Мониторинг иммунологических и биохимических маркеров воспаления у больных нозокомиальными пневмониями в отделении интенсивной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Силич, Евгения Владимировна

• Силич, Евгения Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Силич, Евгения Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ПАТОГЕНЕЗА НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ПНЕВМОНИЙ.

1.1 .Нозокомиальные пневмонии: причины и условия их развития.

1.2. Роль дефектов клеточно-опосредованной защиты в патогенезе 16 пневмоний.

1.3. Роль цитокинотерапии в комплексном лечении пневмоний.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Материал, направления, методы и объем исследования.

Глава III. МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ PF-ЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ С НОЗОКОМИАЛЬНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ.

3.1. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови при нозокомиальных пневмониях. 4N

3.2. Оценка состояния кислородозависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови больных НП в НСТ-тесте. 5К

3.3. Информативность оценки содержания С-реактивного белка в сыворотке крови больных нозокомиальными пневмониями. W

3.4. а 1-кислый гликопротеин как критерий оценки воспаления при но-зокомиальных пневмониях.

3.5. Оценка антипротеазной активности крови больных НП по уровню а 1-антитрипсина. S

3.6. R-белки как интегральный показатель катаболизма клеточных рецепторов при нозокомиальных пневмониях.

Глава IY. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ.

4.1. Уровень и динамика провоспалительных (ФНОа, ИЛ-8) цитокинов в сыворотке крови больных нозокомиальными пневмониями.

4.2. Содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) в сыворотке крови больных НП. ИЗ

Глава Y. ОЦЕНКА ИММУНОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ РОЛИ ЛЕЙКИНФЕ-РОНА У БОЛЬНЫХ НП В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ.

5.1. Влияние лейкинферона на показатели неспецифической резистентности у больных НП.

5.2. Регулирующая роль терапии ЛФ на содержание цитокинов у больных НП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мониторинг иммунологических и биохимических маркеров воспаления у больных нозокомиальными пневмониями в отделении интенсивной терапии»

Проблема пневмонии по-прежнему остается одной из ведущих в современной пульмонологии, что связано не только с ее высокой распространенностью, огромным экономическим ущербом, но и серьезностью прогноза. Повсеместно отмечен рост числа смертельных исходов от пневмонии, в том числе и в нашей стране [205]. Особое внимание исследователей за рубежом и России привлекает внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония (НП), что связано с тяжестью течения и высокой частотой летальных исходов. Смертность при госпитальных пневмониях, по данным разных авторов, колеблется от 20 до 50 % , а при пневмониях вызванных Ps. aeruginosa достигает 70 % [52, 166, 167].

В структуре внутрибольничных инфекций НП являются вторыми по частоте, составляя от 10 до 15 %, и характеризуются наиболее высокой смертностью (от 32 до 55 %), а в случаях инвазии синегнойной папочкой она увеличивается до 70 % [35, 52, 158, 166, 199, 200]. К факторам риска НП относят пожилой возраст, иммунодепрессию, нарушения сферы сознания, хронические заболевания, применение некоторых лекарственных веществ (седа-тивные, кортикостероиды, цитостатики), хирургические вмешательства, госпитализацию в отделение интенсивной терапии [29, 35, 166]

Установлено, что НП является независимой причиной смерти пациентов в отделениях интенсивной терапии в дополнение к таким причинам, как тяжесть общего клинического состояния и возникшая в стационаре бактеремия [158]

Доказано, что при НП формируется иммунодефицитное состояние, в основе которого лежат нарушения во всех системах специфической и неспецифической защиты, что и является важной патогенетической особенностью [56, 100, 247].

Проблема лечения и прогноза НП в течение многих лет не теряет своей актуальности. Эта группа больных остается наиболее сложной в отношении терапии. Современная иммунокоррегирующая терапия находит все большее распространение в комплексном лечении болезней легких. Возлагаются большие надежды в лечение бронхолегочной патологии на медиаторы иммунной системы, которые являются естественными продуктами, обеспечивающими ключевые этапы развития и функционирования иммунокомпетент-ных клеток. ЛФ представляет собой физиологически сбалансированный комплекс цитокинов, обладающий заместительно-инициирующим действием, что обеспечивает оптимальный иммунорегулирующий эффект препарата [80, 81,82, 83].

Цель работы:

На основе мониторинга комплекса показателей изучить особенности иммунных нарушений при различных клинических вариантах НП и оценить имму-норегулирующее действие ЛФ при данной патологии.

Задачи:

1. Оценить степень изменений показателей фагоцитоза (процент фагоцитоза, фагоцитарное число), состояния кислородзависимых механизмов бакте-рицидности нейтрофилов при различных клинических вариантах НП

2 Исследовать уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОа) и показателя катаболизма клеточных рецепторов и изучить особенности их динамики в зависимости от фонового заболевания.

3 Выявить степень информативности и диагностическую значимость биохимических маркеров воспаления (СРБ, al-КГП, al-AT) при различных клинических вариантах НП.

4. Установить возможные взаимосвязи между показателями фагоцитарной активности нейтрофилов, цитокинового статуса, острофазного ответа и степенью интоксикации при НП.

5. Изучить регулирующее действие ЛФ на уровни ИЛ-4,ИЛ-8,ИЛ-10, ФНОа, R-белков, показателей фагоцитоза, НСТ-теста и белки острой фазы

Научная новизна исследования:

В работе установлены некоторые закономерности иммунного и острофазного ответа, показателей катаболизма клеточных рецепторов в динамике НП и выявлена взаимосвязь показателей фагоцитоза, НСТ-теста уровня противовоспалительных цитокинов и нейтрофильного хемокина. Полученные данные позволили уточнить некоторые механизмы развития иммунодефи-цитного состояния у больных НП. Впервые установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием al-КГП и ФНОа, уровнем нейтрофильного лейкоцитоза и содержанием ИЛ-8, показателями НСТ - теста и уровнем ИЛ-8. Зарегестрирована обратная зависимость фагоцитарной активности нейтрофилов и показателя катаболизма клеточных рецепторов, а также уровня ИЛ-10. Впервые при НП установлена обратная зависимость между величиной фагоцитарного резерва лейкоцитарного индекса интоксикации и ИЛ-10. Показана высокая клинико - иммунологическая эффективность цитоклнотерапии ЛФ в комплексе с традиционными методами лечения, у больных НП на фоне перитонита, нейрохирургической патологии, «чистых» оперативных вмешательств и терапевтической патологии

Практическая значимость:

У больных НП выявлены деффекты фагоцитарно - клеточной защиты, характеризующиеся низкой поглотительной способностью нейтрофилов, нарушением их фагоцитарного резерва, истощением кислородзависимых механизмов бактерицидности, особенно выраженное при НП, развившейся на фоне перитонита и нейрохирургической патологии, что может приводить к нарушению процессов киллинга микроорганизмов и завершенности фагоцитоза. Низкий уровень фагоцитарного резерва (<1,1) связан с выраженностью степени интоксикации, отражает депрессию клеточной защиты и может служить надежным критерием дефекта фагоцитарно-клеточной защиты при пневмониях у больных в критических состояниях. Определены биохимические и иммунологические маркеры воспаления при НП: реактанты острой фазы (СРВ, al-КГП); цитокины - ИЛ-10, ИЛ-8, ФНОа, R-белки, которые позволяют" мониторировать течение заболевания. Установлены иммуно-биохимические критерии неблагоприятного прогноза и исхода НП: усугубление недостаточности фагоцитоза, нарастание уровня R-белков, СРБ, рост в динамике заболевания сывороточного уровня ИЛ-10, ФНОа и ИЛ-8. Разработана рациональная схема применения ЛФ при НП - 10 тыс. ME внутримышечно в течение 10 дней. Разработаны и внедрены в клиническую практику методические рекомендации для врачей анестезиологов-реаниматологов, хирургов, аллерголов - иммунологов «Цитокины в лечении больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью в интенсивной терапии» и способ лечения больных в критических состояниях с применением комплексного препарата цитокинов (приоритетная справка на изобретение № 2000 117880 (018762) от 05.07.2000). Разработан и внедрен в практическое здравоохранение и учебный процесс микрометод определения СРБ и al-AT (рационализаторское предложение № 2380 от 05.06.2000).

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практических конференциях студентов и молодых ученых (Владивосток, 2000-2002), Y Международном конгрессе по иммунореабилитации (Тби-лисси, 1999), IX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (М.,1999); II и III съездах иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 1999,2000), YI и YII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (М ., 1999, 2000); 4 национальном конгрессе РААКИ (М, 2001).

Структура диссертации:

Материалы диссертации изложены на 182 страницах машинописного текста, проиллюстрированы 67 таблицами, 6 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, рекомендаций практическому здравоохранению, указателя литературы (222 отечественных и 67 иностранных источников).

Положения, выносимые на защиту:

1. Недостаточность фагоцитарно - клеточной защиты и дисбаланс цитоки-нов, выраженность которых зависит от фонового заболевания и этиологического фактора, служат причиной развития НП у больных в критических состояниях. Наиболее заметные иммунные нарушения имеют место при НП на фоне перитонита и нейрохирургической патологии.

2. В прогностическом плане важное значение имеет соотношение оппозиционных пулов цитокинов и ранняя активация ИЛ-10, что приводит к усугублению дефектов фагоцитарно-клеточной защиты и является одним из ведущих факторов патогенеза НП.

3. Использование ЛФ в комплексном лечении больных НП является патогенетически обоснованным и позволяет обеспечить быстрое восстановление клинико-иммунологического статуса пациентов

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Силич, Евгения Владимировна

ВЫВОДЫ:

1 У больных с НП выявлены дефекты фагоцитарно-клеточной защиты, характеризующиеся низкой поглотительной способностью нейтрофилов, истощением кислородзависимых механизмов бактерицидности и процесса завершенности фагоцитоза. Дефицит фагоцитоза наиболее выражен при тяжелой НП на фоне перитонита и нейрохирургической патологии, при микст-формах инфекции в легких. Низкий уровень фагоцитарного резерва (<1,1) связан с выраженностью степени интоксикации, отражает депрессию клеточной защиты и может служить надежным критерием дефекта фагоцитарно-клеточной защиты при НП в критических состояниях Усугубление недостаточности фагоцитоза в динамике НП - прогностически неблагоприятно.

