Молекулярно-генетическое исследование наследственных мутаций при заболеваниях молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Новикова, Екатерина Ивановна

• Новикова, Екатерина Ивановна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Новикова, Екатерина Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Наследственный рак молочной железы

1.1. Механизм развития и клинико-морфологические характеристики наследственного РМЖ

1.2. Гены предрасположенности к РМЖ

1.2.1. BRCA1 и BRCA2

1.2.2. CHEK2

1.2.3. ТР53

1.2.4. PTEN

1.2.5. STK11

1.2.6. RAD5^

1.2.7. CDH1

1.2.8. PALB2 (FANCN)

1.2.9. ATM

1.2.10. BRIP1( FANCJ)

1.2.11. NBN

1.2.12. BLM

1.2.13. MLH1, MSH2

1.2.14. MUTYH

1.3. Секвенирование «нового поколения» (NGS) как метод диагностики наследственного РМЖ

1.3.1. Технологии NGS

1.3.2. Применение NGS для молекулярно-генетического обследования больных РМЖ

1.4. Применение результатов молекулярно-генетического исследования в клинической практике

1.4.1. Профилактика BRCA-ассоциированного РМЖ

1.4.2. Лечение BRCA-ассоциированного РМЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Алгоритм обследования и характеристика группы

2.2. Выделение геномной ДНК

2.3. Метод ПЦР в режиме реального времени

2.4. Метод секвенирования «нового поколения» (NGS)

2.5. Секвенирование по Сенгеру

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ мутационного статуса генов предрасположенности к развитию онкологических заболеваний в группе больных РМЖ

3.1.1. BRCA-ассоциированный РМЖ

3.1.1.1. Анализ спектра и частоты распространенных в популяции мутаций в генах BRCA1/2 в группе больных РМЖ (метод ПЦР)

3.1.1.2. Анализ спектра и частоты редких мутаций в генах BRCA1/2 в группе больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания (метод NGS)

3.1.2. Анализ спектра и частоты мутаций в гене СНЕК2

3.1.2.1. Анализ спектра и частоты распространенных в популяции мутаций в гене СНЕК2 в группе больных РМЖ (методы ПЦР и NGS)

3.1.2.2. Анализ спектра и частоты редких мутаций в гене СНЕК2 в группе больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания (метод NGS)

3.1.3. Анализ спектра и частоты мутаций в других генах предрасположенности к развитию онкологических заболеваний в группе больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания (метод NGS)

3.1.4. Двойная и тройная гетерозиготность по мутациям в генах предрасположенности к развитию РМЖ

3.2. Анализ мутационного статуса генов предрасположенности к развитию онкологических заболеваний в группе пациентов с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы

3.2.1. Анализ спектра и частоты мутаций в генах BRCA1/2 в обследованной группе больных с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы (методы ПЦР и NGS)

3.2.2. Анализ спектра и частоты мутаций в гене СНЕК2 в обследованной группе пациентов с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы (методы ПЦР и NGS)

3.2.3. Анализ спектра и частоты мутаций в других генах предрасположенности к развитию онкологических заболеваний в группе больных с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы (метод NGS)

3.3. Оптимизация алгоритма молекулярно-генетического обследования больных РМЖ для выявления наследственного характера заболевания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

97

94

95

86

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНМЖ - доброкачественное новообразование молочной железы

КПНЗ - клинические признаки наследственного заболевания

НРМЖ - наследственный рак молочной железы

ПМЗН - первично-множественные злокачественные новообразования

ПРР - повышенный риск развития

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

РЯ - рак яичников

NGS - Next-generation sequencing (секвенирование «нового поколения», массовое параллельное секвенирование, высокопроизводительное секвенирование)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование наследственных мутаций при заболеваниях молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

На сегодняшний день рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частой формой онкологического заболевания среди женского населения. Во всех странах мира, в первую очередь, в экономически развитых странах, начиная с 80-х годов прошлого столетия, наблюдается ежегодный рост заболеваемости РМЖ. В России в 2016 году было выявлено 68,2 тыс. новых случаев заболевания РМЖ [19], в то время как в 2015 году было зарегистрировано 66,4 тыс. случаев заболевания РМЖ [18].

Известны и достаточно хорошо изучены этиологические факторы, предрасполагающие к развитию РМЖ, среди которых ведущую роль отводят гормональным и генетическим [20].

По отношению к генетическим факторам выделяют следующие формы РМЖ [6]:

- спорадический рак, наиболее часто встречающаяся форма, при которой у обоих родителей заболевшей женщины в двух поколениях отсутствует РМЖ и/или РЯ (рак яичников);

- семейный рак, который регистрируют в тех случаях, когда РМЖ и/или РЯ наблюдается у одного или нескольких кровных родственников;

- наследственный рак, характеризующийся наличием герминальных мутаций, ответственных за возникновение РМЖ, который составляет 5-10% всех случаев заболевания РМЖ.

«Этиопатогенетический механизм развития наследственного рака молочной железы (НРМЖ)» обусловлен мутациями в определенных, специфических для РМЖ, генах [3]. Нарушения в данных генах предопределяют риск развития заболевания у их носителей и, соответственно, предрасположенность к развитию РМЖ. Поэтому, в отличие от спорадических форм РМЖ, прогноз возникновения заболевания у женщин из семей с онкологически отягощенным семейным анамнезом может быть сделан задолго до возникновения заболевания.

BRCA1 и BRCA2 - хорошо известные гены предрасположенности, ассоциированные с высоким риском развития РМЖ, кодирующие белки, которые играют существенную роль в поддержании стабильности генома, в частности, в процессах репарации ДНК [72]. В многочисленных исследованиях было убедительно продемонстрировано, что наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 связано с высоким риском развития РМЖ. Для носителей мутаций в гене BRCA1 средние кумулятивные риски развития заболевания в возрасте 70 лет составляют 57-65%, для носителей мутаций в гене BRCA2 - 45-49%. Наличие онкологически отягощенного семейного анамнеза приводит к увеличению рисков до 87% - у носителей мутаций в гене BRCA1, до 84% - у носителей мутаций в гене BRCA2

[9].

Примечательно, что только в 20-30% случаев семейного РМЖ выявлены мутации в генах BRCA1 и BRCA2 [17]. Поэтому в настоящее время усилия ученых направлены на идентификацию других генов НРМЖ, а также выявление новых клинически значимых вариантов в известных генах предрасположенности к онкологическим заболеваниям.

По крайней мере, небольшая часть генов, ассоциированных с повышенным риском возникновения РМЖ, идентифицирована и проводится их исследование. Это гены, вовлеченные в процесс репарации, регуляцию клеточного цикла, апоптоз, дифференцировку клеток, т.е. отвечающие за поддержание стабильности генома (TP53, STK11, PTEN, ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2 и другие).

Диагностика наследственного рака создает принципиально новую ситуацию для профилактики онкологических заболеваний. В связи с открытием генов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, а также внедрением в практику новых высокопроизводительных молекулярно-генетических методов, появилась реальная возможность проводить генетическое тестирование и выделять группы пациентов с высоким риском развития заболевания для проведения лечебно-профилактических мероприятий, а также выявлять здоровых родственников - носителей мутантных генов. С другой стороны, диагностика

наследственного характера заболевания позволяет повысить эффективность лечения больных благодаря персонифицированному подходу.

Цель работы

Повышение эффективности выявления наследственного характера заболевания у больных раком молочной железы с использованием метода секвенирования «нового поколения».

Задачи

1. Проанализировать спектр и частоту наиболее распространенных в российской популяции и редких наследственных мутаций в генах BRCA1/2 у больных РМЖ с помощью методов ПЦР и секвенирования «нового поколения»;

2. Оценить спектр и частоту распространенных в российской популяции и редких наследственных мутаций в гене CHEK2 у больных РМЖ с помощью методов ПЦР и секвенирования «нового поколения»;

3. Изучить спектр и частоту наследственных мутаций в других генах предрасположенности к онкологическим заболеваниям методом секвенирования «нового поколения» у больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания;

4. Оценить спектр и частоту наследственных мутаций в генах предрасположенности к развитию онкологических заболеваний у пациентов с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы;

5. Оптимизировать алгоритм молекулярно-генетического обследования больных РМЖ для выявления наследственного характера заболевания.

