Морфофункциональное состояние сосудистой стенки и репликативное клеточное старение при различной инсулиночувствительности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Дудинская Екатерина Наильевна

• Дудинская Екатерина Наильевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Дудинская Екатерина Наильевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая значимость исследования

Практическая значимость исследования

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Апробация материалов диссертации

Внедрение результатов исследования

Структура и объем диссертации

Публикации

Личный вклад автора

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиология инсулинорезистентности

1.2 Методы определения инсулинорезистентности

1.3 Инсулинорезистентность и старение

1.3.1 Инсулинорезистентность, старение и возраст

1.3.2 Инсулинорезистентность и сосудистое старение

1.4 Инсулинорезистентность и окислительный стресс

1.4.1 Окислительный стресс и роль митохондрий

1.4.2 Роль окислительного стресса в развитии инсулинорезистентности

1.5 Инсулинорезистентность и хроническое воспаление

1.6 Гликотоксины и инсулинорезистеность

1.7 Длина теломер, активность теломеразы: связь с инсулинорезистентностью

1.8 Витамин D3, инсулинорезистентность и процессы старения

1.8.1 Метаболизм витамина ЭЗ

1.8.2 Витамин ЭЗ и хроническое системное воспаление

1.8.3 Витамин ЭЗ и окислительный стресс

1.8.4 Витамин ЭЗ, инсулинорезистентность и различные нарушения углеводного обмена

1.8.5 Витамин ЭЗ и ожирение

1.8.6 Витамин ЭЗ и старение клетки

1.8.7 Витамин ЭЗ и длина теломер

1.9 Связь инсулинорезистентности, сахарного диабета

типа и сердечно-сосудистых заболеваний

1.9.1 Связь сахарного диабета 2 типа и ИБС

1.9.2 Связь сахарного диабета 2 типа и инсульта

1.9.3 Связь сахарного диабета 2 типа и заболеваний периферических артерий

1.9.4 Связь сердечно-сосудистых заболеваний с инсулинорезистентностью и предиабетом

1.9.5 Тенденции последних лет

1.9.6 Сахароснижающая терапия и риск сердечнососудистых заболеваний

1.10 Возможности модулирования активности теломеразы при сахарном диабете 2 типа

1.10.1 Структура и функция теломеразы

1.10.2 Возможности медикаментозного влияния на теломеразу и процессы старения сосудистой стенки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Критерии соответствия

2.3 Скрининг

2.4 Основные методы исследования

2.4.1 Лабораторные методы исследования

2.4.2 Инструментальные методы исследования

2.5 Открытое, сравнительное, рандомизированное интервенционное исследование по изучению воздействия сахароснижающей терапии на активность теломеразы и морфофункциональное состояние артериальной стенки

2.6 5-летнее проспективное наблюдение для оценки выживаемости лиц с различной инсулиночувствительностью

2.7 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика исследуемой группы

3.2 Состояние сосудистой стенки и углеводный обмен

3.3 Углеводный обмен, длина теломер и активность теломеразы

3.4 Состояние сосудистой стенки, длина теломер и активность теломеразы

3.5 Гликотоксины (глиоксаль и метилглиоксаль), состояние сосудистой стенки и биология теломер

3.6 Окислительный стресс, хронические воспаление, уровни гликотоксинов, состояние сосудистой стенки и биология теломер

3.7 Витамин D3, длина теломер и активность теломеразы

3.8 Влияние терапии метформином в сравнении с комбинированной терапией метформином и вилдаглиптином на морфофункциональное состояние сосудистой стенки и активность теломеразы при сахарном диабете 2 типа

3.9 Предикторы смертности от всех причин и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по данным 5-летнего проспективного наблюдения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Связь инсулинорезистентности с клиническими и анамнестическими характеристиками участников исследования

4.2 Связь параметров сосудистой стенки и углеводного обмена

4.3 Связь инсулинорезистентности с длиной теломер и активностью теломеразы

4.4 Связь параметров сосудистой стенки с длиной теломер и активностью теломеразы

4.5 Связь гликотоксинов с длиной теломер и активностью теломеразы

4.6 Связь окислительного стресса и хронического воспаления с состоянием сосудистой стенки, длиной теломер и активностью теломеразы

4.7 Связь витамина D3 с длиной теломер и активностью теломеразы

4.8 Влияние терапии метформином в сравнении с комбинированной терапией метформином и вилдаглиптином на параметры сосудистой стенки и активность теломеразы при сахарном диабете 2 типа

4.9 Смертность от всех причин по данным 5-летнего проспективного наблюдения

4.10 Неблагоприятные сердечно-сосудистые события по данным 5-летнего проспективного наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональное состояние сосудистой стенки и репликативное клеточное старение при различной инсулиночувствительности»

Актуальность темы исследования

Современная демографическая ситуация в мире и в России характеризуется стремительным увеличением популяции лиц пожилого и старческого возраста. Несмотря на рост продолжительности жизни, длительность активного долголетия не стремится к увеличению. Одной из причин и важнейшей проблемой современного мира, помимо старения населения, является увеличение возраст-ассоциированных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет 2 типа (СД 2), который неизбежно рано или поздно приводит к развитию изменений сосудистой стенки и к связанным с этим микро- и макрососудистым осложнениям, усложняет течение и прогноз ССЗ и является одной из главных причин смертности населения [1].

Изменения стенки артерий на фоне СД 2 включают в себя повышение жесткости артерий, увеличение толщины стенки артерий - в первую очередь за счет утолщения интимы, появление признаков субклинического атеросклероза, эндотелиальную дисфункцию [2]. Важнейшими пусковыми механизмами этих патологических процессов, связанных с нарушениями углеводного обмена, являются нарастание степени окислительного стресса, хронического воспаления и накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) [3]. Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что нарушения углеводного обмена способствуют ускоренным изменениям сосудистой стенки [4], но скорость и степень выраженности этих изменений зависит не только от средовых и генетических факторов, но и от индивидуальных особенностей метаболизма [5].

Не исключено, что ключевую роль в изменениях стенки артерий играет не только хроническая гипергликемия, но и инсулинорезистентность (ИР), которая путем активации и усиления окислительного стресса и хронического

воспаления индуцирует ускоренные изменения сосудистой стенки, формируя основу для развития ССЗ. Кроме того, в условиях ИР происходит снижение пула эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПГ), что является одной из важнейших причин редукции репаративных процессов в эндотелии при его повреждениях и еще более усугубляет хронические дегенеративные состояния [6].

Вероятно, одним из триггеров различной скорости сосудистых изменений у пациентов с ИР и СД 2 является исходно разная «генетическая защищенность» артериальной стенки от влияния внешних повреждающих негативных факторов. В связи с этим в последние годы большое внимание обращено на изучение роли репликативного старения клеток в развитии изменений сосудистой стенки. Биомаркерами клеточного старения являются длина теломер (ДТ) и активность фермента теломеразы (АТ). Эти маркеры вместе представляют термин «биология теломер». Теломеры являются концевыми частями молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Теломеры состоят из многоповторяющейся последовательности нуклеотидов TTAGGG и защищают линейные окончания хромосом от повреждений, деградации и слияния, поддерживая стабильность всего генома. Теломерная ДНК соматических клеток с течением времени укорачивается при каждом делении клеток из-за неполной репликации концевых участков (концевой недорепликации). И как только ДТ ДНК становится угрожающе короткой, наступает постарение клетки, т.е. ее неспособность к дальнейшему делению и репарации повреждений, но при сохранении ее метаболической активности) [7]. В работе Blackburn E. (2006), лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2009 год «за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы», теломеры были названы «молекулярными часами», определяющими продолжительность жизни клеток [8]. Основополагающая роль фермента теломеразы лежит в синтезе теломерной ДНК на концах хромосом. Для этого фермент теломераза использует свой РНК-компонент в качестве матрицы. В клинической практике ДТ определяют в лейкоцитах, так как данные исследований показали, что ДТ в лейкоцитах практически полностью отражает

ДТ в стволовых клетках и она соответствует ДТ в эндотелиальных прогениторных клетках. Это позволяет рассматривать ДТ как генетический биомаркер старения сосудистой стенки. Длина, скорость укорочения теломер, АТ - генетически детерминированные параметры [8], однако их изменение происходит и под влиянием в том числе внешних факторов [9].

В последние годы в мировой литературе встречаются научные работы, позволяющие судить о связи укорочения теломер с развитием ССЗ при наличии СД 2 [10]. Так, более короткие теломеры были выявлены у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) в сравнении со здоровыми пациентами, но еще более низкая ДТ наблюдались при наличии СД 2 [11]. Однако до сих пор неизвестно, с чем первоначально связано изменение артериальной стенки у пациентов с СД 2: с воздействием диабета или с запрограммированными патологическими процессами на молекулярном и клеточном уровнях. Вполне вероятно, что укорочение ДТ, приводящее к уменьшению количества ЭПГ, участвующих в репарации повреждений эндотелия, приводит к нарушению тканевого гомеостаза, в том числе к эндотелиальной дисфункции. При этом более длинные теломеры способствуют улучшенной и ускоренной репарации эндотелия, нивелируя таким путем последствия хронической гипергликемии и ИР при СД 2. Дальнейшее изучение роли диабета в развитии изменений стенки артерий и их ассоциации с ДТ и АТ представляет явный научный интерес.

Важный нерешенный вопрос - что в большей степени связано с ускоренными изменениями сосудов при нарушениях углеводного обмена -репликативное клеточное старение или воздействие гипергликемии и ИР? Известно, что увеличение жесткости артерий происходит даже на начальных стадиях нарушения углеводного обмена, когда ИР еще не сопровождается повышенным содержанием глюкозы крови [12]. Вероятно, гиперинсулинемия, свойственная ИР, может сенсибилизировать гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов, приводя к патологическому сосудистому ремоделированию, развитию атеросклероза и ускоренным сосудистым изменениям. Но механизм этих взаимосвязей до конца не ясен.

Особенно важным и малоизученным представляется вопрос о взаимосвязи ИР и биологии теломер. ИР, связанная с выраженностью процессов хронического воспаления, приводит к укорочению теломер в стволовых клетках и последующему снижению их функциональности. Об этом свидетельствуют немногочисленные исследования, демонстрирующие высокую корреляцию скорости укорочения теломер и степени ИР [2, 13]. С другой стороны, сама по себе ИР является результатом нарушения процессов дифференцировки мезенхимальных прогениторных клеток в зрелые клетки адипоцитов при исходно короткой ДТ. Связь ИР, изменений сосудистой стенки и маркеров репликативного клеточного старения изучалась в немногочисленных клинических исследованиях и представляет научный интерес.

Существенную роль в развитии инволютивных изменений сосудистой стенки играет не только гипергликемия, но и накопление КПГ, которые в большей степени, чем хроническая гипергликемия, способствуют активации окислительного стресса и дисфункции эндотелия [14]. В результате накопления КПГ вследствие повышения уровня метаболитов глюкозы - гликотоксинов происходит снижение эластичности артерий и увеличение жесткости сосудистой стенки. Дальнейшее изучение роли гликотоксинов в развитии изменений стенки сосудов при СД 2 и ИР, особенно их взаимосвязи с биологией теломер, вызывает безусловный интерес.

В последние годы в мировой научной литературе большой интерес вызывает изучение влияния дефицита витамина D на риск развития и прогноз многих хронических неинфекционных заболеваний. Так выявлено, что Витамин D3 играет основополагающую роль в поддержании иммунного гомеостаза, важен в полиморфизме ферментов, участвующих в патогенезе хронических воспалительных заболеваний. Новые данные демонстрируют роль витамина D не только в регуляции уровня кальция, но и в нивелировании хронического системного воспаления, улучшения инсулиночувствительности тканей к инсулину, снижению риска развития СД 2, ожирения и аутоиммунной деструкции в-клеток поджелудочной железы, некоторых кардиометаболических

факторов риска и ССЗ [15]. Изучение роли витамина D в развитии изменений стенки магистральных артерий при СД 2 и ИР, и их взаимосвязи с биологией теломер, представляется довольно актуальным.

В поисках возможностей замедления возрастных изменений артериальной стенки ученые устремились к изучению возможности влияния на маркеры клеточного старения - в основном, на модуляцию АТ. В некоторых экспериментальных работах изучались возможности изменения образа жизни [16], специфических стимуляторов теломеразы [17]. В этом отношении довольно перспективным является использование лекарственных препаратов с доказанным плейотропным действием на метаболические механизмы старения клеток и тканей при ИР и СД 2: бигуанидов и инкретинов.

Роль медикаментозной коррекции ИР в профилактике старения была продемонстрирована в работе Bogacka I. [18], где было установлено, что репарация митохондрий происходит в ответ не только на ограничение калорийности питания, но и в ответ на прием метформина - препарата, снижающего ИР. Метформин является препаратом первой линии в лечении СД 2 и в его профилактике. Последние исследования in vitro показывают, что отчасти этот положительный эффект может быть связан с поддержанием ДТ [19]. Одним из основных предположений является гипотеза о том, что бигуаниды, в частности метформин, способны усиливать АТ, однако клинические исследования, причастные к решению этого вопроса, малочисленны. Например, в работе Cantrell L. Доказана связь терапии метформином с более высокой АТ и более длинной ДТ [20].

Перспективным методом профилактики сосудистого старения у пациентов с СД 2 может быть коррекция углеводного обмена с помощью препаратов нового поколения - ингибиторов фермента дипептилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Вилдаглиптин является наиболее изученным препаратом этой группы с доказанной высокой эффективностью и продления периода присутствия эндогенных инкретинов в плазме. Вилдаглиптин улучшает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает повышенную секрецию

глюкагона, подавляя глюконеогенез в печени, уменьшая ИР. В работе Zografou I. показано уникальное протективное воздействие вилдаглиптина на артериальную стенку, его роль в профилактике атеросклероза сосудов и снижении степени хронического воспаления [21]. Можно предположить, что снижение ИР с помощью терапии метформином, с одной стороны, и коррекция хронической гипергликемии с помощью терапии вилдаглиптином, с другой стороны, приводит к усилению АТ, предотвращая форсированное укорочение ДТ. К сожалению, исследований по данной проблеме нами не найдено.

