А.Б. [и др.], 2014; Порханова Н.В., 2007; Поспехова Н.И., Смирнова Т.Ю., 2007; Федорова О.Е., 2007; Tyulyandina A.S., 2019). Резистентность к цисплатину встречается примерно у одной трети женщин во время первичного лечения РЯ и у всех пациентов, с рецидивирующим течением заболевания. Таким образом, несмотря на существующие лечебные опции, имеется часть пациентов, у которых достичь удовлетворительных результатов достаточно сложно. Характер молекулярно-генетических нарушений лежит в основе особенностей клинического течения, химиочувствительности и прогноза РЯ, клиническое же течение РЯ различно даже в пределах морфологически однородной группы пациентов в связи с высокой степенью гетерогенности данного вида опухоли (Bologna M., 2012). Все это приближает область прогнозирования при РЯ к первостепенно значимым, и она рассматривается одновременно с вопросами индивидуализации лечения.

В клинической практике резистентность определяется только ретроспективно на основании продолжительности безрецидивного периода (Cannistra S.A., 2004; Zhang M., 2015). В случае рецидива эта классификация определяет выбор схемы ХТ. Показано, что BRCA-ассоциированный РЯ чаще диагностируется на поздней стадии заболевания, где результаты выживания хуже (Alsop K., 2012). Показаны значительные различия в ответе на лечение и в показателях выживаемости между популяциями mBRCA (с мутациями генов

BRCA1,2) и wtBRCA (негативных по мутациям BRCA1,2) больными РЯ, в том числе при одинаковом объеме операции (Hsieh S.F., 2019; Plaskocinska I., 2016). Показатели выживаемости для mBRCA пациентов с неоптимально выполненным циторедуктивным вмешательством аналогичны таковым у wtBRCA больных, но с оптимально удаленной опухолью (Alsop K., 2012; Plaskocinska I., 2016). На сегодняшний день BRCA-статус, представляет собой наиболее значимый фактор, указывающий на прогноз и способ помочь определить оптимальный подход к клиническому ведению этих пациенток. Однако существует множество молекулярных механизмов, вносящих вклад в формирование лекарственно устойчивого фенотипа клеток (Chai S., 2010; Gillet J.-P., 2010; Holohan C., 2013; Housman G., Niero E.L., 2014; Sallinen H., 2019), а механизмы развития химиорезистентности достаточно сложны.

В 2013 г. в классификации опухолей яичников ВОЗ впервые серозные карциномы были подразделены на low- и high-grade (низкой и высокой степени злокачественности). Данная классификация предложена Kurman R.S и основана на данных патологической анатомии и генетики. Опухоли I типа (low-grade), чаще всего, возникают из пограничной опухоли, характеризуются различными видами мутаций (KRAS, BRAF, PTEN и В-катенин) и являются сравнительно генетически стабильными. Опухоли II типа (high-grade) являются биологически агрессивными, возникающими, предположительно, de novo из целомического эпителия, демонстрируют выраженную генетическую нестабильность и мутацию в гене ТР53 (Kurman R.S, 2009). Предпринимались также попытки субтипирования карцином яичника на основе полногеномного секвенирования, создаваемые с целью предсказания эффективности стандартной терапии и течения РЯ и формирования представлений о механизмах химиорезистентности (Helland A., 2011, Integrated genomic analisis of ovarian carcinoma, 2011; Verhaak R.G. 2012; Konecny G.E., 2014]. Однако, имеющиеся классификаторы не способны определить принадлежность к каким-то определенным субтипам приблизительно в 75% случаев РЯ (Chen G.M., 2018), поэтому практическая значимость их не высока, хотя фундаментальное значение бесспорно.

В связи с этим особую актуальность приобретают критерии, характеризующие биологические особенности опухоли, связанные с прогрессией и ответом на терапию. Идентификация прогностических маркеров, как правило, связана с ключевыми сигнальными путями, задействованными в канцерогенезе РЯ. Показано, что мутации в гене ТР53 могут быть связаны с агрессивным течением заболевания и устойчивостью опухолевых клеток к ХТ (Levine A.J., 1997; Sabapathy K., 2018). Дефекты гена ТР53 - «патогномоничный» молекулярный признак серозных HG карцином яичника: частота мутаций в этом подтипе РЯ составляет более 95% (Cole A.J., 2016). Устойчивость опухолей к ХТ, запускающей апоптоз опухолевых клеток (доксорубицин и цисплатин) в некоторой степени обусловлена и высоким уровнем продукции Ьс1-2 белка (Курпешев О.К., 2002). Ген PTEN запускает апоптоз, осуществляет контроль над сигнальной системой PI3-K /АКТ, активность которой повышена примерно в 30% больных РЯ. Экспрессия сосудистого фактора VEGF в злокачественных опухолях яичника зависит от нарушений в ТР53. Несмотря на ранние противоречивые результаты, многие авторы описали высокие уровни VEGF при прогностически неблагоприятном РЯ с асцитом (Lohela M., 2009; Bamias A., 2012). Однако, ни один из перечисленных факторов, как выяснилось в последующем, не несет практического значения и не определяет тактику ведения больных РЯ.

Перспективным представляется изучение роли инсулиноподобных факторов роста (IGFs), их рецептора (IGF-1R) и белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs), в патогенезе и прогнозе РЯ. Высокая экспрессия IGF-1R связана с ответом на ХТ при РЯ (Eckstein N., 2009; Beltran P.J., 2014). IGF-1 и IGF-2 участвуют в прогрессировании РЯ и ответе на ХТ (Sayer, 2005; Brokaw J., 2007; Huang G.S., 2010; King E.R., 2011). Уровни экспрессии Уровни экспрессии как IGF-1, так и IGF-2 значительно повышены в опухолевой ткани при РЯ, по сравнению с тканями доброкачественных опухолей яичников (Sayer R.A., 2005). Уровни экспрессии IGF-1 и IGF-1R были максимальными у больных РЯ с плохим прогнозом, после субоптимальных резекций и с большим объемом остаточной

опухоли (Brokaw J., 2007). Высокий уровень IGF-2 в злокачественных опухолях яичника эпителиального происхождения коррелирует с запущенной стадией, серозным гистотипом, низкой степенью дифференцировки, размером остаточной опухоли более 2 см (Sayer R.A., 2005; Huang Z., 2006). IGF-2 задействован в обеспечении устойчивости к паклитакселу (Huang Z., 2006). При РЯ наблюдается повышенная экспрессия как онкогенных IGFBP (IGFBP-2, IGFBP-4 и IGFBP-6, так и IGFBP-опухолевых супрессоров (IGFBP-3, IGFBP-5 (Huang Y.-F., 2014; Hwang J.R., 2016), связанных с IGFBPs. Взаимодействие между клеточными путями IGF-1 и BRCA очень сложное. Клетки с мутированным/ метилированным BRCA имеют нарушенную функцию гомологичной репарации ДНК и имеют повышенную активность пути IGF-1R. Интересно, что клинически значимая мутация опухолевого супрессора ТР53 в опухоли, может влиять на способность BRCA ингибировать ген IGF1R (Abramovitch S., 2003). Активация BRCA после воздействия повреждающих факторов на ДНК может привести к снижению уровней IGF1R и действия IGF-1. А потеря функции BRCA1 (мутация) при наследственном раке может выключить его ингибирующую роль, что приводит к

конституциональной гиперактивации IGF1R гена - типичной отличительной черты mBRCA опухолевых клеток (Werner H., 2012). Перспектива изучения инсулиноподобных факторов роста (IGFs) и других компонентов системы IGF связана как с определением прогноза РЯ, так и с повышением эффективности лечения при РЯ. Поскольку не исключается существование двунаправленной регуляция между сигнальными путями IGF и BRCA и характер взаимосвязи между этими двумя системами достаточно сложный, прогностическое значение обеих систем во взаимодействии друг с другом представляет особый интерес для изучения. Кроме того, асцитическая жидкость, находящаяся в непосредственной близости с опухолью, может отражать события опухолевой прогрессии гораздо раньше, чем периферическая кровь: концентрация ряда метаболитов обычно значительно выше в асцитической жидкости, по сравнению с сывороткой, а, состав ее является уникальным. Представляя собой значительную клиническую

проблему для лечения, асцитическая жидкость при РЯ открывает широкие возможности для изучения её состава и механизмов опухолевой прогрессии. Благодаря доступности, она становится отличным объектом для изучения механизмов опухолевой прогрессии, поиска прогностических маркеров, изучения молекулярного профиля.

Один из наиболее значимых этапов многих физиологических и патологических процессов - внутриклеточная деградация белков. В настоящее время общепризнано участие протеаз в осуществлении деградации экстраклеточного матрикса, разрушении адгезивных межклеточных контактов, индукции ангиогенеза, процессов метастазирования. Металлопротеиназа PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A), участвует в регуляции числа активных типов инсулиноподобных факторов IGFs. Других субстратов протеазной активности PAPP-A в настоящее время не выявлено, но есть данные, что PAPP-A индуцирует экспрессию ряда генов (транскрипционного фактора RUNX-2 и IGF-I) (Jadlowiec J., 2005). Имеются данные, что опухолевая ткань у больных РЯ экспрессирует PAPP-A, IGFBP-4 и IGF-1 и -2, и эти белки присутствуют в асцитической жидкости (Thomsen J., 2015). Протеасомы - полифункциональные ферментативные системы, обладающие несколькими протеолитическими активностями (Ротанова Т.В., Мельников Э.Э., 2008; Шарова Н.П., 2011). Убиквитин-протеасомная система принимает участие в разрушении многих регуляторных белков, в том числе молекул путей передачи сигналов от ростовых факторов и частично самих рецепторов ростовых факторов, а также многих онкосупрессорных белков (Emmerich N.P., 2000). Основной компонент убиквитин-протеасомной системы -протеасомы (мультисубъединичные комплексы, включающие в себя каталитическое ядро 20S, к которому присоединены одна или две регуляторные частицы). Если одной из этих частиц является РА700 (19S регуляторная частица), то образуются 26S протеасомы, осуществляющие главным образом аденозинтрифосфат (АТФ) и убиквитин зависимый протеолиз клеточных белков, если другой белок - РА28 (РА200), то такая ассоциация представляет собой 20S протеасому и деградирует малые, аномальные и короткоживущие белки (Almond

J., 2002). Ранее была продемонстрирована важная роль убиквитин-протеасомной системы в развитии опухолей различных локализаций (Спирина Л.В., 2009; Spirina L.V., 2012; Spirina L.V., 2013). Имеются сообщения о повышенных уровнях убиквитинированных белков и субъединиц 19S и 20S протеасом как в тканях, так и в клеточных линиях HG и LG (Low grade, низкозлокачественные) РЯ по сравнению с доброкачественными опухолями и нормальным поверхностным эпителием яичников (Bazzaro M., 2006). Понимание регуляции протеасомной активности измененным составом протеасом с учетом их роли в целом и внутри отдельных подтипов может способствовать разработке путей воздействия на протеасомы при РЯ (Mitra S., 2018).

Осуществляемый кальпаинами протеолиз, в отличие от протеасомного, является частичным, в ходе которого не происходит полной деградации белка, а лишь изменяется его структура. Установлено, что кальпаины могут стимулировать рост опухолевых клеток, участвуя в деградации некоторых онкосупрессорных белков, таких как р53, NF2, 1кВа, p107 (Woo M.G., 2012). Они способны разрушать некоторые онкогенные продукты, например тромбоцитарный фактор роста, рецептор эпидермального фактора роста, протеинкиназу С, что оказывает влияние на опухолевую прогрессию (Hiwasa T., 2002). Сила и направленность связи между уровнем экспрессии компонентов системы кальпаина при раке и исходом для пациента зависит от типа опухоли и гетерогенности. Было высказано предположение, что кальпаины являются важным семейством белков, участвующих в клеточном ответе на ХТ. Высокая экспрессия кальпаина-2 и низкая кальпаина-4 связаны с низкими показателями выживаемости, а кальпаин-1 не коррелирует с показателями выживаемости. Кроме того, высокая экспрессия кальпаина-2 значимо ассоциируется с резистентностью к платине (Storr S.J., 2012; Zhang S., 2019). Однако, в целом, имеется недостаточно информации о связи кальпаинов с клинико-патологическими факторами и прогнозом при РЯ. Предполагается существование взаимного влияния протеаз в клетке, которое опосредовано наличием общих функций, однако, взаимодействие протеолитических систем в злокачественных

новообразованиях при их метастазировании изучено недостаточно. Принципиально важным является изучение активности протеасом и кальпаинов, активности пулов 20S и 26S протеасом, а также экспрессии металлопротеиназы PAPP-A во взаимосвязи с метастазированием. Участие внутриклеточных протеаз и внеклеточной протеазы PAPP-A в процессе метастазирования исследовано также недостаточно. Как известно, 20S протеасомы классического строения были идентифицированы во внеклеточных везикулах (Sixt S., 2008; Mueller O., 2012; Romaniuk W., 2018). Принимая во внимание, что 20S протеасомы являются протеазами экзосом, было предположено, что наиболее вероятным источником внеклеточных протеасом являются внеклеточные везикулы (Tsimokha A.S., 2020). Экзосомы (везикулы эндосомного происхождения) участвуют в таких ключевых физиологических процессах, как межклеточная связь, пролиферация (Li, 2018), миграция (Konoshenko M., Tutanov O., 2020), инвазия (Shtam, 2019) и ангиогенез (Li, 2019) посредством горизонтального переноса РНК и белков. Было показано, что экзосомы являются одним из ключевых регуляторов распространения опухоли, поскольку они очень стабильны и достаточно малы, чтобы проникать из различных тканей в биологические жидкости, а затем обратно. В связи с этим, изучение уровня и активности 20S протеасом в экзосомах в плазме и асцитической жидкости у больных РЯ во взаимосвязи с объемом асцита может иметь не только теоретический, но и практический интерес.

Таким образом, больные РЯ представляют собой неоднородную группу, характеризующуюся уникальным набором тканевых, клеточных и секретируемых факторов (потенциальных маркеров), совокупность которых определяет характер течения злокачественного процесса и эффективность проводимой ХТ. Важной задачей является идентификация наиболее значимых, дополняющих друг друга, показателей, детекция которых позволит прогнозировать течение диссеминированного РЯ и обосновать выбор наиболее эффективной терапии направленного действия.