Научная новизна

• Впервые в России проведено молекулярно-генетическое обследование больных РМЖ и пациентов с доброкачественными новообразованиями молочной железы и доброкачественной дисплазией молочной железы с использованием панели «TruSight Cancer» («Illumina», США), предоставляющей возможность анализировать последовательность 94

генов предрасположенности к онкологическим заболеваниям. Показана высокая эффективность применения метода секвенирования «нового поколения» для выявления редких наследственных мутаций, связанных с развитием РМЖ.

• Впервые при обследовании больных РМЖ с клиническими признаками наследственного заболевания выявлена высокая частота редких патогенных и вероятно патогенных мутаций в генах BRCA1/2 (14%) и CHEK2 (1,6%), ранее не описанных в российских исследованиях. Впервые у больных РМЖ выявлены ранее не описанные в российской популяции патогенные мутации в других генах предрасположенности к онкологическим заболеваниям: c.431_432insA (ATM), c.172_175delTTGT (PALB2), c.1187G>A (MUTYH), c.1703_1704delTT (ERCC2), c.1100C>G (ERCC3), c.5791C>T (FANCM), c.4delG (PTCH1) и c.952G>A (MITF).

Практическая и теоретическая значимость Результаты исследования, полученные методом ПЦР в режиме реального времени с использованием стандартной диагностической панели, позволяющей выявлять наиболее распространенные в популяции мутации в генах BRCA1/2 и CHEK2, а также методом секвенирования «нового поколения» (NGS), позволили оптимизировать алгоритм молекулярно-генетического обследования больных РМЖ для выявления наследственного характера заболевания.

Внедрение в клиническую практику технологии секвенирования «нового поколения» (NGS) позволило идентифицировать редкие патогенные варианты в генах предрасположенности к онкологическим заболеваниям и, соответственно, повысить эффективность диагностики наследственного характера заболевания. В первую очередь, это касается повышения эффективности выявления BRCA-ассоциированного РМЖ, т.к. на сегодняшний день клинические рекомендации Ассоциации онкологов России по профилактике и лечению наследственного рака молочной железы, в основном, относятся к носителям мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Выявление наследственного характера заболевания, в свою очередь, позволяет назначать адекватное лечение больным РМЖ.

Методы и методология научного исследования

Настоящая работа основана на анализе результатов молекулярно-генетического обследования 3826 больных РМЖ и 1213 пациентов с доброкачественными новообразованиями и доброкачественной дисплазией молочной железы, проходивших обследование и лечение в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России с 2008 по 2016 годы.

В исследовании использовались апробированные молекулярно-генетические методы: метод ПЦР в режиме реального времени, метод секвенирования «нового поколения», метод секвенирования по Сенгеру.

Обработка полученных данных проводилась с помощью программного обеспечения StatSoft Statistica 10.0. Для сравнения частот мутантных аллелей в различных группах пациентов применялся анализ таблиц сопряжённости с использованием критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса и двустороннего точного критерия Фишера. Различие частот считалось статистически значимым при p<0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Внедрение метода NGS в клиническую практику позволяет повысить эффективность выявления наследственного характера заболевания у больных РМЖ;

2. Технология NGS предоставляет возможность выявлять и изучать редкие и новые мутации, связанные с предрасположенностью к развитию РМЖ.

Апробация работы Диссертация апробирована и рекомендована к защите 10 апреля 2017 г. на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на следующих российских конгрессах, научно-практических конференциях и форумах: Всероссийская научно-практическая конференция с международным

участием «Молекулярная диагностика 2014» (Москва, 2014г.), Конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН Н.В. Васильева (Томск, 2014г.), I Ежегодный конгресс Российского общества онкомаммологов (РООМ) (Сочи, 2014г.), XVIII Российский Онкологический Конгресс (Москва, 2014г.), Мультидисциплинарный Форум РООМ по диагностике и лечению РМЖ в Северо-Кавказском и Южном Федеральном округе. Пятое мероприятие РООМ (Пятигорск, 2015г.), IV Всероссийская научно-практическая конференция по геномному секвенированию N08-2016 (Москва, 2016г.), II Петербургский Онкологический Форум «Белые ночи 2016» (Санкт-Петербург, 2016г.), IV Российский Конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2017г.), Конференция «Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты» (Горно-Алтайск, 2018г.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Наследственный рак молочной железы

Наследственный рак молочной железы (НРМЖ) составляет 5-10% от всех случаев возникновения РМЖ. Механизм развития НРМЖ связан с нарушениями в определенных, специфических для РМЖ, генах, которые определяют риск развития заболевания и, соответственно, предрасположенность к развитию РМЖ. Самыми известными генами, ассоциированными с высоким риском развития РМЖ, являются гены БЯСА1 и БЯСА2, играющие существенную роль в поддержании стабильности генома, в частности, в процессах репарации ДНК [72]. Однако мутации в генах BRCA1 или BRCA2 определяют наследственный характер заболевания не более чем в 20-30% случаев [17]. Поэтому в настоящее время усилия ученых направлены на идентификацию других генов НРМЖ. В ходе многочисленных исследований были найдены новые клинически значимые мутации в генах СНЕК2, NBS1, РАЬВ2 и т.д. [17]. Наличие дефектов в генах предрасположенности позволяет прогнозировать развитие заболевания у здоровых людей из семей с онкологически отягощенным семейным анамнезом задолго до возникновения заболевания, а также назначать адекватное лечение уже заболевшим людям.

1.1. Механизм развития и клинико-морфологические характеристики

наследственного РМЖ

До недавнего времени 2-ударная модель реализации наследственной онкологической предрасположенности, в основе которой лежит развитие заболевания в результате инактивации второго аллеля мутированного гена, считалась неоспоримой догмой медицинской генетики. Однако исследования последних лет показали, что данный механизм не является универсальным. По крайней мере, часть БЯСА1-ассоциированных карцином молочной железы демонстрируют сохранность оставшегося аллеля данного гена. Для НРМЖ, ассоциированного с повреждениями в генах СНЕК2, МБК и БЬМ, соматическая инактивация второго аллеля также не является характерной [7, 150].

Установлено, что для развития РМЖ необходимо накопление определенного количества мутаций в соматических клетках, что занимает довольно большой промежуток времени. Однако наличие наследственной мутации значительно сокращает данный промежуток времени, т.к. требуется меньшее количество событий для развития заболевания [7].

Таким образом, механизм развития НРМЖ определяет его особенности. Для НРМЖ характерны аутосомно-доминантный тип наследования, молодой возраст развития заболевания и выраженная генотипическая и фенотипическая гетерогенность. Около 30% случаев НРМЖ являются составляющей синдрома РМЖ и/или РЯ, который в 70% случаев связан с наличием мутаций в генах ВЯСАШ. В общей популяции частота мутаций в данных генах составляет 0,1% [10].

Фенотипическая гетерогенность BRCA-ассоциированного РМЖ отмечена во многих исследованиях, в том числе и российских. Для НРМЖ характерно преобладание инфильтративно-протокового рака [9]. В основном, носители мутаций в гене ВЯСА1 имеют трижды негативный молекулярный подтип опухоли, характеризующийся недостатком экспрессии эпидермального фактора роста 2 и рецепторов эстрогена и прогестерона [62]. Для ВЯСА2 -ассоциированных опухолей, напротив, характерна экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, подобно спорадическому раку [63, 90, 110].

Больные РМЖ, имеющие мутации в генах BRCA1 и BRCA2, характеризуются повышенным риском развития контралатерального РМЖ. Через 25 лет после развития первичного РМЖ кумулятивный риск составляет 47,4%. Максимальный риск развития контралатерального РМЖ (62,9%) отмечен при обнаружении первичного заболевания в возрасте до 40 лет, в то время как риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций в гене BRCA1, заболевших после 50 лет, не превышает 19,6% [9].

Таким образом, такие клинико-морфологические особенности наследственного РМЖ, как молодой возраст манифестации заболевания, первично-множественные злокачественные новообразования, онкологически отягощенный семейный

анамнез, а также трижды негативный молекулярный подтип опухоли являются критериями, определяющими повышенный риск развития РМЖ.

1.2. Гены предрасположенности к РМЖ

По крайней мере, часть генов, ассоциированных с повышенным риском возникновения РМЖ, идентифицирована и изучена. Это гены, вовлеченные в процесс репарации, регуляцию клеточного цикла, апоптоз, дифференцировку клеток, т.е. отвечающие за поддержание стабильности генома. Дефекты в данных генах приводят к потере их функций и, как следствие, к генетической нестабильности, являющейся важнейшим событием в процессе канцерогенеза. В обзоре будут рассмотрены гены предрасположенности к РМЖ, мутации в которых ассоциированы с высоким и средним риском развития заболевания (относительный риск (ОЯ) >1,5).