Современные данные подтверждают связь биомаркеров репликативного клеточного старения с изменениями стенки артерий и риском развития ССЗ. У лиц с короткими теломерами риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) значимо выше, чем у людей с более длинной ДТ [22]. У лиц с ранним развитием ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) (до 45 лет) выявлены более короткие теломеры [23], так же как у пациентов с атеросклерозом сосудов сердца [24]. По некоторым данным, АТ является гораздо более чувствительным маркером риска развития ССЗ, чем ДТ. Однако механизм этих взаимосвязей при наличии ИР и СД 2 до конца не ясен и недостаточно изучен.

Таким образом, современная клиническая медицина нуждается в новых подходах, расширяющих понимание роли ИР и СД 2 в изменении параметров репликативного клеточного старения и морфофункционального состояния сосудистой стенки. Поскольку ИР является важным фактором в развитии возрастных изменений артериальной стенки и возраст-ассоциированных инверсий ДТ и АТ, именно она является достойной мишенью для возможных терапевтических воздействий.

Цель исследования

комплексное изучение связи состояния углеводного обмена, сосудистой стенки, маркеров репликативного клеточного старения у лиц с различной чувствительностью к инсулину, определение новых возможностей профилактики изменений артериальной стенки у лиц с СД 2 типа.

Задачи исследования

1. Изучить связь параметров морфофункционального состояния магистральных артерий, характеризующих артериальную жесткость и субклинический атеросклероз (СРПВ, ЭЗВД, ТКИМ, кол-во АСБ), с показателями углеводного обмена у лиц с различной инсулиночувствительностью.

2. Изучить связь параметров углеводного обмена с длиной теломер и активностью теломеразы у лиц с различной инсулиночувствительностью.

3. Изучить связь параметров морфофункционального состояния магистральных артерий, характеризующих артериальную жесткость и субклинический атеросклероз с длиной теломер и активностью теломеразы у лиц с различной инсулиночувствительностью.

4. Изучить связь между уровнем гликотоксинов, с параметрами морфофункционального состояния магистральных артерий и длиной теломер, активностью теломеразы у лиц с различной инсулиночувствительностью.

5. Исследовать связь показателей окислительного стресса и хронического воспаления с параметрами морфофункционального состояния магистральных артерий и длиной теломер, активностью теломеразы у лиц с различной инсулиночувствительностью.

6. Изучить связь уровня витамина D с параметрами морфофункционального состояния магистральных артерий с длиной теломер, активностью теломеразы у лиц с различной инсулиночувствительностью.

7. Изучить влияние монотерапии метформином и комбинированной сахароснижающей терапии (метформин и вилдаглиптин) в течение 12 месяцев на жесткость и атеросклеротические изменения магистральных артерий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

8. Определить предикторы смертности от всех причин и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, сердечнососудистая смертность, реваскуляризация миокарда и периферических артерий) у лиц с различной инсулиночувствительностью по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение морфофункционального состояния сосудистой стенки у пациентов с различной инсулиночувствительностью. При этом в числе первых была изучена роль биологии теломер в развитии морфофункциональных изменений сосудистой стенки у пациентов с различной инсулиночувствительностью.

Впервые доказано, что морфофункциональные изменения артериальной стенки, выраженность степени хронического воспаления и окислительного стресса наименьшие у лиц с ИР, «длинными» теломерами и «низкой» АТ и сравнимы с данными показателями лиц без ИР.

Впервые определена независимая взаимосвязь активности теломеразы с жесткостью артериальной стенки.

Впервые изучена взаимосвязь уровня гликотоксинов с морфофункциональным состоянием магистральных артерий, длиной теломер и активностью теломеразы у пациентов с различной инсулиночувствительностью.

Впервые была изучена взаимосвязь недостаточности и дефицита витамина D3 с морфофункциональным состоянием магистральных артерий, длиной теломер и активностью теломеразы у пациентов с различной инсулиночувствительностью.

Впервые было изучено влияние монотерапии метформином и комбинированной сахароснижающей терапии (метформин и вилдаглиптин) на активность теломеразы и морфофункциональное состояние сосудистой стенки. Впервые в рандомизированном интервенционном исследовании был показан новый дополнительный плейотропный эффект комбинации двух сахароснижающих препаратов - вилдаглиптина и метформина - повышение активности теломеразы.

Впервые был проведен анализ выживаемости пациентов с различной инсулиночувствительностью в зависимости от биологии теломер и от морфофункционального состояния стенки артерий. Установлен независимый предиктор общей смертности и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий - повышение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) более 0,9 мм.

Теоретическая значимость исследования

Теоретическая значимость заботы заключается:

• В установлении различий в панелях факторов риска, связанных с изменениями артериальной стенки при различной инсулиночувствительности. В частности, показано, что увеличение ИР на 1 ранг увеличивает риск нарастания скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), ТКИМ и количества атеросклеротических бляшек на 88%, в 2,8 раза и в 2,5 раза соответственно.

• В определении роли длины теломер лейкоцитов в развитии изменений артериальной стенки по мере усиления инсулинорезистентности: повышение риска развития атеросклероза и артериосклероза при длине теломер

лейкоцитов <9,52 и нивелирование влияния метаболических факторов риска на артериальную стенку при длине теломер лейкоцитов >10,75.

• В выявлении общих факторов риска репликативного клеточного и сосудистого старения, к числу которых можно отнести инсулинорезистентность и повышенные уровни гомоцистеина и фактора Виллебранда.

• В обнаружении защитной роли витамина D в отношении морфофункциональных изменений артериальной стенки и активности теломеразы.

• В выявлении в ходе рандомизированного интервенционного исследования нового дополнительного влияния комбинации сахароснижающих препаратов (метформин и вилдаглиптин) - способности активировать фермент теломеразу.

Практическая значимость исследования

• Работа является отражением новых, трансляционных подходов в профилактической эндокринологии. Дополняет и развивает концепцию ускоренного сосудистого старения при ИР и СД 2, определяет как основные факторы риска, так и факторы «анти-риска» метаболически-зависимых изменений стенки магистральных артерий.

• Расширяет представления об ИР и создает предпосылки для создания новой концепции снижения риска развития СД 2 и его осложнений, основанной на улучшении процессов репарации и защиты стенки сосудов.

• Устанавливает новые мишени терапевтического влияния для максимально эффективной профилактики форсированного сосудистого старения как при наличии ИР, так и при СД 2.

• Позволяет выделить среди пациентов с СД 2 группу лиц, нуждающихся в более агрессивном контроле углеводного обмена и определить

новые мишени терапевтического воздействия для предупреждения ранних, ускоренных морфофункциональных изменений стенки артерий и раннего развития ССЗ у пациентов с ИР и СД 2.

• Демонстрирует новые плейотропные положительные эффекты отдельных сахароснижающих препаратов, что может послужить предпосылкой для расширения показаний к их применению. Помогает разработать принципы индивидуальной профилактики ССЗ у лиц с различной степенью нарушений углеводного обмена и СД 2.

• Определяет новые предикторы общей смертности и сердечнососудистых событий в виде степени ИР, дефицита витамина D, наличия «очень коротких» теломер и утолщения КИМ более 0,9 мм.

• Создает обоснованные условия для дальнейших более масштабных исследований, по исследованию процессов старения стенки сосудов при различных нарушениях углеводного обмена.

Методология и методы исследования

В исследование были включены 305 пациентов, которые обратились в Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «ГНИЦ ПМ» Минздрава России) с июня по октябрь 2012 г.

Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ «ГНИЦ ПМ» Минздрава России (Протокол заседания НЭК № 08-08/12 от 18.09.2012 г). Все пациенты лично подписали листок информированного согласия на участие в исследовании.

1 этап - скрининг.

На визите скрининга определялось соответствие пациента критериям включения/исключения, пациентом подписывалась форма информированного

согласия, после чего пациент включался в исследование. На данном этапе было обследовано 450 человек.

2 этап (одномоментное исследование) - изучение взаимосвязи возраст-ассоциированного морфофункционального состояния сосудистой стенки с ДТ, АТ при различной инсулиночувствительности.

На данном этапе проводились лабораторные и инструментальные методы исследования, изучение морфофункционального состояния сосудистой стенки. ДТ в лейкоцитах и АТ в мононуклеарах определялись с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

3 этап (проспективное исследование) - изучение влияния монотерапии метформином и комбинированной сахароснижающей терапии (метформин и вилдаглиптин) в течение 12 месяцев на артериальную жесткость, ультразвуковые признаки атеросклеротического поражения сонных артерий и АТ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

На данном этапе оценивалось влияние различной сахароснижающей терапии у 50 пациентов с СД 2. 25 человек были рандомизированы в группу метформина (п=25) и 25 человек были рандомизированы в группу комбинированного лечения метформином и вилдаглиптином (п=25). В первой группе метформин назначался в стартовой дозе 2000 мг в сутки. Пациенты второй группы получали комбинированный препарат метформина и вилдаглиптина в дозе 100/2000 мг в сутки. Со всеми пациентами была проведена консультативная беседа по оптимизации диеты и приведены примеры аэробных физических упражнений. Через 12 месяцев наблюдения всем участникам исследования был выполнен анализ изучаемых показателей: АТ, биохимические параметры, показатели артериальной стенки методами, описанными далее.

4 этап (проспективное наблюдение) - изучение предикторов смертности от всех причин и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

На данном этапе было проведено проспективное наблюдение в течение 5 лет (Me 5,8 лет) с учетом всех случаев смерти от любой причины и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство, хирургическое вмешательство на брахиоцефальных артериях, артериях нижних конечностей, госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, артериальная гипертония (АГ)). Исходы регистрировали посредством визита пациента или его родственников, изучения и анализа медицинской документации, подтверждающей состоявшееся неблагоприятное событие или смерть.

Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета статистических программ SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Положения, выносимые на защиту

1. Изучаемые изменения сосудистой стенки (увеличение СРПВ, утолщение КИМ, появление АСБ, увеличение ЦАД) являются метаболически-ассоциированными, зависят от степени ИР и ухудшаются по мере ее усугубления.

2. Биомеркеры репликативного клеточного старения (ДТ и АТ) являются метаболически-зависимыми и снижаются по мере усугубления ИР и выраженности нарушений углеводного обмена.

3. Процессы атеросклероза и артериосклероза при ИР и СД 2 зависят от биологии теломер (ДТ и АТ), их выраженность увеличивается по мере повышения степени ИР. Самые неблагоприятные показатели ремоделирования стенки артерий выявляются при сочетании СД 2, «короткой» ДТ и «низкой» АТ.

4. Наличие «длинных» теломер и «высокой» АТ является протективным фактором для стенки артерий как при ИР, так и при СД 2.

5. Содержание гликотоксинов увеличивается по мере нарастания инсулинорезистентности и гипергликемии и зависит от параметров углеводного обмена (индекс HOMA-IR, уровень глюкозы и гликированного гемоглобина). Не выявлена связь гликотоксинов с ДТ и АТ.

6. Выраженность процессов хронического воспаления и окислительного стресса связана с процессами укорочения ДТ и снижения АТ.

7. Взаимосвязь окислительного стресса и атеросклероза ослабевает по мере роста ИР, а взаимосвязь хронического воспаления и артериосклероза возрастает по мере усиления ИР и особенно выражена при СД 2.

8. Дефицит витамина D ассоциирован с нарушениями углеводного обмена и определяет наличие артериосклероза при ИР.

9. Комбинированная терапия с применением вилдаглиптина и метформина оказывает независимое от сахароснижающего положительное влияние на жесткость артериальной стенки и привела к повышению АТ.

10. Наличие атеросклероза (утолщение КИМ более 0,9 мм) является независимым предиктором смерти от всех причин и неблагоприятных сердечнососудистых событий в ближайшие 5 лет.

Апробация материалов диссертации

Результаты работы доложены на следующих конференциях:

• VI Всероссийский диабетологический конгресс, Россия, Москва 19-22 мая 2013 г.

• ARTERY 13. Великобритания, Лондон. 17-19 октября 2013 г.

• AHA scientific sessions 2013. США, Даллас. 16 ноября 2013 - 20 ноября 2018 г.

• II Всероссийский конгресс «Инновационные технологии в эндокринологии». Россия, Москва. 25-28 мая 2014 г.

• EuroPRevent. Нидерланды, Амстердам. 8-10 мая 2014 г.

• Научно-практическая конференция с международным участием «Профилактика». Россия, Москва. 11 июня 2014 г.

• European Congress of Cardiology. Испания, Барселона. 30 августа -3 сентября 2014 г.

• 50th EASD Annual Meeting. Австрия, Вена 15-19 сентября 2014 г.

• The Ageing Summit. Великобритания, Лондон. 10-12 февраля 2015

г.

• Научно-практическая конференция с международным участием «Профилактика 2015». Россия, Москва. 11 июня 2015 г.

• European society of cardiology congress. Великобритания, Лондон.

28 августа - 2 сентября 2015 г.

• AHA scientific sessions. США, Орландо. 7-11 ноября 2015 г.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Дудинская Екатерина Наильевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами, 2013: Доклад о состоянии здравоохранения в мире. / ВОЗ. 2013. - 205 с. ISBN: 978 92 4 156459 5

2. Gardner, J.P. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition / J.P. Gardner, S. Li, S.R. Srinivasan et al // Circulation. - 2005. -Vol. 111(17). -P.2171-21717. doi: 10.1161/01.CIR.0000163550.70487.0

3. Capri, M. The genetics of human longevity / M. Capri, S. Salvioli, F. Sevini et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - Vol.1067. - P.252-263. doi: 10.1196/annals.1354.033

4. Facchini, F.S. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases / F.S. Facchini, N. Hua, F. Abbasi et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86(8). - P. 3574-3578. doi: 10.1210/jcem.86.8.7763.

5. Nilsson, P.M. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention / P. Nilsson, P. Boutouyrie, P. Cunha et al. // J Hypertens. - 2013. - Vol. 31(8). - P.1517-1526. doi: 10.1097/HJH.0b013e328361e4b

6. Baron, A.D. Insulin resistance and vascular function / A.D. Baron // J Diabetes Complications. - 2002. - Vol. 16(1). - P. 92-102. doi: 10.1016/s1056-8727(01)00209-4

7. Samani, N.J. Telomere shortening in atherosclerosis / N.J. Samani, R. Boultby, R. Butler et al. // Lancet. - 2001. - Vol. 358(9280). - P. 472-3. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05633-1

8. Blackburn, E.H. Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging / E.H. Blackburn, C.W. Greider, J.W.Szostak // Nat Med. - 2006. - Vol. 12(10). - P.1133-8. doi: 10.1038/nm1006-1133

9. Okuda, K. Telomere attrition of the human abdominal aorta: relationships with age and atherosclerosis / K. Okuda, M.Y. Khan, J. Skurnick et al. // Atherosclerosis. - 2000.