2. Установлено значительное повышение сывороточного уровня ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных НП. Наиболее выраженный дисбаланс цитокинов регистрируется при тяжелой НП, развившейся на фоне перитонита и нейрохирургической патологии, характеризующийся увеличением на 5 сутки заболевания уровней ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10 и дальнейшим нарастанием ИЛ-10 к 15 суткам болезни. Прогностически неблагоприятым является высокое содержание ИЛ-8 и ИЛ-10 в динамике заболевания.

3. Уровень R-белков позволяет мониторировать тяжесть воспалительного процесса, объем повреждения легких и является дополнительным прогностическим критерием неблагоприятного исхода заболевания

4 СРБ, al-КГП, al-AT адекватно отражают активность воспалительного процесса и могут служить биохимическими маркерами тяжести заболевания Максимальные показатели данных реактантов острой фазы в динамике заболевания регистрируются у больных с тяжелой НП, особенно развившейся на фоне перитонита и нейрохирургической патологии Прогностически неблагоприятным является высокий уровень СРБ в начале болезни и его дальнейшее динамическое нарастание

5 Установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием al-КГП и ФНОа, уровнем нейтрофильного лейкоцитоза и содержанием ИЛ-8, показателями НСТ-теста и ИЛ-8 Зарегистрирована обратная зависимость фагоцитарной активности нейтрофилов и показателя катаболизма клеточных рецепторов, а также уровня ИЛ-10 Выявлена обратная зависимость между величиной фагоцитарного резерва, степенью интоксикации и ИЛ-10

6. ЛФ оказывает регулирующее действие, обеспечивающее устранение дисбаланса в иммунной системе, что проявляется нормализацией показателей фагоцитоза, реактантов острой фазы, устранением гиперпродукции про

154 воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-8) и нормализацией уровня ИЛ-10 в сыворотке крови. Собственный эффект иммуномодулятора составил 29% и был максимальным при НП среднетяжелого течения.

Рекомендации для практического здравоохранения.

Учитывая ведущую роль иммунных нарушений в патогенезе НП, проявляющуюся выраженным дефектом фагоцитарно-клеточной защиты, а также дисбалансом цитокинов, рекомендован мониторинг показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и состояния их кислородзависимой микроби-цидной активности, уровней ФНОа, ИЛ-8 и ИЛ-10 в динамике заболевания, что позволит прогнозировать течение болезни и контролировать эффективность лечения. Низкий уровень фагоцитарного резерва (<1,1) связан с выраженностью степени интоксикации и дисбалансом цитокинов, отражает депрессию клеточной защиты и может служить надежным критерием дефекта фагоцитарно-клеточной защиты при НП в критических состояниях Мониторинг реактантов острой фазы воспаления (СРБ, al-КГП, al-AT) и показателей катаболизма клеточных рецепторов служит дополнительным критерием, характеризующим клиническое течение и прогноз НП Неблагоприятными в прогностическом отношении признаками при НП являются: усугубление недостаточности фагоцитоза и нарастание в динамике воспалительного процесса ИЛ-10, ИЛ-8, ФНОа, СРБ и усиление шеддинга клеточных рецепторов Обоснована необходимость назначения иммунокоррегирующей терапии больным НП Препаратом выбора в этих случаях является лейкинферон естественный комплекс цитокинов, который рекомендуется применять по схеме: 10 тыс ME ЛФ ежедневно, внутримышечно в течение 10 дней

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Углубление знаний и поиск механизмов селективного управления воспалительными процессами при пневмонии остаются актуальными задачами пульмонологии. По данным А.Г. Чучалина с соавторами с 1989 по 1993 г смертность от пневмоний повысилась в 3 раза и составила 18,1 на 100 тыс. населения, а госпитальная летальность возросла в 2 раза [205]. В Приморском крае также зарегистрирован рост летальности по причине пневмонии 20,3 случая в 1998 году и 27,1 случаев в 1999 году на 100 тысяч взрослого населения [46].

НП является серьезным осложнением у пациентов, госпитализированных в стационар, и занимает второе место среди внутрибольничных инфекционных осложнений, составляя 10-15 % от их общего числа [29, 35, 52, 226] В отделениях реанимации и интенсивной терапии частота этого осложнения наиболее высокая - до 44 % [51, 52, 148] Летальность при НП колеблется от 20 % до 50 %, а при пневмониях, вызванных Ps aeruginosa достигает 70 % [30, 52, 158].

Хирургическая операция, травма, кровопотеря, стресс способствуют развитию глубоких нарушений в иммунной системе, что может стать причиной инфекционных осложнений, вплоть до развития сепсиса, перитонита, НП и других [29, 53, 56, 72, 85, 124] Как нами было отмечено в литературном обзоре в развитии патологического процесса в легких существенную роль играет состояние защитных свойств слизистых оболочек дыхательных путей и нарушение функций эффекторов иммунной системы [41, 51, 98, 117, 238] Установлено, что при НП формируется иммунодефицитное состояние, в основе которого лежат разнонаправленные нарушения специфической и неспецифической защиты, что и является важной патогенетической особенностью [100].

По данным многих авторов, в развитии воспалительной реакции ведущая роль принадлежит цитокинам, они включаются во все звенья воспаления и иммунного ответа [78, 144, 182, 184], они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и превращение в эффекторные клетки [21, 63, 64, 185, 222]. Острая воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа [54, 61, 80, 223, 257], которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при развитии острого воспалительного ответа [112, 116, 188, 259, 283]. В течение 12-24 часов острофазного воспалительного ответа отмечаются увеличенные уровни провоспалительных цитокинов, которые индуцируют продукцию гепатоци-тами острофазных белков. Эти белки, как выяснилось, сами принимают активное участие в процессах неспецифической резистентности и иммунорегу-ляции [24, 112, 114, 115, 116, 188]. Некоторые из них непосредственно участвуют в удалении микроорганизмов и клеточного детрита [39], опсонизируют бактерии для фагоцитоза, активируют каскад комплемента [196], выполняют роль акцепторов различных цитокинов, служат их носителями, шаперонами или блокаторами [24, 39, 116] Особенностью большинства БОФ является их неспецифичность и зависимость концентрации от степени тяжести и стадии воспалительного процесса

Учитывая это, а также отсутствие данных об особенностях неспецифической реактивности у больных с НП на фоне различной патологии, представлялось обоснованным дальнейшее изучение уровня и динамики некоторых факторов неспецифической защиты организма - количественных и качественных показателей фагоцитоза, уровня и динамики БОФ, а также оценка соотношения Thl/Th2 через определение уровня и динамики оппозиционных цитокинов для использования их в качестве критериев степени тяжести НП и прогноза заболевания

Фагоцитоз, безусловно играет важнейшую роль в локализации очага повреждения, элиминации разрушенных тканей и уничтожении контаминант-ной флоры [122, 221, 284]. Проведенные нами исследования показали, что при НП имеются глубокие дефекты в фагоцитарном звене, проявляющиеся низкой фагоцитарной активностью нейтрофилов в комплексе с их низкой по

143 глотательной способностью. Наиболее низкие показатели, вдвое ниже, чем в группе контроля, зарегистрированы у больных тяжелой полилобарной пневмонией: ФП - 27,1±2,3 % (р<0,01), ФЧ - 1,6±0,3 (р<0,001). Отмечено, что при пневмонии, ассоциированной с граморицательной инфекцией, дефект фагоцитоза усугубляется, что проявляется более выраженным снижением фагоцитарной активности нейтрофилов.

Для изучения механизмов нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов было изучено состояние кислородзависимой интралейкоцитарной микробицидной активности клеток крови в НСТ-тесте. Результаты исследования позволили зафиксировать их истощение и, как результат, нарушение процесса завершенности фагоцитоза. Оценивая показатели функциональной активности нейтрофилов, нами установлены корреляционные зависимости между показателями фагоцитоза и НСТ-теста: обратная корреляционная связь ФЧ и НСТс (г= - 0,4-0,5, р<0,05) и прямая корреляционная зависимость ФР и ФЧ в разные периоды болезни (г=+0,3-0,6, р<0,05) Выявлена обратная связь средней силы ФР и ЛИИ (г= -0,68, р<0,05), свидетельствующая о существенном негативном влиянии интоксикационного синдрома на функциональные возможности нейтрофилов Зарегистрирована прямая связь средней силы между НСТс и уровнем ФНОа (г= +0,36 - 0,42, р<0,05) В начале заболевания установлена сильная прямая связь между НСТс, НСТа и уровнем ИЛ-8 (г- +0,84, р<0,01), ослабевающая в динамике болезни (г= +0,3 - 0,4, р<0,05) Зарегистрирована обратная сильная связь между ИЛ-10 и ФР (г =- -0,8, р<0,01), что служит дополнительным аргументом негативного влияния ИЛ-10 как на фагоцитарную активность нейтрофилов, так и на способность этих клеток к завершенному фагоцитозу Таким образом, у больных НП установлено нарушение фагоцитарного резерва нейтрофилов, истощение ки-слородзависимых механизмов бактерицидности, особенно выраженное при НП, развившейся на фоне перитонита и нейрохирургической патологии, что может приводить к нарушению процессов киллинга микроорганизмов и завершенности фагоцитоза. Низкий уровень фагоцитарного резерва (< 1,1) свя

144 зан с выраженностью степени интоксикации, отражает депрессию клеточной защиты и может служить надежным критерием дефекта фагоцитарно-клеточной защиты при пневмониях у больных в критических состояниях.