Степень разработанности темы исследования

Бессимптомное течение, отсутствие скрининга и запущенность РЯ ассоциированы с неудовлетворительными показателями выживаемости и высокой частотой химиорезистентных форм опухоли. В связи с этим хирургическое лечение, и прежде всего оптимальный объем операции, является наиболее важным прогностическим фактором (Chi D.S., 2009; Querleu D., 2016; Lago V., 2018; Tseng J.H., 2018; Manning-Geist B.L., 2019). Статус мутации генов BRCA1,2 определяет несколько лучший прогноз при BRCA-ассоциированном РЯ (Plaskocinska I., 2016; McMullen M., 2021). Другие стратифицирующие критерии, несмотря на схожесть результатов, демонстрируют эффективность лишь в небольшой части HG-карцином (Tothill R.W., 2008; Helland A., 2011; Verhaak R.G., 2012; Konecny G.E., 2014; Wang C., 2017). Разработанные прогностические модели зависят от количества включенных факторов предикторов и отличаются вариабельностью результатов (Denkert C., 2009; Han J., 2011; Zhang M., 2015; Murakami R., 2016; Bray F., 2018; Guo B.Q., 2018; Nougaret S.L., 2018; Testa U., 2018; Lu T.P., 2019; Sallinen H., 2019; Heredia-Soto V., 2020). В настоящее время установлена связь между инсулиноподобными факторами роста и VEGF с ответом опухоли на XT (Князев Р.И., 2015), что определяет перспективу целенаправленного воздействия на компоненты IGF-системы (Eckstein N., 2009; Harb W.A., 2013; Ray-Coquard I., 2013; Thomsen J., 2015; Liefers-Visser J.A., 2017; Ventriglia J., 2017]. Другое перспективное для исследований направление связано с системой протеаз (Kondakova И.В., 2014; Tutanov О., 2020). Большинство подобных исследований проведено с использованием клеточных линий или опухолевых тканей, а экзосомальные маркеры обладают уникальными свойствами, по сравнению с обычными маркерами биологических жидкостей (Rigau M., 2013). Исследование данных параметров на клиническом материале представляет интерес как с позиции патогенетических аспектов HG РЯ, так и для развития системы прогнозирования.

Цель исследования

Изучить молекулярно-генетические параметры в опухолевой ткани, метастазах, в асцитической жидкости и плазме крови во взаимосвязи с особенностями течения и эффективностью лечения больных High-grade раком яичников для оптимизации системы прогнозирования.

Задачи исследования

1. Выявить частоту встречаемости мутаций генов BRCA1,2 у больных HG РЯ и изучить клинико-морфологические особенности, уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER, PR, AR), онкосупрессорных протеинов (р53 и PTEN) и bcl-2, показателей системы IGF (IGF-1, IGF-2, IGFBP-3,4, IGF-IR и PAPP-A) в тканях первичной опухоли, метастазах, асцитической жидкости у больных HG РЯ с мутациями и без мутаций генов BRCA1,2.

2. Изучить взаимосвязь вариантов течения HG РЯ с особенностями экспрессии рецепторов стероидных гормонов, онкосупрессорных протеинов и bcl-2, показателей системы IGF в тканях первичной опухоли, метастазах, асцитической жидкости.

3. Изучить особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов, онкосупрессорных протеинов и bcl-2, показателей системы IGF в тканях первичной опухоли, метастазах и асцитической жидкости во взаимосвязи с объемом асцитической жидкости при HG РЯ.

4. Изучить функционирование протеасом и кальпаинов в тканях первичной опухоли и метастазах, а также 20 S протеасом в экзосомах плазмы и асцитической жидкости при HG РЯ для выявления потенциальных механизмов протеолитической регуляции перитонеального метастазирования.

5. Разработать способ прогнозирования оптимальности выполнения первичной циторедуктивной операции при диссеминированном HG РЯ на основании клинических и молекулярно-генетических параметров.

6. Разработать математическую модель прогнозирования эффективности НАХТ при диссеминированном HG РЯ с учетом клинических и молекулярно-генетических параметров.

7. Изучить взаимосвязь клинико-морфологических и молекулярно-генетических параметров в опухоли, плазме крови и асцитической жидкости с показателями безрецидивной и общей выживаемости больных РЯ.

Научная новизна работы

Впервые у больных HG РЯ выявлены особенности частоты встречаемости мутаций генов BRCA1,2. Установлено, что их частота составляет 27,89%, при этом доля терминальных мутаций - 67,9%, доля соматических - 32,1%. Частота выявления мутации основателя (founder, BRCA1 5382 ins C) составила 32,07% от всех случаев мутаций.

Показано, что помимо стандартных клинических параметров у mBRCA больных HG РЯ, уровень сывороточного маркера НЕ4 объективно отражает динамику ответа опухоли на лечение и коррелирует с продолжительностью периода до рецидива.

Впервые доказано, что резистентный и рефрактерный варианты течения HG РЯ связаны с низким уровнем IGF-1 в ткани первичной опухоли, а также сопровождаются ростом уровня IGFBP-3 в асцитической жидкости после проведения НАХТ в сравнении с исходными значениями.

Установлено, что для диссеминированного HG РЯ характерны высокие уровни IGFs и IGFBPs в бесклеточной части асцитической жидкости, что, вероятно, обусловлено перитонеальным метастазированием.

Впервые показано, что химотрипсинподобная и каспазаподобная активность протеасом в ткани перитонеальных метастазов при HG РЯ значительно выше по сравнению с тканью первичных опухолей.

Впервые на основании интегрального анализа компонентов системы протеолиза у больных с различным количеством асцитической жидкости доказано, протеасомы, кальпаины и металлопротеиназа PAPP-A являются значимыми факторами метастазирования при РЯ. Установлено, что уровень 20S протеасом в асцитических экзосомах значительно выше у больных РЯ с невыраженным количеством асцитической жидкости (< 200 мл), чем у больных с выраженным объемом асцитической жидкости (> 1000 мл). У больных с

выраженным количеством асцитической жидкости активность 26S протеасом, тотальная активность кальпаинов в ткани первичной опухоли снижены, а экспрессия металлопротеиназы PAPP-A повышена, по сравнению с больными, у которых объем асцитической жидкости менее 200 мл. Выявлено, что низкая тотальная активность протеасом и кальпаинов в первичной опухоли, а также низкая тотальная активность протеасом в ткани метастазов в большом сальнике ассоциируются с резистентным/рефрактерным течением РЯ.

Впервые на основании комплексной оценки молекулярно-генетических параметров у больных HG РЯ в зависимости от мутационного статуса генов BRCA1,2 показано, что общая выживаемость у mBRCA больных отрицательно взаимосвязана с уровнем AR в опухоли и положительно связана с уровнем PR в ткани первичной опухоли. У wtBRCA больных HG РЯ общая выживаемость положительно связана с уровнем IGFBP-3 в ткани метастазов в большой сальник и IGFBP-4 в ткани метастазов по брюшине, безрецидивная выживаемость - с уровнем IGFBP-3 и IGF-1 в метастатически измененном большом сальнике и в асцитической жидкости, а также с уровнем РАРР-А в метастазах в большом сальнике.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе исследования результаты позволяют расширить теоретические представления о роли системы IGF, РАРРА-А, протеасом и кальпаинов в процессах перитонеального метастазирования при HG РЯ. Фундаментальное значение работы состоит в получении новых знаний о взаимосвязи изучаемых факторов с развитием злокачественного процесса, что является основой для создания новых способов прогнозирования течения HG РЯ.

Практическую значимость работы обусловливают данные о высокой частоте выявления мутаций генов BRCA1,2, включая соматические и редкие герминальные, что позволяет рассматривать варианты высокотехнологичных методик секвенирования как наиболее оптимальных для формирования индивидуализированных лечебных стратегий у всех больных BRCA-ассоциированным РЯ.

Изучение молекулярно-генетических параметров в асцитической жидкости показало, что она является доступным источником для выявления дополнительных факторов-предикторов при разработке новых диагностических и лечебных алгоритмов у больных HG РЯ.

В результате анализа данных установлено, что у больных HG РЯ без мутаций генов BRCA1,2 уровень IGFBPs в ткани метастазов ассоциирован с общей выживаемостью, в то время как уровни IGFBP-3, IGF-1 и РАРР-А - с безрецидивной выживаемостью.

Разработаны и внедрены математические модели, с помощью которых на основе клинических данных и параметров системы IGF, возможно прогнозирование выполнения оптимальной первичной циторедукции и эффективности НАХТ с высокими значениями чувствительности и специфичности.

Методология и методы исследования

В исследование были включены 215 больных с патологией яичников, в том числе 190 больных HG РЯ (T1-3N0-1M0-1) в возрасте от 21 до 86 лет и 25 пациенток с пограничными опухолями яичников. Пациенты были разделены в зависимости от клинического течения РЯ (высоко платиночувствительное, умеренно платиночувствительное, безрецидивное, резистентное/рефрактерное), статуса мутации генов BRCA1,2 (BRCA-ассоциированный РЯ, BRCA-независимый РЯ) и объема асцитической жидкости (больные РЯ с выраженным асцитом > 1000 мл; больные РЯ с невыраженным асцитом - 200-1000 мл, малоасцитные формы РЯ -< 200 мл).

Исследование выполнено в несколько этапов. На первом этапе для оценки прогностической значимости среди исследуемых клинических параметров, уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов, рецепторов андрогенов, онкосупрессорных протеинов (р53 и PTEN) и bcl-2, параметров системы IGF и PAPP-A были выделены те, значения которых обладают наибольшей важностью, как для всей группы больных HG РЯ, так и с учетом рандомизирующих признаков, касающихся BRCA-статуса, течения РЯ и выраженности асцита.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Виллерт Алиса Борисовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Erratum. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2020. - Vol. 70. - № 4. - doi: 10.3322/caac.21609.

2. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68, no. 6. - Pp. 394-424. - doi: 10.3322/caac.21492.

3. OCRA, 2021. - URL: https://ocrahope.org/patients/about-ovarian-cancer/statistics/.

4. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 252 с.

5. Das P.M. Early detection of ovarian cancer / P.M. Das, R.C. Bast Jr // Biomarkers in Medicine. - 2008. - Vol. 2. М № 3. - P. 291-303. - doi: 10.2217/17520363.2.3.291.

6. The World Ovarian Cancer Coalition Atlas. - ©The World Ovarian Cancer Coalition, 2018.

7. Zhang, Y., Luo, G., Li, M. et al. Global patterns and trends in ovarian cancer incidence: age, period and birth cohort analysis. BMC Cancer 19, 984 (2019).

8. Stage at diagnosis and ovarian cancer survival: evidence from the International Cancer Benchmarking Partnership / C. Maringe [et al.] // Gynecol Oncol. - Oct. 2012. -Vol. 127, no. 1. - Pp. 75-82. - doi: 10.1016/j.ygyno.2012.06.033.

9. Walters S. Comparability of stage data in cancer registries in six countries: lessons from the International Cancer Benchmarking Partnership / S. Walters, C. Maringe, J. Butler, J.D. Brierley [et al.] // Int J Cancer. - 2013. - Vol. 132. - № 3. - P. 676-85. - doi: 10.1002/ijc.27651.

10. Coleman M.P. Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data / M.P. Coleman [et al.] // Lancet. - Jan. 2011. - Vol. 377. - № 9760. - P. 127-38. - doi: 10.1016/S0140-6736(10)62231-3.

11. Noer M.C. Confounders other than comorbidity explain survival differences in Danish and Swedish ovarian cancer patients - a comparative cohort study / M.C. Noer [et al.] // Acta

Oncologica. - Aug. 2018. - Vol. 57. - № 8. - P. 1100-1108. - doi: 10.1080/ 0284186X.2018.1440085.

12. Mosgaard B.J. Risk factors for early death among ovarian cancer patients: a nationwide cohort study / B.J. Mosgaard, A. Meaidi, C. H0gdall, M.C. Noer // Journal of Gynecologic Oncology. - 2020. - Vol. 31. - № 3. - doi: 10.3802/jgo.2020.31.e30.

13. Максимов С.Я. Роль повторных лапаротомий в лечении больных злокачественными опухолями яичников / С.Я. Максимов, А.С. Хаджимба, А.А. Ильин, И.В. Соболев // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. - № 4. - Р. 176 185.

14. Hao D. Immunogenomic Analyses of Advanced Serous Ovarian Cancer Reveal Immune Score is a Strong Prognostic Factor and an Indicator of Chemosensitivity / D. Hao [et al.] // Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 24. - №. 15. - P. 3560-3571. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3862.

15. Mauro Bologna. Biotargets of Cancer in Current Clinical Practice / Mauro Bologna. -Springer Science & Business Media, 2012. - р. 563.

16. Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты / К.П. Хансон, Имянитов И.Н. - СПб. : СПбМАПО, 2007. - р. 211.

17. Michiels S. Statistical controversies in clinical research: prognostic gene signatures are not (yet) useful in clinical practice / S. Michiels, N. Ternes, F. Rotolo // Ann Oncol. -2016. - Vol. 27. - №. 12. - P. 2160-2167. - doi: 10.1093/annonc/mdw307.

18. Zhang М. Risk prediction model for epithelial ovarian cancer using molecular markers and clinical characteristics / M. Zhang, G. Zhuang, X. Sun, Y. Shen [et al.] // J Ovarian Res. - Oct. 2015. - Vol. 8. - P. 67. - doi: 10.1186/s13048-015-0195-6.

19. Vasey P.A. Resistance to chemotherapy in advanced ovarian cancer: mechanisms and current strategies / P.A. Vasey // British Journal of Cancer. - Dec. 2003. - Vol. 89, no. S3. -P. S23-S28. - doi: 10.1038/sj.bjc.6601497.

20. Du Bois A. A Randomized Clinical Trial of Cisplatin/Paclitaxel Versus Carboplatin/Paclitaxel as First-Line Treatment of Ovarian Cancer / A. du Bois // CancerSpectrum Knowledge Environment. - Sep. 2003. - Vol. 95, no. 17. - P. 1320-1329. -doi: 10.1093/jnci/djg036.

21. Pfisterer J. Randomized Phase III Trial of Topotecan Following Carboplatin and Paclitaxel in First-line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A Gynecologic Cancer Intergroup Trial of the AGO-OVAR and GINECO / J. Pfisterer [et al.] // JNCI: Journal of the

National Cancer Institute. - Aug. 2006. - Vol. 98. № 15. - P. 1036-1045. - doi: 10.1093/jnci/djj296.

22. Bookman M.A. Evaluation of New Platinum-Based Treatment Regimens in Advanced-Stage Ovarian Cancer: A Phase III Trial of the Gynecologic Cancer InterGroup / M.A. Bookman [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - Mar. 2009. - Vol. 27. № 9. - P. 1419-1425. - doi: 10.1200/JC0.2008.19.1684.

