Нейроиммунные нарушения при геморрагическом инсульте и пути их коррекции (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Кульчиков, Андрей Евгеньевич

• Кульчиков, Андрей Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кульчиков, Андрей Евгеньевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Обзор современных представлений об эпидемиологии, этиологии и патогенезе геморрагического инсульта.

1.2. Нарушение иммунной системы при геморрагическом инсульте.

1.3. Клинические исходы иммунных нарушений при инсульте инфекционно-воспалительные осложнения).

1.4. Способы моделирования геморрагического инсульта в эксперименте.

1.5. Коррекция нарушений иммунной системы при острой цереброваскулярной патологи.

1.6. Экспериментальные средства полученные из тканей животных прекондиционированных геморрагическим инсультом (средство Т1) и родовой гипоксией средство Т2).

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Разработка шкалы оценки неврологического дефицита у животных при поражении головного мозга исследование 1).

3.2. Нарушение нерврологического статуса и иммунной системы при экспериментальном геморрагическом инсульте различной степени тяжести.

3.2.1. Нарушение иммунного ответа и неврологического статуса в зависимости от степени тяжести экспериментального геморрагического инсульта (исследование 2.1).

3.2.2. Нарушение неврологического статуса и функциональной активности иммунокомпетентных клеток при экспериментальном геморрагическом инсульте различной степени тяжести (исследование 2.2).

3.3. Коррекция неврологических нарушений и иммунной системы с помощью нейропептидов при экспериментальном геморрагическом инсульте (нейроиммунокорректирующая терапия).

3.3.1. Сравнительное изучение влияние нейропептидов, на показатели иммунного ответа и неврологического статуса при экспериментальном геморрагическом инсульте (исследование 3.1).

3.3.2. Сравнительное изучение влияние нейропептидов на показатели функциональной активности иммунокомпетентных клеток и неврологического статуса при экспериментальном геморрагическом инсульте (исследование 3.2).

3.4. Специфика нарушений иммунной системы у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (исследование 4).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроиммунные нарушения при геморрагическом инсульте и пути их коррекции (экспериментально-клиническое исследование)»

Актуальность проблемы

На современном этапе развития общества отмечается рост заболеваемости и смертности от сосудистых заболеваний головного мозга [34]. Ежегодно инсульт развивается у 0,2% населения всего земного шара и более чем у 1% людей старше 65 лет [101]. По классификации выделяют два основных типа инсульта: ишемический и геморрагический. Геморрагический инсульт встречается реже (15%), чем ишемический (85%), но протекает тяжелее и в большинстве случаев имеет неблагоприятный исход в виде смерти больного или стойкой инвалидизации [91]. В последнее время, отмечена тенденция к увеличению частоты ГИ, который все чаще встречается в более молодом возрасте [84]. В основе ГИ лежит разрыв сосудов, развитие кровоизлияния и как следствие - формирование отека головного мозга, ишемии мозговой ткани, нарушение целостности ГЭБ, дисбаланса нейроиммунной системы, а также нарушение функции других систем и органов [158]. В 80% случаев ГИ причиной смерти являются инфекционно-воспалительные осложнения: пневмония, инфекция мочевыделительной системы, менингиты и менингоэнцефалиты [16]. По мнению ряда авторов, ИВО возникают вследствие сочетанного действия ряда неблагоприятных факторов (гибели нервных клеток, нарушение нейроиммунного гомеостаза мозга, развитие аутоиммунных реакций), приводящих к развитию нарушения иммунного статуса и формированию вторичного иммунодефицита [85]. Нарушения иммунного статуса складывается из образования аутоантител к нервным клеткам, повышением уровня Ig Е, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-4 ИЛ-1(3 [99]. В условиях ИДС активируется размножение условно патогенной и патогенной микрофлоры, которые в свою очередь, усугубляют течение основного заболевания, усиливают иммунную депрессию из-за накопления бактериальных и вирусных токсинов, протеолитических ферментов и медиаторов воспаления [80]. Таким образом, формируется замкнутый патологический круг, при котором общепринятые стандарты лечения лечение оказывается малоэффективным, а течение заболевания заканчивается летальным исходом. Однако, остается неизученным вопрос о характере функциональных нарушений иммунокомпетентных клеток, нарушения иммунного ответа и зависимости степени выраженности нарушения иммунитета от степени тяжести ГИ. Ответ на данный вопрос позволит спрогнозировать риск развитие ИВО при ГИ.