СРБ является неспецифическим фактором защиты, активно воздействующим как на микроор>. ш>шы, подготавливая их к фагоцитозу, так и на клетки, участвующие в ранних реакциях защиты (нейтрофилы, моноциты), а также на лимфоциты, как непосредственно, так и посредством цитокинов [24, 116, 142, 178, 188, 196]. Связывание СРБ и ИЛ-4 - одного из ключевых цитокинов - продукта Th2-лимфоцитов, может влиять на баланс Т-хелперов 1 и 2 типа, и следовательно, на выбор формы иммунного ответа, преимущественно по клеточному типу [116, 188]. При исследовании уровня СРБ в сыворотке крови больных НП нами установлено повышение его содержания в среднем в 2,5-2,8 раза Наиболее высокие значения регистрировались при НП, развившейся на фоне перитонита (18,9±0,4 мкг/мл, р<0,001) и нейрохирургической патологии (16,7±0,8 мкг/мл). Нами зарегистрировано нарастание уровня СРБ при утяжелении процесса и увеличении объема повреждения легочной ткани При этом наиболее высокая концентрация данного острофазного протеина определялась у больных тяжелой полилобарной пневмонией - 20,5±0,6 мкг/мл Динамика нормализации содержания СРБ также зависела от тяжести процесса У больных среднетяжелой НП к 15 суткам его уровень практически нормализовался, а у больных тяжелой пневмонией оставался высоким - 12,0± 0,42 мкг/мл, что свидетельствует о сохраняющейся активности воспалительного процесса

Таким образом, количественное определение СРБ в сыворотке крови больных НП наглядно отражает степень тяжести состояния и распространенность патологического процесса и может служить одним из информативных критериев неблагоприятного исхода заболевания

Еще одним из реактантов острой фазы воспаления является al-КГП Он относится к "поздним" белкам и обладает некоторыми иммуномодулирующими свойствами: предотвращает агрегацию нейтрофилов, снижает актив

145 ность естественных киллеров, нарушает киллинг поверхностных иммуноглобулинов, уменьшает образование супероксидных радикалов [95, 95, 220, 268, 283]. Считается, что повышение его концентрации способствует ограничению патологического процесса [95, 172]. Нами установлено, что у больных НП уровень al-КГП резко возрастает, в среднем в 5-8 раз, уже на 1 сутки заболевания (р<0,001) и остается высоким на 5 сутки, с последующим снижением к 15 дню болезни. По нашему мнению, высокий уровень al-КГП уже на 1 сутки заболевания у больных НП связан с предшествующей патологией Это подтверждается тем, что средний уровень данного протеина выше в группе больных НП на фоне перитонита и нейрохирургической патологии Установлено, что при утяжелении процесса и увеличении объема повреждения уровень al-КГП растет, что может быть связано с активным синтезом провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-1, ФНОа Нами установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием al-КГП и ФНОа в сыворотке крови больных НП в разгар заболевания ( г= +0,73, р<0,05)

Среди достаточно большой группы БОФ нами изучен уровень al-AT в сыворотке крови больных НП Как известно, al-AT обеспечивает до 90 % протеолитической активности крови [175] Он относится к a 1-глобулинам и защищает ткани организма от вторичного повреждения эластазоподобными и химиотрипсиноподобными протеиназами, поступающими из гранулоцитов и некротизированных тканей [41, 86] При дефиците al-AT может наблюдаться резкое повышение протеолитической деструкции тканей [103] Уровень al-AT в сыворотке крови здоровых лиц контрольной группы составил в среднем 2,2±0,05 мг/мл, что согласуется с данными литературы [14, 147, 175] Мы не выявили достоверного повышения данного антипротеазного белка на 1 сутки заболевания, хотя его уровень был значительно выше у больных с НП на фоне гнойной хирургической патологии - 3,2±0,08 мг/мл (р<0,001) При этом его содержание не зависело от объема повреждения легочной ткани, а коррелировало с глубиной (выраженностью) воспалительного процесса у больных с тяжелой пневмонией его уровень составил 2,7±0,17 мг/мл, против 2,1 ±0,12 мг/мл при пневмонии средней степени тяжести, (р<0,05). Последующая динамика также была различной и зависела от тяжести течения НП. При пневмонии средней тяжести на S сутки зарегистрировано резкое повышение уровня al-AT - 4,7±0,2 мг/мл (р<0,001), к 15 суткам заболевания его уровень снизился до 3,2±0,1 мг/мл (р<0,001), что свидетельствует о разрешении воспалительного процесса. Тяжелое течение НП характеризовалось противоположной динамикой: к 5 суткам уровень al-AT также повышался, хотя и менее значительно - 3,8±0,3 мг/мл (р<0,01), а к 15 суткам отмечена тенденция к его дальнейшему росту до 4,2±0,2 мг/мл, что может быть отражением продолжающегося воспалительного процесса в легких. Нами не выявлена зависимость уровня oil-AT от исхода заболевания и этиологического фактора НП, хотя и отмечена тенденция к его повышению при НП, вызванной смешанной и грамотрицательной флорой.

Таким образом, это подтверждает данные литературы, свидетельствующие о зависимости уровня al-AT от тяжести воспалительного процесса и дальнейший его рост в сыворотке крови может служить одним из диагностических критериев тяжести течения НП

R-белки представляют собой совокупный продукт катаболического расщепления клеточных рецепторов различной специфичности [89] и рассматриваются как показатель катаболитических процессов в организме Они относятся к эндогенным токсинам, способным нарушать жизнедеятельность клеток и являются универсальными регуляторами иммунного ответа, доказана их способность тормозить фагоцитоз и угнетать продукцию иммуноглобулинов [54] R-белки такж^ усиливают токсическое воздействие возбудителя на иммунную систему, что приводит к подавлению процессов элиминации его из организма, длительному нахождению в органе-мишени, что инициирует и поддерживает системную воспалительную реакцию [54, 89]

Наши исследования позволили установить, что при НП уровень R-белков в среднем повышен в 2,5 раза и составляет 26,4±0,4 (р<0,001). против 9,7±0,2 у здоровых лиц группы контроля. Отмечено, что у лиц пожилого возраста (после 60 лет) с НП их уровень выше - 30,4±0,5. Также зарегистрированы более высокие титры R-белков у больных НП на фоне перитонита и нейрохирургической патологии, вызванной грамотрицательной флорой. Наши исследования подтвердили, что при утяжелении процесса и увеличении объема легких повреждения уровень катаболизма клеточных рецепторов возрастает от 19,0±0,6 до 43,2±0,4, что, по нашему мнению, свидетельствует о степени повреждения мембран, усилении процесса шеддинга рецепторов и нарушении функциональной активности клеток. Мониторинг титра R-белков выявил их рост в разгар заболевания (на 5 сутки) и спад в 2-2,5 раза к моменту разрешения патологического процесса в легких. Однако, у больных с тяжелой НП, показатель катаболизма клеточных рецепторов оставался высоким и на 15 сутки и был сопоставим с его уровнем у больных со среднетяжелой НП в начале заболевания При проведении корреляционного анализа установлено, что содержание R-протеина было обратнопропорционально фагоцитарной активности нейтрофилов (г= - 0,73, р<0,01), что подтверждает данные, полученные рядом авторов, о его способности угнетать фагоцитоз [54] Нами также проанализировано содержание R-белков в зависимости от исхода заболевания Оказалось, что у лиц с неблагоприятным исходом уровень R-белков был значительно выше во все периоды заболевания (г= +0,52-0,84, р<0,05)

Таким образом, наши данные подтвердили, что интенсивность катаболизма клеточных рецепторов при НП определяется тяжестью и характером течения патологического процесса в легких и может служить важным интегральным показателем глубины патологических изменений в бронхолегочной ткани и исхода заболевания.

Как было отмечено выше, снижение продукции цитокинов приводит к глубоким нарушениям в противоинфекционной защите организма и развитию различных септических осложнений, в том числе и НП [49, 54, 110, 124,

148

226. В то же время, увеличение или дисбаланс соотношения про- и противовоспалительных цитокинов может играть важную роль в прогрессировании повреждения легочной ткани [148, 213, 219, 225]. Провоспалительные цитокины служат медиаторами всех стадий воспалительного процесса - альтерации, экссудации и пролиферации и адекватно отражают тяжесть его течения [48, 233, 240, 244]. ФНОа входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию и их последующей транэндотелиальной миграции в очаг воспаления, индуцирует продукцию других цитокинов • ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, обладающих синергичным с ФНОа действием [63, 70, 178] В синергизме с ИЛ-2 ФНОа усиливает продукцию Т-клетками ИНФу, влияя таким образом на клеточно-опосредованный иммунитет.

Нами установлено закономерное повышение содержания ФНОа в сыворотке крови у больных НП - 215,4±12,7 пг/мл, что в 15 раз выше, чем у лиц контрольной группы Наиболее низкие показатели регистрировались у лиц пожилого возраста - 100,5±15,0 пг/мл (р<0,01) Результаты наших исследований подтвердили, что уровень данного провоспалительного цитокина адекватно отражает степень тяжести воспалительного процесса Наибольшие его значения зарегистрированы у больных НП тяжелого течения с поражением нескольких долей легких - 194,7±12,8 пг/мл (р<0,001) Динамика ФНОа в сыворотке крови больных НП в разные периоды заболевания также зависела от степени тяжести процесса и была кардинально отличной. При средней тяжести НП к 5 суткам происходил рост уровня ФНОа в 2,5 раза, с последующим снижением к 15 дню болезни до уровня здоровых людей У больных тяжелой НП наивысшие значения ФНОа в сыворотке крови регистрировались на 1 сутки заболевания - 201,3± 24,0 пг/мл, с резким падением к 5 суткам до 30,7±5,4 пг/мл.