23. du Bois A. Addition of Epirubicin As a Third Drug to Carboplatin-Paclitaxel in FirstLine Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A Prospectively Randomized Gynecologic Cancer Intergroup Trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens / A. du Bois [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - Mar. 2006. - Vol. 24. - № 7. - P. 1127-1135. - doi: 10.1200/jœ.2005.03.2938.

24. Eisenhauer E.A. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: A multivariate analysis of 704 patients / E.A. Eisenhauer, J.B. Vermorken, M. van Glabbeke // Annals of Oncology, - Oct. 1997. - Vol. 8. - № 10. -P. 963-968. - doi: 10.1023/A:1008240421028.

25. Cannistra S.A. Cancer of the Ovary / S.A. Cannistra // New England Journal of Medicine. - Dec. 2004. - Vol. 351. - № 24. - Pp. 2519-2529. - doi: 10.1056/NEJMra041842.

26. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. - Jun. 2011. - Vol. 474. - № 7353. - P. 609-615. - doi: 10.1038/nature10166.

27. Chai S. Circumvention of multi-drug resistance of cancer cells by Chinese herbal medicines / S. Chai, K.K. To, G. Lin // Chinese Medicine. - Dec. 2010. - Vol. 5. - № 1. -P. 26. - doi: 10.1186/1749-8546-5-26.

28. Gillet J.-P. Mechanisms of Multidrug Resistance in Cancer / J.-P. Gillet, M.M. Gottesman. - 2010. - P. 47-76. - doi: 10.1007/978-1-60761-416-6_4.

29. Holohan C. Cancer drug resistance: an evolving paradigm / C. Holohan, S. van Schaeybroeck, D.B. Longley, P.G. Johnston // Nature Reviews Cancer. - Oct. 2013. - Vol. 13. - № 10. - P. 714-726. - doi: 10.1038/nrc3599.

30. Housman G. Drug Resistance in Cancer: An Overview / G. Housman [et al.] // Cancers (Basel). - Sep. 2014. - Vol. 6. - № 3. - P. 1769-1792. - doi: 10.3390/cancers6031769.

31. Luqmani Y.A. Mechanisms of Drug Resistance in Cancer Chemotherapy / Y.A. Luqmani // Medical Principles and Practice. - 2005. - Vol. 14. - №1. - P. 35-48. - doi: 10.1159/000086183.

32. The multiple facets of drug resistance: one history, different approaches / E.L. Niero [et al.] // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - Dec. 2014. - Vol. 33. - № 1. - P. 37. - doi: 10.1186/1756-9966-33-37.

33. Boulikas T. Cisplatin and platinum drugs at the molecular level (Review) / Ti Boulikas, M. Vougiouka // Oncol Rep. - 2003. - Vol. 10. - № 6 - Pp. 1663-82.

34. Perren T.J. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer / T.J. Perren [et al.] // New England Journal of Medicine. - Dec. 2011. - Vol. 365. - № 26. - P. 2484-2496. - doi: 10.1056/NEJMoa1103799.

35. Burger R.A. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer / R.A. Burger [et al.] // New England Journal of Medicine. - Dec. 2011. - Vol. 365. -№ 26. - P. 2473-2483. - doi: 10.1056/NEJMoa1104390.

36. Ledermann J. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer / J. Ledermann [et al.] // New England Journal of Medicine. - Apr. 2012. - Vol. 366.

- №15. - P. 1382-1392. - doi: 10.1056/NEJMoa1105535.

37. Combined Strategies with Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors for the Treatment of Ovarian Cancer: A Literature Review / S. Boussios [et al.] // Diagnostics. - Aug. 2019. - Vol. 9. - № 3. - P. 87. - doi: 10.3390/diagnostics9030087.

38. Mirza M.R. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer / M.R. Mirza [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375. - № 22.

- P. 2154-2164. - doi: 10.1056/NEJMoa1611310.

39. Colombo N. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo [et al.] // Annals of Oncology. - May 2010. - Vol. 21. - P. 23-30. - doi: 10.1093/annonc/mdq244.

40. Vergote I. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma / I. Vergote [et al.] // Lancet. - Jan. 2001. - Vol. 357.

- № 9251. - P. 176-82. - doi: 10.1016/S0140-6736(00)03590-X.

41. Bamias A. Prognostic evaluation of tumour type and other histopathological characteristics in advanced epithelial ovarian cancer, treated with surgery and paclitaxel/carboplatin chemotherapy: Cell type is the most useful prognostic factor / A.

Bamias [et al.] // European Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 48. - № 10. - P. 1476-1483. -doi: 10.1016/j.ejca.2011.09.023.

42. Winter W.E. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / W.E. Winter [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25. - № 24. - P. 3621-7. - doi: 10.1200/Jœ.2006.10.2517.

43. Hsieh S.-F. Prognostic Factors of Early Stage Epithelial Ovarian Carcinoma / S.-F. Hsieh, H.-Y. Lau, H.-H. Wu, H.-C. Hsu [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2019. -Vol. 16. - № 4. - doi: 10.3390/ijerph16040637.

44. Hainsworth J.D. Advanced ovarian cancer: long-term results of treatment with intensive cisplatin-based chemotherapy of brief duration / J.D. Hainsworth, W.W. Grosh, L.S. Burnett, H.W. Jones [et al.] // Ann Intern Med. - 1988. - Vol. 108. - 2. - P. 165-70. - doi: 10.7326/0003-4819-108-2-165.

45. Cowppli-Bony A. Survie des personnes atteintes de cancers solides en France métropolitaine, 1989-2013 / A. Cowppli-Bony [et al.] // Revue d'Épidémiologie et de Santé Publique. - 2016. - Vol. 64. - P. S201-S202. - doi: 10.1016/j.respe.2016.06.084.

46. Markman M. Impact of Age on Survival of Patients with Ovarian Cancer / M. Markman [et al.] // Gynecologic Oncology. - May 1993. - Vol. 49. - № 2. - P. 236-239. -doi: 10.1006/gyno.1993.1113.

47. Dion L. Ovarian Cancer in the Elderly: Time to Move towards a More Logical Approach to Improve Prognosis-A Study from the FRANCOGYN Group / L. Dion [et al.] // J Clin Med. - May 2020. - Vol. 9. - № 5. - 1339. - doi: 10.3390/jcm9051339.

48. Schuurman M.S. Treatment and outcome of elderly patients with advanced stage ovarian cancer: A nationwide analysis / M.S. Schuurman, R.F.P.M. Kruitwagen, J.E.A. Portielje, E.M. Roes [et al.] // Gynecologic Oncology. - May 2018. - Vol. 149. - № 2. - P. 270-274. - doi: 10.1016/j.ygyno.2018.02.017.

49. Fourcadier E. Under-treatment of elderly patients with ovarian cancer: a population based study / E. Fourcadier, B. Trétarre, C. Gras-Aygon, F. Ecarnot [et al.] // BMC Cancer. -Dec. 2015. - Vol. 15. - № 1. - P. 937. - doi: 10.1186/s12885-015-1947-9.

50. de Decker L. L'indice de co-morbidité de Charlson / de Decker L. // Annales de Gérontologie. - 2009. - P. 159-160.

51. Aletti G.D. Identification of patient groups at highest risk from traditional approach to ovarian cancer treatment / G.D. Aletti [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2011. - Vol. 120. -№ 1. - P. 23-28. - doi: 10.1016/j.ygyno.2010.09.010.

52. Wu S.-G. Histological Tumor Type is Associated with One-Year Cause-Specific Survival in Women with Stage III-IV Epithelial Ovarian Cancer: A Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Database Population Study, 2004-2014 / S.-G. Wu, F.-Y. Li, J. Lei, L. Hua [et al.] // Medical Science Monitor. - 2020. - Vol. 26. - doi: 10.12659/MSM.920531.

53. Chiang Y.-C. Trends in incidence and survival outcome of epithelial ovarian cancer: 30-year national population-based registry in Taiwan / Y.-C. Chiang [et al.] // Journal of Gynecologic Oncology. - 2013. - Vol. 24. - № 4. - P. 342. - doi: 10.3802/jgo.2013.24.4.342.

54. Kobel M. Tumor type and substage predict survival in stage I and II ovarian carcinoma: Insights and implications / M. Kobel, S.E. Kalloger, J.L. Santos, D.G. Huntsman [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2010. - Vol. 116. - № 1. - P. 50-56. - doi: 10.1016/j.ygyno.2009.09.029.

55. Peiretti M. Role of maximal primary cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian and tubal cancer: Surgical and oncological outcomes. Single institution experience / M. Peiretti [et al.] // Gynecologic Oncology. - Nov. 2010. - Vol. 119. - № 2. - P. 259-264. - doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.032.

56. Griffiths C.T. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma / C.T. Griffiths // Natl Cancer Inst Monogr. - Oct. 1975. - Vol. 42. - P. 101-104.

57. Hoskins W.J. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma / W.J. Hoskins [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1994.

- Vol. 170. - № 4. - P. 974-980. - doi: 10.1016/S0002-9378(94)70090-7.

58. Hacker N.F. Debulking and intervention surgery / N.F. Hacker, M.E.L. van der Burg // Annals of Oncology. - 1993. - Vol. 4. - P. S17-S22. - doi: 10.1093/annonc/4.suppl_4.S17.

59. Stuart G.C.E. 2010 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) Consensus Statement on Clinical Trials in Ovarian Cancer: Report From the Fourth Ovarian Cancer Consensus Conference / G.C.E. Stuart [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - Apr. 2011.

- Vol. 21. - № 4. - P. 750-755. - doi: 10.1097/IGC.0b013e31821b2568.

60. Eisenkop S.M. Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study / S.M. Eisenkop, R.L. Friedman, H.J. Wang // Gynecol Oncol. - 1998. - Vol. 69. - № 2. - P. 103-108. -doi: 10.1006/gyno.1998.4955.

61. Peiretti M. Role of maximal primary cytoreductive surgery in patients with advanced epithelial ovarian and tubal cancer: Surgical and oncological outcomes. Single institution experience / M. Peiretti [et al.] // Gynecol Oncol. - 2010. - Vol. 119. - № 2. - P. 259-264. -doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.032.

62. Harter P. Impact of a structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer / P. Harter [et al.] // Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 121. -№ 3. - P. 615-619. - doi: 10.1016/j.ygyno.2011.02.014.

63. Chi D.S. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT) / D.S. Chi [et al.] // Gynecol Oncol. - 2012. - Vol. 124. - № 1. - P. 10-14. - doi: 10.1016/ j.ygyno.2011.08.014.

64. du Bois A. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l'Ovaire (GINECO) / A. du Bois, A. Reuss, E. Pujade-Lauraine, P. Harter [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - № 6. - P. 1234-44. - doi: 10.1002/cncr.24149.

65. Tanner E.J. Parenchymal splenic metastasis is an independent negative predictor of overall survival in advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer / E.J. Tanner [et al.] // Gynecol Oncol. - Jan. 2013. - Vol. 128. - № 1. - P. 28-33. - doi: 10.1016/ j.ygyno.2012.09.019.

66. Tseng J.H. Continuous improvement in primary Debulking surgery for advanced ovarian cancer: Do increased complete gross resection rates independently lead to increased progression-free and overall survival? / J.H. Tseng [et al. ] // Gynecologic Oncology. - Oct. 2018. - Vol. 151. - № 1. - P. 24-31. - doi: 10.1016/j.ygyno.2018.08.014.

67. Altman A.D. Optimal Debulking Targets in Women With Advanced Stage Ovarian Cancer: A Retrospective Study of Immediate Versus Interval Debulking Surgery / A.D.

Altman, G. Nelson, P. Chu, J. Nation [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada.

- 2012. - Vol. 34. - № 6. - P. 558-566. - doi: 10.1016/S1701-2163(16)35272-0.

68. du Bois A. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: A combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials / A. du Bois, A. Reuss, E. Pujade-Lauraine, P. Harter [et al.] // Cancer. -2009. - Vol. 115. - № 6. - P. 1234-1244. - doi: 10.1002/cncr.24149.

69. Manning-Geist B.L. A novel classification of residual disease after interval debulking surgery for advanced-stage ovarian cancer to better distinguish oncologic outcome / B.L. Manning-Geist [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2019. - Vol. 221.

- № 4. - P. 326-326. - doi: 10.1016/j.ajog.2019.05.006.

70. Bristow R.E. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: A meta-analysis / R.E. Bristow, I. Puri, D.S. Chi // Gynecologic Oncology. - 2009. - Vol. 112. - № 1. -P. 265-274. - doi: 10.1016/j.ygyno.2008.08.033.

71. Vergote I. Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer / I. Vergote [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363. - № 10.

- P. 943-953. - doi: 10.1056/NEJMoa0908806.

72. Querleu D. European Society of Gynaecologic Oncology Quality Indicators for Advanced Ovarian Cancer Surgery / D. Querleu [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - Sep. 2016. - Vol. 26. - № 7. - P. 1354-1363. - doi: 10.1097/IGC.0000000000000767.

73. Ye S. Comparison of Clinical Characteristic and Prognosis between Ovarian Clear Cell Carcinoma and Serous Carcinoma: A 10-Year Cohort Study of Chinese Patients / S. Ye [et al.] // PLOS ONE. - 2015. - Vol. 10. - № 7. - P. e0133498. - doi: 10.1371/journal. one.0133498.

74. Kajiyama H. Survival benefit of taxane plus platinum in recurrent ovarian cancer with non-clear cell, non-mucinous histology / H. Kajiyama [et al.] // Journal of Gynecologic Oncology. - 2014. - Vol. 25. - № 1. - P. 43. - doi: 10.3802/jgo.2014.25.1.43.

75. McGuire W.P. Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer / W.P. McGuire [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1996. - Vol. 334. - № 1. - P. 1-6. - doi: 10.1056/ NEJM199601043340101.

76. Prognostic factors in epithelial ovarian cancer: A population-based study / L.-C. Chang, C.-F. Huang, M.-S. Lai, L.-J. Shen [et al.] // PLOS ONE. - Mar. 2018. -Vol. 13. - № 3. - P. e0194993. - doi: 10.1371/journal.pone.0194993.

77. Friedlander M. Clinical Trials in Recurrent Ovarian Cancer / M. Friedlander [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - Apr. 2011. - Vol. 21. - № 4. - P. 771-775. -doi: 10.1097/ IGC.0b013e31821bb8aa.

78. Colombo P.-E. Sensitivity and resistance to treatment in the primary management of epithelial ovarian cancer / P.-E. Colombo, M. Fabbro, C. Theillet, F. Bibeau [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hemato/ogy. - 2014. - Vol. 89. - № 2. - P. 207-216. - doi: 10.1016/ j.critrevonc.2013.08.017.