Наиболее оптимальным подходом для лечения ГИ и профилактики ИВО, являются средства, оказывающие нейропротекторное действие и восстанавливающие нарушенный иммунный ответ. К ним относится ноотропные нейропептидные препараты - «церебролизин» ("Ever neuro pharm", Австрия), «кортексин» ("ГЕРОФАРМ", Россия), полученные из головного мозга животных [87, 93, 111]. Эти данные указывают на наличие адаптационного и регуляторного действия препаратов содержащих биологически активные нейропептиды и аминокислоты. Вместе с тем, в указанных работах отмечено только иммунокорректирующее действие нейропептидных препаратов при энцефалопатиях и психиатрических заболеваниях, а при ГИ данных за наличие иммунокорригирующего действия нейропептидных препаратов нет. Получив ответ на данный вопрос можно использовать данные средства у больных с нарушенным иммунитетом при ГИ, для профилактики развития ИВО.

С другой стороны, известно, что при ОНМК и острой гипоксии в головном мозге протекает не только комплекс патологических процессов приводящих к гибели нервных клеток, но и синтезируются молекулы, оказывающие адаптационное действие [3, 29, 113]. К ним относят, пептид выделенный из поврежденного мозга, индуктор фактора роста нервов А, транскрипционный фактор рецептора стероидного гормона, а так же фактор, индуцируемый гипоксией [116]. Нашей исследовательской группой разработаны средства для лечения ГИ, которые получены из неокортекса головного мозга животных успешно перенесших ГИ (средство Т1) и из головного мозга животных, успешно перенесших тяжелую родовую гипоксию (средство Т2). По данным исследователей эти вещества Т1 и Т2 оказывают нейропротекорное действие при гипоксии, ОНМК и ишемии мозга [27, 73, 115]. При этом в литературе не представлены данные о иммунокорригирующем действии данных веществ при геморрагическом инсульте.

Цель исследования: изучение нейроиммунных нарушений при геморрагическом инсульте и их коррекцию с помощью нейропептидных средств.

Задачи исследования:

1. Изучить нарушения иммунного ответа и неврологического статуса у мышей с различной степенью тяжести экспериментального монополушарного ГИ.

2. Оценить функциональную активность иммунокомпетентных клеток нарушения неврологического статуса у крыс при моделировании экспериментального монополушарного ГИ различной степени тяжести.

3. Провести оценку нейропротекторного и иммунокорригирующего действия нейропептидных средств, полученных из головного мозга интактных животных («церебролизин» и «кортексин») при монополушарном экспериментальном ГИ. .

4. Исследовать нейропротекторное и иммунокорригирующее действие экспериментальных нейропептидных средств, полученных из головного мозга животных прекондиционированных ГИ (средство Т1) и родовой гипоксией (средство Т2) при экспериментальном монополушарном ГИ.

5. Дать сравнительную оценку клинико-иммунологических показателей у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом.

Положения, выносимые на защиту:

1. В остром периоде экспериментального монополушарного геморрагического инсульта, у животных развивается нарушение иммунной системы в виде снижения титров гемолиозинов, повышения титров гемаглютинов и РГЗТ, а также снижения функциональной активности НК-клеток, пролиферативной активности Т- и B-лимфоцитов селезенки, функциональной активности перитонеальных макрофагов, макрофагов селезенки и повышение адгезивной активности перитонеальных макрофагов; данные нарушения выражены тем больше, чем тяжелее геморрагический инсульт.

2. Нейропепидные средства, полученные из головного мозга интактных животных (церебролизин и кортексин), а также из головного мозга животных прекондиционированных инсультом (средство Т1) и родовой гипоксией (средство Т2) оказывают нейропротекторное и иммунокорректирующее действие в остром периоде экспериментального монополушарного ГИ.

3. У больных с острым нарушением мозгового кровообращения при локализации очага в лимбико-ретикулярных структурах центральной нервной системы, развиваются нарушения иммунной системы (угнетение фагоцитоза, клеточного звена иммунитета, при одновременном повышении активности гуморального звена иммунитета), что приводит к реактивации латентной герпетической инфекции в виде Herpes labialis, Herpes zoster, герпетического поражения тройничного нерва, а также развитие других инфекционно-воспалительных осложнений (пневмония, инфекции мочевыделительной системы, инфекционного поражения глаз).

Научная новизна:

В ходе проведения экспериментальных исследований разработана шкала оценки неврологического статуса у мелких лабораторных животных при поражении центральной нервной системы (Патент РФ №2327227).