ФНОа также является индуктором синтеза другого провоспалительного цитокина - ИЛ-8, биологической функцией которого является хемоаттрактантная активность в отношении нейтрофилов и Т-лимфоцитов [54, 64, 222] Нами также отмечено значительное нарастание ИЛ-8 в системном кровотоке больных НП, его уровень в 30 раз был выше, чем у здоровых лиц контрольной группы и составил 130,9±10,2 пг/мл, против 4,3±1,2 пг/мл, (р<0,001). Доказано, что альвеолярные макрофаги также способны продуцировать ИЛ-8 и его количество в бронхоальвеолярной жидкости коррелирует с тяжестью заболевания [100, 178] Мы подтвердили данные Е.В.Маркеловой (2000), что уровень ИЛ-8 зависит не только от тяжести, но и от распространенности патологического процесса в легких [100]. Если при полисегментарной НП средней тяжести его уровень составил 50,2± 10,1 пг/мл, го при утяжелении процесса и поражении нескольких долей легких - 387,9±30,1 пг/мл. Динамика содержания ИЛ-8 в сыворотке крови также зависела от тяжести заболевания и была неодинаковой Если при НП средней тяжести на 1 сутки уровень ИЛ-8 был наиболее высоким, а затем постепенно снижался, то при тяжелой пневмонии, напротив, к 5 суткам заболевания наблюдался рост уровня хемоатрак-танта до 300,4±30,1 пг/мл, с последующим резким снижением к 15 суткам заболевания Известно, что ИЛ-8 является не только хемоаттрактантом для нейтрофилов, но и повышает их способность к адгезии, инициирует респираторный взрыв [178], что закономерно должно приводить к усилению фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов Однако, в нашем исследовании мы не установили подобной связи Нами не выявлено зависимостей между количественными показателями фагоцитарной активности и ИЛ-8 Однако установлена прямая сильная связь между уровнем нейтрофильного лейкоцитоза и ИЛ-8 (г= +0,83, р<0,05).

В работах многих авторов отмечено, что иммунорегуляторные эффекты цитокиновой сети построены на равновесии оппозиционных пулов цитокинов [185, 186, 187, 262]. Показано, что уже на 1-2 сутки после операции или травмы происходит увеличение синтеза и секреции противовоспалительных цитокинов: ИЛ-10, ИЛ-4, ТФРр, секретируемых преимущественно Th2лимфоцитами, что очевидно, приводит к угнетению Thl-лимфоцитов и

150 функциональной активности нейтрофилов [54, 56, 120, 125, 127, 247] Основными биологическими эффектами ИЛ-4 являются иммунное отклонение дифференцировки CD 4 в сторону Th2-лимфоцитов и активация В-лимфоцитов [54, 196]. ИЛ-10 является наиболее сильным ингибитором активности макрофагов, в том числе и как антигенпредставляющих клеток и синтеза ими ИЛ-1, ФНОа [70, 187, 221] а также ТЫ -маркерного цитокина -ИНФу [187, 246] и, следовательно, ИЛ-10 ингибирует Thl-лимфоцитарные реакции [196, 255, 272]. Продукция ИЛ-10 в легких является конститутивной и усиливается уже в первые часы иммунокомплексного воспаления [178]. В нашем исследовании зарегистрировано повышение уровней обоих противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных НП уже в первые сутки заболевания.

Уровень ИЛ-4 при НП составил 5,8±0,3 пг/мл, против 3,2+0,3 пг/мл (р<0,05) у здоровых лиц контрольной группы При этом оказалось, что у мужчин содержание данного цитокина выше, чем у женщин (р<0,05 - в группе здоровых, р<0,01 - в группе больных НП). Исследуя содержание ИЛ-4 у больных НП в зависимости от предшествующей патологии, выявлено, что на фоне нейрохирургической патологии его уровень был наиболее высоким - 7,9 ±0,8 пг/мл Особенности возбудителя НП не оказывали влияния на содержание ИЛ-4 Мы зарегистрировали нарастание сывороточного уровня ИЛ-4 при увеличении объема повреждения легочной ткани и степени тяжести НП Изучая динамику данного цитокина в разные периоды заболевания выявлено, что не зависимо от степени тяжести, к 5 дню заболевания содержание ИЛ-4 достоверно возрастает, наиболее выраженно при тяжелой НП - в 2,5 раза (16,5±3,1 пг/мл, против 6,2±0,5 пг/мл на 1 сутки, р<0,01), с последующим падением до 4,4±0,1 пг/мл.

Нарастание уровня ИЛ-10 в сыворотке крови при НП было более выраженным - более чем в 3 раза - 48,4±3,0 пг/мл, против 13,86±0,7 пг/мл у здоровых (р<0,001). Его содержание также оказалось выше у больных НП на фоне нейрохирургической патологии - 51,7±4,8 пг/мл и наиболее высоким при пе

151 ритонитах - 62,3±4.1 пг/мл. Зафиксирована зависимость уровня ИЛ-10 от этиологического фактора пневмонии. Его содержание повышалось у больных НП, ассоциированной с микст-инфекцией и грамотрицательной флорой (р<0,05; р<0,01). Определен рост сывороточного уровня ИЛ-10, также как и ИЛ-4, при утяжелении процесса и увеличении объема повреждения легочной ткани. Динамика данного противовоспалительного цитокина у больных среднетяжелой и тяжелой пневмонией была отличной. Наивысшие значения зарегистрированы в 1 сутки заболевания с последующим снижением к S дню болезни, независимо от степени тяжести. К 15 суткам у больных НП средней тяжести происходило дальнейшее снижение уровня ИЛ-10 до 24,5±1,3 пг/мл, а при тяжелой пневмонии, наоборот, зафиксировано дальнейшее значительное повышение его уровня до 45,6±1,4 пг/мл, против 33,9±3,3 пг/мл (р<0,01) -на 5 сутки Этот факт, возможно, подтверждает литературные данные о том, что в легких имеются эволюционно сложившиеся предпосылки для активации ТЬ2-хелперов [178]

При проведении корреляционного анализа между ИЛ-10 и показателями фагоцитоза выявлена сильная обратная зависимость (г= - 0,87, р<0,01) Это подтверждает, что ИЛ-10 является мощным ингибитором процесса фагоцитоза и функциональной активности лейкоцитов

Таким образом, иммунодефицитное состояние, развивающееся при НП, сопровождается нарушениями в системе иммунитета и неспецифической защиты В основе изменений лежат, по нашему мнению, с одной стороны - комплекс системных реакций адаптивного характера, направленных на ограничение и репарацию повреждений, с другой - местные изменения свойств клеточных мембран и внутриклеточных процессов, в частности, угнетение биосинтеза белка [54, 100] В результате возникает ситуация, при которой часть иммунной системы находится в активированном состоянии, другие ее функции парадоксально угнетены [54]. Этот дисбаланс и приводит к развитию гнойно-септических осложнений, в том числе синдрома полиорганной недостаточности.

Учитывая вышеизложенное, мы посчитали целесообразным применение иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении больных с НП В качестве иммунотропного препарата нами выбран ЛФ - комплексный препарат цитокинов, обладающий заместительно-инициирующим действием и оказывающий преимущественное влияние на процессы иммунологического распознавания и клеточно-опосредованный иммунный ответ [11, 17, 79, 80, 82, 122, 217]. Нами установлено, что цитокинотерапия ЛФ обеспечивает благоприятную клинико-иммунологическую динамику клинических и иммунологических параметров, что проявляется в нормализации неспецифических факторов иммунитета - активации фагоцитоза, быстрейшей нормализации лейкоцитарного индекса интоксикации, реактантов острой фазы воспаления (СРБ, al-КГП, al-AT), показателей катаболизма клеточных рецепторов, а также способствует нормализации баланса цитокинов, снижая провоспали-тельные цитокины (ФНОа, ИЛ-8), уровень которых при использовании ЛФ в 2-2,5 раза ниже, чем при традиционном лечении.

Изучив длительность пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и летальность, нами было установлено, что предложенный способ лечения позволяет уменьшить сроки пребывания больных НП в стационаре на 7± 1,7 дней и снизть летальность на 22,1 %

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Силич, Евгения Владимировна, 2002 год

1. Алексеева О.Г. Иммунология профессиональных хронических заболеваний - М : Медицина, 1987. - 224 с.

2. Алиева А Д. Новое в лечении острой пневмонии.//Аллергология и иммунология 2000. - Т .1, №2 . - С 84

3. Анисимова НИ, Трунов А Н. Цитокинотерапия лейкинфероном в лечении больных с иммунной недостаточностью при обострении инфекцион-но-воспалительных заболеваний. // Int.J. Immunorehabil -1998 №8 - С 14

4. Аргунова А Н., Макарова В.М Некоторые аспекты клинико-патогенетических механизмов течения острых пневмоний. // Пульмонология -1999 С 265

5. Бартова Л.М., Кулагина Н.Н. Методы определения Р-белков // Регулятор-ные Р-белки при инфекционных и других заболеваниях М.-1990 -С. 9-13

6. Бахметьев Б А., Лихачева Н С , Симбирцев А С. Влияние интерлейкинов на функции фагоцитирующих mieT0K.//Rus.J.0f Immunology.-1999 -№4,suppl 1 -Р 36

7. Белобородое В Б, Джексенбаев О.Ш Эндотоксины грамотрицательных бактерий, цитокины и концепция септического шока: современное состояние проблемы //Анестезиология и реаниматология -1991-№4 -С 41-43

8. Белобородое В Б Вентилятор-ассоциированная пневмония: диагностика, профилактика и лечение // Consilium-medicum 2000 - Т 2, №10 - С 49-51

9. Белобородова Н В , Бачинская Е Н Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса //Анестезиология и реаниматология-2000-№ I-С 59-66

10. Беловолова РА, Кузнецов И Л., Возлюбленный Е И Послеоперационная дисфункция иммунной системы и возможности иммунокоррекции // Аллергология и иммунология. 2000. -Т.1, №2 - С 180

11. Биктимиров Р Г , Качков И.А , Кедров А.В и др Эффективность лей-кинферона в лечении послеоперационных инфекций в нейрохирургии //Те-зисы докл Российского национального конгресса «Человек и лекарство»- 1995 С 2

12. Блохин Б М., Дубровина Е С., Щербина А Ю и др Клиническое значение фактора некроза опухоли. // Гематология и трансфузиология 1995 - Т 40, №5 -С. 34-35.

13. П.Богдатъев B E., Гологорский В.А., Гельфанд Б Р Респираторный дистресс-синдром взрослых. // Вести, интенсивной терапии. 1997. - №3. - С.7-13.