1.2.1. БКСЛ1 и БЯСЛ2

Самые известные гены, ассоциированные с повышенным риском возникновения РМЖ, - БЯСА1 и БЯСА2 были идентифицированы в 1994-1995гг. [106, 170]. Гены БЯСА1 и БЯСА2 расположены на хромосомах 17д21 и 13д12-13 и состоят из 24 и 27 экзонов соответственно. БЯСА1, БЯСА2 - гены-супрессоры опухолевого роста, которые кодируют аминокислотные последовательности белков, участвующих в репарации повреждений ДНК и делении клеток, и поэтому играют жизненно важную роль в обеспечении стабильности генетического материала клетки. Дефекты в этих генах могут привести к дисфункции ядерных белков, контролирующих клеточный цикл, замедляющих рост аномальных клеток и приводящих к запрограммированной клеточной гибели - апоптозу, тем самым нарушая целостность генома и способствуя развитию онкологических заболеваний.

Наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 связано с высоким риском развития РМЖ. Для носителей мутаций в гене BRCA1 средние кумулятивные риски развития заболевания к 70 годам достигают 87% - у носителей мутаций в гене BRCA1, 84% - у носителей мутаций в гене BRCA2 [9].

Для различных этнических групп, сохранивших генетическую гомогенность, характерно наличие определенных повторяющихся мутаций [8]. Такие мутации описаны в славянской популяции, у евреев Ашкенази, а также в других европейских странах. В генах ВЯСА1 и ВЯСА2 наиболее распространены мутации: 185ёе1А0 (ВЯСА1), 53821шС (ВЯСА1), 4153ёе1А (ВЯСА1), 6174ёе1Т (ВЯСА2), К3326Х (ВЯСА2), 3036ёе14 (ВЯСА2) и 6503ёе1ТТ (ВЯСА2) [3].

В России около 70% всех мутаций в гене BRCA1 при РМЖ составляет мутация 53821шС. Данная мутация встречается с частотой 0,1% в российской популяции. Примерно 2-5% случаев заболевания РМЖ связаны с наличием мутации 53821шС в гене ВЯСА1. При наличии клинических признаков наследственного заболевания данная мутация обнаруживается в каждом десятом случае [17].

Также в российской популяции часто встречаются мутации 4153ёе1А, 300Т>0 и 185ёе1А0 в гене ВЯСА1, однако их частоты на порядок ниже частоты мутации 53821шС. В нескольких российских исследованиях описаны мутации 2080delA (ВЯСА1), 3819ёеЮТААА (ВЯСА1), 3875ёеЮТСТ (ВЯСА1) и 6174ёе1Т (ВЯСА2) [12].

1.2.2. СНЕК2

СНЕК2 (22д12.1) - ген-супрессор опухолевого роста, кодирующий белок (треонин киназу), который играет важную роль в передаче сигнала о повреждении ДНК белкам, участвующим в репарации, аресте клеточного цикла и апоптозе [149]. Повреждения гена ассоциированы с повышенным риском развития РМЖ [163], а также других онкологических заболеваний у носителей мутаций, включая рак почки, рак предстательной железы, колоректальный рак и рак щитовидной железы [52, 108, 171].

Мутация с. 1100ёе1С в гене СНЕК2 довольно часто встречается (~3%) в северных европейских популяциях (финская, голландская) [64, 111] и редко (~0.5%) - в южных европейских популяциях [55].

Метаанализ, включающий 26000 больных РМЖ и 27000 здоровых доноров, показал, что относительный риск развития заболевания составляет 2,7 (95% И: 2,1-3,4) в неотобранной группе больных РМЖ с мутацией с.1100ёе1С, а для

семейного РМЖ относительный риск возрастает до 4,8 (95% С1: 3,3-7,2) у носителей данного генетического варианта. При этом кумулятивный риск развития РМЖ в группе с семейным онкологическим анамнезом к 70 годам составляет 37% (95% С1: 26-56%) [163].

В исследовании, проведенном в российской популяции, мутация с.1100ёе1С в гене СНЕК2 была выявлена у 14 (2,1%) из 660 больных односторонним РМЖ, у 8 (5,2%) из 155 больных двусторонним РМЖ, только у 1 (0,2%) из 448 здоровых женщин среднего возраста и ни у одной из 373 здоровых женщин пожилого возраста [45].

Также было показано, что носители мутации с.1100delC в гене СНЕК2 имеют повышенный риск развития двустороннего РМЖ и РМЖ у мужчин [85, 103, 164], а риск развития РМЖ у женщин, гомозиготных по данной мутации, повышен в 6 раз, по сравнению с риском у гетерозиготных носительниц генетического варианта [22].

Мутация c.444+1G>A в гене СНЕК2, связанная с нарушением сплайсинга, была идентифицирована в польской, белорусской, немецкой и российской популяциях [2, 32, 53]. Относительный риск возникновения РМЖ у носителей данной мутации составил от 2,7 до 4 [32, 53].

Мутация с.470С>Т в гене СНЕК2 характеризуется довольно высокой частотой (4%-5%) встречаемости в популяции и низким риском развития заболевания. В исследованиях, проведенных в польской и финской популяциях, относительный риск возникновения РМЖ у носителей мутаций составил 1,4 [53, 83].

Метаанализ, объединивший результаты 15 исследований и включивший в себя 19621 больных РМЖ и 27001 здоровых доноров из Польши, Финляндии, Чехии, Белоруссии, Нидерландов и Германии, показал достоверную связь между наличием мутации с.470С>Т в гене СНЕК2 и повышенным риском развития РМЖ (ОЯ = 1.48, 95% С1: 1.31-1.66, Р < 0.0001). Наличие данного варианта значительно повышает риск развития лобулярного РМЖ (ОЯ = 4.17, 95% С1: 2.896.03, Р < 0.0001) [93].

Однако в ряде исследований опровергается связь между наличием данного генетического варианта с повышенным риском развития РМЖ [140].

1.2.3. ТР53

ТР53 - ген-супрессор опухолевого роста, расположенный на хромосоме 17р13.1 и кодирующий транскрипционный фактор - белок р53, необходимый для поддержания целостности генома. Он регулирует клеточный цикл, репарацию ДНК, апоптоз, клеточное старение и метаболизм. Повреждения в данном гене связаны с развитием синдрома Ли-Фраумени [80, 101]. Данный синдром встречается очень редко и характеризуется высокой радиочувствительностью пациентов. Однако повреждения в данном высокопенетрантном гене могут привести к широкому спектру онкологических заболеваний, включая мягкотканые саркомы, остеосаркомы, рак толстой кишки, рак легких, лейкоз, опухоль головного мозга, рак коры надпочечников, РЯ и РМЖ, характеризующийся ранним возрастом манифестации заболевания [48, 57, 86, 98, 107, 120, 162, 165, 174]. При этом риск возникновения онкологических заболеваний в течение жизни у носителей мутаций в гене ТР53 достигает 90% [48, 64, 115].

РМЖ - самое распространенное заболевание среди носителей мутаций в ТР53, в 5% случаев выявляемое в молодом возрасте (до 30 лет) [165]. Несмотря на низкую частоту повреждений в данном гене (~0.1%) при РМЖ, риск возникновения данного онкологического заболевания в молодом возрасте (до 45 лет), по данным ряда исследователей, может возрастать в 18-60 раз, по сравнению с риском в общей популяции [65, 118, 160].

1.2.4. PTEN

PTEN - ген-супрессор опухолевого роста, локализованный на хромосоме 10q23.3 и регулирующий фосфатазную активность РВК . При повреждении гена PTEN не происходит арест клеточного цикла и апоптоз, что приводит к неконтролируемой клеточной выживаемости [142]. Мутированный ген PTEN ассоциирован с синдромом Коудена - редким синдромом, который наследуется по

аутосомно-доминантному типу и характеризуется наличием многочисленных гамартом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, щитовидной и молочных железах, мочеполовой системе и мозге и высоким риском развития злокачественных опухолей молочной, щитовидной желез, почек и эндометрия [113, 114, 151]. Несмотря на то, что синдром Коудена наблюдается меньше, чем у 1% заболевших РМЖ, риск возникновения данной онкопатологии в течение жизни у носителей мутаций может достигать 85.2% (95%С1: 71.4%-99.1%) [124, 151].