В остром периоде экспериментального монополушарного ГИ у животных развивается вторичный иммунодефицит, который выражается снижением массы тимуса и селезенки, повышением титра гемагглютининов, снижением титра гемолизинов, повышением реакции гиперчувствительности замедленного типа, снижением функциональной активности Т- и B-лимфоцитов селезенки, макрофагов селезенки и перитонеальных макрофагов. Установлена, что чем тяжелее степень геморрагического инсульта, тем более выраженное развитие нейроиммунных нарушений.

Нейропептиды, полученные из головного мозга интактных животных (на модели «церебролизина» и «кортексина»), оказывают нейропротекторное и иммунокоррегирующее действие при экспериментальном монополушарном ГИ. Экспериментальные нейропептидные средства, полученные из головного мозга животных прекондиционированных геморрагическим инсультом и родовой гипоксией (средство Т1 и Т2) оказывают более выраженное нейроиммунокорректирующее действие, чем нейропептидные средства, полученные из мозга интактных животных (церебролизин и кортексин) при экспериментальном монополушарном ГИ.

У больных с ишемическим и геморрагическом инсульте, при локализации очага в лимбико-ретикулярных структурах, наиболее часто развивается нарушения иммунитета, в виде угнетения фагоцитоза и клеточного звена иммунитета, а также повышение активности гуморального звена иммунитета, что приводит к развитию реактивация латентной герпетической инфекции в виде Herpes labialis, Herpes zoster, а также герпетического поражения тройничного нерва.

Теоретическая и практическая значимость. В экспериментальных лабораториях полученные нами данные могут использоваться для оценки фармакологической активности лекарственных средств по разработанной шкале оценки степени неврологического дефицита у мелких лабораторных животных при поражении центральной нервной системы. В клинической практике полученные данные представляют практическую значимость для проведения иммунологических исследований у больных с тяжелым течением инсульта, с целью ранней диагностики иммунодефицита и своевременным назначением нейропептидных средств, оказывающих нейроиммунокорригирующее действие. Полученные данные о выраженном нейропротекторном и иммунокорригирующим действии экспериментальных нейропептидных средств Т1 и Т2, являются значимыми для отечественной фармацевтической промышленности, поскольку после проведения клинических исследований, могут быть выведены на фармацевтический рынок. Апробация работы:

Материалы диссертации были представлены на 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2003) (работа отмечена дипломом конференции); Первой научной конференции «Вклад земляков-орловцев в развитие и становление российской науки, культуры и образования (Орел, 2003) (работа отмечена дипломом конференции); Третьем Российским Конгрессом по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем», посвященная 60-летию Российской Академии Медицинских наук (Москва, 2004); XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», посвященная 60-летию ПОБЕДЫ В ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЕ 1941 - 1945 гг. (Москва, 2005) (работа отмечена дипломом конгресса); Открытом Российском научном конкурсе работ на лучшую научную работу студентов 2004 года по разделу «Медицинские науки» (Москва, 2005) (награжден медалью Министерства образования и науки РФ «За лучшую научную студенческую работу» по итогам открытого конкурса на лучшую научную работу студентов по естественным, техническим и гуманитарным наукам в ВУЗах Российской Федерации); 45-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010); II Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2011).

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 27 работ, из них 20 тезисов, 1 пособие для врачей, 2 Патента РФ на изобретение и 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кульчиков, Андрей Евгеньевич

выводы

1. В остром периоде геморрагический инсульт сопровождается нарушением иммунного ответа и снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

2. При моделировании монополушарного геморрагического инсульта в области внутренней капсулы у животных развивается нарушение иммунного ответа, которое проявляется повешением уровня гемагглютининов, снижением уровня гемолизинов, уменьшением массы тимуса и селезенки, повышением реакции гиперчувствительности замедленного типа, а также снижением функциональной активности НК-клеток селезенки, макрофагов селезенки и брюшной полости, пролиферативной активности Т- и В-лимфоцитов селезенки и повышением адгезивной активности перитонеальных макрофагов.

3. Установлено, что чем тяжелее степень тяжести экспериментального геморрагического инсульта, тем выражение нарушение иммунного ответа и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

4. Использование нейропептидных препаратов, полученных из головного мозга интактных животных (кортексин и церебролизин) в терапевтических дозах оказывает нейропротекторное и иммунокорректирующее действие, восстанавливая функцию нервной системы, иммунный ответ и функциональную активность иммунокомпетентных клеток.

5. Применение экспериментальных нейропептидных препаратов, полученных из головного мозга животных прекондиционированных инсультом (средство Т1) и родовой гипоксии (средство Т2) оказывают более выраженное нейропротекторное и иммунокорректирующее действие, чем препараты полученные из мозга интактных животных.