- Vol. 152(2). - P.391-8. doi: 10.1016/s0021-9150(99)00482-

10. Mulder, H. Is shortening of telomeres the missing link between aging and the Type 2 Diabetes epidemic? / H. Mulder // Aging. - 2010. - Vol. 2(10). - P.634-636. doi: 10.18632/aging. 100224. PMID: 21076183

11. Shah, AS. Influence of duration of diabetes, glycemic control, and traditional cardiovascular risk factors on early atherosclerotic vascular changes in adolescents and young adults with type 2 diabetes mellitus / A.S. Shah, L.M., Dolan, T.R. Kimball et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94(10). - P. 3740-3745. doi: 10.1210/jc.2008-2039

12. Sengstock, D.M. Arterial stiffness is related to insulin resistance in nondiabetic hypertensive older adults / D.M. Sengstock, P.V. Vaitkevicius, M.A. Supiano. // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90(5). - P.2823-7. doi: 10.1210/jc.2004-1686

13. Aviv, A. Menopause modifies the association of leukocyte telomere length with insulin resistance and inflammation / A. Aviv, A. Valdes, J.P. Gardner et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - Vol. 91(2). - P.635-40. doi: 10.1210/jc.2005-1814.

14. Sell, D.R. Molecular basis of arterial stiffening: role of glycation - a mini-review / D.R. Sell, V.M. Monnier // Gerontology. - 2012. - Vol. 58(3). - P.227-37. doi: 10.1159/000334668

15. Wimalawansa, SJ. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome / S.J. Wimalawansa // J Steroid Biochem Mol Biol. -2018. - Vol. 175. - P. 177-189. doi: 10.1016/jjsbmb.2016.09.017

16. Boccardi, V. Mediterranean diet, telomere maintenance and health status among elderly / V. Boccardi, A. Esposito, M.R. Rizzo, et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(4).

- P.e62781. doi: 10.1371/journal.pone.0062781

17. Bernardes, de Jesus B. Potential of telomerase activation in extending health span and longevity / de Jesus B. Bernardes, M.A. Blasco // Curr Opin Cell Biol. - 2012. -Vol. 24(6). - P.739-43. doi: 10.1016/j.ceb.2012.09.004

18. Bogacka, I. Pioglitazone induces mitochondrial biogenesis in human subcutaneous adipose tissue in vivo / I. Bogacka, H. Xie, G.A. Bray et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54(5). - P. 1392-9. doi: 10.2337/diabetes.54.5.1392

19. Carmona, J.J. Biology of Healthy Aging and Longevity / J.J. Carmona, S. Michan // Rev Invest Clin. - 2016. - Vol. 68(1). - P. 7-16.

20. Cantrell, L.A. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation—implications for a novel treatment strategy / L.A. Cantrell, C. Zhou, A. Mendivil et al. // Gynecol Oncol. - 2010. - Vol. 116(1). - P.92-8. doi: 10.1016/j .ygyno.2009.09.024

21. Zografou, I. Effect of vildagliptin on hsCRP and arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus / I. Zografou, C. Sampanis, E. Gkaliagkousi et al. // Hormones. - 2015. - Vol. 14(1). - P.118-25. doi: 10.14310/horm.2002.1512

22. Brouilette, S.W. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study / S.W. Brouilette, J.S. Moore, A.D. McMahon et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 369(9556). - P.107-14. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60071-3

23. Cinegaglia, N. Shortening telomere is associated with subclinical atherosclerosis biomarker in omnivorous but not in vegetarian healthy men / N. Cinegaglia, L. Antoniazzi, D. et al. // Aging. - 2019. - Vol. 11(14). - P.5070-5080. doi: 10.18632/aging. 10209

24. Nzietchueng, R. Telomere length in vascular tissues from patients with atherosclerotic disease / R. Nzietchueng, M. Elfarra, J. Nloga et al. // J Nutr Health Aging. - 2011. - Vol. 15(2). - P.153-6. doi: 10.1007/s12603-011-0029-1.

25. Humphreys, MH. The brain splits obesity and hypertension / M.H.Humphreys // Nat Med. - 2011. - Vol. 17(7). - P.782-3. doi: 10.1038/nm0711-782

26. Kahn, S.E. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes /

5.E. Kahn, R.L. Hull, K.M. Utzschneider // Nature. - 2006. - Vol. 444(7121). - P.840-

6. doi: 10.1038/nature05482

27. Van Gaal, L.F. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease / L.F. Van Gaal, I.L. Mertens, C.E. De Block // Nature. - 2006. - Vol. 444(7121). - P. 875-80. doi: 10.1038/nature05487

28. Semenkovich, C.F. Insulin resistance and atherosclerosis / C.F.Semenkovich // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116(7). - P.1813-22. doi: 10.1172/JCI29024

29. Friedman, J.M. A war on obesity, not the obese / J.M. Friedman // Science. - 2003. - Vol. 299(5608). - P. 856-8. doi: 10.1126/science.1079856

30. Ogden, C.L. The epidemiology of obesity / C.L. Ogden, S.Z. Yanovski, M.D. Carroll et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132(6). - P.2087-102. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.052

31. Duvnjak, L. The metabolic syndrome - an ongoing story / L. Duvnjak, M. Duvnjak // J Physiol Pharmacol. - 2009. - Vol. 60. - Suppl 7. - P.19-24

32. Gaddam, K.K. Metabolic syndrome and heart failure--the risk, paradox, and treatment / K.K. Gaddam, H.O. Ventura, C.J. Lavie // Curr Hypertens Rep. - 2011. -Vol. 13(2). - P.142-8. doi: 10.1007/s11906-011-0179-x

33. Brunner, E.J. Adiposity, obesity, and arterial aging: longitudinal study of aortic stiffness in the Whitehall II cohort / E.J. Brunner, M.J. Shipley, S. Ahmadi-Abhari et al. // Hypertension. - 2015. - Vol. 66(2). - P. 294-300. doi: 10.1161/Hypertensionaha. 115.05494

34. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X). - P. an expanded definition / G.M. Reaven // Annu Rev Med. - 1993. - Vol. 44.- P.121-31. doi: 10.1146/annurev.me.44.020193.001005

35. Dominguez, L.J. The biology of the metabolic syndrome and aging / L.J. Dominguez, M. Barbagallo // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2016. - Vol. 19(1). -P. 5-11. doi: I0.1097/Mc0.0000000000000243

36. Никонова, Т.В. Функциональная активность ß-клетки периферическая инсулинорезистентность у пациентов с различными вариантами дебюта сахарного диабета / Т.В. Никонова, Е.В. Пекарева, И.И. Дедов // Сахарный диабет. - 2012. -№ 15(3). - С.24-26. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6082

37. Демидова, Т. Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа / Т.Ю. Демидова // Фарматека: медицинский журнал. Руководства и рекомендации для семейных и терапевтов. - 2010. - № 16. - С. 18-24

38. Гарднер, Д. Базисная и клиническая эндокринология. Книга 1 / Д. Гарднер, Д. Шобек Д. / Пер. с англ. - М.: Издательство Бином, - 2010. - 464 стр.

39. Балаболкин, М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2 / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. - 2002. - № 5(1). - С. 12-20. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5848

40. Бойцов, С.А. Инсулинорезистентность: благо или зло? Механизмы развития и связь с возраст-ассоциированными изменениями сосудов / С.А. Бойцов, И.Д. Стражеско, Д.У. Акашева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2013. - № 12(4). - С. 91-97.https://doi.org/10.15829/1728-8800-2013-4-91-97

41. Дедов, И.И. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой // М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», - 2011. - 808 стр

42. Шестакова, М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Сахарный диабет. - 2002. - № 04(10). - С.523-527

43. Szoke, E. Effect of aging on glucose homeostasis: accelerated deterioration of beta-cell function in individuals with impaired glucose tolerance / E. Szoke, M.Z. Shrayyef, S. Messing et al. // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31(3). - P.539-43. doi: 10.2337/dc07-1443

44. Guize, L. All-cause mortality associated with specific combinations of the metabolic syndrome according to recent definitions / L. Guize, F. Thomas, B. Pannier et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30(9). - P. 2381-7. doi: 10.2337/dc07-0186

45. Zambon, S. Metabolic syndrome and all-cause and cardiovascular mortality in an Italian elderly population: the Progetto Veneto Anziani (Pro.V.A.) Study / S. Zambon, S. Zanoni, G. Romanato et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32(1). - P.153-9. doi: 10.2337/dc08-1256.

46. Nunn, A.V. Lifestyle-induced metabolic inflexibility and accelerated ageing syndrome: insulin resistance, friend or foe? / A.V. Nunn, J.D. Bell, G.W. Guy // Nutr Metab (Lond). - 2009. - Vol. 6. - P.16. doi: 10.1186/1743-7075-6-16

47. Haffner, S. Epidemic obesity and the metabolic syndrome / S. Haffner, H. Taegtmeyer // Circulation. - 2003. - Vol. 108(13). - P. 1541-5. doi: 10.1161/01.CIR.0000088845.17586.EC.

48. Kenyon, C.J. The genetics of ageing / C.J. Kenyon // Nature. - 2010. - Vol. 464(7288). - P. 504-12. doi: 10.1038/nature08980.

49. Стражеско, И. Д. Старение сосудов: основные признаки и механизмы / И. Д. Стражеско, Д. У. Акашева, Е. Н. Дудинская и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Vol. 11(4). - P. 93-100

50. Baños, G. Insulin resistance and the metabolic syndrome. In: Yao EB, editor. Insulin Resistance: New Research / G. Baños, M. El Hafidi, I. Pérez-Torres et al // USA: Nova Biomedical Books Publishers. - 2009. - P. 49-97.

51. Guarner-Lans, V. Relation of aging and sex hormones to metabolic syndrome and cardiovascular disease / V. Guarner-Lans, M.E. Rubio-Ruiz, I. Pérez-Torres et al. // Exp Gerontol. - 2011. - Vol. 46(7). - P. 517-23. doi: 10.1016/j.exger.2011.02.007

52. Fadini, G.P. At the crossroads of longevity and metabolism: the metabolic syndrome and lifespan determinant pathways / G.P. Fadini, G. Ceolotto, E. Pagnin et al. // Aging Cell. - 2011. - Vol. 10(1). - P. 10-7. doi: 10.1111/j.1474-9726.2010.00642.x

53. Ren, J. Mitochondrial biogenesis in the metabolic syndrome and cardiovascular disease / J. Ren, L. Pulakat, A. Whaley-Connell et al. // J Mol Med (Berl). - 2010. -Vol. 88(10). - P. 993-1001. doi: 10.1007/s00109-010-0663-9

54. Szosland, K. Insulin resistance - "the good or the bad and ugly" / K. Szosland, A. Lewinski // Neuro Endocrinol Lett. - 2018. - Vol. 39(5). - P. 355-362

55. Andres, R. Aging and diabetes / R.Andres // Med Clin North Am. - 1971. - Vol. 55(4). - P. 835-46. doi: 10.1016/s0025-7125(16)32479-8

56. Maneatis, T. Effect of age on plasma glucose and insulin responses to a test mixed meal / T. Maneatis, R. Condie, G. Reaven // J Am Geriatr Soc. - 1982. - Vol. 30(3). -P. 178-82. doi: 10.1111/j.1532-5415.1982.tb01301.x

57. Shimokata, H. Age as independent determinant of glucose tolerance / H. Shimokata, D.C. Muller, J.L. Fleg et al. // Diabetes. - 1991. - Vol. 40(1). - P. 44-51. doi: 10.2337/diab.40.1.44.

58. Seals, D.R. Glucose tolerance in young and older athletes and sedentary men / D.R. Seals, J.M. Hagberg, W.K. Allen et al. // J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. - 1984. - Vol. 56(6). - P. 1521-5. doi: 10.1152/jappl.1984.56.6.1521

59. Szoke, E. Effect of aging on glucose homeostasis: accelerated deterioration of beta-cell function in individuals with impaired glucose tolerance / E. Szoke, M.Z. Shrayyef, S. Messing et al. // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31(3). - P. 539-43. doi: 10.2337/dc07-1443

60. Imbeault, P. Aging per se does not influence glucose homeostasis: in vivo and in vitro evidence / P. Imbeault, J.B. Prins, M. Stolic et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(2). - P. 480-4. doi: 10.2337/diacare.26.2.480

61. Iozzo, P. Independent influence of age on basal insulin secretion in nondiabetic humans. European Group for the Study of Insulin Resistance / P. Iozzo, H. BeckNielsen, M. Laakso et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. - Vol. 84(3). - P. 863-8. doi: 10.1210/jcem.84.3.5542

62. Sinclair, A.J. Diabetes in Old Age, Second Edition / A. J. Sinclair, P. Finucane // Print ISBN:9780471490104 / Online ISBN:9780470842324. - 2001. - John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/0470842326

63. Шестакова, М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники и лечения / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 1999. - № 2(4). - С. 2122. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6128

64. Paolisso, G. Low insulin resistance and preserved beta-cell function contribute to human longevity but are not associated with TH-INS genes / G. Paolisso, M. Barbieri, M.R. Rizzo et al. // Exp Gerontol. - 2001. - Vol. 37(1). - P. 149-56. doi: 10.1016/s0531-5565(01)00148-6

65. Barbieri, M. Age-related insulin resistance: is it an obligatory finding? The lesson from healthy centenarians / M. Barbieri, M.R. Rizzo, D. Manzella et al. // Diabetes Metab Res Rev. - 2001. - Vol. 17(1). - P. 19-26. doi: 10.1002/dmrr.178

66. Death, A.K. High glucose alters matrix metalloproteinase expression in two key vascular cells: potential impact on atherosclerosis in diabetes / A.K. Death, E.J. Fisher, K.C. McGrath et al. // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 168(2). - P. 263-9. doi: 10.1016/s0021-9150(03)00140-0

67. Deen, W.M. What determines glomerular capillary permeability? / W.M. Deen // J Clin Invest. - 2004. - Vol. 114(10). - P. 1412-4. doi: 10.1172/JCI23577

68. Paneni, F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I / F. Paneni, J.A. Beckman, M.A. Creager et al. // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34(31). - P. 2436-43. doi: 10.1093/eurheartj/eht149

69. Geraldes, P. Activation of protein kinase C isoforms and its impact on diabetic complications / P. Geraldes, G.L.King // Circ Res. - 2010. - Vol. 106(8). - P. 1319-31. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.217117

70. Smith, A.R. Vascular endothelial dysfunction in aging: loss of Akt-dependent endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and partial restoration by (R)-alpha-lipoic acid / A.R. Smith, T.M. Hagen // Biochem Soc Trans. - 2003. - Vol. 31(Pt 6). -P. 1447-9. doi: 10.1042/bst0311447

71. Du, X.L. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site / X.L. Du, D. Edelstein, S. Dimmeler et al. // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108(9). - P. 1341-8. doi: 10.1172/JCI11235

72. DeFronzo, R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture / R.A. DeFronzo // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53(7). - P.1270-87. doi: 10.1007/s00125-010-1684-1

73. Zhang, Y. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, G. Hu, Z. Yuan et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(8). - P. e42551. doi: 10.1371/journal.pone.0042551

74. Dluhy, R.G. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials / R.G. Dluhy, G.T.McMahon // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 358(24). - P. 2630-3. doi: 10.1056/NEJMe0804182

75. Guillausseau, P.J. Intensive glucose control and cardiovascular outcomes / P.J. Guillausseau // Lancet. - 2009. - Vol. 374(9689). - P. 523-4. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61481-1

76. Coletta, D.K. Effect of acute physiological hyperinsulinemia on gene expression in human skeletal muscle in vivo / D.K. Coletta, B. Balas, A.O. Chavez et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 294(5). - P. E910-7. doi: 10.1152/ajpendo.00607.2007

77. Kim, J.A. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms / J.A. Kim, M. Montagnani, K.K. Koh et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113(15). - P.1888-904. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.563213

78. Аметов, A.C. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии Диабетоном MB и метформином / A.C. Аметов // Сахарный диабет. - 2007. - №3. - С. 33-39.