14. Бондарь З А., Мелкумова И.С. Значение недостаточности al- антитрипсина в патогенезе ряда заболеваний. //Сов.Медицина.-1976 №2 - С 53-56

15. Боровская Т Ф., Козлов В К , Курпас Э Х и др Состояние клеточного иммунитета при хронических воспалительных заболеваниях. // Тихоокеанский мед журн 1999 - №3 - С 45-47

16. Бочоришвили ВГ,Бочоришвили Т В Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение.//1пО Immunorehabil-1997-N6-C 2026

17. Булава Г.В., Абакумов М.М., Друзенко О.А. и др Применение лейкинфе-рона для профилактики гнойных осложнений у пострадавших с ранениями грудной клетки. // Хирургия. 1999. - №7 - С 35-39

18. Бутюгов А , Назаров П., Любимов Ю. Антигемолитическая активность С-реактивного белка и фактора некороза опухоли-а в отношении фосфоли-паз различного происхождения. //Мед иммунология-1999 Т. 1,№3-41. С 9-10

19. Варюшина Е А , Котов А.Ю, Симбирцев А С и др Изучение влияния местного применения препарата рекомбинантного интерлейкина-Р на продукцию цитокинов и функцию лейкоцитов в очаге воспаления // Иммунология 1998 - №6 -С 37

20. Внутрибольничные инфекции: Пер с англ //Под ред Р П Венцела М Медицина, 1990 - 656 с.

21. Возианов А.Ф., Бутенко А К , Зак К П Цитокины Биологические и противовоспалительные свойства. Киев: Наукова думка, 1998 - 317 с.

22. Володин Н.Н , Дегтярева M B., Дегтярев Д.Н. и др Особенности иммунологической адаптации у новорожденных детей в норме, при респираторном дистресс-синдроме и при пневмонии бактериальной этиологии // Int.J. Immunorehabil 1999. - N11 - С 82-91

23. Галанкин В Н., Сапрыкин В.П. Невоспалительная форма антибактериального реагирования нейтрофильных лейкоцитов // Архив патологии -1997 №4,- С. 8-13.

24. Галкина Е.В., Назаров П.Г., Полевщиков А.В. и др Влияние пентраксан-тов на продукцию интерлейкина-8 нейтрофилами и его нейтрофилактиви-рующие свойтсва. // Иммунология. 1998. - №6 - С. 12-13

25. Галкина Е.В., Назаров П.Г., Полевщиков А.В. Влияние белков острой фазы воспаления и ИЛ-8 на процессы трансэндотелиальной миграции нейтрофилов.//Мед. иммунология 1999 - Т.1, №3-4 - С. 11-12

26. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В. Локальная цитокинотерапия: от механизма в клинику. //Russ.J. of Immunology.-1999. №4, suppl.l - P.62

27. Ганова Л А., Спивак Н.Я., Знаменский В.А. Иммуномодулирующие эффекты а-интерферона при инфекции Pseudomonas aeruginosa // Бюл экс-перим биологии и медицины 1996 - №8. - С 124-127

28. Гельфанд Б Р , Гологорский В А, Лапшина И Ю и др Нозокомиальная инфекция в интенсивной терапии // Анестезиология и реаниматология -1997 -№3 С 4-8.

29. Гельфанд Б.Р., Гологорский В А , Белоцерковский Б З и др Нозокомиальная пневмония в отделениях интенсивной терапии // Анестезиология и реаниматология 1999 - №3. - С 38-46

30. Гельфанд Б.Р., Гологорский В А., Белоцерковский F 3 и др Лечение нозо-комиальной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, у хирургических больных. // Consilium-medicum 2001 - Т 3, №7 - С 21-28

31. Гельфер Л Ф Дефицит а 1-антитрипсина в сыворотке крови больных хроническим бронхитом // Казанский мед. журн 1986 - Т 67, №1 - С 21-23

32. Гельцер Б И , Постникова Л Б. Мукоцилиарная функция при острой пнев-мо-нии // Терапевт, арх. 1996 - №3 - С 77-80

33. Госпитальная пневмония у взрослых: дагностика, оценка тяжести заболевания, начальное антимикробное лечение и стратегии профилактики // Рус. мед журн 1998. - №5, приложение - С 3-30

34. Григорян В.Г., Кирошка B.C., Кирняк J1.H. и др. Антитриптическая активность сыворотки крови у больных легочной патологией. // Терапевт архив 1982 - Т 54, №4. - С. 30-33

35. Добродеева Л.К., Щеголева Л.С., Сенькова Л.Е. Взаимосвязи в системе иммунитета.//Meд. иммунология 2000.-Т.2, №2 - С. 127

36. Долгина Е.Н , Непокульчитская Н.В , Бородина Т.М. и др Опыт применения лейкинферона у детей с сепсисом и локализованными гнойно-воспалительными заболеваниями // Педиатрия 1994 - №2 -С 81-84

37. Дорофейников В.В , Назаров П.Г , Фрейдлин Т С и др Сравнительное изучение взаимодействия а2 макроглобулина и С-реактивного белка со стрептолизином О // Мед.иммунология 2000 - Т 2, №2 - С 128

38. Дорофейников В.В., Фрейдлин ТС, Щербак И Г Альфа-2-макроглобулин как главный цитокин-связывающий белок плазмы крови // Мед иммунология 1999 - Т 1, №5 - С 5-12

39. Дорохин КМ, Спас В.В Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации II Анестезиология и реаниматология 1994 №31. С 56-58

40. Дарник Г Н , Ковалев О В Способ оценки функциональной активности системы первичной клеточной антимикробной защиты крови //Лаб Дело -1985,-№ 10 С.617-619.

41. Здоровье населения приморского края. Статистический справочник. -1998.-50 с

42. Земсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммуно-коррекция М : Наука 1994 - 260 с

43. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Новикова Л А Клиническая аллергология и иммунология. Воронеж: Изд. ВГУ 1997 - 160 с

44. Земсков В.М., Караулов А.В., Земсков A.M. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии. Изд. Кубань. - 1995 - 320 с

45. Зильбер А П Медицина критических состояний: общие проблемы Петрозаводск Издательство ПГУ, 1995 - 360 с

46. Зильбер А П Респираторная медицина-Петрозаводск: Издательство ПГУ, 1996 -488 с

47. Зубков М Н , Зубков М М Госпитальные пневмонии: этилогия, патогенез, диагностика, профилактика и лечение // Consilium Medicum 2000 Т 2, №1 - С 32-38

48. Иванов КС, Бойко И Н Опыт применения иммунокоррекции при острых инфекционных заболеваниях // Пептидные биорегуляторы цитомедины СПб Наука - 1992 - С 67-68

49. Иммунодефицитные состояния / ред. проф В С Смирнов и проф И С Фрейдлин - СПб : «Фолиант», 2000 - 568 с

50. Иммунокоррекция в пульмонологии / Под ред А Г Чучалина М Медицина, 1989-256 с

51. Карсонова М И., Юдина Т.И., Пинегин Б В Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций. //Мед. иммунология 1999 - Т 1, №1-2 - С 119-132160

52. Караулов А.В., Сокуренко СИ, Калюжин О.В., Евсегнеева И В Направленная реакция в профилактике и лечении заболеваний человека // Иммунология, аллергология, инфектология. 2000. - №1. - С. 7-13.

53. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. // Клинич.лаб.диагностика.-198-№11 -С. 2132.

54. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. //Russ. J. Immunol -1999 Vol.4,suppl. 1 - P.46-52.

55. Кетлинский С.А., Ищенко A.M. Цитокины и их антагонисты: теория и практика. //Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. - С. 16.

56. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. // Иммунология.-1995 -№3 -с. 30-44

57. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача СПб : Гиппократ, 1998 - с.

58. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А А Эндогенные иммуно-модуляторы -СПб.: Гиппократ, 1992.-255 с.

59. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов//Под ред. А В Караулова -М.: Медицинское информационное агентство, 1999 -604 с

60. Кноринг БЕ, Смирнов М.Н., Александрова А.Е и др. Иммунокоррекция ронколейкином при туберкулезе легких. // Иммунология 1998 - - С 39-40

61. Ковальчук JI В , Ганковская Л В. Борисова A.M. и др Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1998 - Т 126, №10. - С. 440-443.

62. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Чадаев А.П. и др. Цитокинотерапия гнойных ран в эксперименте. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1997 -Т 123, №6,- С. 680-683.

63. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М РГМУ, 1999 - 74 с.

64. Козлов В. А. Клиническая иммунология в клинике внутренних болезней Новосибирск, 1997. 21 с.

65. Козлов В.А., Останин А.А., Леплина О.Ю. Экстракорпоральная иммунотерапия в коррекции состояния «иммунопарализиса» у больных с хирургической инфекцией. // Int.J. Immunorehabil. 1997 - N6. - С. 135-138.

66. Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Шубич М.Г. Прямые и опосредованные эффекты лейкинферона на систему интактных и поврежденных нейтрофильных гранулоцитов // Аллергология и иммунология -2000 Т. 1, №2. - С.28.

67. Конусова В.Г., Симбирцев А С , Соколова Н.Г Влияние беталейкина на функциональную активность нейтрофилов человека // Мед иммунология -2000 -Т.2,№2,- С.221-222.

68. Корнева Е.А. Продукция цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-2) и их регуляторные эффекты при действии стрессирующих факторов неантигенной природы // Int J Immunorehabil 1998. - N8. - Р 5.

69. Кудрина Н.В., Беседнова Н.Н., Вавилова Л.М. Система комплимента при бактериальных инфекциях. // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1997 - №5 - С.74-77

70. Кудрявцева В.А., Бигосяк Н.С., Борисюк Н.Г. Применение лейкинферона в терапии бронхолегочных заболеваний // Тихоокеанский мед. журн -1999.-№3. С. 87-88.

71. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов. исторический и современные аспекты. // Антибиотики. 1998. - №5. - С. 28-40.

72. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Советы практическому врачу по иммунокор-рекции инфекционных и онкологических больных интерфероном и лей-кинфероном. М., 1996. - 24 с.

73. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. // Журн микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1996 - №5. - С. 104-110.

74. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и др. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных препараты, тактика применения. // Аллергология и иммунология. - 2000. - Т 1, №2. - С.6-7.

75. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и др. Иммунокорригирующая терапия препараты и перспективы // Rus. J. of Immunology - 2000 Vol 2, №2-С. 165-176.

76. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Коробкова Л И. и др. Иммунореабилитация препаратами цитокинов. // Int.J. Immunorehabil. -1995 №1 - С. 1

77. Кузнецов В.П., Караулов А В Лейкинферон механизм терапевтического действия и тактика иммунокоррекции // Int.J Immunorehabilitation - 1998 -№10 -С 66-75.

78. Кузнецов В.П., Струсов В.В , Сускова В С и др Иммунокоррекция лей-кинфе-роном у больных реанимационных отделений хирургических стационаров.// Тезисы докл.Российского национального конгресса «Человек и лекарство»- 1995 С. 310.

79. Кузнецов В.И., Свежинцев А.П. Антитриптическая активность сыворотки крови при остром аппендиците. // Хирургия. 1984 - №8. - С 39-41

80. Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И. и др. Использование имму-ноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках. // Мед. иммунология -1999 -Т. 1, №5 с 71-74

81. КульбергА.Я.Молекулярная иммунология.-М :Высшая школа, 1985 287с16389Кульберг А.Я. Регуляторные белки новая медико-биологическая проблема. // Регуляторные Р-белки при инфекционных и других заболеваниях (Сборник научных трудов).- М - 1990 - С. 3-9.

82. Лаптев ВЯ, Домникова НП, Горбунов Н А. Рентгенологические особенности нозокомиальных пневмоний. //Пульмонология -1999 №4 - С 31-35

83. Левин Ю Г. Иммунореабилитация цитокинами. // Int.J Immunorehabil -1998. -Ж -С.2.

84. Лешин А.А., Писарев В.М., Кремнев С.Г и др. Факторы некроза опухолей у больных с гнойно-септическими осложнениями терминальных состояний и возможности коррекции его продукции. //Анестезиология и реаниматология. 1994. - №2. - С. 32-34.

85. Лихванцева В.Г. Продукция ИЛ-4 при увеальной меланоме. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофарма-кологии М. - 1998 - С 758

86. Лихванцева В.Г , Слепова В С Особенности продукции интерлейкина-10 на различных стадиях увеальной меланомы // Мед иммунология 1999 -Т 1, №5 - С. 61-65.

87. Лютов А Г , Садыков РФ, Сибиряк С В и др Иммунотропная активность а 1-кислого гликопротеина человека. // Патол физиол и эксперим мед 1992. -№1. С. 37-39

88. Лютов А.Г., Головин В П. Исследование хемокинетической активности орозомукоида. // Иммунология. 1993 - №5 - С 11-23

89. Макаров А А., Цыпин А Б , Сускова В С. и др Спленотерапия природными цитокинами гнойно-септических и аутоиммунных заболеваний // Мед иммунология. 2000. - Т.2, №2. - С.224-225.

90. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. // Анестезиология и реанимататология. 1995. - №6 - С 4-8

91. Манатова Г А. Фагоцитарные механизмы при абсцессах легких.//Сб. научных трудов ВНИИ пульмонологии 1988 - С. 164-175.

92. Маянский АН, Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, 1983 - 34 с.

93. Маянский А Н., Галиуллин А Н. Реактивность нейтрофила. Казань: КГМУ, 1984 - 158 с

94. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991 - 272 с.

95. Медуницин Н.В. Природа рецепторов для антигенов на вспомогательныхклетках // Int.J Immunorehabil 1998 - N9 - С 77-79

96. Юб.Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия. //Иммунология -1999 5. - с 5-9

97. Менделенко М.М., Кравцов С.А., Родионов Е.Р. Клиническая эффективность иммунотерапии экстракорпорально активированными мононукле-арными клетками крови в комплексном лечении сепсиса// Rus J of Immunology 1997 - № 3-4, suppl 2 - P 191-198

98. Мешкова P Я , Аверченкова В M., Васьковская Н Г и др Коррекция вторичных иммунодефицитнь.х состояний с помощью эндогенных иммуно-модуляторов. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии М - 1998 - С 291

99. Молчанова Л.В., Мороз В В. Молекулярные аспекты полиорганной недостаточности: молекулы адгезии (обзор литературы) // Реанимат и интенсивная терапия 1999. - №2. - С. 10-17.

100. Ю.Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. М.: Наука, 1998. - 336 с.

101. Ш.Нагоев Б.С. Изучение фагоцитарной активности лейкоцитов по НСТ-тесту при некоторых инфекционных заболеваниях.//Сов. Медицина -1982.-№ 11. -С.15-19.

102. Ш.Назаров П.Г. Иммунологические нарушения, связанные с дефицитом С-реактивного белка в организме. // Иммунология. 1996. - №3. - С 33-37

103. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов.//Иммунология.-1998-№6 -С 19

104. М.Назаров П.Г. Взаимодействие С-реактивного белка с а-цепью рецептора интерлейкина-2. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины 1998 - Т. 125, №6. - С 657-660

105. Назаров П.Г. Комплемент и реактанты острой фазы воспаления в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции. //Rus J Immunol -1999 Vol 4,suppl.l - P 79-84

106. Назаров П.Г., Полевщиков А.В., Галкина Е В. и др. Пентраксины в процессах неспецифической резистентности и иммунорегуляции.//Мед.иммунология.-1999 -Т.1, №1-2.-С.59-72

107. П.Назаров И.П., Попов А. А., Протопопова Б.В , Кокоулина Ж Н Пути коррекции иммунной недостаточности на разных стадиях ожоговой болезни с целью профилактики и лечения сепсиса. // Анестезиологии и реаниматологии 1999 -№1. - С 63-68

108. Невзорова В. А , Гельцер Б И Окись азота и гемоциркуляция в легких (обзор) // Пульмонология 1997 - №4. - С 78-83

109. Невзорова В А., Зуга M B., Гельцер Б.И Роль окиси азота в регуляции легочных функций. // Терапевт арх. 1997 - №3 - С 68-73

110. Невзорова В А., Федянина Ю.В., Лукьянов П.А., Арзамасова А В Содержание al-кислого гликопротеина в конденсатах выдыхаемого воздуха больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. 1999. - С. 75.

111. Неронов А.Ф., Прибылова Н.Н., Манина И Г , Третьяков А.Ю., Панфилов В.А., Маслова Т А. Особенности нозокомиальной пневмонии в хирургических стационарах. // Пульмонология 1999. - С. 272.

112. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов. // Гематология и трансфу-зиология. 1999. - Т 44, № 2 - С 43-47

113. Никулина Д.М., Иванов П.А., Бабаева Е Е. Корреляция уровня белков острой фазы и некоторых показателей иммунитета.// Int.J. Immunorehabil- 1999 -№12 -С 133.

114. Новиков B.C., Смирнов В С. Иммунофизиология экстремальных состояний -СПб: Наука, 1995. 172 с

115. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е Я. и др Типологические варианты иммунных нарушений при гнойно-хирургической патологии //Мед иммунология. 2000. - Т.2,№2. - С. 186.

116. Останин А А., Норкин М.Н , Шалганова И Г и др Роль активационно-индуцированного апоптоза Т-клеток в развитии вторичного иммунодефицита у больных с гнойно-хирургической патологией // Мед иммунология- 1999. Т.1, №3-4. -С.79.

117. Останин А А., Пальцев А.В., Леплина О Ю , Шевела Е Я , Черных Е Р Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении хирургических больных с гнойно-септическими заболеваниями // Мед.иммунология 2000. - Т.2, №1. - С 43-51

118. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях // Иммунология. 1996 -№1. - С.3-6

119. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф. и др Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции.// Анестезиология и реаниматология. 2000 - №2. - С. 27-30.

120. Ш.Парахонский А П , Абарбарчук А.И. Иммунокоррекция в хирургии // Int J Immunorehabil 1999. - На 12 - С 91

121. Ш.Перадэе AT, Шапорова НЛ, Малышкии К.А. и др. Иммуиологичекое обоснование клиничекого применения роиколейкина у больных атопиче-ской бронхиальной астмой.//Мед. иммунология. 2000. - Т 2,№3 - С 311-320

122. Пермяков Н.К., Баринова M B Клинико-анатомические и этиологические особенности крупозной пневмонии. // Пульмонология. 1999. - №3. - С 92-96

123. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека. М - 1984. - 26 с

124. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. // Иммунология. 1994. - №6. - С 6-9.

125. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммуноде-фицитов // Иммунология. 1997. - №4. - С 4-7

126. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций.// Int.J Immunorehabil 1998 - № 10-С 86-99

127. Пинегин Б В., Юдина Т.И., Карсонова М.И Общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургической инфекции // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М - 1998. - С 160-191

128. Полевщиков А.В., Назаров П.Г. Иммуноцитотропные эффекты С-реактивного белка.// Иммунология. 1993. - №4 - С.6-10.

129. Потапнев МП, Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии при бронхиальной астме. // Пульмонология 1997 -№3,- С. 74-81

130. Попович A.M., Симбирцев А.С., Соловьев А.Г., Смирнов М.Н. Цитокиновая терапия при травме и посттравматических гнойно-септических осложнениях. // Мед. иммунология 2000 - Т.2, №2 - С 231.

131. Проценко В.А., Веселое В.Ф., Проценко А.В и др. Содержание al-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови и ее антитриптиче-ская емкость. // Украинский биохимический журн 1982 - Т 54, №4 - С 377-382.

132. Путов Н.В , Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии. // Вестн РАМН 1998 - №1 - С 34-38

133. Раков А Л , Панфилов Д.Н , Гельцер Б.И Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией // Клинич медицина 2000 -Т 78, №10 -С. 32-36

134. Ройт А Основы иммунологии. М.: Мир, 1991- 328 с

135. Роль интерлейкина 6 в патологии заболеваний человека // Межд жур мед. практики - 1999. - №4 - С 40-50

136. Руднов В А. Сепсис: современный взгляд на проблему // Клинич антимикробная химиотерапия. 2000. - Т 2, №1. - С. 4-10.