79. Colombo N. Treatment of recurrent ovarian cancer relapsing 6-12 months post platinum-based chemotherapy / N. Colombo, M. Gore // Critical Reviews in Oncology/ Hematology. - 2007. - Vol. 64. - № 2. - P. 129-138. - doi: 10.1016/j.critrevonc. 2007.04.004.

80. Onal Y. Assessment of prognostic factors in epithelial ovarian cancer / Y. Onal // Eurasian Journal of Medicine and Oncology. - 2017. - doi: 10.14744/ejmo.2017.43531.

81. Antoniou A. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies / A. Antoniou [et al.] // The American Journal of Human Genetics. -May 2003. - Vol. 72. - №5. - P. 1117-1130. - doi: 10.1086/375033.

82. Lewis K. Recommendations and Choices for BRCA Mutation Carriers at Risk for Ovarian Cancer: A Complicated Decision / K. Lewis, K. Lu, A. Klimczak, S. Mok // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10. - № 2. - P. 57. - doi: 10.3390/cancers10020057.

83. Tyulyandina A. Non-interventional study OVATAR final report: Diagnostic and treatment approaches in Russian ovarian cancer population - BRCAm group analysis / A. Tyulyandina [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37. - № 15_suppl. - P. e13111-e13111. - doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e13111.

84. Rubin S.C. BRCA1, BRCA2, and hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene mutations in an unselected ovarian cancer population: Relationship to family history and implications for genetic testing / S.C. Rubin [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - Apr. 1998. - Vol. 178. - № 4. - P. 670-677. - doi: 10.1016/S0002-9378(98)70476-4.

85. Alsop K. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation -Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group / K. Alsop [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30. -№ 21. - P. 2654-2663. - doi: 10.1200/jc0.2011.39.8545.

86. Zhang S. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer / S. Zhang [et al.] // Gynecologic Oncology. - May 2011.

- Vol. 121. - № 2. - P. 353-357. - doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.020.

87. Pal T. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases / T. Pal [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 104. - № 12. - P. 2807-2816. - doi: 10.1002/cncr.21536.

88. Soegaard M. BRCA1 and BRCA2 Mutation Prevalence and Clinical Characteristics of a Population-Based Series of Ovarian Cancer Cases from Denmark / M. Soegaard [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14. - № 12. - P. 3761-3767. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4806.

89. Satagopan J.M. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations / J.M. Satagopan [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 37763781.

90. Moslehi R. BRCA1 and BRCA2 Mutation Analysis of 208 Ashkenazi Jewish Women with Ovarian Cancer / R. Moslehi [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - Apr. 2000. - Vol. 66. - № 4. - P. 1259-1272. - doi: 10.1086/302853.

91. M0ller P. Genetic epidemiology of BRCA mutations - family history detects less than 50% of the mutation carriers / P. M0ller [et al.] // European Journal of Cancer. - 2007. -Vol. 43. - № 11. - P. 1713-1717. - doi: 10.1016/j.ejca.2007.04.023.

92. George A. Implementation of Routine Brca Gene Testing of Ovarian Cancer (Oc) Patients at Royal Marsden Hospital / A. George [et al.] // Annals of Oncology. - 2014. - Vol. 25. - P. iv307. - doi: 10.1093/annonc/mdu338.7.

93. Pennington K.P. Germline and Somatic Mutations in Homologous Recombination Genes Predict Platinum Response and Survival in Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Carcinomas / K.P. Pennington [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. - № 3.

- P. 764-775. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2287.

94. Characteristics of women with ovarian carcinoma who have BRCA1 and BRCA2 mutations not identified by clinical testing / B.M. Norquist [et al.] // Gynecologic Oncology.

- Mar. 2013. - Vol. 128. - № 3. - P. 483-487. - doi: 10.1016/j.ygyno.2012.12.015.

95. Порханова Н.В. Высокая частота мутаций в гене BRCA1 в спорадических раках яичников / Н.В. Порханова, Н.Ю. Крылова, Д.Н. Пономарева [и др.] // Материалы XI съезда онкологов. - Нояб. 2007. - С. 59.

96. Смирнова Т.Ю. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников / Т.Ю. Смирнова, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко [и др.] // Бюл. экспер. биол.

- 2007. - Т. 144, № 7. - С. 93-5.

97. Федорова О.Е. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) / О.Е. Федорова [и др.] // Молекуляр. биология. -2007. - Т. 41. - С. 37-42.

98. Анисименко М.С. Анализ встречаемости мутации 5382insC в гене BRCA1 у больных раком яичников в Сибирском регионе / М.С. Анисименко, Н.А. Афанасьева, О.Б. Часовникова, С.Э. Красильников [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2013. - № 4. - С. 39-42.

99. Виллерт А.Б. Особенности рака яичников у больных с мутацией BRCA1 5382insC / А.Б. Виллерт, Л.А. Коломиец, Н.С. Родичева, А.А Иванова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - Т. 6. - С. 19-26.

100. Robles-daz L.Hereditary ovarian cancer in Ashkenazi Jews / L. Robles-daz, D.J. Goldfrank, N.D. Kauff, M. Robson [et al.] // Familial Cancer. - 2004. - Vol. 3. - № 3-4. - P. 259-264. - doi: 10.1007/s10689-004-9552-0.

101. Zhang S. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer / S. Zhang [et al.] // Gynecologic Oncology. - May 2011.

- Vol. 121. - № 2. - P. 353-357. - doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.020.

102. Kentwell M. Mainstreaming cancer genetics: A model integrating germline BRCA testing into routine ovarian cancer clinics / M. Kentwell [et al.] // Gynecologic Oncology. -Apr. 2017. - Vol. 145. - № 1. - P. 130-136. - doi: 10.1016/j.ygyno.2017.01.030.

103. Plaskocinska I. New paradigms for BRCA1 / BRCA2 testing in women with ovarian cancer: results of the Genetic Testing in Epithelial Ovarian Cancer (GTEOC) study / I.

Plaskocinska [et al.] // Journal of Medical Genetics. - Oct. 2016. - Vol. 53. - № 10. - P. 655661. - doi: 10.1136/jmedgenet-2016-103902.

104. Yang D. Association of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Survival, Chemotherapy Sensitivity, and Gene Mutator Phenotype in Patients With Ovarian Cancer / D. Yang [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 306. - № 14. - P. 1557. - doi: 10.1001/jama.2011.1456.

105. Bolton K.L. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer / K.L. Bolton [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 307. - № 4. - P. 382. - doi: 10.1001/jama.2012.20.

106. Liu J. Clinical characteristics and outcomes of BRCA-associated ovarian cancer: genotype and survival / J. Liu [et al.] // Cancer Genetics. - 2012. - Vol. 205. - № 1-2. - P. 34-41. - doi: 10.1016/j.cancergen.2012.01.008.

107. Candido-dos-Reis F.J. Germline Mutation in BRCA1 or BRCA2 and Ten-Year Survival for Women Diagnosed with Epithelial Ovarian Cancer / F.J. Candido-dos-Reis [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2015. - Vol. 21. - № 3. - P. 652-657. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2497.

108. Fox E. The sooner the better: Genetic testing following ovarian cancer diagnosis / E. Fox [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2015. - Vol. 137. - № 3. - P. 423-429. - doi: 10.1016/j.ygyno.2015.03.057.

109. Gourley C. Increased Incidence of Visceral Metastases in Scottish Patients With BRCA1/2-Defective Ovarian Cancer: An Extension of the Ovarian BRCAness Phenotype / C. Gourley [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28. - № 15. - P. 25052511. - doi: 10.1200/Jœ.2009.25.1082.

110. Tan D.S. BRCAness' Syndrome in Ovarian Cancer: A Case-Control Study Describing the Clinical Features and Outcome of Patients With Epithelial Ovarian Cancer Associated With BRCA1 and BRCA2 Mutations / D.S. Tan [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 34. - P. 5530-5536. - doi: 10.1200/JCO.2008.16.1703.

111. Adams S.F. A high response rate to liposomal doxorubicin is seen among women with BRCA mutations treated for recurrent epithelial ovarian cancer / S.F. Adams [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2011. - Vol. 123. - № 3. - P. 486-491. - doi: 10.1016/j.ygyno. 2011.08.032.

112. Lorusso D. Prospective phase II trial of trabectedin in BRCA-mutated and/or BRCAness phenotype recurrent ovarian cancer patients: the MITO 15 trial / D. Lorusso [et

al.] // Annals of Oncology. - 2016. - Vol. 27. - № 3. - P. 487-493. - doi: 10.1093/annonc/ mdv608.

113. Eccles D.M. SelectingPatients with Ovarian Cancer for Germline BRCA Mutation Testing: Findings from Guidelines and a Systematic Literature Review / D.M. Eccles [et al.] // Advances in Therapy. - 2016. - Vol. 33. - № 2. - P. 129-150. - doi: 10.1007/s12325-016-0281-1.

114. George A. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer / A. George, S. Kaye, S. Banerjee // Nature Reviews Clinical Oncology. - May 2017. - Vol. 14. - № 5. - P. 284-296. - doi: 10.1038/nrclinonc.2016.191.

115. Banerjee S. New Strategies in the Treatment of Ovarian Cancer: Current Clinical Perspectives and Future Potential / S. Banerjee, S.B. Kaye // Clinical Cancer Research. -2013. - Vol. 19. - № 5. - P. 961-968. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2243.

116. Ledermann J. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial / J. Ledermann [et al.] // The Lancet Oncology. - 2014. -Vol. 15. - № 8. - P. 852-861. - doi: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1.

117. Fong P.C. Poly(ADP)-Ribose Polymerase Inhibition: Frequent Durable Responses in BRCA Carrier Ovarian Cancer Correlating With Platinum-Free Interval / P.C. Fong [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28. - № 15. - P. 2512-2519. - doi: 10.1200/ JCO.2009.26.9589.

118. Fong P.C. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers / P.C. Fong [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - № 2. - P. 123-134. - doi: 10.1056/NEJMoa0900212.

119. Pardo B. DNA Repair in Mammalian Cells / B. Pardo, B. Gómez-González, A. Aguilera // Cellular and Molecular Life Sciences. - Mar. 2009. - Vol. 66. - № 6. -P. 1039-1056. - doi: 10.1007/s00018-009-8740-3.

120. Hartlerode A.J. Mechanisms of double-strand break repair in somatic mammalian cells / A.J. Hartlerode, R. Scull // Biochemical Journal. - Oct. 2009. - Vol. 423. - № 2. -P. 157-168. - doi: 10.1042/BJ20090942.

121. Gibson B.A. New insights into the molecular and cellular functions of poly(ADP-ribose) and PARPs / B.A. Gibson, W.L. Kraus // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -Jul. 2012. - Vol. 13. - № 7. - P. 411-424. - doi: 10.1038/nrm3376.

122. Krishnakumar R. The PARP Side of the Nucleus: Molecular Actions, Physiological Outcomes, and Clinical Targets / R. Krishnakumar and W. L. Kraus // Molecular Cell. - 2010.

- Vol. 39. - №1. - P. 8-24. - doi: 10.1016/j.molcel.2010.06.017.

123. Rouleau M. PARP inhibition: PARP1 and beyond / M. Rouleau, A. Patel, M.J. Hendzel, S.H. Kaufmann [et al.] // Nature Reviews Cancer. - 2010. - Vol. 10. - № 4. - P. 293-301. - doi: 10.1038/nrc2812.

124. Bai P. The Role of PARP-1 and PARP-2 Enzymes in Metabolic Regulation and Disease / P. Bai, C. Cantó // Cell Metabolism. - 2012. - Vol. 16. - № 3. - P. 290-295. - doi: 10.1016/j.cmet.2012.06.016.

125. Luo X. On PAR with PARP: cellular stress signaling through poly(ADP-ribose) and PARP-1 / X. Luo, W. L. Kraus // Genes & Development. - 2012. - Vol. 26. - № 5. - P. 417432. - doi: 10.1101/gad.183509.111.

126. Quénet D. The role of poly(ADP-ribosyl)ation in epigenetic events / D. Quénet, R. el Ramy, V. Schreiber, F. Dantzer // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2009. - Vol. 41. - № 1. - P. 60-65. - doi: 10.1016/j.biocel.2008.07.023.

127. Scott C.L. Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors: Recent Advances and Future Development / C.L. Scott, E.M. Swisher, S.H. Kaufmann // Journal of Clinical Oncology. -2015. - Vol. 33. - № 12. - P. 1397-1406. - doi: 10.1200/JC0.2014.58.8848.

128. Ashworth A. A Synthetic Lethal Therapeutic Approach: Poly(ADP) Ribose Polymerase Inhibitors for the Treatment of Cancers Deficient in DNA Double-Strand Break Repair / A. Ashworth // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 22. -P. 3785-3790. - doi: 10.1200/JCO.2008.16.0812.

129. Farmer H. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy / H. Farmer [et al.] // Nature. - 2005. - Vol. 434. - № 7035. - P. 917-921. - doi: 10.1038/nature03445.

130. Konstantinopoulos P.A. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer / P.A. Konstantinopoulos, R. Ceccaldi, G.I. Shapiro, A.D.D'Andrea // Cancer Discovery. - 2015. - Vol. 5. - № 11. - P. 1137-1154.

- doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0714.

131. Murai J. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors / J. Murai [et al.] // Cancer Research. - 2012. - Vol. 72. - № 21. - P. 5588-5599. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2753.

132. Patel A.G. Nonhomologous end joining drives poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor lethality in homologous recombination-deficient cells / A.G. Patel, J.N. Sarkaria, S.H. Kaufmann // Proceedings of the National Academy of Sciences. - Feb. 2011. - Vol. 108.

- № 8. - P. 3406-3411. - doi: 10.1073/pnas.1013715108.

133. The European Medicines Agency. - URL: ema.europa.eu, "http://www. ema.europa.eu/ema/indexjsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003726/human_med_ 001831jsp&mid=WC0b01ac058001d124," 2014.

134. Coleman R.L. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / R.L. Coleman [et al.] // The Lancet. - 2017. - Vol. 390. - № 10106. - P. 19491961. - doi: 10.1016/S0140-6736(17)32440-6.

135. Pujade-Lauraine E. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial / E. Pujade-Lauraine [et al.] // The Lancet Oncology. - 2017. - Vol. 18. - № 9. - P. 1274-1284. - doi: 10.1016/S1470 2045(17)30469-2.