79. Barazzoni, R. Fatty acids acutely enhance insulin-induced oxidative stress and cause insulin resistance by increasing mitochondrial reactive oxygen species (ROS) generation and nuclear factor-кБ inhibitor (iKB)-nuclear factor-кБ (NFkB) activation in rat muscle, in the absence of mitochondrial dysfunction / R. Barazzoni, M. Zanetti, G. Gortan Cappellari et al. // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55(3). - P. 773-82. doi: 10.1007/s00125-011-2396-x.

80. Cersosimo, E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, R.A. DeFronzo // Diabetes Metab Res Rev. -2006. - Vol. 22(6). - P. 423-36. doi: 10.1002/dmrr.634

81. Кочегура, Т.Н. Влияние сопутствующего сахарного диабета 2 типа на количество циркулирующих прогениторных клеток у больных с ишемической кардиомиопатией / Т.Н. Кочегура, Ж.А. Акопян, Г.В. Шаронов и др. // Сахарный диабет. - 2011. - №14(3). - С. 36-43. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6222

82. Fadini, G.P. Significance of endothelial progenitor cells in subjects with diabetes / G.P. Fadini, S. Sartore, C. Agostini et al. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30(5). - P. 1305-13. doi: 10.2337/dc06-2305

83. Дудинская, Е.Н. Роль инсулинорезистентности и ее коррекции в процессах сосудистого старения / Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева, И.Д. Стражеско и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - № 9(2). - С. 163170. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-2-163-170

84. Hughes, T.M. Effects of weight loss and insulin reduction on arterial stiffness in the SAVE trial / T.M. Hughes, A.D. Althouse, N.A. Niemczyk et al. // Cardiovasc Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 114. doi: 10.1186/1475-2840-11-114

85. Bonomini, F. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress / F. Bonomini, L.F. Rodella, R. Rezzani // Aging Dis. - 2015. - Vol. 6(2). - P. 109-20. doi: 10.14336/AD.2014.0305

86. Pak, J.W. Mitochondrial DNA mutations as a fundamental mechanism in physiological declines associated with aging / J.W. Pak, A. Herbst, E. Bua et al. // Aging Cell. - 2003. - Vol. 2(1). - P. 1-7. doi: 10.1046/j.1474-9728.2003.00034.x.

87. Richter, C. Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to ageing / C. Richter // Int J Biochem Cell Biol. - 1995. - Vol. 27(7). - P. 647-53. doi: 10.1016/1357-2725(95)00025-k.

88. Judge, S. Cardiac mitochondrial bioenergetics, oxidative stress, and aging / S. Judge, C. Leeuwenburgh // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292(6). - P. C1983-92. doi: 10.1152/ajpcell.00285.2006.

89. Beckman, K.B. The free radical theory of aging matures / K.B. Beckman, B.N. Ames // Physiol Rev. - 1998. - Vol. 78(2). - P. 547-81. doi: 10.1152/physrev.1998.78.2.547.

90. Cortopassi, G.A. A pattern of accumulation of a somatic deletion of mitochondrial DNA in aging human tissues / G.A. Cortopassi, D. Shibata, N.W. Soong et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - Vol. 89(16). - P. 7370-4. doi: 10.1073/pnas.89.16.7370

91. Shigenaga, M.K. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging / M.K. Shigenaga, T.M. Hagen, B.N. Ames // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Vol. 91(23).

- P. 10771-8. doi: 10.1073/pnas.91.23.10771

92. Lesnefsky, E.J. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia--reperfusion, aging, and heart failure / E.J. Lesnefsky, S. Moghaddas, B. Tandler et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33(6). - P. 1065-89. doi: 10.1006/jmcc.2001.1378

93. Wellen, K.E. Inflammation, stress, and diabetes / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115(5). - P. 1111-9. doi: 10.1172/JCI25102

94. Stocker, R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis / R. Stocker, J.F. Keaney Jr. // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84(4). - P. 1381-478. doi: 10.1152/physrev.00047.2003

95. Mikhed, Y. Mitochondrial Oxidative Stress, Mitochondrial DNA Damage and Their Role in Age-Related Vascular Dysfunction / Y. Mikhed, A. Daiber, S. Steven // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol. 16(7). - P. 15918-53. doi: 10.3390/ijms160715918

96. Busik, J.V. Hyperglycemia-induced reactive oxygen species toxicity to endothelial cells is dependent on paracrine mediators / J.V. Busik, S. Mohr, M.B. Grant // Diabetes.

- 2008. - Vol. 57(7). - P. 1952-65. doi: 10.2337/db07-1520.

97. Furukawa, S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S. Furukawa, T. Fujita, M. Shimabukuro et al. // J Clin Invest. - 2004. -Vol. 114(12). - P. 1752-61. doi: 10.1172/JCI21625

98. Wang, J. Acute exposure to low glucose rapidly induces endothelial dysfunction and mitochondrial oxidative stress: role for AMP kinase / J. Wang, A. Alexanian, R. Ying et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32(3). - P. 712-20. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.227389

99. Higaki, Y. Oxidative stress stimulates skeletal muscle glucose uptake through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway / Y. Higaki, T. Mikami, N. Fujii et al.

// Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 294(5). - P. E889-97. doi: 10.1152/ajpendo.00150.2007

100. Powell, D.J. Ceramide disables 3-phosphoinositide binding to the pleckstrin homology domain of protein kinase B (PKB)/Akt by a PKCzeta-dependent mechanism / D.J. Powell, E. Hajduch, G. Kular et al. // Mol Cell Biol. - 2003. - Vol. 23(21). - P. 7794-808. doi: 10.1128/mcb.23.21.7794-7808.2003

101. Schaffer, S.W. Role of oxidative stress in diabetes-mediated vascular dysfunction: unifying hypothesis of diabetes revisited / S.W. Schaffer, C.J. Jong, M. Mozaffari // Vascul Pharmacol. - 2012. - Vol. 57(5-6). - P. 139-49. doi: 10.1016/j.vph.2012.03.005

102. Campia, U. Human obesity and endothelium-dependent responsiveness / U. Campia, M. Tesauro, C. Cardillo // Br J Pharmacol. - 2012. - Vol. 165(3). - P. 561-73. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01661.x.

103. Tesauro, M. Obesity, blood vessels and metabolic syndrome / M. Tesauro, C. Cardillo // Acta Physiol (Oxf). - 2011. - Vol. 203(1). - P. 279-86. doi: 10.1111/j.1748-1716.2011.02290.x.

104. Stadler, K. Oxidative stress in diabetes / R. Stadler // Adv Exp Med Biol. - 2012. - Vol. 771. - P. 272-87. doi: 10.1007/978-1-4614-5441-0_21.

105. Davi, G. Enhanced lipid peroxidation and platelet activation in the early phase of type 1 diabetes mellitus: role of interleukin-6 and disease duration / G. Davi, F. Chiarelli, F. Santilli, M. Pomilio et al. // Circulation. - 2003. - Vol. 107(25). - P. 3199203. doi: 10.1161/01.CIR.0000074205.17807.D0.

106. Monnier, L. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes / L. Monnier, E. Mas, C. Ginet et al. // JAMA. - 2006. - Vol. 295(14). - P. 1681-7. doi: 10.1001/jama.295.14.1681.

107. Phielix, E. Mitochondrial function and insulin resistance during aging: a minireview. / E. Phielix, J. Szendroedi, M. Roden // Gerontology. - 2011. - Vol. 57(5). - P. 387-96. doi: 10.1159/000317691.

108. Morino, K. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents. / K. Morino, K.F. Petersen, S. Dufour et al. // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115(12). - P. 3587-93. doi: 10.1172/JCI25151

109. Yashin, AI. Aging and Health - A Systems Biology Perspective / AI. Yashin Interdiscipl Top Gerontol // Basel, Karger. - 2015. - Vol. 40. - P. 99-106 (DOI: 10.1159/000364934)

110. Vita, J.A. Brachial artery vasodilator function and systemic inflammation in the Framingham Offspring Study / J.A. Vita, J.F. Keaney Jr, M.G. Larson et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110(23). - P. 3604-9. doi: 10.1161/01.CIR.0000148821.97162.5

111. Soerensen, M. Genetic variation and human longevity / M. Soerensen // Dan Med J. - 2012. - Vol. 59(5). - P. B4454.

112. Bruunsgaard, H. Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and atherosclerosis / H. Bruunsgaard, P. Skinh0j, A.N. Pedersen et al. // Clin Exp Immunol. - 2000. - Vol. 121(2). - P. 255-60. doi: 10.1046/j.1365-2249.2000.01281.x.

113. Wang, J.C. Aging and atherosclerosis: mechanisms, functional consequences, and potential therapeutics for cellular senescence / J.C. Wang, M. Bennett // Circ Res. -2012. - Vol. 111(2). - P. 245-59. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.261388.

114. Браилова, Наталия Васильевна. Взаимосвязь состояния сосудистой стенки, углеводного обмена и биологии теломер: диссертация кандидата медицинских наук: 14.01.02; 14.01.05 Москва 2017.

115. Giacco, F. Oxidative stress and diabetic complications / F. Giacco, M. Brownlee // Circ Res. - 2010. - Vol. 107(9). - P. 1058-70. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223545

116. Стражеско, Ирина Дмитриевна. Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки: взаимосвязь с гормонально - метаболическим статусом и биологией теломер: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.30; 14.01.05 Москва 2019

117. Park, H.S. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6 / H.S. Park, J.Y. Park // Diabetes Res Clin Pract. - 2005. - Vol. 69(1). - P. 29-35. doi: 10.1016/j.diabres.2004.11.007.

118. Weisberg, S.P. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P. Weisberg, D. McCann, M. Desai et al. // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 112(12). - P. 1796-808. doi: 10.1172/JCI19246.

119. Boucher, J. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states / J. Boucher, A. Kleinridders, C.R. Kahn // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2014. - Vol. 6(1). - P. a009191. doi: 10.1101/cshperspect.a009191.

120. Saltiel, A.R. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease / A.R. Saltiel, J.M.Olefsky // J Clin Invest. - 2017. - Vol. 127(1). - P. 1-4. doi: 10.1172/JCI92035.

121. Kwon, H. Adipokines mediate inflammation and insulin resistance / H. Kwon, J.E. Pessin // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol. 4. - P. 71. doi: 10.3389/fendo.2013.00071

122. Himes, R.W. Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model / R.W. Himes, C.W. Smith // FASEB J. - 2010. - Vol. 24(3). - P. 731-9. doi: 10.1096/fj.09-141929

123. Johnson, A.M. The origins and drivers of insulin resistance / A.M. Johnson, J.M. Olefsky // Cell. - 2013. - Vol. 152(4). - P. 673-84. doi: 10.1016/j.cell.2013.01.041

124. Watanabe, Y. Activation and regulation of the pattern recognition receptors in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance / Y. Watanabe, Y. Nagai, K. Takatsu // Nutrients. - 2013. - Vol. 5(9). - P. 3757-78. doi: 10.3390/nu5093757.

125. Holland, W.L. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice / W.L. Holland, B.T. Bikman, L.P. Wang et al. // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121(5). -P. 1858-70. doi: 10.1172/JCI43378

126. Stratford, S. Regulation of insulin action by ceramide: dual mechanisms linking ceramide accumulation to the inhibition of Akt/protein kinase B / S. Stratford, K.L. Hoehn, F. Liu et al. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279(35). - P. 36608-15. doi: 10.1074/jbc.M406499200.

127. Литвинова, Л. С. Патогенез инсулинорезистентности при метаболическом ожирении / Л. С. Литвинова, Е. В. Кириенкова, И. О. Мазунин и др. // Биомедицинская химия. - 2015. - № 61(1). - С. 70-82.

128. Mathisб D. Immunological goings-on in visceral adipose tissue / D. Mathis // Cell Metab. - 2013. - Vol. 17(6). - P. 851-859. doi: 10.1016/j.cmet.2013.05.008.

129. Donath, M.Y. Inflammation in obesity and diabetes: islet dysfunction and therapeutic opportunity / M.Y. Donath, E. Dalmas, N.S. Sauter et al. // Cell Metab. -2013. - Vol. 17(6). - P. 860-872. doi: 10.1016/j.cmet.2013.05.001

130. Xiao, C. Sodium phenylbutyrate, a drug with known capacity to reduce endoplasmic reticulum stress, partially alleviates lipid-induced insulin resistance and beta-cell dysfunction in humans / C. Xiao, A. Giacca, G.F. Lewis // Diabetes. - 2011. -Vol. 60(3). - P. 918-24. doi: 10.2337/db10-1433

131. Kars, M. Tauroursodeoxycholic Acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin sensitivity in obese men and women / M. Kars, L. Yang, M.F. Gregor et al. // Diabetes. - 2010. - Vol. 59(8). - P. 1899-905. doi: 10.2337/db10-0308.