1.2.5. 8ТК11

БТК11 (ген серин/треонин киназы) - ген-супрессор опухолевого роста, локализованный на хромосоме 19р13.3 и влияющий на апоптоз и регуляцию клеточного цикла. Повреждения в данном гене связаны с развитием синдрома Пейтца-Егерса (аутосомно-доминантный наследственный синдром, характеризующийся сочетанием пигментации слизистых оболочек и кожи с полипозом желудка и тонкой кишки) [42, 156]. Синдром Пейтца-Егерса ассоциирован с повышенным риском онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта, молочной железы, тонкой кишки, поджелудочной железы, яичников, матки, желудка, шейки матки, легких и семенников [29, 46, 134]. Кумулятивный риск развития какой-либо онкопатологии у носителей мутаций в гене БТК11 очень высок и достигает 85% [74].

1.2.6. RAD51С

ЯА051С - ген, расположенный на хромосоме 15д15.1 и играющий важную роль в процессе репарации двойных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Данный ген был идентифицирован Ме^1 в 2010 году [102]. Мутации в гене ЯА051С ассоциированы с развитием анемии Фанкони, а также с высоким риском развития РМЖ и РЯ [102, 147].

В исследовании, проведенном в немецкой популяции, только у 1,3% больных, имеющих РМЖ и РЯ одновременно, были выявлены герминальные мутации в данном гене. Причем в группе, включающей в себя больных только РМЖ, а также

в контрольной группе, патогенных вариантов не было выявлено, что предположительно связано с очень низкой частотой мутаций в гене ЯА051С в популяции [102].

Другое исследование, проведенное в испанской популяции и включающее обследование 785 больных РМЖ и РЯ, показало аналогичную частоту мутантных вариантов в данном гене. Причем частота мутаций в группе больных только РМЖ была очень мала [119].

1.2.7. CDH1

СЭН1 - ген-супрессор опухолевого роста, расположенный на хромосоме 16q22.1 и кодирующий гликопротеин кальций-зависимой клеточно-клеточной адгезии, экспрессирующийся в эпителиальных тканях [70]. Потеря функции данного белка, как полагают, способствуют прогрессированию онкологических заболеваний путем повышения пролиферации, инвазии и/или метастазов. Мутации в гене СЭН1 связаны с повышенным риском развития диффузного рака желудка, долькового РМЖ, колоректального рака и РЯ [30, 49, 50, 122, 123, 125].

При этом кумулятивный риск развития рака желудка у мужчин и женщин -носителей мутаций составляет 67% и 83% соответственно (средний возраст манифестации заболевания 40 лет) [123], в то время как риск возникновения долькового РМЖ у женщин - носителей мутаций достигает 40%-54% в течение жизни [81, 84].

1.2.8. PALB2 ^Л^^

РАЬВ2 (16р12.2) - ген, кодирующий белок, который взаимодействует с ВЯСА2 во время гомологичной рекомбинации и репарации двойных разрывов ДНК. Мутации в гене РАЬВ2 ассоциированы с развитием анемии Фанкони, а также с повышенным риском возникновения РМЖ и РЯ [24, 27, 130]. СаБаёе1 и соавт. секвенировали ген РАЬВ2 у больных РМЖ с семейным онкологическим анамнезом и выявили мутации в нем у 33 (3,4%) из 972 больных. Относительный риск возникновения РМЖ составил 2,3 (95%С1: 1.5-4.2) в 55-летнем возрасте и 3,4 (95%С1: 2.4-5.9) к 85 годам [40]. Следует отметить, что 18 (55%) из 33

больных имели родственников больных РЯ, у которых была подтверждена наследственная мутация в гене РАЬБ2. Данные больные имели фенотип, сходный с фенотипом носителей мутаций в гене БЯСА2, предполагающий повышенный риск развития рака поджелудочной железы, РМЖ и РЯ.

В другом исследовании у 5 (0,9%) из 559 больных контрлатеральным РМЖ были идентифицированы редкие наследственные мутации в гене РАЬБ2. Родственники больных первой линии родства с выявленной аналогичной мутацией демонстрировали значительно больший процент заболеваемости РМЖ, по сравнению с родственниками без мутации, показывая повышение риска возникновения данной онкопатологии в 5,3 раза (95% С1: 1.8-13.2). Также был продемонстрирован высокий риск развития контрлатерального РМЖ у носителей мутаций в гене РАЬБ2 [154].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новикова, Екатерина Ивановна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Батенева, Е.И. Результаты генетического скрининга терминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и больных раком яичников в российской популяции / Батенева Е.И. , Филиппова М.Г., Тюляндина А.С. и соавт. // Онкогинекология. - 2015. -№3. - С. 34-39.

2. Батенева, Е.И. Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников: дис. ... к-та мед. наук. - М., 2015. - 125 с.

3. Бит-Сава, Е.М., Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/СНЕК2/BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы: дис. ... д-ра мед. наук. - Санкт-Петербург, 2015. - 237 с.

4. Богомолова, О.А. Терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у пациенток Юга России с клиническими признаками наследственного рака молочной железы / Богомолова О.А., Шатова Ю.С., Верескунова М.И. и соавт. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5.

5. Грудинина, Н.А. Преобладание широко распространенных мутаций в гене BRCA1 у больных семейными формами рака молочной железы Санкт-Петербурга / Грудинина Н.А., Голубков В.И., Тихомирова О.С. и соавт. // Генетика. - 2005. - Т. 41. - С. 405-410.

6. Имянитов, Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Имянитов Е.Н. // Практическая Онкология. - 2010. - Т. 11. - С. 258-266.

7. Имянитов, Е.Н. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах / Имянитов Е.Н. // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. -№3. - С. 101-106.

8. Имянитов, Е.Н. Носительство мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у здоровых женщин и мужчин: ДНК-тестирование, диагностические мероприятия и профилактика рака / Имянитов Е.Н., Соколенко А.П., Берлев И.В. и соавт. // Вопросы онкологии. - 2017. - Т.63. - №2. - С. 190198.

9. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и яичников / Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Абрамов И.С. и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2013. - №2 (прил. 6). - С. 53-61.

10. Любченко, Л.Н. Генетическое тестирование при наследственном раке молочной железы / Любченко Л.Н. // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15. - №3. - С. 107-117.

11. Любченко, Л.Н. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников (пособие для врачей) / Любченко Л.Н., Батенева Е.И. - М. : ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» - 2014. - 75 с.

12. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска / Любченко Л.Н., Батенева Е.И., Воротников И.К. и соавт. // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. -№2. - С. 16-25.

13. Новикова, Е.И. Редкие мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у российских больных раком молочной железы / Новикова Е.И., Снигирева Г.П., Солодкий В.А. // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16. - №9. - С. 25-30.

14. Пауль, Г.А. Выявление мутаций, связанных с наследственными формами рака, у родственников больных раком молочной железы / Пауль Г.А., Матяш Н.А., Писарева Е.Е. и соавт. // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16. - №4. - С. 84-88.

15. Рыжкова, О.П. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) / Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и соавт. // Медицинская генетика. -2017. - Т. 16. - №7. - С. 4-17.

16. Соколенко, А.П. Наследственные мутации при ранних, семейных и билатеральных формах рака молочной железы у пациенток из России / Соколенко А.П., Розанов М.Е., Митюшкина Н.В. и соавт. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №3 (прил. 27). - С. 43-49.

17. Соколенко, А.П. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников в Российской Федерации / Соколенко А.П., Иевлева А.Г., Митюшкина Н.В. и соавт. // Acta Naturae. - 2010. - Т. 2. - №4 (прил. 7). -С. 35-39.

18. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2016. - 236 с.

19. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2017. - 236 с.

20. Соухами, Р.Л. Рак и его лечение : пер. 5-го англ. изд. / Соухами Р., Тобайас Дж. // Под ред. А. М. Сдвижкова. - М. : Бином. Лаборатория знаний. -

2014. - 440 с.

21. Abraham, R.T. PI 3-kinase related kinases: "big" players in stress-induced signaling pathways / Abraham R.T. // DNA Repair. - 2004. - V. 3. - P. 883887.

22. Adank, M.A. CHEK2*1100delC homozygosity is associated with a high breast cancer risk in women / Adank M.A., Jonker M.A., Kluijt I. et al. // Journal of Medical Genetics. - 2011. - V. 48. - N. 12. - P. 860-863.

23. Ahmed, M. ATM and breast cancer susceptibility / Ahmed M., Rahman N. // Oncogene. - 2006. - V. 25. - N. 43. - P. 5906-5911.