136. Moore K. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer / K. Moore [et al.] // New England Journal of Medicine. - Dec. 2018. - Vol. 379. - № 26. - P. 2495-2505. - doi: 10.1056/NEJMoa1810858.

137. Rumford M. Oncologist-led BRCA 'mainstreaming' in the ovarian cancer clinic: A study of 255 patients and its impact on their management / M. Rumford [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 3390. - doi: 10.1038/s41598-020-60149-5.

138. Findlay G.M. Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing / G.M. Findlay [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 562. - № 7726. - P. 217-222. - doi: 10.1038/s41586-018-0461-z.

139. Gadzicki D. Genetic testing for familial/hereditary breast cancer - comparison of guidelines and recommendations from the UK, France, the Netherlands and Germany / D. Gadzicki [et al.] // Journal of Community Genetics. - Jun. 2011. - Vol. 2. - № 2. - P. 53-69.

- doi: 10.1007/s12687-011-0042-4.

140. Steffensen K.D. Resistance to first line platinum paclitaxel chemotherapy in serous epithelial ovarian cancer: The prediction value of ERCC1 and Tau expression / K.D.

Steffensen [et al.] // International Journal of Oncology. - 2014. - Vol. 44. - № 5. - P. 17361744. - doi: 10.3892/ijo.2014.2311.

141. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2001. - Vol. 69. - № 3. - P. 89-95. - doi: 10.1067/mcp.2001.113989.

142. Stewart J.J. Proteins Associated with Cisplatin Resistance in Ovarian Cancer Cells Identified by Quantitative Proteomic Technology and Integrated with mRNA Expression Levels / J.J. Stewart [et al.] // Molecular & Cellular Proteomics. - 2006. - Vol. 5. - № 3. -P. 433-443. - doi: 10.1074/mcp.M500140-MCP200.

143. le Moguen K. Comparative proteomic analysis of cisplatin sensitive IGROV1 ovarian carcinoma cell line and its resistant counterpart IGR0V1-R10 / K. le Moguen [et al.] // Proteomics. - 2006. - Vol. 6. - № 19. - P. 5183-5192. - doi: 10.1002/pmic.200500925.

144. Barretina J. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity / J. Barretina [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 483. - № 7391. - P. 603-607. - doi: 10.1038/nature11003.

145. Hanker L.C. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy / L.C. Hanker [et al.] // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23. - № 10. - P. 2605-2612. - doi: 10.1093/annonc/mds203.

146. Van Zyl B. Biomarkers of platinum resistance in ovarian cancer: what can we use to improve treatment / B. van Zyl, D. Tang, N.A. Bowden // Endocrine-Related Cancer. - 2018.

- Vol. 25. - № 5. - P. R303-R318. - doi: 10.1530/ERC-17-0336.

147. Pan H. Theaflavin-3,3'-Digallate Enhances the Inhibitory Effect of Cisplatin by Regulating the Copper Transporter 1 and Glutathione in Human Ovarian Cancer Cells / H. Pan, E. Kim, G. Rankin, Y. Rojanasakul [et al.] // International Journal of Molecular Sciences.

- 2018. - Vol. 19. - № 1. - P. 117. - doi: 10.3390/ijms19010117.

148. Conacci-Sorrell M. An Overview of MYC and Its Interactome / M. Conacci-Sorrell, L. McFerrin, R.N. Eisenman // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2014. - Vol. 4. - № 4. - P. a023325-a023325. - doi: 10.1101/cshperspect.a023325.

149. Cao X. c-Myc and Caspase-2 Are Involved in Activating Bax during Cytotoxic Drug-induced Apoptosis / X. Cao, R.L. Bennett, W.S. May // Journal of Biological Chemistry. -2008. - Vol. 283. - № 21. - P. 14490-14496. - doi: 10.1074/jbc.M801107200.

150. Downregulation of AKT reverses platinum resistance of human ovarian cancers in vitro / J.C. HAHNE [et al.] // Oncology Reports. - Dec. 2012. - Vol. 28. - № 6. - P. 20232028. - doi: 10.3892/or.2012.2041.

151. Cheaib B. The PI3K/Akt/mTOR pathway in ovarian cancer: therapeutic opportunities and challenges / B. Cheaib, A. Auguste, A. Leary // Chinese Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 34. - № 1. - P. 4-16. - doi: 10.5732/cjc.014.10289.

152. Yuan J. Bcl-2 family: Novel insight into individualized therapy for ovarian cancer (Review) / J. Yuan, H. Lan, X. Jiang, D. Zeng [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2020. - doi: 10.3892/ijmm.2020.4689.

153. Cardenas C. Adipocyte microenvironment promotes Bclxl expression and confers chemoresistance in ovarian cancer cells / C. Cardenas, M.K. Montagna, M. Pitruzzello, E. Lima [et al.] // Apoptosis. - 2017. - Vol. 22. - № 4. - P. 558-569. - doi: 10.1007/s10495-016-1339-x.

154. Gasco M. The p53 pathway in breast cancer / M. Gasco, S. Shami, T. Crook // Breast Cancer Research. - 2002. - Vol. 4. - № 2. - P. 70. - doi: 10.1186/bcr426.

155. Corney D.C. Role of p53 and Rb in Ovarian Cancer / D.C. Corney, A. Flesken-Nikitin, J. Choi, A. Yu. Nikitin // Ovarian Cancer. - New York, NY: Springer New York. -P. 99-117. - doi: 10.1007/978-0-387-68969-2_9.

156. Silwal-Pandit L. TP53 Mutations in Breast and Ovarian Cancer / L. Silwal-Pandit, A. Langerad, A.-L. B0rresen-Dale // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - Jan.

2017. - Vol. 7. - № 1. - P. a026252. - doi: 10.1101/cshperspect.a026252.

157. Zhang Y. TP53 mutations in epithelial ovarian cancer / Y. Zhang, L. Cao, D. Nguyen, H. Lu // Translational Cancer Research. - Dec. 2016. - Vol. 5. - № 6. - P. 650663. - doi: 10.21037/tcr.2016.08.40.

158. Shelling A.N. Role of p53 in drug resistance in ovarian cancer / A.N. Shelling // The Lancet. - Mar. 1997. - Vol. 349. - № 9054. - P. 744-745. - doi: 10.1016/S0140-6736(05)60195-X.

159. Milner B.J. p53 mutation is a common genetic event in ovarian carcinoma / B.J. Milner [et al.] // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - № 9. - P. 2128-32.

160. Sabapathy K. Therapeutic targeting of p53: all mutants are equal, but some mutants are more equal than others / K. Sabapathy, D.P. Lane // Nature Reviews Clinical Oncology. -

2018. - Vol. 15. - № 1. - P. 13-30. - doi: 10.1038/nrclinonc.2017.151.

161. Levine A.J. p53, the Cellular Gatekeeper for Growth and Division / A.J. Levine // Cell. - Feb. 1997. - Vol. 88. - № 3. - P 323-331. - doi: 10.1016/S0092-8674(00)81871-1.

162. Skilling J.S. p53 Gene Mutation Analysis and Antisense-Mediated Growth Inhibition of Human Ovarian Carcinoma Cell Lines / J.S. Skilling, R.C. Squatrito, J.P. Connor, T. Niemann, [et al.] // Gynecologic Oncology. - 1996. - Vol. 60. - № 1. - P. 72-80. - doi: 10.1006/

gyno.1996.0014.

163. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. - Jun. 2011. - Vol. 474. - № 7353. - P. 609-615. - doi: 10.1038/nature10166.

164. Feki A. Mutational spectrum of p53 mutations in primary breast and ovarian tumors / A. Feki, I. Irminger-Finger // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2004. - Vol. 52. - № 2. - P. 103-116. - doi: 10.1016/j.critrevonc.2004.07.002.

165. Blandino G. New therapeutic strategies to treat human cancers expressing mutant p53 proteins / G. Blandino, S. di Agostino // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 37. - № 1. - P. 30. - doi: 10.1186/s13046-018-0705-7.

166. Ashworth A. Genetic Interactions in Cancer Progression and Treatment / A. Ashworth, C.J. Lord, J.S. Reis-Filho // Cell. - 2011. - Vol. 145. - № 1. - P. 30-38. - doi: 10.1016/j.cell.2011.03.020.

167. Cole A.J. Assessing mutant p53 in primary high-grade serous ovarian cancer using immunohistochemistry and massively parallel sequencing / A.J. Cole [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - № 1. - P. 26191. - doi: 10.1038/srep26191.

168. Martins F.C. Evolutionary Pathways in BRCA1-Associated Breast Tumors / F.C. Martins [et al.] // Cancer Discovery. - 2012. - Vol. 2. - № 6. - P. 503-511. - doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0325.

169. Chaudhry P. Expression of the Major Fas Family and Bcl-2 Family of Proteins in Epithelial Ovarian Cancer (EOC) and Their Correlation to Chemotherapeutic Response and Outcome / P. Chaudhry, R. Srinivasan, F.D. Patel // Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics, - 2009. - Vol. 18. - № 11. - P. 549-559. - doi: 10.3727/096504010X12767359113884.

170. Binju M. Therapeutic Inducers of Apoptosis in Ovarian Cancer / M. Binju, M.A. Amaya-Padilla, G. Wan, H. Gunosewoyo [et al.] // Cancers (Basel). - Nov. 2019. - Vol. 11.

- № 11. - P. 1786. - doi: 10.3390/cancers11111786.

171. Adams C.M. Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma / C.M. Adams, S. Clark-Garvey, P. Porcu, C.M. Eischen // Frontiers in Oncology. - 2019. - Vol. 8. - doi: 10.3389/fonc.2018.00636.

172. Саприн А.Н. Регуляция трансляции мРНК-связывающими факторами у высших эукариот / А.Н. Саприн, Е.В. Калинина, М.Д. Бабенко // Успехи биологической химии. - 1996. - Т. 36. - С. 213-265.

173. Курпешев О.К. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухолей. Ч. I: Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток / О.К. Курпешев, А.Ф. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Российский онкологический журнал. - 2002. - Т. 4. - С. 48-51.

174. Степанова Е.В. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников / Е.В. Степанова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1. - № 4. - С. 14-20.

175. Marx D. Differential Expression of Apoptosis-Associated Genes baxand bcl-2 in Ovarian Cancer / D. Marx, H. Meden // Ovarian Cancer. - New Jersey : Humana Press. -P. 687-691. - doi: 10.1385/1-59259-071-3:687.

176. Srivastava R.K. Bcl-2-Mediated Drug Resistance / R.K. Srivastava, C.Y. Sasaki, J.M. Hardwick, D.L. Longo // Journal of Experimental Medicine. - 1999. - Vol. 190. - № 2.

- P. 253-266. - doi: 10.1084/jem.190.2.253.

177. Risnayanti C. PLGA nanoparticles co-delivering MDR1 and BCL2 siRNA for overcoming resistance of paclitaxel and cisplatin in recurrent or advanced ovarian cancer / C. Risnayanti, Y.-S. Jang, J. Lee, H.J. Ahn // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 7498. - doi: 10.1038/s41598-018-25930-7.

178. Campbell K.J. Targeting BCL-2 regulated apoptosis in cancer / K.J. Campbell, S.W.G. Tait // Open Biology. - 2018. - Vol. 8. - № 5. - P. 180002. - doi: 10.1098/ rsob.180002.

179. Sanchez-Vega F. Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas / F. Sanchez-Vega [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 173. - № 2. - P. 321-337.e10. - doi: 10.1016/j.cell.2018.3.035.

180. Sevin B.U. The potential use of cell kinetics in the treatment of ovarian malignancy / B.U. Sevin, R. Ramon, E. Averette // In: Grundmann E., ed. Cancer Campaign: Carcinoma of the Ovary. - New York: Springer-Verlag, 1983. - Vol. 7. - P. 23-38.

181. McShane L.M. Statistics Subcommittee of the NCI-EORTC Working Group on Cancer Diagnostics. REporting recommendations for tumour MARKer prognostic studies (REMARK) / L.M. McShane, D.G. Altman, W. Sauerbrei, S.E. Taube, M. Gion, G.M. Clark; // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 93. - № 4. - Р. 387-91. doi: 10.1038/sj.bjc.6602678. PMID: 16106245; PMCID: PMC2361579.

182. Паниченко И.В. Количественные параметры клеток опухоли как факторы прогноза у больных раком яичников / И.В. Паниченко, В.Н. Богатырев, М.И. Нечушкин, О.А. Анурова [и др.]. // Вестник РОНЦ. - 2009. Т. 20 - № 2. - С. 58.

183. Sehouli J. Prognostic significance of Ki-67 levels and hormone receptor expression in low-grade serous ovarian carcinoma: an investigation of the Tumor Bank Ovarian Cancer Network / J. Sehouli [et al.] // Human Pathology. - 2019. - Vol. 85. - P. 299-308. - doi: 10.1016/j.humpath.2018.10.020.

184. Bartlett J. The prognostic value of epidermal growth factor receptor mRNA expression in primary ovarian cancer / J. Bartlett [et al.] // British Journal of Cancer. - Feb. 1996. - Vol. 73. - № 3. - P. 301-306. - doi: 10.1038/bjc.1996.53.

185. Saxena R. ErbB family receptor inhibitors as therapeutic agents in breast cancer: Current status and future clinical perspective / R. Saxena, A. Dwivedi // Medicinal Research Reviews. - Jan. 2012. - Vol. 32. - №1. - P. 166-215. - doi: 10.1002/med.20209.

186. Revillion F. ERBB2 oncogene in human breast cancer and its clinical significance / F. Revillion, J. Bonneterre, J.P. Peyrat // European Journal of Cancer. - May 1998. - Vol. 34. - № 6. - P. 791-808. - doi: 10.1016/S0959-8049(97)10157-5.

187. Stoecklein N.H. Copy Number of Chromosome 17 but Not HER2 Amplification Predicts Clinical Outcome of Patients With Pancreatic Ductal Adenocarcinoma / N.H. Stoecklein [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - Dec. 2004. - Vol. 22. - № 23. - P. 47374745. - doi: 10.1200/JCO.2004.05.142.

188. Wang K. Prognostic value of HER-2/neu expression in epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis / K. Wang [et al.] // Oncotarget. - Sep. 2017. - Vol. 8. -№ 43. - P. 75528-75543. - doi: 10.18632/oncotarget.20657.

189. Luo H. The prognostic value of HER2 in ovarian cancer: A meta-analysis of observational studies / H. Luo, X. Xu, M. Ye, B. Sheng [et al.] // PLOS ONE. - Jan. 2018. -Vol. 13. - № 1. - P. e0191972. - doi: 10.1371/journal.pone.0191972.