132. Литвинова, Л.С., Затолокин П.А., Позняк Е.В., и др. Патогенез инсулинорезистентности при метаболическом синдроме / Л.С. Литвинова, П.А. Затолокин, Е.В. Позняк и др. // Анналы хирургии. - 2011. № 1. - С. 39-40.

133. Bento6 C.F. Methylglyoxal alters the function and stability of critical components of the protein quality control / C.F. Bento, F. Marques, R. Fernandes et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5(9). - P. e13007. doi: 10.1371/journal.pone.0013007.

134. Rabbani, N. Glycation of LDL by methylglyoxal increases arterial atherogenicity: a possible contributor to increased risk of cardiovascular disease in diabetes / N. Rabbani, L. Godfrey, M. Xue et al. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60(7). - P. 1973-80. doi: 10.2337/db11-0085.

135. Hanssen, N.M. Higher levels of advanced glycation endproducts in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-prone phenotype / N.M. Hanssen, K. Wouters, M.S. Huijberts et al. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35(17). - P. 1137-46. doi: 10.1093/eurheartj/eht402

136. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism / M. Brownlee // Diabetes. - 2005. - Vol. 54(6). - P. 1615-25. doi: 10.2337/diabetes.54.6.1615.

137. Beisswenger, P.J. Alpha-oxoaldehyde metabolism and diabetic complications / P.J. Beisswenger, S.K. Howell, R.G. Nelson et al. // Biochem Soc Trans. - 2003. - Pt. 6. - P. 1358-63. doi: 10.1042/bst0311358.

138. Mukohda, M. Exploring mechanisms of diabetes-related macrovascular complications: role of methylglyoxal, a metabolite of glucose on regulation of vascular contractility / M. Mukohda, M. Okada, Y. Hara et al. // J Pharmacol Sci. - 2012. - Vol. 118(3). - P. 303-10. doi: 10.1254/jphs.11r12cp.

139. Fyhrquis,t F. Telomere length and cardiovascular aging / F. Fyhrquist, O. Saijonmaa // Ann Med. - 2012. - Vol. 44. - Suppl 1. - P. S138-42. doi: 10.3109/07853890.2012.660497.

140. Verhulst, S. A short leucocyte telomere length is associated with development of insulin resistance / S. Verhulst, C. Dalgárd, C. Labat et al. // Diabetologia. - 2016. -Vol. 59(6). - P. 1258-65. doi: 10.1007/s00125-016-3915-6

141. Bodnar, A.G. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells / A.G. Bodnar, M. Ouellette, M. Frolkis // Science. - 1998. - Vol. 279(5349). - P. 349-52. doi: 10.1126/science.279.5349.349

142. Blackburn, E.H. Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging / E.H. Blackburn, C.W. Greider, J.W. Szostak // Nat Med. - 2006. - Vol. 12(10). - P. 1133-8. doi: 10.1038/nm1006-1133.

143. Aix, E. Telomeres and telomerase in heart regeneration / E. Aix, A. Gallinat, I. Flores // Differentiation. - 2018. - Vol. 100. - P. 26-30. doi: 10.1016/j.diff.2018.01.003.

144. Brouilette, S.W. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study / S.W. Brouilette, J.S. Moore, A.D. McMahon and West of Scotland Coronary Prevention Study Group // Lancet. - 2007. - Vol. 369(9556). - P. 107-14. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60071-3

145. Benetos, A. Short telomeres are associated with increased carotid atherosclerosis in hypertensive subjects / A. Benetos, J.P. Gardner, M. Zureik // Hypertension. - 2004. - Vol. 43(2). - P. 182-5. doi: 10.1161/01.HYP.0000113081.42868.f4.

146. Serrano, A.L. Telomeres and cardiovascular disease: does size matter? / A.L. Serrano, V. Andrés // Circ Res. - 2004. - Vol. 94(5). - P. 575-84. doi: 10.1161/01.RES.0000122141.18795.9C.

147. Chow, T.T. Local enrichment of HP1alpha at telomeres alters their structure and regulation of telomere protection / T.T. Chow, X. Shi, J.H. Wei et al. // Nat Commun. -2018. - Vol. 9(1). - P. 3583. doi: 10.1038/s41467-018-05840-y.

148. Zhou, M. Influence of diet on leukocyte telomere length, markers of inflammation and oxidative stress in individuals with varied glucose tolerance: a Chinese population study / M. Zhou, L. Zhu, X. Cu, et al. // Nutr J. - 2016. - Vol. 15. -P. 39. https://doi.org/10.1186/s12937-016-0157-x

149. Demissie, D. Levy, E. J. Benjamin, L. A. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study / D. Demissie, E. J. Levy, L. A. Benjamin // Aging Cell. - 2006. - Vol. 5(4). - P. 32530. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2006.00224.x

150. Fitzpatrick, A.L. Leukocyte telomere length and cardiovascular disease in the cardiovascular health study. / A.L. Fitzpatrick, R.A. Kronmal, J.P. Gardner, B.M. et al.

// American Journal of Epidemiology. - 2007 - Vol. 165(1). - P. 14-21. https://doi.org/10.1093/aje/kwj346

151. Sampson, M.J. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. / M.J. Sampson, M.S. Winterbone, J.C. Hughes et al. // Diabetes Care. -2006. - Vol. 29:283-289

152. Adaikalakoteswari, A. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy. / A. Adaikalakoteswari, M. Balasubramanyam, R. Ravikumar, et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 195(1). - P. 83-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.003.

153. Gardner, J.P. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. / J.P. Gardner, S. Li, S.R. Srinivasan, et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111(17). - P. 2171-7. doi: 10.1161/01.CIR.0000163550.70487.0B

154. Olivieri, F. DNA damage response (DDR) and senescence: shuttled inflamma-miRNAs on the stage of inflamm-aging. / F. Olivieri, M.C. Albertini, M. Orciani et al. Oncotarget. - 2015. - Vol. 6(34). - P. 35509-21. doi: 10.18632/oncotarget.589

155. Valdes, A.M. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. / A.M. Valdes, T. Andrew, J.P. Gardner et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366(9486). - P. 662-4. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66630-5

156. Demissie, S. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. / S. Demissie, D. Levy, E.J. Benjamin, et al. // Aging Cell. - 2006. - Vol. 5: 325-330

157. Al-Attas, O.S. Telomere length in relation to insulin resistance, inflammation and obesity among Arab youth. / O.S. Al-Attas, N. Al-Daghri, A. Bamakhramah et al. // Acta Paediatr. - 2010. - Vol. 99(6). - P. 896-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.01720.x.

158. Hovatta, I. Leukocyte telomere length in the Finnish Diabetes Prevention Study. / I. Hovatta, V.D. de Mello, L. Kananen et al. // PLoS One. -2012. - Vol. 7(4). - P. e34948. doi: 10.1371/journal.pone.0034948

159. Ryan, A.S. Exercise in aging: its important role in mortality, obesity and insulin resistance. / A.S. Ryan, // Aging health. - 2010. - Vol. 6(5). - P. 551-563. doi: 10.2217/ahe.10.46.

160. Palmer, A.K. Cellular Senescence in Type 2 Diabetes: A Therapeutic Opportunity. / A.K. Palmer, T. Tchkonia, N.K. LeBrasseur et al. // Diabetes. - 2015. -Vol. 64(7). - P. 2289-98. doi: 10.2337/db14-1820.

161. Fuentes, E. Mechanisms of chronic state of inflammation as mediators that link obese adipose tissue and metabolic syndrome. / F. Fuentes, G. Vilahur, L. Badimon, I. Palomo. // Mediators Inflamm. - 2013. - P. 136584. doi: 10.1155/2013/136584

162. Testa, R. Leukocyte telomere length is associated with complications of type 2 diabetes mellitus. / R. Testa, F. Olivieri, C. Sirolla, et al. // Diabet Med. - 2011. - Vol. 28(11). - P. 1388-94. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03370.x

163. You, N.C. A prospective study of leukocyte telomere length and risk of type 2 diabetes in postmenopausal women. / N.C. You, B.H. Chen, Y. Song et al. // Diabetes. -2012. - Vol. 61(11). - P. 2998-3004. doi: 10.2337/db12-0241.

164. Hink, U. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. / U. Hink, H. Li, H. Mollnau et al. // Circ Res. - 2001. - Vol.88(2). - P. E14-22. doi: 10.1161/01.res.88.2.e14

165. Baynes, J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. / J.W. Baynes, // Diabetes. - 1991. - Vol. 40(4). - P. 405-12. doi: 10.2337/diab.40.4.405.

166. Salpea, K.D. Telomere length in atherosclerosis and diabetes. / K.D. Salpea, S.E. Humphries.// Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 209(1). - P. 35-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.02

167. Adaikalakoteswari, A. Telomere shortening occurs in Asian Indian Type 2 diabetic patients. / A. Adaikalakoteswari, M. Balasubramanyam, V. Mohan. // Diabet Med. - 2005. - Vol. 22(9). - P. 1151-6. doi: 10.1111/j.1464-5491.2005.01574.x.

168. Литвинова, Л.С. Патогенез инсулинорезистентности при метаболическом ожирении. / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, И.О. Мазунин, М.А. и др. // Биомедицинская химия. - 2015. - № 1(61). - С.70-82.

169. Laimer, M. Telomere length increase after weight loss induced by bariatric surgery: results from a 10-year prospective study. / M. Laimer, A. Melmer, C. Lamina et al. // Int J Obes (Lond). - 2016. - Vol. 40(5). - P. 773-8. doi: 10.1038/ijo.2015.238.

170. Рубцова, М. П. Функции теломеразы: удлинение теломер и не только. / М. П. Рубцова, Д. П. Василькова, А. Н. Малявко и др. // Acta naturae - 2012. - Т.4; № 2(13). - С. 44-61

171. Daubenmier, J. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot study. / J.

Daubenmier, J. Lin, E. Blackburn et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2012. - Vol. 37(7). - P. 917-28. doi: 10.1016/j.psyneuen.2011.10.00

172. Rentoukas, E. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome. / E. Rentoukas, K. Tsarouhas, I. Kaplanis et al. // PLoS One. -2012. - Vol. 7(4). - P. e35739. doi: 10.1371/journal.pone.0035739.

173. Shafi, O. Inverse relationship between Alzheimer's disease and cancer, and other factors contributing to Alzheimer's disease: a systematic review. / O. Shafi // BMC Neurol. -2016. - Vol. 16(1). - P. 236. doi: 10.1186/s12883-016-0765-2

174. Stojanovic, O.I. Association between atherosclerosis and osteoporosis, the role of vitamin D. / O.I. Stojanovic, M. Lazovic, M. Lazovic et al. // Arch Med Sci. - 2011. -Vol. 7(2). - P. 179-88. doi: 1 0.5114/aoms.2011.22066

175. Summerday, N.M. Vitamin D and multiple sclerosis: review of a possible association. / N.M. Summerday, S.J. Brown, D.R. Allington et al. // J Pharm Pract. -2012. - Vol. 25(1). - P. 75-84. doi: 10.1177/0897190011421839 .

176. Szekely, J.I. Effects of vitamin D on immune disorders with special regard to asthma, COPD and autoimmune diseases: a short review. / J.I. Szekely, A. Pataki. // Expert Rev Respir Med. - 2012. - Vol. 6(6). - P. 683-704. doi: 10.1586/ers.12.57

177. Дудинская, Е.Н. Роль витамина D в развитии артериальной гипертензии. / Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2012. - Т. 11. № 4. - C. 93-100.

178. Parker, J. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. / J. Parker, O. Hashmi, D. Dutton et al. // Maturitas. - 2010. - Vol. 65(3). - P. 225-36. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.12.013

179. Yin, K. Vitamin D and inflammatory diseases. / K. Yin,// J Inflamm Res. - 2014. - Vol. 7:69-87. doi: 10.2147/JIR.S63898.

180. Querfeld, U. Vitamin D and inflammation. / U. Querfeld, Agrawal DK. // Pediatr Nephrol. - 2013. - Vol. 8(4). - P. 605-10. doi: 10.1007/s00467-012-2377-4.

181. DeLuca, H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. / H.F. DeLuca // Am J Clin Nutr. - 2004. - Vol. 80(6 Suppl). - P. 1689S-96S. doi: 10.1093/ajcn/80.6.1689S

182. Holick, M.F. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. / M.F. Holick // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116(8). - P. 2062-72. doi: 10.1172/JCI29449.

183. Holick, M.F. Vitamin D deficiency. / M.F. Holick // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 357(3). - P. 266-81. doi: 10.1056/NEJMra070553.

184. Dusso, A.S. Vitamin D. / A.S. Dusso, A.J. Brown, E. Slatopolsky // Am J Physiol Renal Physiol. - 2005. - Vol. 289(1). - P. F8-28. doi: 10.1152/ajprenal.00336.2004.

185. Rosen, C.J. Clinical practice. Vitamin D insufficiency. / C.J. Rosen // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364(3). - P. 248-54. doi: 10.1056/NEJMcp1009570.

186. Liu, L.C. Vitamin D status and outcomes in heart failure patients. / L.C. Liu, A.A. Voors, D.J. van Veldhuisen et al. // Eur J Heart Fail. - 2011. - Vol. 13(6). - P. 619-25. doi: 10.1093/eurjhf/hfr032.