137. Сетдикова Н.Х., Борисова A.M., Андронова Т.М. и др. Функциональная активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных с ХНЗЛ при лечении их новым отечественным иммуномодулятором лико-пидом //Иммунология 1995 - № 3. - С 59-61

138. Сидорова Л.Д., Домникова Н.П. Прогнозирование исхода при нозокоми-альной пневмонии. // Терапевт, архиь 1999 -№12 - С 37-40

139. Сильвестров В П О диагностике и лечении пневмоний // Терапевт арх1998 №9 - С 45-49

140. Симбирцев А С Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология 1998 - №6 - С 3-8

141. Симбирцев А С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология 1998 -№3 -С 9-17

142. Симбирцев А С Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология -1999 №4 - С 9-14.

143. Симбирцев А С Новые подходы к клиническому применению рекомби-нантного интерлейкина-1 р человека. // Мед. иммунология 1999 - Т 1, №1-2 - С 141-146.

144. Симбирцев АС. Механизмы иммуностимулирующего действия ИЛ-1.// Мед. иммунология. 1999,- Т. 1, №3-4 - С 133-134

145. Симбирцев А С Толл-белки и цитокины в прогивоинфекционной защите. // Мед. иммунология. 2000. - Т 2, №2. - с. 139

146. Синопальников А.И. Госпитальная пневмония: тактика антибактериальной терапии //Антибиотики и химиотерапия 1999 - Т 44, №11 - С 44-48

147. Синопальников АИ, Сидоренко С.В , Яковлев С В Антибактериальная терапия внебольничной и госпитальной пневмоний у взрослых // Рос мед вести 1999 - Т 4, №1 - С 13-27

148. Сирота Т В., Кузьмина Ю.Г., Сирота Н.П. Влияние al-кислого гликопро-теина (орозомукоида) на дыхание митохондрий печени крыс // Биологические мембраны. 1996 -Т.13, №1. - С.69-73.

149. Славянская Т А., Мачарадзе Д.Ш., Чихладзе М.В., Сепиашвили Р И Реактивные оксигены и органы дыхания // Int.J. Immunorehabil -1995 №1 -С. 40-44

150. Смирнов ГА, Шаронов А С , Маркелова Е В и др Опыт применения лейкинферона в комплексной терапии нозокомиальных пневмоний // Int.J Immunorehabil -1998 №8 - С 126

151. Соколов Д.И., Кузнецова С А , Котов А.Ю и др Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукция хемокина IL-8 эн-дотелиальными клетками // Мед иммунология 2000 Т.2, №2. С 2533.

152. Соломатин В.В., Мотов А.Г , Цитович А Л и др Влияние al-кислого гликопротиена на обмен оксипролина при экспериментальной термической травме // Вопр мед. химии. 1992. - Т 38. - С 58-60

153. Струсов В В., Кузнецов В П., Беляев Д.Л и др Иммунокоррекция лей-кинфероном при острых воспалительных заболеваниях органов брюшной полости. // Антибиотики и химиотерапия. 1992 - Т 37, №2 - С 40-44

154. Стяжкина С.Н., Ситников В А., Сады ков Н.В Иммунологические аспекты применения ксеноселезенки в клинической практике // Int.J. Immunorehabil. -1996 №2. - С. 129

155. Сыромятникова Н.В., Тимофеев Н.С., Гембицкая Т Е Роль врожденной недостаточности а 1-антитрипсина в происхождении неспецифических заболеваний легких. // Клинич. медицина 1974 - Т 52, №12 - С 11-15

156. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т В Метаболическая активность легких. JI.: Наука, 1987. - 85 с.

157. Тотолян А.А., Алешина Л А. Определение ИЛ-8, связанного с форменными элементами крови. //Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М - 1998. - С. 438.

158. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000 -231 с

159. Трофимов В.И., Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л и др. Ронколейкин в лечении больных бронхиальной астмой.//Int.J. Immunorehabil-1999-N14-С 32.

160. Трунов А Н , Трунова Л А Принципы иммунореабилитации при инфек-ционно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной флорой //IntJ Immunorehabil -2000 -N1 -С 186-194

161. Турчинович Г Б , Галкина ЕВ, Назаров П Г Эффект прямого взаимодействия С-реактивного белка, сывороточного амилоида Р и интерлейки-на-8 на нейтрофилы человека. // Мед иммунология 2001 - Т 3, №2 -С 132

162. Федосеев АН, Сокуренко С И , Караулов А В и др Лейкинферон в программе комбинированногой иммунокоррекции гнойно-обструктивного бронхита // Тезис Докл «Человек и лекарство» -1991 С 251

163. Физиология дыхания./ред И С Бреслав и Г Г Исаев -СПб Наука, 1994 680 с

164. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции //Иммунология - 1999. - №4,- С 5-9

165. Фрейдлин ИС, Назаров П.Г Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков. // Вест. РАМН. 1999. - №5. - с. 28-32.

166. Фрейдлин И С Клетки иммунной системы развитие, активация, эффек-торные функции.//!*^. J. of Immunol. 1999 - Vol 4,N1 - С 9-15

167. Фрейдлин И.С Кинетика воспаления и иммунного ответа.//Мед. иммунология 1999 - Т 1, №3-4 - С 25-26

168. Хадден Дж. Иммуностимуляторы: новые препараты и подходы. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммуно-фармакологии М. - 1998 - С 29-34

169. Хаитов Р М., Пинегин Б.В. Основные задачи клинической иммунологии по изучении функциональной активности фагоцитирующих клеток //Иммунология. 1995 - № 3. - С.6-10

170. Хаитов P.M., Пинегин Б В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клинич медицина 1996 - №8 С 7-12

171. Хаитов P.M., Пинегин Б В Иммуномодуляторы механизм действия и клиническое применение. // Аллергология и иммунология 2000 Г 1, №2 С 14-15

172. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А Н Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения //Иммунология 1998 - № 6 - С 8-10

173. Хаитов P.M., Игнатьева Г А., Сидорович И Г Иммунология: Учебник-М.: Медицина, 2000 432 с.

174. Чернеховская НЕ, Ярема И.В., Вторенко В.И. Интрабронхиальная лим-фотропная терапия абсцедирующей пневмонии. // Пульмонология 2000 -№3 -С 41-43

175. Черных ЕР, Леплина О.Ю, Норкин М.Н., Останин А. А Апоптоз и функциональная неотвечаемость Т-клеток в патогенезе бактериальной инфекции. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №2. - С.95

176. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю. и др. Апопотоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии // Мед Иммунология 1999 - Т.1, №5.- С 45-51

177. Чернушенко Е.Ф. Иммунодефицитные состояния при заболеваниях легких и возможные пути их коррекции.//Врач, дело 1992 - № 3 - С 6-9

178. Чернушенко Е Ф Местный иммунитет при заболеваниях легких // Int J Immunorehabil 1998 -№8-С 31

179. Чучалин А Г., Арион В.Я., Евсеев Н Г и др Иммунокоррекция в пульмонологи М : Медицина, 1989 256 с

180. Чучалин А Г Пневмония актуальная проблема медицины //Терапевт арх - 1995. -№3. С 3-7

181. Чучалин А Г Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология 1998 - №4. - С 6-22

182. Шаронов А С , Смирнов ГА, Лазанович В А и др Иммунокоррекция в комплексной терапии больных с синдромом полиорганной недостаточности // Int J Immunorehabil -1998 №8 - С 155

183. Шатворян Б.Р., Амчеславский В.Г., Александрова И А и др Нозокоми-альная пневмония у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой в отделении реанимации и интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология 2000,- №4,- С. 54-56.

184. Шебеко В.И. Дисфункция эндотелия при активации системы комплемента. //Иммунология, аллергология, инфектология. 2000. - №1. - С. 14-25174

185. Шиян С.Д., Хайдуков С В., Пухальский А Л Взаимодействие лейкоцитов периферичекой крови с а 1-кислым гликопротеином, его углеводными цепями и неогликоконъюгатами. II Гематология и трансфузиология. 1996 - Т.41,№2. - С.24-29.

186. З.Шляпников С.А., Бубнова Н А., Ерюхин И.А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома. // Вестн. хирургии. 1997 - Т.156, Х«2. - С 51-54

187. Шуматова Т А., Чернобровин А.Д., Ганжа Е В. Некоторые вопросы патогенеза респираторного дистресс-синдрома у больных перитонитом // Вестн интенсивной терапии. 2000. - №5 - С 26-29

188. Юдина С М., Снимщикова И.А., Селезнев Ю.П Современные подходы к иммунотерапии абсцессов легких // Мед. иммунология. 2000 - Т 2, №2 -С 241-242

189. Ющук Н Д, Змызгова А.В . Тугутова И В и др Иммуномодулирующие свойства лейкинферона. // Соь медицина 1990 - №7 С 11-14

190. Яковлев Г.М., Смирнов В С , Новиков В С и др Механизмы биорегуляции -СПб Наука, 1992 20 с.

191. Яковлев С В Госпитальная пневмония, вопросы диагностики и антибактериальной терапии. // Consilium-medicum- 2000,- Т.2, №10,- С 18-28

192. Яковлева И.И., Тимохов B.C. Патогенез и лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных с полиорганной недостаточностью // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №1. - С 75-81

193. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-13.

194. Ярилин А.А.Основы иммунологии:Учебник.-М.: Медицина, 1999 608 с

195. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №1-2. - С. 37-46.

196. Aggarwal В , Pocsik Е. Cytokines: from clone to clinic. // Arch. Biochem Biophys. 1992. - Vol 292. - P 335-345.

197. Allen J.N., Liao Z.M, Wewers M.D et al Detection of IL-5 and 1L-1 Receptor Antagonist in Bronchoalveolar Lavag Fluid in Acute Eosinophilic Pneumonia. // J. of allergy and clin. immunol. 1996. - Vol.97, N6. -P 13661374.