190. Slamon D.J. Studies of the HER-2/ neu Proto-Oncogene in Human Breast and Ovarian Cancer / D.J. Slamon [et al.] // Science (1979). -1989. - Vol. 244. - № 4905. - P. 707-712. - doi: 10.1126/science.2470152.

191. Demir L. Hormone Receptor, HER2/NEU and EGFR Expression in Ovarian Carcinoma - is here a Prognostic Phenotype? / L. Demir [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2014. - Vol. 15. - № 22. - P. 9739-9745. - doi: 10.7314/APJCP.2014.15.22.

9739.

192. Steffensen K.D. Prognostic Impact of Prechemotherapy Serum Levels of HER2, CA125, and HE4 in Ovarian Cancer Patients / K.D. Steffensen, M. Waldstem, I. Brandslund, A. Jakobsen // International Journal of Gynecological Cancer. - 2011. - Vol. 21. - № 6. - P. 1040-1047. - doi: 10.1097/IGC.0b013e31821e052e.

193. Lassus H. ERBB2 amplification is superior to protein expression status in predicting patient outcome in serous ovarian carcinoma / H. Lassus // Gynecologic Oncology. - Jan. 2004. - Vol. 92. - № 1. - P. 31-39. - doi: 10.1016/j.ygyno.2003.10.010.

194. Saxena R. ErbB family receptor inhibitors as therapeutic agents in breast cancer: Current status and future clinical perspective / R. Saxena, A. Dwivedi // Medicinal Research Reviews. - Jan. 2012. - Vol. 32. - № 1. - P. 166-215. - doi: 10.1002/med.20209.

195. Despierre E. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Pathway Biomarkers in the Randomized Phase III Trial of Erlotinib Versus Observation in Ovarian Cancer Patients with No Evidence of Disease Progression after First-Line Platinum-Based Chemotherapy / E. Despierre [et al.] // Targeted Oncology. - Dec. 2015. - Vol. 10. - № 4. - P. 583-596. - doi: 10.1007/s11523-015-0369-6.

196. Demir L. Hormone Receptor, HER2/NEU and EGFR Expression in Ovarian Carcinoma - is here a Prognostic Phenotype? / L. Demir [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - Dec. 2014. - Vol. 15. - № 22. - P. 9739-9745. - doi: 10.7314/APJCP.2014.15.22.9739.

197. Заридзе Д.Г. Канцерогенез / Д.Г. Заридзе. - M. : Meditsina. - 2004. - с. 576.

198. Ferrara N. Vascular Endothelial Growth Factor: Molecular and Biological Aspects / N. Ferrara. - 1999. - P. 1-30. - doi: 10.1007/978-3-642-59953-8_1.

199. Bamias A. Angiogenesis: A promising therapeutic target for ovarian cancer / A. Bamias, S. Pignata, E. Pujade-Lauraine // Critical Reviews in Oncology/Hematology. -Dec. 2012. - Vol. 84. - № 3. - P. 314-326. - doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.04.002.

200. Lohela M. VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis / M. Lohela, M. Bry, T. Tammela, K. Alitalo // Current Opinion in Cell Biology. - Apr. 2009. - Vol. 21. - № 2. - P. 154-165. - doi: 10.1016/j.ceb.2008.12.012.

201. Sallinen H. Serum angiopoietin-2 and soluble VEGFR-2 levels predict malignancy of ovarian neoplasm and poor prognosis in epithelial ovarian cancer / H. Sallinen [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - № 1. - P. 696. - doi: 10.1186/1471-2407-14-696.

202. Achen M.G. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinases VEGF receptor 2 (Flk1) and VEGF receptor 3 (Flt4) / M.G. Achen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95. - № 2. - P. 548-553. -doi: 10.1073/pnas.95.2.548.

203. Wimberger P. Explorative investigation of vascular endothelial growth factor receptor expression in primary ovarian cancer and its clinical relevance / P. Wimberger [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2014. - Vol. 133. - № 3. - P. 467-472. - doi: 10.1016/j.ygyno.2014.03.574.

204. Guo B.-Q. The prognostic significance of high/positive expression of tissue VEGF in ovarian cancer / B.-Q. Guo, W.-Q. Lu // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - № 55. -P. 30552-30560. - doi: 10.18632/oncotarget.25702.

205. Sopo M. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer / M. Sopo [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 584. - doi: 10.1186/s12885-019-5757-3.

206. Trachana S.-P. The Development of an Angiogenic Protein 'Signature' in Ovarian Cancer Ascites as a Tool for Biologic and Prognostic Profiling / S.-P. Trachana [et al.] // PLOS ONE. - Jun. 2016. - Vol. 11. - № 6. - P. e0156403. - doi: 10.1371/journal.pone.0156403.

207. URL: http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/000582/human_med_000663.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. - Dec. 2017.

208. Heredia-Soto V. The hallmarks of ovarian cancer: Focus on angiogenesis and microenvironment and new models for their characterisation / V. Heredia-Soto, J.A. López-

Guerrero, A. Redondo, M. Mendiola // European Journal of Cancer Supplements. - Aug. 2020. - Vol. 15. - P. 49-55. - doi: 10.1016/j.ejcsup.2019.11.003.

209. Князев Р.И. Современные представления о роли инсулиноподобных и вазоэндотелиальных факторов роста в развитии, прогнозе и таргетной терапии рака яичников / Р.И. Князев, И.В., Поддубная В.В. Баринов, И.И. Бокин // Современная онкология. - 2015. - Т. 17, № 3. - С. 113-116.

210. Bamberger E.S. Angiogenesis in epithelian ovarian cancer / E.S. Bamberger // Molecular Pathology. - Dec. 2002. - Vol. 55. - № 6. - P. 348-359. - doi: 10.1136/ mp.55.6.348.

211. Han Y. Integrated Analysis of Gene Expression Profiles Associated with Response of Platinum/Paclitaxel-Based Treatment in Epithelial Ovarian Cancer / Y. Han [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 12. - P. e52745. - doi: 10.1371/journal.pone.0052745.

212. Murakami R. Prediction of taxane and platinum sensitivity in ovarian cancer based on gene expression profiles / R. Murakami [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2016. - Vol. 141. - № 1. - P. 49-56. - doi: 10.1016/j.ygyno.2016.02.027.

213. Lu T.-P. Developing a Prognostic Gene Panel of Epithelial Ovarian Cancer Patients by a Machine Learning Model / T.-P. Lu [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11. - № 2.

- P. 270. - doi: 10.3390/cancers11020270.

214. Hayes D.F. Tumor Marker Utility Grading System: a Framework to Evaluate Clinical Utility of Tumor Markers / D.F. Hayes [et al.] // JNCI Journal of the National Cancer Institute.

- Oct. 1996. - Vol. 88. - № 20. - P. 1456-1466. - doi: 10.1093/jnci/88.20.1456.

215. Ness R.B. Cell viability assay for drug testing in ovarian cancer: in vitro kill versus clinical response / R.B. Ness, S.R. Wisniewski, H. Eng, W. Christopherson // Anticancer Res.

- 2002. - Vol. 22. - № 2B. - P. 1145-1149.

216. Grendys E.C. Overview of a chemoresponse assay in ovarian cancer / E.C. Grendys [et al.] // Clinical and Translational Oncology. - Sep. 2014. - Vol. 16. - № 9. - P. 761-769. -doi: 10.1007/s12094-014-1192-8.

217. Grendys E.C. Evaluation of a chemoresponse assay as a predictive marker in the treatment of recurrent ovarian cancer: further analysis of a prospective study / C. Tian [et al.] // British Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 111. - № 5. - P. 843-850. - doi: 10.1038/bjc.2014.375.

218. Marchetti C. An overview of early investigational therapies for chemoresistant ovarian cancer / C. Marchetti, J.A. Ledermann, P. Benedetti Panici // Expert Opinion on Investigational Drugs. - Sep. 2015. - Vol. 24. - № 9. - P. 1163-1183. - doi: 10.1517/ 13543784.2015.1072168.

219. Zhang M. Risk prediction model for epithelial ovarian cancer using molecular markers and clinical characteristics / M. Zhang, G. Zhuang, X. Sun, Y. Shen [et al.] // Journal of Ovarian Research. - 2015. - Vol. 8. - № 1. - P. 67. - doi: 10.1186/s13048-015-0195-6.

220. Denkert C. A prognostic gene expression index in ovarian cancer-validation across different independent data sets / C. Denkert [et al.] // The Journal of Pathology. - Jun. 2009.

- Vol. 218. - № 2. - P. 273-280. - doi: 10.1002/path.2547.

221. URL: https://www.cancernetwork.com/ovarian-cancer-year-review/oncogene-s100a10-may-play-role-progression-ovarian-cancer.

222. Sallinen H. Comparative transcriptome analysis of matched primary and distant metastatic ovarian carcinoma / H. Sallinen [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19. - № 1.

- P. 1121. - doi: 10.1186/s12885-019-6339-0.

223. Testa U. Ovarian Cancers: Genetic Abnormalities, Tumor Heterogeneity and Progression, Clonal Evolution and Cancer Stem Cells / U. Testa, E. Petrucci, L. Pasquini, G. Castelli [et al.] // Medicines. - Feb. 2018. - Vol. 5. - № 1. - P. 16. - doi: 10.3390/medicines5010016.

224. Kurman R.J. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer - Shifting the paradigm / R.J. Kurman, I.-M. Shih // Human Pathology. - 2011. - Vol. 42. - № 7. - P. 918-931. - doi: 10.1016/j.humpath.2011.03.003.

225. Румянцев А.А. Эффективность неплатиновой монохимиотерапии в лечении платинорезистентных рецидивов рака яичников: мета-анализ / А.А. Румянцев, С.А. Тюляндина, И.Р. Исраелян [с соавт.]. //Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 12. - № 1. - С. 21-35. - 10.18027/2224-5057-2022-12-1-21-35

226. Tothill R.W. Novel Molecular Subtypes of Serous and Endometrioid Ovarian Cancer Linked to Clinical Outcome / R.W. Tothill [et al.] // Clinical Cancer Research. - Aug. 2008. -Vol. 14. - № 16. - P. 5198-5208. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0196.

227. . Helland A. Deregulation of MYCN, LIN28B and LET7 in a Molecular Subtype of Aggressive High-Grade Serous Ovarian Cancers / A. Helland [et al.] // PLoS ONE. - Apr. 2011. - Vol. 6. - № 4. - P. e18064. - doi: 10.1371/journal.pone.0018064.

228. R.G. Verhaak Prognostically relevant gene signatures of high-grade serous ovarian carcinoma / R.G. Verhaak [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2013. Vol. 123. - № 1. - № 1. - P. 517-525. - doi: 10.1172/JCI65833.

229. Konecny G.E. Prognostic and Therapeutic Relevance of Molecular Subtypes in HighGrade Serous Ovarian Cancer / G.E. Konecny [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2014. - Vol. 106. - № 10. - doi: 10.1093/jnci/dju249.

230. Bonome T. A Gene Signature Predicting for Survival in Suboptimally Debulked Patients with Ovarian Cancer / T. Bonome [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68. - № 13. - P. 5478-5486. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6595.

231. Way G.P. Comprehensive Cross-Population Analysis of High-Grade Serous Ovarian Cancer Supports No More Than Three Subtypes / G.P. Way [et al.] // G3 Genes|Genomes| Genetics. - 2016. - Vol. 6. - № 12. - P. 4097-4103. - doi: 10.1534/g3.116.033514.

232. Chen G.M. Consensus on Molecular Subtypes of High-Grade Serous Ovarian Carcinoma / G.M. Chen [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2018. - Vol. 24. - № 20. - P. 5037-5047. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0784.

233. Lohr J.G. Widespread Genetic Heterogeneity in Multiple Myeloma: Implications for Targeted Therapy / J.G. Lohr [et al.] // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 25. - № 1. - P. 91-101. -doi: 10.1016/j.ccr.2013.12.015.

234. Gourley C. Molecular subgroup of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) as a predictor of outcome following bevacizumab / C. Gourley [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32. - № 15_suppl. - P. 5502-5502. - doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.5502.

235. Kommoss S. Bevacizumab May Differentially Improve Ovarian Cancer Outcome in Patients with Proliferative and Mesenchymal Molecular Subtypes / S. Kommoss [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2017. - Vol. 23. - № 14. - P. 3794-3801. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2196.

236. Wang C. Pooled Clustering of High-Grade Serous Ovarian Cancer Gene Expression Leads to Novel Consensus Subtypes Associated with Survival and Surgical Outcomes / C. Wang [et al.] // Clinical Cancer Research. - Aug. 2017. - Vol. 23. - № 15. - P. 4077-4085. -doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0246.

237. Molecular Biomarkers of Residual Disease after Surgical Debulking of High-Grade Serous Ovarian Cancer / S.L. Tucker [et al.] // Clinical Cancer Research. - Jun. 2014. -Vol. 20. - № 12. - P. 3280-3288. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0445.

238. Suboptimal cytoreduction in ovarian carcinoma is associated with molecular pathways characteristic of increased stromal activation / Z. Liu [et al.] // Gynecologic Oncology. - Dec. 2015. - Vol. 139. - № 3. - Pp. 394-400. - doi: 10.1016/j.ygyno.2015.08.026.

239. Riester M. Risk Prediction for Late-Stage Ovarian Cancer by Meta-analysis of 1525 Patient Samples / M. Riester [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2014.

- Vol. 106. - № 5. - doi: 10.1093/jnci/dju048.

240. d'Adhemar C.J. The MyD88+ Phenotype Is an Adverse Prognostic Factor in Epithelial Ovarian Cancer / C.J. d'Adhemar [et al.] // PLoS ONE. - Jun. 2014. - Vol. 9. - № 6. - P. e100816. - doi: 10.1371/journal.pone.0100816.

241. Karlan B.Y. POSTN/TGFBI-associated stromal signature predicts poor prognosis in serous epithelial ovarian cancer / B.Y. Karlan [et al.] // Gynecologic Oncology. - Feb. 2014.

- Vol. 132. - № 2. - P. 334-342. - doi: 10.1016/j.ygyno.2013.12.021.

242. Cheon D.-J. A Collagen-Remodeling Gene Signature Regulated by TGF-ß Signaling Is Associated with Metastasis and Poor Survival in Serous Ovarian Cancer / D.-J. Cheon [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. - № 3. - P. 711-723. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1256.

243. Marusyk A. Tumor heterogeneity: Causes and consequences / A. Marusyk, K. Polyak // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2010. - Vol. 1805. - № 1. -P. 105-117. - doi: 10.1016/j.bbcan.2009.11.002.