187. Gao, D. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the cytokine-induced secretion of MCP-1 and reduces monocyte recruitment by human preadipocytes. / D. Gao, P. Trayhurn. // Bing C Int J Obes (Lond). 2013. - Vol. 37(3). - P. 357-65. doi: 10.1038/ijo.2012.53

188. Wamberg, L. Investigations of the anti-inflammatory effects of vitamin D in adipose tissue: results from an in vitro study and a randomized controlled trial. / L. Wamberg, K.B. Cullberg, L. Rejnmark et al. // Horm Metab Res. - 2013. - Vol. 45(6). - P. 456-62. doi: 10.1055/s-0032-1331746

189. Griffin, M.D. Dendritic cell modulation by 1alpha,25 dihydroxyvitamin D3 and its analogs: a vitamin D receptor-dependent pathway that promotes a persistent state of

immaturity in vitro and in vivo. / M.D. Griffin, W. Lutz, V.A. Phan et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98(12). - P. 6800-5. doi: 10.1073/pnas.121172198

190. Piemonti, L. Vitamin D3 affects differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. / L. Piemonti, P. Monti, M. Sironi et al. // J Immunol. - 2000. - Vol. 164(9). - P. 4443-51. doi: 10.4049/jimmunol.164.9.4443

191. Takeda, M. Oral administration of an active form of vitamin D3 (calcitriol) decreases atherosclerosis in mice by inducing regulatory T cells and immature dendritic cells with tolerogenic functions / M. Takeda, T. Yamashita, N. Sasaki et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2010. - Vol. 30(12). - P. 2495-503. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.215459

192. Mayne, C.G. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 acts directly on the T lymphocyte vitamin D receptor to inhibit experimental autoimmune encephalomyelitis / C.G. Mayne, J.A. Spanier, L.M. Relland et al. // Eur J Immunol. - 2011. - Vol. 41(3). - P. 822-32. doi: 10.1002/eji.201040632.

193. Jeffery, L.E. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3 / L.E. Jeffery, F. Burke, M. Mura et al. // J Immunol. -2009. - Vol. 183(9). - P. 5458-67. doi: 10.4049/jimmunol.0803217

194. Edfeldt, K. T-cell cytokines differentially control human monocyte antimicrobial responses by regulating vitamin D metabolism / K. Edfeldt, P.T. Liu, R. Chun et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107(52). - P. 22593-8. doi: 10.1073/pnas.1011624108.

195. Timmermans, P.B. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists / P.B. Timmermans // Pharmacol Rev. - 1993. - Vol. 45(2). - P. 205-51.

196. Sowers, J.R. Narrative review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. / J.R. Sowers, A.

Whaley-Connell, M. // Epstein Ann Intern Med. - 2009. - Vol. 150(11). - P. 776-83. doi: 10.7326/0003-4819-150-11-200906020-00005.

197. Bomback, A.S. Interaction of aldosterone and extracellular volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney disease: a narrative review / A.S. Bomback, P.J. // Klemmer Am J Nephrol. - 2009. - Vol. 30(2). - P. 140-6. doi: 10.1159/000209744

198. Griendling, K.K. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. / K.K. Griendling, C.A. Minieri, J.D. Ollerenshaw et al. // Circ Res. - 1994. - Vol. 74(6). - P. 1141-8. doi: 10.1161/01.res.74.6.1141

199. Greider, C.W. The telomere terminal transferase of Tetrahymena is a ribonucleoprotein enzyme with two kinds of primer specificity / C.W. Greider, E.H. Blackburn // Cell. - 1987. - Vol. 51(6). - P. 887-98. doi: 10.1016/0092-8674(87)90576-9.

200. Li, Y.C. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. / Y.C. Li, G. Qiao, M. Uskokovic et al. // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2004. - Vol. 89-90(1-5). - P. 387-92. doi: 10.1016/jjsbmb.2004.03.004

201. Yasue, S. Adipose tissue-specific regulation of angiotensinogen in obese humans and mice: impact of nutritional status and adipocyte hypertrophy. / S. Yasue, H. Masuzaki, S. Okada et al. // Am J Hypertens. - 2010. - Vol. 23(4). - P. 425-31. doi: 10.1038/ajh.2009.263

202. Vaidya, A. The influence of body mass index and renin-angiotensin-aldosterone system activity on the relationship between 25-hydroxyvitamin D and adiponectin in Caucasian men. / A. Vaidya, J.P. Forman, P.C. Underwood et al. // Eur J Endocrinol. -2011. - Vol. 164(6). - P. 995-1002. doi: 10.1530/EJE-11-0025.

203. Аметов, А.С. Инсулинорезистентность и липотоксичность - две грани одной проблемы при сахарном диабете 2 типа и ожирении. / А.С. Аметов, Е.А.

Тертычная. // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т.8, №2. - С. 25-33. Doi: 10.24411/2304-9529-2019-12003

204. Mackawy, A.M. Association of vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphisms with chronic inflammation, insulin resistance and metabolic syndrome components in type 2 diabetic Egyptian patients. / A.M. Mackawy, M.E. Badawi // Meta Gene. - 2014. - Vol. 2. - P. 540-56. doi: 10.1016/j.mgene.2014.07.002.

205. Mathieu, C. Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. / C. Mathieu, K. Badenhoop. // Trends Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 16(6). - P. 261-6. doi: 10.1016/j.tem.2005.06.004.

206. Scragg, R. Third National Health and Nutrition Examination Survey. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. / R. Scragg, M. Sowers, C. Bell. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27(12). - P. 2813-8. doi: 10.2337/diacare.27.12.2813

207. Chiu, K.C. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. / K.C. Chiu, A. Chu, V.L. Go, M.F. Saad. // Am J Clin Nutr. - 2004. -Vol. 79(5). - P. 820-5. doi: 10.1093/ajcn/79.5.820.

208. Takiishi, T. Vitamin D and diabetes. / T. Takiishi, C. Gysemans, R. Bouillon, C. Mathieu. // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2010. - Vol. 39(2). - P. 419-46, table of contents. doi: 10.1016/j.ecl.2010.02.013.

209. Pittas, A.G. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. / A.G. Pittas, S.S. Harris, P.C. Stark, B. Dawson-Hughes. // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30(4). - P. 980-6. doi: 10.2337/dc06-1994.

210. Walsh, K. Adipokines, myokines and cardiovascular disease. / K. Walsh, // Circ J. - 2009. - Vol. 73(1). - P. 13-8. doi: 10.1253/circj.cj-08-0961.

211. Malecki, M.T. Association study of the vitamin D: 1alpha-hydroxylase (CYP1alpha) gene and type 2 diabetes mellitus in a Polish population. / M.T. Malecki,

T. Klupa, P. Wolkow et al. // Diabetes Metab. - 2003. - Vol. 29(2 Pt 1). - P. 119-24. doi: 10.1016/s1262-3636(07)70017-4.

212. Konradsen, A. 1,25-dihydroxy vitamin D is inversely associated with body mass index. / A. Konradsen, H. Ag, F. Lindberg et al. // Eur J Nutr. - 2008. - Vol. 47(2). - P. 87-91. doi: 10.1007/s00394-008-0700-4

213. Arunabh, S. Body fat content and 25-hydroxyvitamin D levels in healthy women. / S. Arunabh, S. Pollack, J. Yeh et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88(1). - P. 157-61. doi: 10.1210/jc.2002-020978.

214. Lee, P. Adequacy of vitamin D replacement in severe deficiency is dependent on body mass inde x. / P. Lee, J.R. Greenfield, M.J. Seibel et al. // Am J Med. - 2009. -Vol. 122(11). - P. 1056-60. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.06.008

215. Ouchi, N. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway. / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102(11). - P. 1296-301. doi: 10.1161/01.cir.102.11.1296

216. Ouchi, N. Cardioprotection by adiponectin. / N. Ouchi, R. Shibata, K. Walsh. // Trends. Cardiovasc Med. - 2006. - Vol. 16(5). - P. 141-6. doi: 10.1016/j.tcm.2006.03.001

217. Giovannucci, E. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. / E. Giovannucci, Y. Liu, B.W. Hollis, E. B. Rimm. // Arch Intern Med. - 2008. - Vol. 168(11). - P. 1174-80. doi: 10.1001/archinte.168.11.1174

218. Wang, T.J. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. / T.J. Wang, M.J. Pencina, S.L. Booth et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117(4). - P. 503-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 107.706127.

219. Young, K.A. Association of plasma vitamin D levels with adiposity in Hispanic and African Americans. / K.A. Young, C.D. Engelman, C.D. Langefeld et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94(9). - P. 3306-13. doi: 10.1210/jc.2009-0079

220. Gannage-Yared, M.H. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young Middle-Eastern population. / M.H. Gannage-Yared, R. Chedid, S. Khalife et al. // Eur J Endocrinol. - 2009. - Vol. 160(6). - P. 96571. doi: 10.1530/EJE-08-0952.

221. Vaidya, A. Vitamin D and cardio-metabolic disease. / A.Vaidya // Metabolism. -2013. - Vol. 62(12). - P. 1697-9. doi: 10.1016/j.metabol.2013.08.009.

222. Ulutas, O. Vitamin D deficiency, insulin resistance, serum adipokine, and leptin levels in peritoneal dialysis patients. / O. Ulutas, H. Taskapan, M.C. Taskapan, I. Temel. // Int Urol Nephrol. - 2013. - Vol. 45(3). - P. 879-84. doi: 10.1007/s11255-012-0308-8.

223. Paul L. Diet, nutrition and telomere length. / L. Paul // J Nutr Biochem. - 2011. -Vol. 22(10). - P. 895-901. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.12.001

224. Holick, M.F. Endocrine Society. Evaluation, trement, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96(7). -P. 1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.

225. Deeb, K.K. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. / K.K. Deeb, D.L. Trump, C.S. Johnson. // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7(9). - P. 684-700. doi: 10.1038/nrc2196.

226. Ylikomi, T. Antiproliferative action of vitamin D. / T. Ylikomi, I. Laaksi, Y.R. Lou et al. // Vitam Horm. - 2002. - Vol. 64. - P. 357-406. doi: 10.1016/s0083-6729(02)64010-5

227. Tilstra, J.S. NF-kB inhibition delays DNA damage-induced senescence and aging in mice. / J.S. Tilstra, A.R. Robinson, J. Wang et al. // J Clin Invest. - 2012. - Vol. 122(7). - P. 2601-12. doi: 10.1172/JCI45785

228. Lanske, B. Mineral metabolism and aging: the fibroblast growth factor 23 enigma. / B. Lanske, M.S. Razzaque. // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2007. - Vol. 16(4). - P. 311-8. doi: 10.1097/MNH.0b013e3281c55eca

229. Kuro-o, M. Klotho as a regulator of oxidative stress and senescence. / M. Kuro-o // Biol Chem. - 2008 - Vol. 389(3). - P. 233-41. doi: 10.1515/BC.2008.028

230. Kuro-o, M. Klotho and the aging process. / M. Kuro-o // Korean J Intern Med. -

2011. - Vol. 26(2). - P. 113-22. doi: 10.3904/kjim.2011.26.2.113.

231. Richards, J.B. Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in women. / J.B. Richards, A.M. Valdes, J.P. Gardner, et al. // Am J Clin Nutr. - 2007. - Vol. 86(5). - P. 1420-5. doi: 10.1093/ajcn/86.5.1420.

232. Borras, M. Assessment of the potential role of active vitamin D treatment in telomere length: a case-control study in hemodialysis patients. / M. Borras, S. Panizo, F. Sarro et al. // Clin Ther. - 2012. - Vol. 34(4). - P. 849-56. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.02.016.

233. Zhu, H. Increased telomerase activity and vitamin D supplementation in overweight African Americans. / H. Zhu, D. Guo, K. Li et al. // Int J Obes (Lond). -

2012. - Vol. 36(6). - P. 805-9. doi: 10.1038/ijo.2011.197.

234. Hoffecker, B.M. Systemic lupus erythematosus and vitamin D deficiency are associated with shorter telomere length among African Americans: a case-control study. / B.M. Hoffecker, L.M. Raffield, D.L. Kamen, T.K. Nowling. // PLoS One. - 2013. -May 20;8(5). - P. e63725. Doi: 10.1371/journal.pone.0063725.

235. Liu, J.J. Plasma vitamin D biomarkers and leukocyte telomere length. / J.J. Liu, J. Prescott, E. Giovannucci et al. // Am J Epidemiol. - 2013. - Vol. 177(12). - P. 1411-7. doi: 10.1093/aje/kws435.

236. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Eighth Edition. - 2019. (http://www. diabetesatlas.org/.)

237. Biorck, G. Studies on myocardial infarction in Malmo 1935-1954. III. Follow-up studies from a hospital material. / G. Biorck, Sievers J, Blomqist G. // Acta Med Scand.

- 1958. - Vol. 162(2). - P. 81-97.

238. Ritsinger, V. High event rate after a first percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus: results from the Swedish coronary angiography and angioplasty registry. / V. Ritsinger, N. Saleh, B. Lagerqvist, A. Norhammar. // Circ Cardiovasc Interv. - 2015. - Vol. 8(6). - P. e002328. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.002328.

239. Haffner, S.M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. / S.M. Haffner, S. Lehto, T. Ronnemaa, et al. // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 339(4). - P. 229-34. doi: 10.1056/NEJM199807233390404

240. Shah, A.D. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 19 million people. / A.D. Shah, C. Langenberg, E. Rapsomaniki et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3(2). - P. 105-13. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70219-0

241. Johansson, I. Risk factors, treatment and prognosis in men and women with heart failure with and without diabetes. / I. Johansson, U. Dahlstrom, M. Edner et al. // Heart.

- 2015. - Vol. 101(14). - P. 1139-48. doi: 10.1136/heartjnl-2014-307131

242. Levine, S.A. Coronary thrombosis: its various clinical features. / S.A. Levine, C.L. Brown. // Medicine - 1929. - Vol. 8. - P. 245-418

243. Kuusisto, J. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. / J. Kuusisto, L. Mykkanen, K. Pyorala, M. Laakso. // Diabetes. -1994. - Vol. 43(8). - P. 960-7. doi: 10.2337/diab.43.8.960

244. Rwegerera, G.M. Metabolic Control and Determinants Among HIV-Infected Type 2 Diabetes Mellitus Patients Attending a Tertiary Clinic in Botswana. / G.M.

Rwegerera, D.H.P. Shailemo, Y. Pina Rivera et al. // Diabetes Metab Syndr Obes. -2021. - Vol. 14:85-97. doi: 10.2147/DMSO.S285720.