198. Amstrong K. Acute respiratory distress syndrom // J Physiol. 2000 - Vol 39, N1 -P. 1241-1256.

199. Amstrong К Pathophysiology of lungs //Can. J Respir-1998-Vol 47,N8 -P 114-119

200. Andresen M , Castillo L., Dougnac A et al Effects of nitric-oxide inhalation on gas-exchange and hemodynamic parameters in patients with adult-respiratory-distress-syndrome // Revista Medica De Chile 1996 - Vol 124, N7 - P 813-819

201. Anderson S., Shires V.L., Wilson R.A., Mountford A.P Formation of multinucleated giant cells in the mouse lung is promoted in the absence of interleukin-12 // Amer J of Respirat Cells and Molec Biol 1999 - Vol 20, N3 P 371-378.

202. Arva E , Andersson B. Cytokine production after in vitro stimulation of admerent human peripheral blood mononuclear cells with streptococcus Pneumonial and Haemophilius influenzae // Eur Resp J 1998 - Vol 12, suppl 28 -P 1792.

203. Bingisser P., Stey C., Weller M. et al. Apoptosis in Human Alveolar Macrophages Is Induced by endotoxin and is modulated by cytokines. // Amer. J Res. Cell and Mol. Biol. 1996. - Vol.15, N1. - P.64-70.

204. Bishop MB, Baltch AL, Hill L A. et al. The effect of Pseudomonas aeruginosa cytotoxin and toxin A on human polymorphonuclear leukocytes //J.Med Microbiol. 1987 - Vol 24 - P. 315-324

205. Bona E., Andersson A.L., Blomgren К et ai. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-inchemia in immature rats. // Pediatric Research -1999 Vol 45, sappl.4.-P 412-416

206. Bona С , Bonilla F. Textbook of immunology (second Ed ): Harword Acod Publ, Amsterdam, 1996 406 p

207. Bone B.C., Balk R A., Cerra F.B Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. // Crit Care Med 1992. Vol 20 - P. 864-874

208. Boutten A., Dehoux M S , Seta N. et al. Compartmentalized IL-8 and Elastase Release Within the Human Lung in Unilateral Pneumonia. // Amer J of Respirat and Crit. Care Med 1996. - Vol 153, Nl -P 336-342

209. Cameron L.A., Taha R.A., Tsicopoulos A. et al. Airway epithelium expresses interleukin-18. H Europ. Respirat J 1999 - Vol 14, N 3 - P 553-559

210. Cummings C.J., Martin T.R., Frevert C.W. et al. Expression and function of the chemokine receptors CXCR1 and CXCR2 in sepsis. // J. of Immunol -1999 Vol.164, N4. - P. 2341-2346.

211. Del Prete G., Maggi E , Romagnani S. Human Thl and Th2 cells, functional properties mechanisms of regulation and role in desease. // Lab. Invest. 1994- Vol. 70 P. 229-306.

212. Dinarello C., Wolffs. The role of interleukin-1 in disease // N Engl J Med -1993 Vol 328.-P. 106-115.

213. DiPiro J.T. Cytokine networks with infections: mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection, and sepsis // Pharmacotherapy 1997 - Vol. 17, N2 - P 205-223

214. Docke W.D., Randow F., Syrbe U. et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFNy tretment. // Nature Medicine 1997 - Vol.3, N6- P 678-681

215. Docke WD, Reinke P., Syrbe U. et al. Immunoparalysis in sepsis from phenomenon to treatment strategies //Transplantation medizin - 1997 - Vol 9 P 55-65

216. Doherty T.M. T-cell regulation of macrophage fanction П Current opinion in Immunol 1995. - Vol 7 - P.400-404.

217. Donnely S С , Strieter R.M , Kunkel S L et al. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient groups // Lancet 1993 Vol.341, N8846 - P. 643-647

218. Edwards D J, Lalka D., Cerra F., Slaughter R.L. Alpha-l-acid glycoprotein concentration and protein binding in trauma. // Clin Pharmacol. Ther 1982 -Vol 21.-P. 62-67.

219. Engvall T. Enzyme-immunoassay ELISA and EMIT. // Meth. Enzymol Immunochem. 1980. - Vol.70 - P. 419-439

220. Foex B.A., Shelly M P. The cytokine response to critical illnes. // J Accident Emergency Med. 1996 - Vol. 13, N3 - P 154-162

221. Glynn P., Coakley R , Kilgallen I. et al. Circulating irterleukin 6 and interleukin 10 in community acguired pneumonia. // Thorax. 1999 - Vol 54, N1 -P. 51-55.

222. Gon Y , Hashimoto S., Hayashi S et al Concentration of Cytokines by Peripheral-Blood Monocytes in the Elderly. // Clin, and Experiment Immunol -1996.-Vol.106, N1-P. 120-126.

223. Gordon S , Clarke S., Greaves D, Doile A. Molecular immunobiology of macrophages recent progress. // Current Opinion in Immunol 1995 - Vol 7- P 24-33

224. Greenberger M.J , Kunkel S.L., Strieter R.M et al IL-12 Gene-Terapy Protects Mice in Lethal Klebsiella Pneumonia // J of Immunol 1996 - Vol 157, N7. - P. 3006-3012.

225. Jacobs F., Chaussabel D., Truyens C. et al. IL-10 up-regulates nitric oxide (NO) synthesis by lipopolysacaride (LPS)-activated macrophages: Improved179control of Trypanocoma crazi infection. // Clin, and Exp. Immunol 1998 -Vol.113, N1. - P. 59-64.

226. Jansen P.M., Vanderpouwkraan T.C.T.M., Dejong I.M. et al. Release of interleukin-12 in experimental Escherichia coli septic shock in Baboons-relation of plasma-levels of interleukin-10 and interferon-gamma // Blood -1996 Vol.87, N12. - P. 5144-5151.

227. Johnson T.R., Graham B.S. Secreted respiratory syncytial virus G glycoprotein induced interleukin-5 (IL-5), IL-13, and eosinophilia by an IL-4-independent mechanism // J. of Virology. 1999 - Vol.73, N10. - P 8485-8495

228. Kampf С , Relova A.J , Sandler S , Roomans G M Lffect of TNF-alfa, TNF-gamma and IL-beta on normal bronchial epitheleal cells.// Europ. Resp. J -1999.-Vol. 14, N1. P. 84-91

229. Kremer J.M.H., Wilting J Drug binding to human a 1-acid glycoprotein in health and disease // The Amer Society for Pharmacol And Experim Ther 1988. Vol.40,N1.- P. 1-47.

230. Luk'yanov P.A., Belogorsteva N.I, Bulgakov A.A et al Lectins and glycosidases from marine macro- and microorganisms of Japan and Ohotski Seas // PICES Sci Reports. 1996 - N6. - P 348-352

231. Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roges S. Mitchell Lectore. // Chest -1999 Vol. 116,Nl.-P 2-8.

232. Matsuda M , Salazar F , Peterssonn M. Interleukin 10 pretreatmant protects target cells from tumor- and allo-specific cytotoxic T cells and downregulates HLA class expression. // J. Exp. Med.- 1994 V 180., N6 - P 2371-6.

233. Meduri G.U., Kanangat S., Stefan J. et al. Cytokines IL-1 beta, IL-6 and TNF-alfa enhance in vitro growth of bacteria. // Amer. J. of Respirat. and Crit. Care Medicine 1999 - Vol. 160, N3. - P. 961-967.

234. Melrose J., Tsurushita N., Liu G., Berg E.L. IFNy inhibits activation-induced expression of E- and P-selectin on endothelial cells. // J. Immunol. 1998. -Vol.161 -P 2457-2464.

235. O'Brien, D. P., Briles, D E., Szalai, A. H. et al. Tumor necrosis factor alfa receptor 1 is important for survival from Streptococcus pneumoniae infections // Infection and Immunity. 1999. - Vol. 67, N2 - P 595-601

236. Ogura H , Cioffi W.G., Offner P.J. et al. Effect of inhaled nitric oxide on pulmonary function after sepsis in a swine model. // Surgery 1994 -Vol 166, N 2. - P. 313-321

237. O'Mahony L., Holland J., Jackson J et al. Quantitative intracellular cytokine measurement: Age-related change in proinflammatory cytocine production // Clin, and Exp. Immunol. 1998. - Vol.113, N2 - P 213-219

238. Perenboom R.M., Vanschijndel A.C.H W, Beckers P et al Cytokine Profiles in Bronchoalveolaf Lavag Fluid and Blood in HIV Seronegative Patients with181

239. Pneumocystic-Carinii Pneumonia. // Europ. J. of Clin, investigation. 1996 -Vol.26, N2. - P. 159-166.

240. Standiford T.J., Kunkel S.L., Greenberger M.J. et al. Expression and Regulation of Chemokines in Bacterial Pneumonia. //J. of leukocyte biology. -1996,- Vol 59, N1 -P. 24-28

241. Thiel M , Zourelidis C., Peter K. The Role of Polymorphonuclear Leukocytes in the Pathogenesis of the Adult-Respiratory-Distress-Syndrome // Anaesthesist. 1996. - Vol. 45, N2. - P. 113-130.

242. Thomson A. (Ed.) The Cytokine Handbooc. London: Acad. Press., 1992 -418 p

243. Vanderpoll Т., Marchant A., Keogh C.B. et al. Interleukin-10 Impairs Host-Defense in Murine Pneumococcal Pneumonia. // J of infectious diseases -1996. Vol.174, N 5 - P. 994-1000.

244. Welte Т., Wiesner O., Reinhold D. et al. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia //Europ Respirat. J. 1998. - Vol.12, N28. - P. 2088.

245. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Molecular mechanism in tolerance to lypopolysaccharide // J.of Inflamation 1995 - Vol 45, N1 - P 13-26

246. Zissel G, Schlaak M., MullerQurnheim J. Age-related decrease in accessory cell function of human alveolar macrophages. // J. of Investigative Medicine -1999.-Vol 47, N1-P. 51-56.