244. Polyak K. Clonal cooperation / K. Polyak, A. Marusyk // Nature. - Apr. 2014. -Vol. 508. - № 7494. - P. 52-53. - doi: 10.1038/508052a.

245. Kreso A. Evolution of the Cancer Stem Cell Model / A. Kreso, J. E. Dick // Cell Stem Cell. - Mar. 2014. - Vol. 14. - № 3. - P. 275-291. - doi: 10.1016/j.stem.2014.02.006.

246. Gillies R.J. Evolutionary dynamics of carcinogenesis and why targeted therapy does not work / R.J. Gillies, D. Verduzco, R.A. Gatenby // Nature Reviews Cancer. - Jul. 2012. -Vol. 12. - № 7. - P. 487-493. - doi: 10.1038/nrc3298.

247. Thorne J.L. The Molecular Pathology of Chemoresistance During the Therapeutic Response in Breast Cancer / J.L. Thorne // In: A. Khan, I.O. Ellis, A.M. Hanby (Eds.), Precision Molecular Pathology of Breast Cancer. - New York : Springer, 2015. - P. 291-307.

248. Chai S. Circumvention of multi-drug resistance of cancer cells by Chinese herbal medicines / S. Chai, K. K. To, G. Lin // Chinese Medicine. - Dec. 2010. - Vol. 5. - № 1. -P. 26. - doi: 10.1186/1749-8546-5-26.

249. Housman G. Drug Resistance in Cancer: An Overview / G. Housman [et al.] // Cancers (Basel). - Sep. 2014. - Vol. 6. - № 3. - P. 1769-1792. - doi: 10.3390/cancers6031769.

250. Rumjanek V.M. Multidrug resistance in chronic myeloid leukaemia: how much can we learn from MDR-CML cell lines? / V.M. Rumjanek, R. . Vidal, R.C. Maia // Bioscience Reports. - 2013. - Vol. 33. - № 6. - doi: 10.1042/BSR20130067.

251. Shah M.A. Cell cycle-mediated drug resistance: an emerging concept in cancer therapy / M.A. Shah, G.K. Schwartz // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - № 8. -P. 2168-81.

252. Bhatia S. The challenges posed by cancer heterogeneity / S. Bhatia, J. v Frangioni, R.M. Hoffman, A.J. Iafrate [et al.] // Nature Biotechnology. - 2012. - Vol. 30. - № 7. - P. 604-610. - doi: 10.1038/nbt.2294.

253. Warren C.F.A. BCL-2 family isoforms in apoptosis and cancer / C.F.A. Warren, M.W. Wong-Brown, N.A. Bowden // Cell Death & Disease. - 2019. - Vol. 10. - № 3. - P. 177. - doi: 10.1038/s41419-019-1407-6.

254. Xu L. Bcl-2 overexpression reduces cisplatin cytotoxicity by decreasing ER-mitochondrial Ca2+ signaling in SKOV3 cells / L. Xu [et al.] // Oncology Reports. - Dec. 2017. - Vol. 39. - № 3. - P. 985-992. - doi: 10.3892/or.2017.6164.

255. Todd R.C. Inhibition of transcription by platinum antitumor compounds / R.C. Todd, S.J. Lippard // Metallomics. - 2009. - Vol. 1. - № 4. - P. 280. - doi: 10.1039/b907567d.

256. Kaufmann W.K. DNA damage and cell cycle checkpoints / W.K. Kaufmann, R.S. Paules // The FASEB Journal. - Feb. 1996. - Vol. 10. - № 2. - P. 238-247. - doi: 10.1096/fasebj.10.2.8641557.

257. Brown R. Increased accumulation of p53 protein in cisplatin-resistant ovarian cell lines / R. Brown [et al.] // International Journal of Cancer. - Oct. 1993. - Vol. 55. - № 4. -P. 678-684. - doi: 10.1002/ijc.2910550428.

258. Zaffaroni N. Induction of apoptosis by taxol and cisplatin and effect on cell cycle-related proteins in cisplatin-sensitive and -resistant human ovarian cells / N. Zaffaroni, R. Silvestrini, L. Orlandi, A. Bearzatto [et al.] // British Journal of Cancer. - 1998. - Vol. 77. -№ 9. - P. 1378-1385. - doi: 10.1038/bjc.1998.230.

259. Ezzat A. A phase II trial of circadian-timed paclitaxel and cisplatin therapy in metastatic breast cancer / A. Ezzat, M.A. Raja, J. Bazarbashi, F. Zwaan [et al.] // Annals of Oncology. - 1997. - Vol. 8. - № 7. - P. 663-667. - doi: 10.1023/A:1008228121390.

260. Pollak M.N. Insulin-like growth factors and neoplasia / M.N. Pollak, E.S. Schernhammer, S.E. Hankinson // Nature Reviews Cancer. - 2004. - Vol. 4. - № 7. - P. 505-518. - doi: 10.1038/nrc1387.

261. Hwa V. The Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein (IGFBP) Superfamily* / V. Hwa, Y. Oh, R.G. Rosenfeld // Endocrine Reviews. -1999. - Vol. 20. - № 6. -P. 761-787. - doi: 10.1210/edrv.20.6.0382.

262. Rother K.I. Role of insulin receptors and IGF receptors in growth and development / K.I. Rother, D. Accili // Pediatric Nephrology. - 2000. - Vol. 14. - № 7. - P. 558-561. - doi: 10.1007/s004670000351.

263. Giudice L.C. Maternal-fetal conflict - lessons from a transgene / L.C. Giudice // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110. - № 3. - P. 307-309. - doi: 10.1172/JCI16389.

264. Crudden C. The dichotomy of the Insulin-like growth factor 1 receptor: RTK and GPCR: friend or foe for cancer treatment? / C. Crudden, M. Ilic, N. Suleymanova, C. Worrall [et al.] // Growth Hormone & IGF Research. - 2015. - Vol. 25. - № 1. - P. 2-12. - doi: 10.1016/j.ghir.2014.10.002.

265. Crudden C. Something old, something new and something borrowed: emerging paradigm of insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) signaling regulation / L. Girnita, C. Worrall, S.-I. Takahashi, S. Seregard [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2014. - Vol. 71. - № 13. - P. 2403-2427. - doi: 10.1007/s00018-013-1514-y.

266. Liefers-Visser J. IGF system targeted therapy: Therapeutic opportunities for ovarian cancer / J. Liefers-Visser, R. Meijering, A. Reyners, A. van der Zee [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - Nov. 2017. - Vol. 60. - P. 90-99. - doi: 10.1016/j.ctrv.2017.08.012.

267. Frasca F. Insulin Receptor Isoform A, a Newly Recognized, High-Affinity InsulinLike Growth Factor II Receptor in Fetal and Cancer Cells / F. Frasca [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 1999. - Vol. 19. - № 5. - P. 3278-3288. - doi: 10.1128/ MCB.19.5.3278.

268. Frasca F. Compensatory Insulin Receptor (IR) Activation on Inhibition of Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R): Rationale for Cotargeting IGF-1R and IR in Cancer /

E. Buck [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2010. - Vol. 9. - № 10. - P. 2652-2664.

- doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0318.

269. Belfiore A. Insulin Receptor Isoforms and Insulin Receptor/Insulin-Like Growth Factor Receptor Hybrids in Physiology and Disease / A. Belfiore, F. Frasca, G. Pandini, L. Sciacca [et al.] // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol. 30. - № 6. - P. 586-623. - doi: 10.1210/er.2008-0047.

270. Deyev I.E. Determination of Alkali-Sensing Parts of the Insulin Receptor-Related Receptor Using the Bioinformatic Approach / I.E. Deyev, N. v. Popova, A.G. Petrenko // Acta Naturae. - Jun. 2015. - Vol. 7. - № 2. - P. 80-86. - doi: 10.32607/20758251-2015-7-280-86.

271. Yee D. Expression of insulin-like growth factor I, its binding proteins, and its receptor in ovarian cancer / D. Yee, F.R. Morales, T.C. Hamilton, D.D. von Hoff // Can Res. - 1991.

- Vol. 51. - P. 5107-12.

272. Beck E.P. Identification of Insulin and Insulin-like Growth Factor I (IGF I) Receptors in Ovarian Cancer Tissue / E.P. Beck [et al.] / Gynecologic Oncology. - 1994. - Vol. 53. -№2. - P. 196-201. - doi: 10.1006/gyno.1994.1115.

273. Kalli K.R. Functional Insulin Receptors on Human Epithelial Ovarian Carcinoma Cells: Implications for IGF-II Mitogenic Signaling / K.R. Kalli, O.I. Falowo, L.K. Bale, M.A. Zschunke [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143.- № 9. - P. 3259-3267. - doi: 10.1210/en.2001-211408.

274. Huang Z. High throughput detection of M6P/IGF2R intronic hypermethylation and LOH in ovarian cancer / Z. Huang // Nucleic Acids Research. - 2006. - Vol. 34. - № 2. - P. 555-563. - doi: 10.1093/nar/gkj468.

275. Pejovic T. Expression Profiling of the Ovarian Surface Kinome Reveals Candidate Genes for Early Neoplastic Changes / T. Pejovic [et al.] // Translational Oncology. - Dec. 2009. - Vol. 2. - № 4. - P. 341-IN4. - doi: 10.1593/tlo.09199.

276. Blanquart C. Characterization of IRA/IRB hybrid insulin receptors using bioluminescence resonance energy transfer / C. Blanquart, J. Achi, T. Issad // Biochemical Pharmacology. - Oct. 2008. - Vol. 76. - № 7. - P. 873-883. - doi: 10.1016/j.bcp.2008.07.027.

277. Eckstein N. Hyperactivation of the Insulin-like Growth Factor Receptor I Signaling Pathway Is an Essential Event for Cisplatin Resistance of Ovarian Cancer Cells / N. Eckstein

[et al.] // Cancer Research. - Apr. 2009. - Vol. 69. - № 7. - P. 2996-3003. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3153.

278. Beltran P.J. Ganitumab (AMG 479) Inhibits IGF-II-Dependent Ovarian Cancer Growth and Potentiates Platinum-Based Chemotherapy / P.J. Beltran [et al.] // Clinical Cancer Research. - Jun. 2014. - Vol. 20. - № 11. - P. 2947-2958. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3448.

279. Brokaw J. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression / J. Brokaw [et al.] // Growth Factors. - 2007. - Vol. 25. - № 5. - P. 346-354. - doi: 10.1080/ 08977190701838402.

280. King E.R. The insulin-like growth factor 1 pathway is a potential therapeutic target for low-grade serous ovarian carcinoma / E.R. King [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2011. -Vol. 123. - № 1. - P. 13-18. - doi: 10.1016/j.ygyno.2011.06.016.

281. Sayer R.A. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer / R.A. Sayer [et al.] // Gynecologic Oncology. - 005. - Vol. 96. - № 2. - P. 355-361. - doi: 10.1016/j.ygyno.2004.10.012.

282. Huang G. S. Insulin-like Growth Factor 2 Expression Modulates Taxol Resistance and Is a Candidate Biomarker for Reduced Disease-Free Survival in Ovarian Cancer / G. S. Huang [et al.] // Clinical Cancer Research. - Jun. 2010. - Vol. 16. - № 11. - P. 2999-3010. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3233.

283. Brokaw J. IGF-I in epithelial ovarian cancer and its role in disease progression / J. Brokaw [et al.] // Growth Factors. - 2007. - Vol. 25. - № 5. - P. 346-354. - doi: 10.1080/ 08977190701838402.

284. An Y. Inhibitory Effect of Small Interfering RNA Targeting Insulin-Like Growth Factor-I Receptor in Ovarian Cancer OVCAR3 Cells / Y. An [et al.] // Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. - 2010. - Vol. 25. - № 5. - P. 545-552. - doi: 10.1089/ cbr.2009.0712.

285. Koti M. Identification of the IGF1/PI3K/NF kB/ERK gene signalling networks associated with chemotherapy resistance and treatment response in high-grade serous epithelial ovarian cancer / M. Koti [et al.] // BMC Cancer. - Dec. 2013. - Vol. 13. - № 1. -P. 549. - doi: 10.1186/1471-2407-13-549.

286. IGFBP-4 tumor and serum levels are increased across all stages of epithelial ovarian cancer / R.A. Mosig [et al.] // Journal of Ovarian Research. - Dec. 2012. - Vol. 5. - № 1. -P. 3. - doi: 10.1186/1757-2215-5-3.

287. Wang H. Insulin-like growth factor-binding protein 2 and 5 are differentially regulated in ovarian cancer of different histologic types / H. Wang, D.G. Rosen, H. Wang, G.N. Fuller [et al.] // Modern Pathology. - Sep. 2006. - Vol. 19. - № 9. - P. 1149-1156. - doi: 10.1038/modpathol.3800637.

288. Huang Y.-F. Circulating IGF system and treatment outcome in epithelial ovarian cancer / Y.-F. Huang, W.-F. Cheng, Y.-P. Wu, Y.-M. Cheng [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2014. - Vol. 21. - № 2. - P. 217-229. - doi: 10.1530/ERC-13-0274.

289. . Hwang J.R The C-terminus of IGFBP-5 suppresses tumor growth by inhibiting angiogenesis / J.R. Hwang [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - № 1. - P. 39334. - doi: 10.1038/srep39334.

290. Gotlieb W.H. Insulin-like growth factor receptor I targeting in epithelial ovarian cancer / W.H. Gotlieb [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2006. - Vol. 100. - № 2. - P. 389396. - doi: 10.1016/j.ygyno.2005.09.048.

291. Tang J. Antisense oligonucleotide suppression of human IGF-1R inhibits the growth and survival of in vitro cultured epithelial ovarian cancer cells / J. Tang [et al.] // Journal of Ovarian Research. - 2013. - Vol. 6. - № 1. - P. 71. - doi: 10.1186/1757-2215-6-71.

292. Wang Y. Inhibition of insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) signaling and tumor cell growth by a fully human neutralizing anti-IGF-IR antibody / Y. Wang [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2005. - Vol. 4. - № 8. - P. 1214-1221. - doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0048.

293. Ray-Coquard I. A multicenter open-label phase II study of the efficacy and safety of ganitumab (AMG 479), a fully human monoclonal antibody against insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) as second-line therapy in patients with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer / I. Ray-Coquard [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. -№ 15_suppl. - P. 5515-5515. - doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.5515.