245. Jensen, L.O. Maeng Influence of diabetes mellitus on clinical outcomes following primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. / L.O. Jensen, P. Thayssen, H.H. Tilsted et al. // Am J Cardiol. -2012. - Vol. 109(5). - P. 629-35. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.10.018

246. Kuchulakanti, P.K. Correlates and long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents. / P.K. Kuchulakanti, W.W. Chu, R. Torguson et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113(8). - P. 1108-13. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.600155

247. Machecourt, J. EVASTENT Investigators. Risk factors for stent thrombosis after implantation of sirolimus-eluting stents in diabetic and nondiabetic patients: the EVASTENT Matched-Cohort Registry. / J. Machecourt, N. Danchin, J.M. Lablanche et al. // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50(6). - P. 501-8. doi: 10.1016/j.jacc.2007.04.051

248. Woods, S.E. The influence of type 2 diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: an 8-year prospective cohort study. / S.E. Woods, J.M. Smith, S. Sohail, et al. // Chest. - 2004. - Vol. 126(6). - P. 1789-95. doi: 10.1378/chest.126.6.1789

249. Wiviott, S.D. TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. / S.D. Wiviott, E. Braunwald, D.J. Angiolillo et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 118(16). - P. 1626-36. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.791061

250. Gerstein, H.C. HOPE investigators. The relationship between dysglycaemia and cardiovascular and renal risk in diabetic and non-diabetic participants in the HOPE

study: a prospective epidemiological analysis. / H.C. Gerstein, J. Pogue, J.F. Mann et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48(9). - P. 1749-55. doi: 10.1007/s00125-005-1858-4

251. O'Donnell, M.J. INTERSTROKE investigators. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study). - P. a case-control study. / M.J. O'Donnell, D. Xavier, L. Liu et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376(9735). - P. 112-23. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60834-3.

252. Sarwar, N. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. / N. Sarwar, P. Gao, S.R. Seshasai et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 375(9733). - P. 2215-22. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

253. Jia, Q. Diabetes and poor outcomes within 6 months after acute ischemic stroke: the China National Stroke Registry. / Q. Jia, X. Zhao, C. Wang et al. // Stroke. - 2011. -Vol. 42(10). - P. 2758-62. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.621649

254. Knoflach, M. Austrian Stroke Unit Registry Collaborators. Functional recovery after ischemic stroke--a matter of age: data from the Austrian Stroke Unit Registry. / M. Knoflach, B. Matosevic, M. Rücker et al. // Neurology. - 2012. - Vol. 78(4). - P. 27985. doi: 10.1212/WNL.0b013e31824367ab

255. Osei, E. Glucose in prediabetic and diabetic range and outcome after stroke. / E. Osei, S. Fonville, A.A. Zandbergen et al. // Acta Neurol Scand. - 2017. - Vol. 135(2). - P. 170-175. doi: 10.1111/ane.12577

256. van Wijk, I. LiLAC study group. Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. / I. van Wijk, L.J. Kappelle, J. van Gijn et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 365(9477). - P. 2098-104. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66734-7

257. Meves, S.H. getABI Study Group. Peripheral arterial disease as an independent predictor for excess stroke morbidity and mortality in primary-care patients: 5-year

results of the getABI study. / S.H. Meves, C. Diehm, K. Berger et al. // Cerebrovasc Dis. - 2010. - Vol. 29(6). - P. 546-54. doi: 10.1159/000306640

258. Aquino, R. Natural history of claudication: long-term serial follow-up study of 1244 claudicants. / R. Aquino, C. Johnnides, M. Makaroun et al. // Vasc Surg. - 2001. -Vol. 34(6). - P. 962-70. doi: 10.1067/mva.2001.119749

259. Hirsch, A.T. Peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment in primary care. / A.T. Hirsch, M.H. Criqui, D. Treat-Jacobson et al. // JAMA. - 2001. -Vol. 286(11). - P. 1317-24. doi: 10.1001/jama.286.11.131

260. Clairotte, C. Automated ankle-brachial pressure index measurement by clinical staff for peripheral arterial disease diagnosis in nondiabetic and diabetic patients. / C. Clairotte, S. Retout, L. Potier et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32(7). - P. 1231-6. doi: 10.2337/dc08-2230

261. Reaven, P.D. Investigators for the VADT. Coronary artery and abdominal aortic calcification are associated with cardiovascular disease in type 2 diabetes. / P.D. Reaven, J. Sacks. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48(2). - P. 379-85. doi: 10.1007/s00125-004-1640-

262. Wu, C.K. Association of low glomerular filtration rate and albuminuria with peripheral arterial disease: the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2004. / C.K. Wu, C.Y. Yang, C.T. Tsai et al. // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 209(1). - P. 230-4. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.038

263. Jude, E.B. Peripheral arterial disease in diabetes-a review. / E.B. Jude, I. Eleftheriadou, N. Tentolouris. // Diabet Med. - 2010. - Vol. 27(1). - P. 4-14. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02866.x

264 Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40(Suppl 1). - P. S4-S5. doi: 10.2337/dc17-S00

265. Gerstein, H.C. Diabetes and the HOPE study: implications for macrovascular and microvascular disease. / H.C. Gerstein // Int J Clin Pract Suppl. - 2001. - Vol. (117). -P. 8-12

266. Gerstein, H.C. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. / H.C. Gerstein // Diabetes Metab Res Rev. - 2002. - Vol. 18. - Suppl. 3. - P. S82-5. doi: 10.1002/dmrr.285

267. DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases? // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(3). - P. 688-96. doi: 10.2337/diacare.26.3.688

268. de Vegt, F. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. / F. de Vegt, J.M. Dekker, H.G. Ruhe et al. // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42(8). - P. 926-31. doi: 10.1007/s001250051249

269. Tominaga, M. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Di abetes Study. / M. Tominaga, H. Eguchi, H. Manaka et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22(6). - P. 9204. doi: 10.2337/diacare.22.6.920

270. Meigs, J.B. Framingham Offspring Study. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framingham Offspring Study. / J.B. Meigs, D.M. Nathan, R.B. D'Agostino Sr et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25(10). - P. 1845-50. doi: 10.2337/diacare.25.10.1845.

271. Huang, Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis. / Y. Huang, X. Cai, W. Mai, M. Li, Y. Hu. // BMJ. - 2016. - Vol. 355. - P. i5953. doi: 10.1136/bmj.i5953

272. Norhammar, A. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. / A. Norhammar, A. Tenerz, G. Nilsson et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359(9324). - P. 2140-4. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09089-X

273. Bartnik, M. Euro Heart Survey Investigators. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. / M. Bartnik, L. Ryden, R. Ferrari et al. // Eur Heart J.

- 2004. - Vol. 25(21). - P. 1880-90. doi: 10.1016/j.ehj.2004.07.027

274. Ford, E.S. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. / E.S. Ford, E.S. Ford // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34(6). - P. 1337-43. doi: 10.2337/dc10-2251

275. Gregg, E.W. Trends in death rates among U.S. adults with and without diabetes between 1997 and 2006: findings from the National Health Interview Survey. / E.W. Gregg, Y.J. Cheng, S. Saydah et al. // Diabetes Care. -2012. - Vol. 35(6). - P. 1252-7. doi: 10.2337/dc11-1162

276. Fharm, E. Time trends in absolute and modifiable coronary heart disease risk in patients with Type 2 diabetes in the Swedish National Diabetes Register (NDR) 20032008. / E. Fharm, J. Cederholm, B. Eliasson et al. // Diabet Med. - 2012. - Vol. 29(2).

- P. 198-206. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03425.x.

277. Winell, K. Trends in population attributable fraction of acute coronary syndrome and ischaemic stroke due to diabetes in Finland. / K. Winell, R. Paakkonen, A. Pietila et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54(11). - P. 2789-94. doi: 10.1007/s00125-011-2262-

x

278. Winell, K. Prognosis of ischaemic stroke is improving similarly in patients with type 2 diabetes as in nondiabetic patients in Finland. / K. Winell, R. Paakkonen, A.

Pietilä et al. // Int J Stroke. - 2011. - Vol. 6(4). - P. 295-301. doi: 10.1111/j.1747-4949.2010.00567.x.

279. Huang, D. Macrovascular Complications in Patients with Diabetes and Prediabetes. / D. Huang, M. Refaat, K. Mohammedi et al. // Biomed Res Int. - 2017. -7839101. doi: 10.1155/2017/7839101.

280. Gerstein, H.C. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. / H.C. Gerstein, M.E. Miller, R.P. Byington et Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. // Goff DC - 2008. - Vol. 358(24). - P. 2545-59. doi: 10.1056/NEJMoa0802743

281. Patel, A. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / A. Patel, S. MacMahon, J. Chalmers et ADVANCE Collaborative Group // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 358(24). - P. 2560-72. doi: 10.1056/NEJMoa0802987.

282. Duckworth, W. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. / W. Duckworth, C.Abraira, T. Moritz et al. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360(2). - P. 129-39. doi: 10.1056/NEJMoa0808431

283. Turnbull, F.M. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. / F.M. Turnbull, C. Abraira, R.J. Anderson et Control Group // Diabetologia. -2009. - Vol. 52(11). - P. 2288-98. doi: 10.1007/s00125-009-1470-0.

284. Kelly, T.N. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. / T.N. Kelly, L.A. Bazzano, V.A. Fonseca et al. // Ann Intern Med. - 2009. -Vol. 151(6). - P. 394-403. doi: 10.7326/0003-4819-151-6-200909150-00137.

285. Gaede, P. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. / P. Gaede, H. Lund-Andersen, H.H. Parving, O. Pedersen. // N Engl J Med. - 2008. -Vol. 358(6). - P. 580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245

286. Gaede, P. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. / P. Gaede, P. Vedel, N. Larsen, et al. // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348(5). - P. 383-93. doi: 10.1056/NEJMoa021778.

287. Roussel, R. Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry Investigators. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. / R. Roussel, F. Travert, B. Pasquet, et al. // Arch Intern Med. - 2010. - Vol. 170(21). - P. 1892-9. doi: 10.1001/archinternmed.2010.409

288. Holman, R.R. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. / R.R. Holman, S.K. Paul, M.A. Bethel, et al. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(15). -P. 1577-89. doi: 10.1056/NEJMoa0806470.

289. Kernan, W.N. IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. / W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie, et al. // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 374(14). - P. 1321-31. doi: 10.1056/NEJMoa1506930.

290. Nandakumar, J. Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres. / J. Nandakumar, T.R. Cech. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2013. - Vol. 14(2). - P. 69-82. doi: 10.1038/nrm3505.

291. Blackburn, E.H. Telomerase: an RNP enzyme synthesizes DNA. / E.H. Blackburn, K. Collins. // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - Vol. 3(5). - P. a003558. doi: 10.1101/cshperspect.a003558

292. Levy, M.Z. Telomere end-replication problem and cell aging. / M.Z. Levy, R.C. Allsopp, A.B. Futcher, et al. // J Mol Biol. - 1992. - Vol. 225(4). - P. 951-60. doi: 10.1016/0022-2836(92)90096-3.

293. Shay, J.W. Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. / Shay, J.W. // Cancer Discov. - 2016. - Vol. 6(6). - P. 584-93. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0062.

294. Horn, S. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. / S. Horn, A. Figl, P.S. Rachakonda et al. // Science. - 2013. - Vol. 339(6122). - P. 959-61. doi: 10.1126/science.1230062.

295. Huang, F.W. Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. / F.W. Huang, E. Hodis, M.J. Xu et al. // Science. - 2013. - Vol. 339(6122). - P. 957-9. doi: 10.1126/science.1229259.

296. Heidenreich, B. TERT promoter mutations in cancer development. / B. Heidenreich, P.S. Rachakonda, K. Hemminki. // Curr Opin Genet Dev. - 2014. - Vol. 24:30-7. doi: 10.1016/j.gde.2013.11.005.

297. Borah, S. Cancer. TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial cancer. / S. Borah, L. Xi, A.J. Zaug, et al. // Science. - 2015. - Vol. 347(6225). - P. 1006-10. doi: 10.1126/science.1260200.

298. Armanios, M. The telomere syndromes. / M. Armanios, E.H. Blackburn. // Nat Rev Genet. - 2012. - Vol. 13(10). - P. 693-704. doi: 10.103 8/nrg3246.

299. Blackburn, E.H. Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions. / E.H. Blackburn // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579(4).

- P. 859-62. doi: 10.1016/j.febslet.2004.11.036

300. Cech, T.R. Beginning to understand the end of the chromosome. / T.R. Cech // Cell. - 2004. - Vol. 116(2). - P. 273-9. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00038-8

301. Palm, W. How shelterin protects mammalian telomeres. / W. Palm, T. de Lange. // Annu Rev Genet. - 2008. - Vol. 42. 0 P. 301-34. doi: 10.1146/annurev.genet.41.110306.

302. Abreu, E. TIN2-tethered TPP1 recruits human telomerase to telomeres in vivo. / E. Abreu, E. Aritonovska, P. Reichenbach, et al. // Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 30(12).

- P. 2971-82. doi: 10.1128/MCB.00240-10

303. Denchi, E.L. Protection of telomeres through independent control of ATM and ATR by TRF2 and POT1. / E.L. Denchi, T. de Lange. // Nature. - 2007. - Vol. 448(7157). - P. 1068-71. doi: 10.1038/nature06065.

304. Liu, D. PTOP interacts with POT1 and regulates its localization to telomeres. / D. Liu, A. Safari, M.S. O'Connor et al. // Nat Cell Biol. - 2004. - Vol. 6(7). - P. 673-80. doi: 10.1038/ncb1142.

305. Tejera, A.M. TPP1 is required for TERT recruitment, telomere elongation during nuclear reprogramming, and normal skin development in mice. / A.M. Tejera, M. Stagno d'Alcontres, et al. // Dev Cell. - 2010. - Vol. 18(5). - P. 775-89. doi: 10.1016/j.devcel.2010.03.011

306. Bogacka, I. Structural and functional consequences of mitochondrial biogenesis in human adipocytes in vitro. / I. Bogacka, B. Ukropcova, M. McNei, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90(12). - P. 6650-6. doi: 10.1210/jc.2005-1024.

307. Anisimov, V.N. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. / V.N. Anisimov, L.M. Berstein, P.A. Egormin, et al. // Cell Cycle. - 2008. -Vol. 7(17). - P. 2769-73. doi: 10.4161/cc.7.17.6625

308. Cabreiro, F. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. / F. Cabreiro, C. Au, K.Y. Leung, et al. // Cell. - 2013. -Vol. 153(1). - P. 228-39. doi: 10.1016/j.cell.2013.02.035

309. Bannister, C.A. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. / C.A. Bannister, S.E. Holden, S. Jenkins-Jones, et al. // Diabetes Obes Metab. - 2014. - Vol. 16(11). - P. 1165-73. doi: 10.1111/dom.12354.