6. У больных с ишемическим и геморрагическим инсультом в остром периоде развивается вторичный инсульт-индуцированный иммунодефицит, который проявляется снижением количества Т-лимфоцитов, повышением уровня В-лимфоцитов и иммуноглобулинов А, М, в, а также угнетением фагоцитоза; при этом нарушения иммунитета более выраженные при геморрагическим инсультом, чем при ишемическом.

7. На фоне инсульт-индуцированного иммунодефицита у больных развиваются реактивация латентной герпетической инфекции в виде Herpes labialis, Herpes zoster, герпетического поражения тройничного нерва, персистирования вируса простого герпеса в периферической крови, а также пневмония, инфекция мочевыделительной системы, инфекционное поражение глаз, серозный менингит и пролежни.

8. Локализация очага инсульта в лимбико-ретикулярных структурах головного мозга часто приводит к развитию инсульт-индуцированного иммунодефицита, следствием чего является снижение резистентности к бактериально-вирусным инфекционным агентам и развитие инфекционно-воспалительных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острое нарушение мозгового кровообращения является третьей причиной смерти во всем мире. В России ежегодно инсультом заболевают более 400000 человек [66]. К наиболее тяжелой форме острого нарушения мозгового кровообращения относится геморрагический инсульт, поскольку именно эта форма инсульта протекает тяжело и имеет неблагоприятный прогноз [36, 69]. Среди причин смертности, от инсульта существенную роль играют инфекционно-воспалительные осложнения, причиной развития которых является вторичный иммунодефицит, индуцированный инсультом [23, 24]. Значит, для эффективной терапии ГИ, нужно использовать методы терапии, положительно влияющие не только на нервную, но и на иммунную систему. Поскольку, из всех существующих методов лечения геморрагического инсульта, наиболее эффективным является хирургический способ, то приобретает особую важность разработка эффективных средств терапии данного заболевания [118]. В настоящей работе показано, что в условиях экспериментального ГИ возникает гибель нервных клеток в периинсультной области, а также в области сенсомоторного неокортекса. Уже через сутки после воспроизведения геморрагического инсульта у животных развивается неврологический дефицит. Нарушения реакции иммунной системы при ГИ в остром периоде проявляется на различных моделях степени тяжести инсульта. Они выражаются, поражением всех звеньев иммунной системы, снижением массы лимфоидных органов, повышением РГЗТ, повышением уровня геммаглютининов, снижением уровня гемолизинов, а также снижением функциональной активности НК-клетою селезенки, макрофагов селезенки, Т- и В-лимфоцитов селезенки и макрофагов брюшной полости. Одновременно, происходит повышение адгезивной активности перитонеальных макрофагов, что указывает на адаптационные способности макрофагов при их одновременной сниженной функциональной активности. В работе установленная закономерность: чем тяжелее степень тяжести инсульта, тем тяжелее степень выраженности иммунопатологических процессов. В ходе выполнения работы удалось установить, что в остром периоде инсульта у больных происходит деперессия клеточного и неспецифического звеньев иммунитета, при одновременном повышении гуморального звена иммунитета, и развитием вследствие этого инфекционно-воспалительных осложнений. Причем у всех больных с нарушением иммунного ответа вывялено распространение очага инсульта на структуры лимбико-ретикулярной системы, которая в свою очередь являются регуляторами иммунной системы организма [64]. Отмечено, что у больных помимо развития пневмонии, инфекции мочевыделительной системы, развивается реактивация латентной герпетической инфекции в виде поражения слизистых губ, тройничного нерва и опоясывающего герпеса. С другой стороны, для эффективной терапии геморрагического инсульта, в работе использовалась нейроиммунокорректирующая терапия нейропептидными препаратами (церебролизин и кортексин) направленная на коррекцию нарушений нервной системы (нейропротекторное действие) и иммунной системы (иммунокорректирующее действие). При этом использование экспериментальных нейропептидных препаратов полученных из головного мозга животных прекондиционированных инсультом (средство Т1) и родовой гипоксией (средство Т2) оказывает более выраженное нейроиммунокорректирующее действие. Значит, головной мозг при действии на него экстремальных факторов вырабатывает адаптационных молекул, которые оказывают цитопротекторное и регуляторное действие. Именно выделение данных молекул из головного мозга (средство Т1 и Т2) служит новым направлением в фармакологии, для создания нового класса лекарственных средств. ,

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кульчиков, Андрей Евгеньевич, 2012 год

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. -Новосибирск: Наука Сибирское Отделение, 1988. 165 с.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. -Новосибирск: Наука Сибирское Отделение, 1991. 168 с.