24. Aloraifi, F. Detection of novel germline mutations for breast cancer in non-BRCA1/2 families / Aloraifi F., McDevitt T., Martiniano R. et al. // FEBS J. -

2015. - V. 282. - N. 17. - P. 3424-3437.

25. Amor-Gueret, M. Bloom syndrome, genomic instability and cancer: the SOSlike hypothesis / Amor-Gueret M. // Cancer Lett. - 2006. - V. 236. - N. 1. - P. 1-12.

26. Antczak, A. A common nonsense mutation of the BLM gene and prostate cancer risk and survival / Antczak A., Kluzniak W., Wokolorczyk D. et al. // Gene. - 2013. - V. 532. - N. 2. - P. 173-176.

27. Antoniou, A.C. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2 / Antoniou A.C., Foulkes W.D., Tischkowitz M. // N. Engl. J. Med. - 2014. - V. 371. - N. 17. - P. 1651-1652.

28. Arun, B. Response to Neoadjuvant Systemic Therapy for Breast Cancer in BRCA Mutation Carriers and Noncarriers: A Single Institution Experience / Arun B., Bayraktar S., Liu D.D. et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - V.29. - P. 3739-3746.

29. Beggs, A.D. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management / Beggs A.D., Latchford A.R., Vasen H.F.A. et al. // Gut. - 2010. - V. 59. - N. 7. - P. 975-986.

30. Benusiglio, P.R. CDH1 germline mutations and the hereditary diffuse gastric and lobular breast cancer syndrome: a multicentre study / Benusiglio P.R., Malka D., Rouleau E. et al. // J. Med. Genet. - 2013. - V. 50. - N.7. - P. 486489.

31. Berglund, E.C. Next-generation sequencing technologies and applications for human genetic history and forensics / Berglund E.C., Kiialainen A., Syvänen A.C. // Investig. Genet. - 2011. - V. 2. - P. 23.

32. Bogdanova, N. Association of two mutations in the CHEK2 gene with breast cancer / Bogdanova N., Enssen-Dubrowinskaja N., Feshchenko S. et al. // Int. J. Cancer. - 2005. - V. 116. - P. 263-266.

33. Bogdanova, N. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer / Bogdanova N., Feshchenko S., Schürmann P. et al. // International Journal of Cancer. - 2008. - V. 122. - N. 4. - P. 802-806.

34. Bogdanova, N. A nonsense mutation (E1978X) in the ATM gene is associated with breast cancer / Bogdanova N., Cybulski C., Bermisheva M. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - V. 118. - P. 207-211.

35. Bunz, F. Principles of Cancer Genetics / Bunz F. // 2008. - P. 325.

36. Buslov, K.G. NBS1 657del5 mutation may contribute only to a limited fraction of breast cancer cases in Russia / Buslov K.G., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V. et al. // Int. J. Cancer. - 2005. - V. 114. - P. 585-589.

37. Buys, S. A study of over 35,000 women with breast cancer tested with a 25-gene panel of hereditary cancer genes / Buys S., Sandbach J., Gammon A. et al. // Cancer. - 2017. Jan 13. doi: 10.1002/cncr.30498.

38. Byrd, P.J. Severe reaction to radiotherapy for breast cancer as the presenting feature of ataxia telangiectasia / Byrd P.J., Srinivasan V., Last J.I. et al. // Br. J. Cancer. - 2012. - V. 106. - P. 262-268.

39. Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - V. 147. - N. 2. - P. 401-405.

40. Casadei, S. Contribution of inherited mutations in the BRCA2-interacting protein PALB2 to familial breast cancer / Casadei S., Norquist B.M., Walsh T. et al. // Cancer Research. - 2011. - V. 71. - N. 6. - P. 2222-2229.

41. Catucci, I. Germline mutations in BRIP1 and PALB2 in Jewish high cancer risk families / Catucci I., Milgrom R., Kushnir A. // Fam. Cancer. - 2012. -V. 11. -N. 3. - P. 483-491.

42. Chae, H.D. Peutz-Jeghers syndrome with germline mutation of STK11 / Chae H.D., Jeon C.H. // Ann. Surg. Treat. Res. - 2014. - V. 86. - N. 6. - P. 325-330.

43. Chaffee, K.G. Prevalence of germ-line mutations in cancer genes among pancreatic cancer patients with a positive family history / Chaffee K.G., Oberg A.L., McWilliams R.R. et al. // Genet. Med. - 2017.

44. Chappuis, P.O. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer / Chappuis P.O., Goffin J., Wong N. et al. // J. Med. Genet. - 2002. - V. 39. - P. 608-610.

45. Chekmariova, E.V. CHEK2 1100delC mutation is frequent among Russian breast cancer patients / Chekmariova E.V., Sokolenko A.P., Buslov K.G. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - V.100. - P.99-102.

46. Chiang, J.M. Clinical manifestations and STK11 germline mutations in Taiwanese patients with Peutz-Jeghers syndrome / Chiang J.M., Chen T.C. // Asian J. Surg. - 2017. - pii: S1015-9584(17)30254-3.

47. Choi, M. ATM Mutations in Cancer: Therapeutic Implications / Choi M., Kipps T., Kurzrock R. // Mol. Cancer Ther. - 2016. - V.15. - N. 8. - P. 1781-1791.

48. Chompret, A. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals / Chompret A., Brugières L., Ronsin M. et al. // British Journal of Cancer. - 2000. - V. 82. - N. 12. - P. 1932-1937.

49. Corso, G. E-cadherin germline mutation carriers: clinical management and genetic implications / Corso G., Figueiredo J., Biffi R. et al. // Cancer Metastasis Rev. - 2014. - V. 33. - N. 4. - P. 1081-1094.

50. Corso, G. CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer / Corso G., Intra M., Trentin C. et al. // Fam. Cancer. - 2016. - V.15. - N. 2. - P. 215-219.

51. Couch, F. Inherited Mutations in 17 Breast Cancer Susceptibility Genes Among a Large Triple-Negative Breast Cancer Cohort Unselected for Family History of Breast Cancer / Couch F., Hart S., Sharma P. et al. // Clin. Oncol. - 2015. - V. 33. - N. 4. - P. 304-311.

52. Cybulski, C. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene / Cybulski C., Górski B., Huzarski T. et al. // The American Journal of Human Genetics. -2004. - V. 75. - N. 6. - P. 1131-1135.

53. Cybulski, C. Selected aspects of inherited susceptibility to prostate cancer and tumours of different site of origin / Cybulski C. // Hered. Cancer Clin. Pract. -2007. - V. 5. - P. 164-179.

54. Cybulski, C. Mutations Predisposing to Breast Cancer in 12 Candidate Genes in Breast Cancer Patients from Poland / Cybulski C., Lubinski J., Wokolorczyk D. et al. // Clin. Genet. - 2015. - V. 88. - N. 4. - P. 366-370.

55. Cybulski, C. Effect of CHEK2 missense variant 1157T on the risk of breast cancer in carriers of other CHEK2 or BRCA1 mutations / Cybulski C., Gorski B., Huzarski T. et al. // Journal of Medical Genetics. - 2009. - V.46. - N. 2. - P. 132-135.

56. Daly, M.B. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017 / Daly M.B., Pilarski R., Berry M. et. al. // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2017. - V. 15. - N. 1. - P. 9-20.

57. Damineni, S. Germline mutations of TP53 gene in breast cancer / Damineni S., Rao V.R., Kumar S. et al. // Tumour Biol. - 2014. - V. 35. - N. 9. - P. 92199227.

58. Dansonka-Mieszkowska, A. A novel germline PALB2 deletion in Polish breast and ovarian cancer patients / Dansonka-Mieszkowska A., Kluska A., Moes J. et al. // BMC Medical Genetics. - 2010. - V. 11 : 20.

59. Desai, A.N. Next-generation sequencing: ready for the clinics? / Desai A.N., Jere A. // Clin. Genet. - 2012. - V. 81. - N. 6. - P. 503-510.

60. European Society for Medical Oncology BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Recommendations - 2015.

61. First PARP Inhibitor Ok'd for Breast Cancer // Cancer Discov. - 2018. - V. 8. -N. 3. - P. 256-257.

62. Fostira, F. Prevalence of BRCA1 mutations among 403 women with triple-negative breast cancer: implications for genetic screening selection criteria: a Hellenic Cooperative Oncology Group Study / Fostira F., Tsitlaidou M., Papadimitriou C. et al. // Breast Cancer Research and Treatment. - 2012. - V. 134. -N. 1. - P. 353-362.