310. Ma, D. The changes of leukocyte telomere length and telomerase activity after sitagliptin intervention in newly diagnosed type 2 diabetes. / D. Ma, Y. Yu, X. Yu, et al. // Diabetes Metab Res Rev. - 2015. - Vol. 31(3). - P. 256-61. doi: 10.1002/dmrr.2578.

311. Justice, J.N. A framework for selection of blood-based biomarkers for geroscience-guided clinical trials: report from the TAME Biomarkers Workgroup. / J.N. Justice, L. Ferrucci, A.B. Newman, et al. // Geroscience. - 2018. - Vol. 40(5-6). - P. 419-436. doi: 10.1007/s11357-018-0042-y

312. Feng, X. Change of telomere length in angiotensin II-induced human glomerular mesangial cell senescence and the protective role of losartan. / X. Feng, L. Wang, Y. L. // Mol Med Rep. - 2011. - Vol. 4(2). - P. 255-60. doi: 10.3892/mmr.2011.436.

313. Boccardi, V. A new pleiotropic effect of statins in elderly: modulation of telomerase activity. / V. Boccardi, M. Barbieri, M.R. Rizzo et al. // FASEB J. - 2013. -Vol. 27(9). - P. 3879-85. doi: 10.1096/fj. 13 -232066

314. Strazhesko, I.D. Atorvastatin Therapy Modulates Telomerase Activity in Patients Free of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases. / I.D. Strazhesko, O.N. Tkacheva, D.U. Akasheva, et al. // Front Pharmacol. - 2016. - Vol. 7:347. doi: 10.3389/fphar.2016.00347.

315. Дудинская, Е.Н. Роль инсулинорезистентности и артериальной гипертензии в процессах репликативного клеточного старения. / Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева, Л.В. Мачехина, и др. // Артериальная гипертензия. - 2019. - Том. 25. - № 3. - С. 225-231. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-3-225-231

316. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. // 2010. - Москва. 3. - C. 5-26.

317. Madeira, I.R. Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) avaliado pela curva Receiver Operating Characteristic (ROC) na detec?ao de síndrome metabólica em criabas pré-púberes com excesso de peso [Cut-off point for Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) index established from Receiver Operating Characteristic (ROC) curve in the detection of metabolic syndrome in overweight pre-pubertal children]. / I.R. Madeira, C.N. Carvalho, F.M.

Gazolla, et al. // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2008. - Vol. 52(9). - P. 1466-73. Portuguese. doi: 10.1590/s0004-27302008000900010.

318. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание девятое. / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. // 2019. - Москва.

319. Andrassy, K.M. Comments on 'KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease'. / K.M. Andrassy // Kidney Int. - 2013. - Vol. 84(3). - P. 622-3. doi: 10.1038/ki.2013.243

320. Рекомендации Европейского Общества Кардиологов (пересмотр 2012 г.). // Российский кардиологический журнал. - 2012. - 4(96), приложение 2.

321. Пигарова, Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая и др. // Проблемы эндокринологии. - 2016. - №62 (4). - C. 60-84

322. Cawthon, R.M. Telomere measurement by quantitative PCR. / R.M. Cawthon // Nucleic Acids Res. - 2002. - Vol. 30(10). - P. e47. doi: 10.1093/nar/30.10.e47.

323. Van Bortel, L.M. Artery Society, European Society of Hypertension Working Group on Vascular Structure and Function; European Network for Noninvasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. / L.M. Van Bortel, S. Laurent, P. Boutouyrie, et al. // J Hypertens. - 2012. - Vol. 30(3). - P. 445-8. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834fa8b0

324. Stein, J.H. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: summary and discussion of the American Society of Echocardiography consensus statement. / J.H. Stein, C.E. Korcarz. // Post WS Prev Cardiol. - 2009. - Vol. 12(1). - P. 34-8. doi: 10.1111/j.1751-7141.2008.00021.x.

325. Стражеско, И.Д. Взаимосвязь между различными структурно-функциональными характеристиками состояния артериальной стенки и традиционными факторами кардиоваскулярного риска у здоровых людей разного возраста. Часть 2. / И.Д. Стражеско, О.Н. Ткачева, Д.У. Акашева и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2016. - №12(3). - C. 244252. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-3-244-252

326. Mancia, G. Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz, et al // J Hypertens. -2013.

- Vol. 31(7). - P. 1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc

327. Fasching, C.L. Telomere length measurement as a clinical biomarker of aging and disease. / C.L. Fasching, // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2018 - Vol. 55(7). - P. 443-465. doi: 10.1080/10408363.2018.1504274.

328. Rizvi, S. Telomere length variations in aging and age-related diseases. / S. Rizvi, S.T. Raza, F. Mahdi. // Curr Aging Sci. - 2014. - Vol. 7(3). - P. 161-7. doi: 10.2174/1874609808666150122153151.

329. Стражеско, И.Д. Взаимосвязь между факторами риска сердечнососудистых заболеваний и длиной теломер лейкоцитов. / И.Д. Стражеско, О.Н. Ткачева, Д.У. Акашева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2016. -№15(3). - C. 52-57. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2016-3-52-57j

330. Hjelmgren, O. Beta-Cell Function, Self-rated Health and Lifestyle Habits in 64-Year-Old Swedish Women with Metabolically Healthy Obesity Phenotype. / O. Hjelmgren, A. Gummesson, G. Bergstrom, C. Schmidt. // J Obes Metab Syndr. - 2020.

- Vol. 29(1). - P. 39-46. doi: 10.7570/jomes19078.

331. Simoncini, T. Mechanisms of action of estrogen receptors in vascular cells: relevance for menopause and aging. / T. Simoncini // Climacteric. - 2009. - Vol. 12. -Suppl. 1. - P. 6-11. doi: 10.1080/13697130902986385. PMID: 19811233.

332. Mora, S. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia: results from the Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials. / S. Mora, R.J. Glynn, J. Hsia et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 121(9). - P. 1069-77. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA. 109.906479.

333. Reiner, Z. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). / Z. Reiner, A.L. Catapano, G. De Backer et al. // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32(14). - P. 1769-818. doi: 10.1093/eurheartj/ehr158.

334. Rackley, C.E. Hormones and coronary atherosclerosis in women. / C.E. Rackley // Endocrine. - 2004. - Vol. 24(3). - P. 245-50. doi: 10.1385/END0:24:3:245.

335. Кудряшова, О.Ю. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы. / О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко. // Кардиология. - 1998. - № 4. - С. 51-58.

336. Кисляк. О.А. Толщина комплекса интима-медиа у подростков и лиц молодого возраста / О.А. Кисляк, Г.И. Сторожаков, Е.В. Петрова и соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2005. - №4. - С. 18. - 23.

337. Rydén, L. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. / P.J. Grant, S. D. Anker et al. // European Heart Journal - 2013. - Vol.34. - P. 3035-3087

338. Burke, G.L. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. / G.L. Burke, G.W. Evans, W.A. Riley, et al. // Stroke. - 1995. - Vol. 26. - P. 386 - 391

339. Tilg, H. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. / H. Tilg, A.R. Moschen // Nat Rev Immunol. - 2006. - Vol. 6(10). - P. 77283. doi: 10.1038/nri1937.

340. Бражник, В.А. Факторы риска кровотечений у больных с острым коронарным синдромом: данные наблюдательного исследования ОРАКУЛ II. / В.А. Бражник, Л.О. Минушкина, Р.Р. Гулиев и др. // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 3. - С. 7-16. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-3-7-16

341. Phan, B.A. Dyslipidemia in women: etiology and management. / B.A. Phan, P.P. Toth. // Int J Womens Health. - 2014. - Vol. 6:185-94. doi: 10.2147/IJWH.S38133

342. Lorenz, M. W. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. / M.W. Lorenz, H.S. Markus, M.L. Bots et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115(4). - P. 459-67. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA .106.62887

343. Wild, R.A. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society / R.A. Wild, E. Carmina, E. Diamanti-Kandarakis et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 95(5). - P. 2038-49. doi: 10.1210/jc.2009-2724

344. Cibula, D.J. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. / D.J. Cibula, R. Cífková, M. Fanta, et al.// Skibová Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15(4). - P. 785-9. doi: 10.1093/humrep/15.4.785

345. Mackey, R.H. High-density lipoprotein cholesterol and particle concentrations, carotid atherosclerosis, and coronary events: MESA (multi-ethnic study of atherosclerosis). / R.H. Mackey, P. Greenland, D.C. Goff Jr, et al // J Am Coll Cardiol. - 2012. - Vol. 60(6). - P. 508-16. doi: 10.1016/jjacc.2012.03.060.

346. Аронов, Д.М. От контроля за нарушенной толерантностью к углеводам к первичной профилактики атеросклероза. Результаты исследования The Stop-Niddn Trial. / Д.М. Аронов, // Кардиология. - 2003. - № 12. - С. 82-85.

347. Алексанян, Л.А. Моксонидин в современном лечении кардиоваскулярных заболеваний. / Л.А. Алексанян, О.Б. Полосьянц. // РМЖ. Независимое издание для практикующих врачей. - 2011. - № 1. - С. 12-19.

348. Чазова, И.Е. Значение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина в лечении больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Результаты исследования MERSY. / И.Е. Чазова, Ю.В. Жернакова, Г.И. Хеймец, В.Б. Мычка. // Системные гипертензии. - 2010. - № 1. - С. 52-56.

349. Чазова, И.Е. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом. Результаты исследования ALMAZ. / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. // Системные гипертензии. - 2006. - № 8 (2). - С. 24-29.

350. Elisaf, M.S. The effect of moxonidine on plasma lipid profile and on LDL subclass distribution. / M.S. Elisaf, C. Petris, E. Bairaktari et al. / J Hum Hypertens. -1999. - Vol. 13(11). - P. 781-5. doi: 10.1038/sj.jhh.1000835.

351. Ernsberger, P. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a selective ligand for I1-imidazoline sites. / P. Ernsberger, T.H. Damon, L.M. Graff, et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 1993. - Vol. 264(1). - P. 172-82.

352. Hausberg, M. Effects of moxonidine on sympathetic nerve activity in patients with end-stage renal disease. / M. Hausberg, F. Tokmak, H. Pavenstädt, et al. // J Hypertens. - 2010. - Vol. 28(9). - P. 1920-7. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833c2100

353. Wang, L. Greater macrovascular and microvascular morbidity from type 2 diabetes in northern compared with southern China: A cross-sectional study. / L. Wang, Y. Xing, X. Yu, et al. // J Diabetes Investig. - 2020. - Vol. 11(5). - P. 1285-1294. doi: 10.1111/jdi.13262.

354. Bartkowiak-Wieczorek, J. Gender-specific implications for pharmacology in childbearing age and in postmenopausal women. / J. Bartkowiak-Wieczorek, H. Wolski, A. Bogacz, et al. // Ginekol Pol. - 2015. - Vol. 86(2). - P. 143-9. doi: 10.17772/gp/2002

355. Sallam, T. Predictors of cardiovascular risk in women. / T. Sallam, K.E. Watson. // Womens Health (Lond). - 2013. - Vol. 9(5). - P. 491-8. doi: 10.2217/whe.13.44.

356. Westerlund, E. Incidence of hypertension, stroke, coronary heart disease, and diabetes in women who have delivered after in vitro fertilization: a population-based cohort study from Sweden. / E. Westerlund, L. Brandt, O. Hovatta, et al. // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 102(4). - P. 1096-102. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.024

357. Ingelsson, E. Hysterectomy and risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. / E. Ingelsson, C. Lundholm, A.L. Johansson et al. // Eur Heart J. -2011. -Vol. 32(6). - P. 745-50. doi: 10.1093/eurheartj/ehq477

358. Cosentino, F. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. / F. Cosentino, P.J. Grant, V. Aboyans, et al. // Eur Heart J. - 2020. - Vol. 41(2). - P. 255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45). - P. 431

359. Skrha, J. Jr. What is new for internists in ESC guidelines on diabetes? / J. Skrha Jr. // Vnitr Lek. - 2020. - Vol. 66(2). - P. 111-115.

360. Toth, M.J. Effect of menopausal status on insulin-stimulated glucose disposal: comparison of middle-aged premenopausal and early postmenopausal women.

/ M.J. Toth, C.K. Sites, G.H. Eltabbakh, E.T. Poehlman. // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23(6). - P. 801-6. doi: 10.2337/diacare.23.6.801

361. Muscelli, E. RISC investigators. The effect of menopause on carotid artery remodeling, insulin sensitivity, and plasma adiponectin in healthy women. / E. Muscelli, M. Kozakova, A. Flyvbjerg, et al //. Am J Hypertens. - 2009. - Vol. 22(4). - P. 364-70. doi: 10.1038/ajh.2009.16

362. Walton, C. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in non-obese, healthy women. / C. Walton, I.F. Godsland, A.J. Proudler et al. // Eur J Clin Invest. - 1993. - Vol. 23(8). - P. 466-73. doi: 10.1111/j.1365-2362.1993.tb00792.x

363. Torloni, M.R. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. / M.R. Torloni, A.P. Betran, B.L. Horta et al. // Obes Rev. - 2009. - Vol. 10(2). - P. 194-203. doi: 10.1111/j.1467-789X.2008.00541.x

364. Report of a World Health Organization consultation. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia firest detested in pregnancy: A World Health Organization Guidline // Diabetes reaserch and Clinical Practice. - 2014. - Vol. 103. -P. 341.

365. Baig, S. Heredity of type 2 diabetes confers increased susceptibility to oxidative stress and inflammation. / S. Baig, M. Shabeer, E. Parvaresh Rizi et al. // BMJ Open Diabetes Res Care. - 2020. - Vol. 8(1). - P. e000945. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000945

366. Fruschelli, C. Introduction to the histochemical study of carbohydrate metabolism in the lymph vascular wall. / C. Fruschelli, L. Comparini. // Angiologica. -1967. -Vol. 4(5). - P. 279-94. doi: 10.1159/000157711.

367. Браилова, Н.В. Взаимосвязь активности теломеразы с показателями углеводного обмена и параметрами сосудистой стенки. / Н.В. Браилова, Е.Н.

Дудинская, О.Н. Ткачева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2019. -№8(6). - P. 33-39. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-2233

368. Tzanetakou, I.P. Telomeres and their role in aging and longevity. / I.P. Tzanetakou, R. Nzietchueng, D.N. Perrea, A. Benetos. // Curr Vasc Pharmacol. - 2014. -Vol. l12(5). - P. 726-34. doi: 10.2174/1570161111666131219112946.