294. Brana I. A parallel-arm phase I trial of the humanised anti-IGF-1R antibody dalotuzumab in combination with the AKT inhibitor MK-2206, the mTOR inhibitor ridaforolimus, or the NOTCH inhibitor MK-0752, in patients with advanced solid tumours /

I. Brana [et al.] // British Journal of Cancer. - Nov. 2014. - Vol. 111. - № 10. - P. 1932-1944.

- doi: 10.1038/bjc.2014.497.

295. Harb W. A. Final results of a phase I study evaluating the combination of linsitinib, a dual inhibitor of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), and insulin receptor (IR) with weekly paclitaxel (PAC) in patients (Pts) with advanced solid tumors / W. A. Harb [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. - №15_suppl. - P. e13502-e13502. - doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.e13502.

296. Veeken J. Crosstalk Between Epidermal Growth Factor Receptor- and Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Signaling: Implications for Cancer Therapy / J. Veeken, S. Oliveira, R. Schiffelers, G. Storm [et al.] // Current Cancer Drug Targets. - 2009. - Vol. 9. -№. 6. - P. 748-760. - doi: 10.2174/156800909789271495.

297. Varkaris A. Ligand-independent activation of MET through IGF-1/IGF-1R signaling / A. Varkaris [et al.] // International Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 133. - № 7. - P. 15361546. - doi: 10.1002/ijc.28169.

298. Fafalios A. A hepatocyte growth factor receptor (Met)-insulin receptor hybrid governs hepatic glucose metabolism / [et al.] // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17. - № 12. - P. 15771584. - doi: 10.1038/nm.2531.

299. Jones H.E. Inhibition of insulin receptor isoform-A signalling restores sensitivity to gefitinib in previously de novo resistant colon cancer cells / H.E. Jones, J.M.W. Gee, D. Barrow, D. Tonge [et al.] // British Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 95. - № 2. - P. 172-180.

- doi: 10.1038/sj.bjc.6603237.

300. Chettouh H. Mitogenic Insulin Receptor-A Is Overexpressed in Human Hepatocellular Carcinoma due to EGFR-Mediated Dysregulation of RNA Splicing Factors / H. Chettouh [et al.] // Cancer Research. - 2013. - Vol. 73. - № 13. - P. 3974-3986. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3824.

301. Shao M. Targeting the Insulin Growth Factor and the Vascular Endothelial Growth Factor Pathways in Ovarian Cancer / M. Shao [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. -2012. - Vol. 11. - № 7. - P. 1576-1586. - doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0961.

302. Petigny-Lechartier C. The mTORC1/2 Inhibitor AZD8055 Strengthens the Efficiency of the MEK Inhibitor Trametinib to Reduce the Mcl-1/[Bim and Puma] ratio and to Sensitize Ovarian Carcinoma Cells to ABT-737 / C. Petigny-Lechartier [et al.] // Molecular Cancer

Therapeutics. - 2017. - Vol. 16 . - № 1. - P. 102-115. - doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0342.

303. Ventriglia J. Immunotherapy in ovarian, endometrial and cervical cancer: State of the art and future perspectives / J. Ventriglia [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - Sep. 2017. -Vol. 59. - P. 109-116. - doi: 10.1016/j.ctrv.2017.07.008.

304. Neuhausen S.L. Genetic variation in insulin-like growth factor signaling genes and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 carriers / S.L. Neuhausen [et al.] // Breast Cancer Research. - 2009. - Vol. 11 . - № 5. - P. R76. - doi: 10.1186/bcr2414.

305. Davison Z. Insulin-like Growth Factor-Dependent Proliferation and Survival of Triple-Negative Breast Cancer Cells: Implications for Therapy / Z. Davison, G.E. de Blacquière, B.R. Westley, F.E.B. May // Neoplasia. - 2011. - Vol. 13 . - № 6. - P. 504-515.

- doi: 10.1593/neo.101590.

306. Zhang H.Inhibition of cancer cell proliferation and metastasis by insulin receptor downregulation / H. Zhang, D.H. Fagan, X. Zeng, K.T. Freeman [et al.] // Oncogene. - 2010.

- Vol. 29 . - №17. - P. 2517-2527. - doi: 10.1038/onc.2010.17.

307. Chitnis M.M. IGF-1R inhibition enhances radiosensitivity and delays double-strand break repair by both non-homologous end-joining and homologous recombination / M.M. Chitnis, K.A. Lodhia, T. Aleksic, S. Gao [et al.] // Oncogene. - 2014. - Vol. 33 . - № 45. - P. 5262-5273. - doi: 10.1038/onc.2013.460.

308. Cosaceanu D. Modulation of response to radiation of human lung cancer cells following insulin-like growth factor 1 receptor inactivation / D. Cosaceanu [et al.] // Cancer Letters. - 2005. - Vol. 222. - № 2. - P. 173-181. - doi: 10.1016/j.canlet.2004.10.002.

309. Amin O. Suppression of Homologous Recombination by insulin-like growth factor-1 inhibition sensitizes cancer cells to PARP inhibitors / O. Amin [et al.] // BMC Cancer. - Dec. 2015. - Vol. 15. - № 1. - P. 817. - doi: 10.1186/s12885-015-1803-y.

310. Cohen-Sinai T. Identification of BRCA1 As a Potential Biomarker for Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Targeted Therapy in Breast Cancer / T. Cohen-Sinai, Z. Cohen, H. Werner, R. Berger // Frontiers in Endocrinology. - 2017. - Vol. 8. - doi: 10.3389/ fendo.2017.00148.

311. Maor S.B. BRCA1 Suppresses Insulin-like Growth Factor-I Receptor Promoter Activity: Potential Interaction between BRCA1 and Sp1 / S.B. Maor, S. Abramovitch, M.R.

Erdos, L.C. Brody [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2000. - Vol. 69. - № 2. -P. 130-136. - doi: 10.1006/mgme.1999.2958.

312. Abramovitch, S. Functional and Physical Interactions between BRCA1 and p53 in Transcriptional Regulation of the IGF-IR Gene / S. Abramovitch, H. Werner // Hormone and Metabolic Research. - 2003. - Vol. 35. - № 11/12. - P. 758-762. - doi: 10.1055/s-2004-814154.

313. Werner H. IGF-1 and BRCA1 signalling pathways in familial cancer / H. Werner, I. Bruchim // The Lancet Oncology. - Dec. 2012. - Vol. 13. - № 12. - P. e537-e544. - doi: 10.1016/S1470-2045(12)70362-5.

314. Maor S. Insulin-like Growth Factor-I Controls BRCA1 Gene Expression through Activation of Transcription Factor Sp1 / S. Maor [et al.] // Hormone and Metabolic Research.

- 2007. - Vol. 39. - № 3. - P. 179-185. - doi: 10.1055/s-2007-970415.

315. Jadlowiec J. Pregnancy-Associated Plasma Protein-A Is Involved in Matrix Mineralization of Human Adult Mesenchymal Stem Cells and Angiogenesis in the Chick Chorioallontoic Membrane / J. Jadlowiec, D. Dongell, J. Smith, C. Conover [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - № 9. - P. 3765-3772. - doi: 10.1210/en.2004-1351.

316. Giudice L.C. Identification and Regulation of the IGFBP-4 Protease and Its Physiological Inhibitor in Human Trophoblasts and Endometrial Stroma: Evidence for Paracrine Regulation of IGF-II Bioavailability in the Placental Bed during Human Implantation / L.C. Giudice [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

- 2002. - Vol. 87. - № 5. - P. 2359-2366. - doi: 10.1210/jcem.87.5.8448.

317. Ortiz C.O. Transforming Growth Factor-ß Regulation of the Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-4 Protease System in Cultured Human Osteoblasts / C.O. Ortiz, B.-K. Chen, L.K. Bale, M.T. Overgaard [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2003. -Vol. 18. - № 6. - P. 1066-1072. - doi: 10.1359/jbmr.2003.18.6.1066.

318. Resch Z.T. Stress-Activated Signaling Pathways Mediate the Stimulation of Pregnancy-Associated Plasma Protein-A Expression in Cultured Human Fibroblasts / Z.T. Resch, C. Oxvig, L.K. Bale, C.A. Conover // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - № 2.

- P. 885-890. - doi: 10.1210/en.2005-0908.

319. Feldser D. Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha and insulin-like growth factor 2 / D. Feldser, N.V. Iyer, B. Pak, G. Ferreira [et al.] // Cancer Res.

- 1999. - Vol. 15. - № 59. - P. 3915-8.

320. Kostadinova R.M. Tumor necrosis factor alpha and phorbol 12-myristate-13-acetate down-regulate human 1ip-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 through p50/p50 NF-kB homodimers and Egr-1 / R.M. Kostadinova, A.R. Nawrocki, F.J. Frey, B. M. Frey // The FASEB Journal. - 2005. - Vol. 19. - № 6. - P. 1-30, , doi: 10.1096/fj.04-2820fje.

321. Marui N. Activation of RelA homodimers by tumour necrosis factor a: a possible transcriptional activator in human vascular endothelial cells / N. Marui, R.M. Medford, M. Ahmad // Biochemical Journal. - 2005. - Vol. 390. - № 1. - P. 317-324. - doi: 10.1042/BJ20041659.

322. Juvekar A. Bortezomib Induces Nuclear Translocation of 1кВа Resulting in Gene-Specific Suppression of NF-KB-Dependent Transcription and Induction of Apoptosis in CTCL / A. Juvekar [et al.] // Molecular Cancer Research. - 2011. - Vol. 9. - № 2. - P. 183194. - doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0368.

323. Conner J.R. IRAK1BP1 inhibits inflammation by promoting nuclear translocation of NF- B p50 / J.R. Conner, I.I. Smirnova, A.P. Moseman, A. Poltorak // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 107. - № 25. - P. 11477-11482. - doi: 10.1073/pnas.1006894107.

324. Ikarashi T. Immunohistochemical localization of placental proteins and tumor-associated antigens in endometrial cancer and endometrial hyperplasia / T. Ikarashi, S. Takeuchi // Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. - 1987. - Vol. 39. - № 9. - P. 16341640.

325. Бочкарева Н.В. Нужна ли метаболическая реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндомет рия на фоне метаболического синдрома? / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 5. - P. 71-77.

326. Tanaka Y. Genetic downregulation of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) by bikunin reduces IGF-I-dependent Akt and ERK1/2 activation and subsequently reduces ovarian cancer cell growth, invasion and metastasis / Y. Tanaka, H. Kobayashi, M. Suzuki, Y. Hirashima [et al.] // International Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 109. - № 3. -P. 336-347. - doi: 10.1002/ijc.11700.

327. Boldt H.B. Overexpression of Pregnancy-Associated Plasma Protein-A in Ovarian Cancer Cells Promotes Tumor Growth in Vivo / H.B. Boldt, C.A. Conover // Endocrinology. - Apr. 2011. - Vol. 152. - № 4. - P. 1470-1478. - doi: 10.1210/en.2010-1095.

328. Becker M.A. A Novel Neutralizing Antibody Targeting Pregnancy-Associated Plasma Protein-A Inhibits Ovarian Cancer Growth and Ascites Accumulation in Patient Mouse Tumorgrafts / M.A. Becker, P. Haluska, L.K. Bale, C. Oxvig [et al.] // Molecular Cancer Therapeutics. - 2015. - Vol. 14. - № 4. - P. 973-981. - doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0880.

329. Thomsen J. PAPP-A proteolytic activity enhances IGF bioactivity in ascites from women with ovarian carcinoma / J. Thomsen [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 31.

- P. 32266-32278. - doi: 10.18632/oncotarget.5010.

330. Conover C.A. 40 Years of IGF1: PAPP-A and cancer / C.A. Conover, C. Oxvig // Journal of Molecular Endocrinology. - 2018. - Vol. 61. - № 1. - P. T1-T10. - doi: 10.1530/JME-17-0236.

331. Ротанова Т.В. Масс-спектрометрические методы в метаболомике / Т.В. Ротанова, Э.Э. Мельников // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 54, № 5. - С. 512-530.

332. Шарова Н.П. [и др.] // Онкохирургия. - 2011. - Т. 3, № 2. - С. 37-42.

333. Спирина Л.В. Изменение химотрипсинподобной и каспазоподобной активностей протеасом в зависимости от степени распространенности рака молочной железы / Л.В. Спирина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5. -С. 49-52.

334. Spirina L.V. Association of growth factors, HIF-1 and NF-kB expression with proteasomes in endometrial cancer / L.V. Spirina [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2012.

- Vol. 39. - № 9. - P. 8655-8662. - doi: 10.1007/s11033-012-1720-y.

335. Spirina L.V. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-kB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpain activities / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, E.L. Choynzonov, S.Y. Chigevskaya [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - Apr. 2013. - Vol. 139. - № 4. - P. 625-633. - doi: 10.1007/s00432-012-1366-0.

336. N.P. Emmerich The Human 26 S and 20 S Proteasomes Generate Overlapping but Different Sets of Peptide Fragments from a Model Protein Substrate/ N.P. Emmerich [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275. - № 28. - P. 21140-21148. - doi: 10.1074/jbc.M000740200.

337. Almond J. The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy / J. Almond, G. Cohen // Leukemia. - Apr. 2002. - Vol. 16. - № 4. - P. 433-443. - doi: 10.1038/ sj.leu.2402417.

338. Bazzaro M. Ubiquitin-Proteasome System Stress Sensitizes Ovarian Cancer to Proteasome Inhibitor-Induced Apoptosis / M. Bazzaro [et al.] // Cancer Research. - 2006. -Vol. 66. - № 7. - P. 3754-3763. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2321.

339. Guo N. Proteasome Inhibitor MG132 Enhances Sensitivity to Cisplatin on Ovarian Carcinoma Cells In Vitro and In Vivo / N. Guo, Z. Peng, J. Zhang // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2016. - Vol. 26. - № 5. - P. 839-844. - doi: 10.1097/ IGC.0000000000000703.

340. Saulle E. Proteasome inhibitors sensitize ovarian cancer cells to TRAIL induced apoptosis / E. Saulle [et al.] // Apoptosis. - 2007. - Vol. 12. - № 4. - P. 635-655. - doi: 10.1007/s10495-006-0025-9.

341. Padmanabhan A. Assembly of an Evolutionarily Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells / A. Padmanabhan, S. A.-T. Vuong, and M. Hochstrasser // Cell Reports. - 2016. - Vol. 14. - № 12. - P. 2962-2974. - doi: 10.1016/ j.celrep.2016.02.068.

342. Mitra S. Ubiquitin Signaling in Ovarian Cancer: From Potential to Challenges / S. Mitra // in Ovarian Cancer - From Pathogenesis to Treatment. - InTech, 2018. - doi: 10.5772/intechopen.75485.