63. Foulkes, W.D. In brief: BRCA1 and BRCA2 / Foulkes W.D., Shuen A.Y. // J Pathol. - 2013. - V. 230. - N. 4. - P. 347-349.

64. Gage, M. Translational advances regarding hereditary breast cancer syndromes / Gage M., Wattendorf D., Henry L.R. // Journal of Surgical Oncology. - 2012. -V. 105. - N. 5. - P. 444-451.

65. Garber, J.E. Hereditary cancer predisposition syndromes / Garber J.E., Offit K. // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - V. 23. - N. 2. - P. 276-292.

66. German, J. Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers / German J. // Cancer Genet. Cytogenet. - 1997. - V. 93. - N. 1. - P. 100-106.

67. Go'rski, B. Germline 657del5 mutation in the NBS1 gene in breast cancer patients / Go'rski B., Debniak T., Masojc' B. et al. // Int. J. Cancer. - 2003. - V. 106. - P. 379-381.

68. Goyal, G. Hereditary cancer syndromes: utilizing DNA repair deficiency as therapeutic target / Goyal G., Fan T., Silberstein P.T. // Fam. Cancer. - 2016. -V. 15. - N. 3. - P. 359-366.

69. Grant, R.C. Exome sequencing identifies nonsegregating nonsense ATM and PALB2 variants in familial pancreatic cancer / Grant R.C., Al-Sukhni W., Borgida A.E. et al. // Hum. Genomics. - 2013. - V.7. - P. 11.

70. Graziano, F. The role of the E-cadherin gene (CDH1) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice / Graziano F., Humar B., Guilford P. // Annals of Oncology. - 2003. - V. 14. - N. 12. - P. 1705-1713.

71. Gronwald, J. Duration of tamoxifen use and the risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2mutation carriers / Gronwald J., Robidoux A., Kim-Sing C. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - V. 146. - N. 2. - P. 421-427.

72. Gudmundsdottir, K. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability / Gudmundsdottir K., Ashworth A. // Oncogene. - 2006. - V. 25. - N. 43. - P. 5864-5874.

73. Hartmann, L.C. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers / Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - V. 93. - N. 21. - P. 1633-1637.

74. Hearle, N. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome / Hearle N., Schumacher V., Menko F.H. et al. // Clinical Cancer Research. -2006. - V. 12. - N. 10. - P. 3209-3215.

75. Heikkinen, K. Mutation screening of Mre11 complex genes: indication of RAD50 involvement in breast and ovarian cancer susceptibility / Heikkinen K., Karppinen S.M., Soini Y. et al. // Journal of Medical Genetics. - 2003. - V.40. - N. 12 : e131.

76. Heikkinen, K. RAD50 and NBS1 are breast cancer susceptibility genes associated with genomic instability / Heikkinen K., Rapakko K., Karppinen S.M. et al. // Carcinogenesis. - 2006. - V. 27. - N. 8. - P. 1593-1599.

77. Huang, D.S. Prevalence of deleterious ATM germline mutations in gastric cancer patients / Huang D.S., Tao H.Q., He X.J. et al. // Oncotarget. - 2015. -V. 6. - N. 38. - P. 40953-40958.

78. Iyevleva, A.G. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients / Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Kroeze K. et al. // Cancer Lett. - 2010.

- V. 298. - P. 258-263.

79. Janatova, M. The PALB2 gene is a strong candidate for clinical testing in BRCA1- and BRCA2-negative hereditary breast cancer / Janatova M., Kleibl Z., Stribrna J. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2013. - V. 22. - N. 12. - P. 2323-2332.

80. Kamihara, J. Germline TP53 mutations and the changing landscape of Li-Fraumeni syndrome / Kamihara J., Rana H.Q., Garber J.E. // Hum. Mutat. -2014. - V. 35. - N. 6. - P. 654-662.

81. Kangelaris, K.N. Clinical implications of founder and recurrent CDH1 mutations in hereditary diffuse gastric cancer / Kangelaris K.N., Gruber S.B. // Journal of the American Medical Association. - 2007. - V. 297. - N. 21. - P. 2360-2372.

82. Kast, K. Familial breast cancer - targeted therapy in secondary and tertiary prevention / Kast K., Rhiem K. // Breast Care (Basel). - 2015. - V. 10. - N. 1. -P. 27-31.

83. Kilpivaara, O. CHEK2 variant I157T may be associated with increased breast cancer risk / Kilpivaara O., Vahteristo P., Falck J. et al. // Int. J. Cancer. - 2004.

- V.111. - P. 543-547.

84. Kluijt, I. Familial gastric cancer: guidelines for diagnosis, treatment and periodic surveillance / Kluijt I., Sijmons R.H., Hoogerbrugge N. et al. // Familial Cancer. - 2012. - V. 11. - N. 3. - P. 363-369.

85. Kriege, M. Survival and contralateral breast cancer in CHEK2 1100delC breast cancer patients: impact of adjuvant chemotherapy / Kriege M., Hollestelle A., Jager A. et al. // Br. J. Cancer. - 2014. - V. 111. - N.5. - P. 1004-1013.

86. Krzesniak, M. A novel germline TP53 mutation p.Pro190Arg detected in a patient with lung and bilateral breast cancers / Krzesniak M., Butkiewicz D., Rachtan J. et al. // Adv. Med. Sci. - 2017. - V. 62. - N. 2. - P. 207-210.

87. Ku, C.S. Technological advances in DNA sequence enrichment and sequencing for germline genetic diagnosis / Ku C.S., Wu M., Cooper D.N. et al. // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2012. - V. 12. - N. 2. - P. 159-173.

88. Kurian, A.W. Clinical evaluation of a multiple-gene sequencing panel for hereditary cancer risk assessment / Kurian A.W., Hare E.E., Mills M.A. et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - V. 32. - N. 19. - P. 2001-2009.

89. Kyong-Ah, Y. Clinically Significant Unclassified Variants in BRCA1 and BRCA2 Genes among Korean Breast Cancer Patients // Kyong-Ah Y., Boyoung P., Byung I. L. et al. // Cancer Res. Treat. - 2017. - V. 49. - N. 3. - P. 627-634.

90. Lakhani, S.R. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations / Lakhani S.R., Jacquemier J., Sloane J.P. et al. // Journal of the National Cancer Institute. -1998. - V. 90. - N. 15. - P. 1138-1145.

91. Lhota, F. Hereditary truncating mutations of DNA repair and other genes in BRCA1/BRCA2/PALB2-negatively tested breast cancer patients / Lhota F., Zemankova P., Kleiblova P. et al. // Clin. Genet. - 2016. - V. 90. - N. 4. - P. 324-333.

92. Lin, P.H. Multiple gene sequencing for risk assessment in patients with early-onset or familial breast cancer / Lin P.H., Kuo W.H., Huang A.C. et al. // Oncotarget. - 2016. - V. 7. - N. 7. - P. 8310-8320.

93. Liu, C. The CHEK2 I157T variant and breast cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis / Liu C., Wang Y., Wang Q.S. et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - V. 13. - N. 4. - P. 1355-1360.

94. Liu, J. Effect of single nucleotide polymorphism Rs189037 in ATM gene on risk of lung cancer in Chinese: a case-control study / Liu J., Wang X., Ren Y. et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9: e115845.

95. Loginova, A.N. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families / Loginova A.N., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N. et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2003. - V. 136. - P. 276278.

96. Lord, C.J. Synthetic lethality and cancer therapy: lessons learned from the development of PARP inhibitors / Lord C.J., Tutt A.N., Ashworth A. // Annu. Rev. Med. - 2015. - V. 66. - P. 455-470.

97. Lv, X.P. Gastrointestinal tract cancers: Genetics, heritability and germ line mutations / Lv X.P. // Oncol. Lett. - 2017. - V. 13. - N. 3. - P. 1499-1508.

98. Mai, P.L. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort / Mai P.L., Best A.F., Peters J.A. et al. // Cancer. - 2016. - V. 122. - N. 23. - P. 3673-3681.

99. Marafie, M.J. Identification of a rare germline NBN gene mutation by whole exome sequencing in a lung-cancer survivor from a large family with various types of cancer / Marafie M.J., Dashti M., Al-Mulla F. // Fam. Cancer. - 2017. - V. 16. - N. 3. - P. 389-394.

100. Maxwell, K.N. Prevalence of mutations in a panel of breast cancer susceptibility genes in BRCA1/2-negative patients with early-onset breast cancer / Maxwell K.N., Wubbenhorst B., D'Andrea K. et al. // Genet. Med. - 2015. - V. 17. - N. 8. - P. 630-638.

101. McBride, K.A. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management /_McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E. et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2014. - V. 11. - P. 260-271.

102. Meindl, A. Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene / Meindl A, Hellebrand H, Wiek C. et al. // Nat. Genet. - 2010. - V. 42. - N. 5. - P. 410-414.

103. Mellemkjaer, L. Risk for contralateral breast cancer among carriers of the CHEK2* 1100delC mutation in the WECARE Study / Mellemkjaer L., Dahl C., Olsen J.H. et al. // British Journal of Cancer. - 2008. - V. 98. - N. 4. - P. 728-733.

104. Metcalfe, K. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / Metcalfe K., Gershman S., Lynch H.T. et al. // Br. J. Cancer. -2011. - V. 104. - N. 9. - P. 1384-1392.

105. Michels, J. Predictive biomarkers for cancer therapy with PARP inhibitors / Michels J., Vitale I., Saparbaev M. et al. // Oncogene. - 2014. - V. 33. - N. 30. - P. 3894-3907.

106. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. // Science. -1994. - V.266. - P. 66-71.

107. Mirabello, L. Germline TP53 variants and susceptibility to osteosarcoma / Mirabello L., Yeager M., Mai P.L. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2015. - V. 107. - N. 7. - pii: djv101.

108. Näslund-Koch, C. Increased Risk for Other Cancers in Addition to Breast Cancer for CHEK2*1100delC Heterozygotes Estimated From the Copenhagen General Population Study / Näslund-Koch C., Nordestgaard B.G., Bojesen S.E. // J. Clin. Oncol. - 2016. - V. 34. - N. 11. - P. 1208-1216.

109. Narod, S.A. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group / Narod S.A., Brunet J.S., Ghadirian P. et al. // Lancet. -2000. - V. 356. - N. 9245. - P. 1876-1881.

110. Narod, S.A. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond // Narod S.A., Foulkes W.D. // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - V. 4. - N. 9. - P. 665-676.

111. Narod, S. Estimating survival rates after ovarian cancer among women tested for BRCA1 and BRCA2mutations / Narod S.A., Moody J.R., Rosen B. et al. // Clinical Genetics. - 2012. - V. 83. - N. 3. - P. 232-237.

112. National Comprehensive Cancer Network NCCN guidelines for detection, prevention, & risk reduction: genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian 2015.

113. Ngeow, J. Second malignant neoplasms in patients with Cowden syndrome with underlying germline PTEN mutations / Ngeow J., Stanuch K., Mester J.L. et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - V. 32. - N. 17. - P. 1818-1824.

114. Ngeow, J. Germline PTEN Mutation Analysis for PTEN Hamartoma Tumor Syndrome / Ngeow J., Eng C. // Methods Mol. Biol. - 2016. - V. 1388. - P. 6373.

115. Nichols, K.E. Germ-line p53 mutations predispose to a wide spectrum of early-onset cancers / Nichols K.E., Malkin D., Garber J.E. et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2001. - V. 10. - N. 2. - P. 83-87.

116. Nielsen, M. Multiplicity in polyp count and extracolonic manifestations in 40 Dutch patients with MYH associated polyposis coli (MAP) / Nielsen M., Franken P.F., Reinards T.H. et al. // J. Med. Genet. - 2005. - V. 42 : e54.

117. Noskowicz, M. Prevalence of PALB2 mutation c.509_510delGA in unselected breast cancer patients from Central and Eastern Europe / Noskowicz M., Bogdanova N., Bermisheva M. et al. // Fam. Cancer. - 2014. - V. 13. - P. 137142.

118. Olivier, M. Li-Fraumeni and related syndromes: correlation between tumor type, family structure, and TP53 genotype / Olivier M., Goldgar D.E., Sodha N. et al. // Cancer Research. - 2003. - V. 63. - N. 20. - P. 6643-6650.

119. Osorio, A. Predominance of pathogenic missense variants in the RAD51C gene occurring in breast and ovarian cancer families / Osorio A., Endt D., Fernández F. et al. // Human Molecular Genetics. - 2012. - V. 21. - N. 13. - P. 2889-2898.

120. Park, K.J. Germline TP53 Mutation and Clinical Characteristics of Korean Patients With Li-Fraumeni Syndrome / Park K.J., Choi H.J., Suh S.P. et al. // Ann. Lab. Med. - 2016. - V. 36. - N. 5. - P. 463-468.

121. Peterlongo, P. FANCM c.5791C>T nonsense mutation (rs144567652) induces exon skipping, affects DNA repair activity and is a familial breast cancer risk

factor / Peterlongo P., Catucci I., Colombo M. et al. // Hum. Mol. Genet. -2015. - V. 24. - N. 18. - P. 5345-5355.

122. Petridis, C. Germline CDH1 mutations in bilateral lobular carcinoma in situ / Petridis C., Shinomiya I., Kohut K. et al. // Br. J. Cancer. - 2014. - V. 110. - N. 4. - P. 1053-1057.

123. Pharoah, P.D. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families / Pharoah P.D., Guilford P., Caldas C. et al. // Gastroenterology. - 2001. - V. 121. - N. 6. - P. 1348-1353.

124. Pilarski, R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature / Pilarski R. // J. Genet. Couns. - 2009. - V. 18. - P. 13-27.

125. Pittman, A.M. The CDH1-160C&gt;A polymorphism is a risk factor for colorectal cancer / Pittman A.M., Twiss P., Broderick P. et al. // Int. J. Cancer. -2009. - V. 125. - N. 7. - P. 1622-1625.

126. Prokofyeva, D. Nonsense mutation p. Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom's syndrome, is associated with breast cancer in Slavic populations / Prokofyeva D., Bogdanova N., Dubrowinskaja N. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - V. 137. - P. 533-539.

127. Puhalla, S. Final results of a Phase 1 study of single-agent veliparib (V) in patients (pts) with either BRCA1/2-mutated cancer (BRCA+ ), platinum-refractory ovarian, or basal-like breast cancer (BRCA-wt) / Puhalla S., Beumer J.H., Pahuja S. et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - V. 32 : 5s.

128. Quail, M. A. A tale of three next generation sequencing platforms: comparison of Ion Torrent, Pacific Biosciences and Illumina MiSeq sequencers / Quail M.A., Smith M., Coupland P. et al. // BMC Genomics. - 2012. - V. 13 : 341.

129. Rafnar, T. Mutations in BRIP1 confer high risk of ovarian cancer / Rafnar T., Gudbjartsson D.F., Sulem P. et al. // Nature Genetics. - 2011. - V. 43. - N. 11. - P. 1104-1107.

130. Ramus, S.J. Germline Mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN Genes in Women With Ovarian Cancer / Ramus S.J., Song H., Dicks E. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2015. - V. 107. - N. 11.

131. Rebbeck, T.R. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group / Rebbeck T.R., Friebel T., Lynch H.T. et. al. // Women's Oncol. Rev. - 2004. - V. 4. - P. 241-242.

132. Rebbeck, T.R. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - V. 101. - N. 2. - P. 80-87.

133. Rennert, G. MutYH mutation carriers have increased breast cancer risk / Rennert G., Lejbkowicz F., Cohen I. et al. // Cancer. - 2012. - V. 118. - N. 8. -P. 1989-1993.

134. Resta, N. Cancer risk associated with STK11/LKB1 germline mutations in Peutz-Jeghers syndrome patients: results of an Italian multicenter study / Resta N., Pierannunzio D., Lenato G.M. et al. // Dig. Liver Dis. - 2013. - V. 45. - N. 7. - P. 606-611.

135. Richards, S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / Richards S., Aziz N., Bale S. et al. // Genet. Med. - 2015. - V. 17. - N. 5. - P. 405-424.

136. Rizzo, J.M. Key principles and clinical applications of "next-generation" DNA sequencing / Rizzo J.M., Buck M.J. // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2012. - V. 5. - N. 7. - P. 887-900.

137. Robson, M. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation / Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. // N. Engl. J. Med. -2017. - V. 377. - N. 6. - P. 523-533.

138. Rump, A. Identification and Functional Testing of ERCC2 Mutations in a Multi-national Cohort of Patients with Familial Breast- and Ovarian Cancer / Rump A., Benet-Pages A., Schubert S. et.al. // PLoS Genet. - 2016. - V. 12. -N. 8 : e1006248.

139. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / Sanger F., Nicklen S., Coulson A. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1977. - V. 74. - N. 12. - P. 5463-5467.

140. Schutte, M. Variants in CHEK2 other than 1100delC do not make a major contribution to breast cancer susceptibility / Schutte M., Seal S., Barfoot R. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - V. 72. - P. 1023-1028.

141. Seal, S. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles / Seal S., Thompson D., Renwick A. et al. // Nature Genetics. - 2006. - V. 38. - N. 11. - P. 1239-1241.

142. Shen, W.H. Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity / Shen W.H., Balajee A.S., Wang J. et al. // Cell. - 2007. - V. 128. - P. 157-170.

143. Shen, L. Association between ATM polymorphisms and cancer risk: a metaanalysis / Shen L., Yin Z.H., Wan Y. et al. // Mol. Biol. Rep. - 2012. - V. 39. -P. 5719-5725.

144. Sokolenko, A.P. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLM c.1642 C>T (Q548X) mutation in Russia / Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Preobrazhenskaya E.V. et al. // Int. J. Cancer. - 2012. - V. 130. - P. 2867-2873.

145. Sokolenko, A.P. Double heterozygotes among breast cancer patients analyzed for BRCA1, CHEK2, ATM, NBN/NBS1, and BLM germ-line mutations / Sokolenko A.P., Bogdanova N., Kluzniak W. et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - V. 145. - P. 553-562.

146. Sokolenko, A.P. Candidate gene analysis of BRCA1/2 mutation-negative high-risk Russian breast cancer patients / Sokolenko A.P., Preobrazhenskaya

E.V., Aleksakhina S.N. et al. // Cancer Lett. - 2015. - V. 359. - N. 2. - P. 259261.

147. Song, H. Contribution of Germline Mutations in the RAD51B, RAD51C, and RAD51D Genes to Ovarian Cancer in the Population / Song H., Dicks E., Ramus S.J. et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - V. 33. - N. 26. - P. 2901-2907.

148. Steffen, J. Germline mutations 657del5 of the NBS1 gene contribute significantly to the incidence of breast cancer in Central Poland / Steffen J., Nowakowska D., Niwin'ska A. et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - V. 119. - P. 472-475.

149. Stracker,T.H. Taking the time to make important decisions: the checkpoint effector kinases Chk1 and Chk2 and the DNA damage response / Stracker T.H., Usui T., Petrini J.H. // DNA Repair. - 2009. - V. 8. - N. 9. - P. 1047-1054.

150. Suspitsin, E.N. Development of breast tumors in CHEK2, NBN/NBS1 and BLM mutation carriers does not commonly involve somatic inactivation of the wild-type allele / Suspitsin E.N., Yanus G.A., Sokolenko A.P. et al. // Med. Oncol. - 2014. - V. 31. - N. 2. - P. 828.

151. Tan, M.H. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations / Tan M.H., Mester J.L., Ngeow J. et al. // Clin. Cancer Res. - 2012. - V. 18. - P. 400-407.

152. Telatar, M. Ataxia-Telangiectasia: Identification and Detection of Founder-Effect Mutations in the ATM Gene in Ethnic Populations / Telatar M., Teraoka S., Wang Z. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. - P. 86-97.

153. Tereschenko, I.V. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer / Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A. et al. // Hum. Mutat. -2002. - V. 19. - P. 184.

154. Tischkowitz, M. Rare germline mutations in PALB2 and breast cancer risk: a population-based study / Tischkowitz M., Capanu M., Sabbaghian N. et al. // Human Mutation. - 2012. - V. 33. - N. 4. - P. 674-680.

155. Thompson, D. Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation carriers / Thompson D., Duedal S., Kirner J. et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - V. 97. - N. 11. - P. 813-822.

156. Tomlinson, I.P. Peutz-Jeghers syndrome / Tomlinson I.P., Houlston R.S. // Journal of Medical Genetics. - 1997. - V. 34. - N. 12. - P. 1007-1011.

157. Tung, N. Frequency of mutations in individuals with breast cancer referred for BRCA1 and BRCA2 testing using next-generation sequencing with a 25-gene panel / Tung N., Battelli C., Allen B. et al. // Cancer. - 2015. - V. 121. - N. 1. -P. 25-33.

158. Tuominen, R. The role of germline alterations in the DNA damage response genes BRIP1 and BRCA2 in melanoma susceptibility / Tuominen R., Engstrôm P.G., Helgadottir H. et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2016. - V. 55. - N. 7. - P. 601-611.

159. Vogt, S. Expanded extracolonic tumor spectrum in MUTYH-associated polyposis [serial online] / Vogt S., Jones N., Christian D. et al. // Gastroenterology. - 2009. - V. 137. - P. 1976-1985.

160. Walsh, T. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer / Walsh T., Casadei S., Coats K.H. et al. // Journal of the American Medical Association. - 2006. - V. 295. - N. 12. - P. 1379-1388.

161. Walsh, T. Detection of inherited mutations for breast and ovarian cancer using genomic capture and massively parallel sequencing / Walsh T., Lee M.K., Casadei S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. - V. 107. - N. 28. - P. 12629-12633.

162. Wang, P.Y. Increased oxidative metabolism in the Li-Fraumeni syndrome / Wang P.Y., Ma W., Park J.Y. et al. // N. Engl. J. Med. - 2013. - V. 368. - P. 1027-1032.

163. Weischer, M. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls

/ Weischer M., Bojesen S.E., Ellervik C. et al. // Journal of Clinical Oncology. -2008. - V. 26. - N. 4. - P. 542-548.

164. Weischer, M. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer / Weischer M., Nordestgaard B.G., Pharoah P. et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - V. 30. - P. 4308-4316.

165. Weitzel, J.N. Beyond li fraumeni syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations / Weitzel J.N., Gonzalez K.D., Noltner K.A. et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - V. 27. - N. 8. - P. 1250-1256.

166. Win, A.K. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study / Win A.K., Young J.P., Lindor N.M. et al. // J. Clin. Oncol. -2012. - V. 30. -P. 958-964.

167. Win, A.K. Risk of breast cancer in Lynch syndrome: a systematic review / Win A.K., Lindor N.M., Jenkins M.A. // Breast Cancer Res. - 2013. - V. 15. - R. 27.

168. Win, A.K. Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutation carriers / Win A.K., Parry S., Parry B. // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - V. 20. - N. 6. - P. 1829-1836.

169. Winter, C., Targeted sequencing of BRCA1 and BRCA2 across a large unselected breast cancer cohort suggests that one-third of mutations are somatic / Winter C., Nilsson M. P., Olsson E. et. al. // Ann. Oncol. - 2016. - V. 27. - N. 8. - P. 1532-1538.

170. Wooster, R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. // Nature. - 1995. - V. 378. - P. 789792.

171. Wu, Y. A comprehensive evaluation of CHEK2 germline mutations in men with prostate cancer / Wu Y., Yu H., Zheng S.L. et al. // Prostate. - 2018. - V. 78. -N. 8. - P. 607-615.

172. Yamaguchi, S. MUTYH-associated colorectal cancer and adenomatous polyposis / Yamaguchi S., Ogata H., Katsumata D. et al. // Surg. Today. - 2014.

- v. 44. - N. 4. - P. 593-600.

173. Yilmazl, N.K. BRCA1 and BRCA2 sequence variations detected with next-generation sequencing in patients with premature ovarian insufficiency / Yilmazl N.K., Karagin P.H., Terzi Y.K. et al. // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. -2016. - V. 17. - P. 77-82.

174. Yurgelun, M.B. Germline TP53 Mutations in Patients With Early-Onset Colorectal Cancer in the Colon Cancer Family Registry / Yurgelun M.B., Masciari S., Joshi V.A. et al. // JAMA Oncol. - 2015. - V. 1. - N. 2. - P. 214221.

175. Yurgelun, M.B. Identification of a Variety of Mutations in Cancer Predisposition Genes in Patients With Suspected Lynch Syndrome / Yurgelun M.B., Allen B., Kaldate R.R. et al. // Gastroenterology. - 2015. - V. 149. - N. 3. - P. 604-613.

176. Zhang, Y. Rare coding variants and breast cancer risk: evaluation of susceptibility Loci identified in genome-wide association studies / Zhang Y., Long J., Lu W. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2014. - V. 23.

- N. 4. - P. 622-628.