3. Агаджанян H.A., Труханов А.И., Шендеров Б.А. Этюды об адаптации и путях сохранения здоровья. — М.: Сирин, 2002. 156 с.

4. Алиева H.A. Влияние нейромедиаторных систем неостриатума на иммунокомпетентные клетки // Физиологический журнал. 1988. - №12. - С. 1738-1742.

5. Альберте М.Дж. Генетическая обусловленность цереброваскулярных заболеваний // Журнал Stroke Российское издание. 2004. - №4. — С. 5-7.

6. Альперина E.JI. Участие дофаминергических структур мозга в нейроиммуномодуляции // Бюллетень СО РАМН. 1994.- №4. - С. 40-45.

7. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. — М.: Медицина, 1975. 477 с.

8. Анохин П.К. Общие принципы компенсации нарушенных функций и их физиологическое обоснование. М.: Медицина, 1977. - 200 с.

9. Астратян Э.А. Лекции по некоторым вопросам нейрофизиологии. М.: Издательство АН СССР, 1959. - 153 с.

10. Беридзе М. 3. Эффект плаферона-ЛБ на некоторые клинические и иммунологические показатели при ишемических инсультах // Медицинские новости Грузии. 1998. - №6. - С. 27-30.<

11. Бибикова В. А. Моделирование повторного геморрагического инсульта // Тезисы докладов I Всеукраинской научной морфологической конференции Карповские чтения. Днепропетровск, 2004. - С.7-9.

12. Бывальцев В.А., Белых Е.Г. Внутримозговые гематомы: этиопатогенез, классификация, выборы лечебной тактики и возможностииспользования эндоскопической техники // Эндоскопическая хирургия. 2009. - №2. - С. 36-44.

13. Васильев С.А., Крылов В.В. Внутрижелудочковые кровоизлияния аневризматического генеза // Нейрохирургия. 2003. -№4. - С. 12-18.

14. Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Инсульт: оценка проблемы // Неврологический журнал. 1999. №5. - С. 4-7.

15. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте / И.В. Щербакова, Т.П. Клюшник, С.А. Ермакова и др. // Инсульт 2001. - №4. - С. 39-44.

16. Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение. -СПб.: Фолиант, 2000. 128 с.

17. Влияние Кортексина на апоптоз лейкоцитов периферической крови у лиц с экзогенными психическими расстройствами / С.А. Иванова, В.Я Семке, Н.В. Вялова и др. // Лекарственные препараты и оборудование. 2007. - №3. -С. 76-78.

18. Войно-Ясенецкий М.В., Жаботинский Ю.М. Источники ошибок при морфологических исследованиях. Л.: Медицина, 1970. - 318 с.

19. Воробьев A.A., Абакумова Ю.В. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства // Вестник РАМН. 2003. - №4. - С. 3-9.

20. Воспроизведение геморрагического инсульта в эксперименте / М.Д. Гаевой, Л.Е. Назарова, JI.M. Гаевая и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008. - №2. С. 7 - 8.

21. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений головного мозга. М.: Медицина, 1974. - 199 с.

22. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. - №1 - С. 14-20.

23. Ганелина И.М., Комарова И.И., Криворученко И.В. Обмен липидов и атеросклероз. -М.: Медицина, 1965. 320 с.

24. Герасимова М.М., Антипина Ю.В. Роль аутоиммунного воспаления в патогенезе церебральных инсультов // Нейроиммунология. 2003. - №1. - С. 25-27.

25. Голобородько Е.В. Структурно-функциональные аспекты терапевтического действия корковых нейротрофических факторов при экспериментальном геморрагическом инсульте. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2007. i- 22 с. •

26. Гомазков O.A. Нейротрофические факторы мозга. М.: Справочно-информационное издание, 2004. - 455 с.

27. Горбачёва Ф.Е., Белокриницкий Д.В. Динамика содержания иммуноглобулинов при мозговом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990. - №7.- С. 13-16.

28. Грин А.Г., Букринская В.Г. Руководство к практическим занятиям по лабораторной диагностике вирусной инфекции. Киев: Здоровье, 1992. - 89 с.

29. Гриненко Е.А. Ранняя диагностика синдрома внутричерепной гипертензии у больных в остром периоде субарахноидального кровоизлияния из аневризм сосудов головного мозга. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Москва, 2007.-21 с.

30. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга, М.: Медицина, 2001. 547 с.

31. Гусев Е. И. Проблема инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение "Инсульт"). 2003.- №9. С. 3-7.

32. Гюллинг Э.В., Самбур М.Б. О воспроизведении и оценке реакции гиперчувствительности замедленного типа in vitro // Физиологический журнал. -1981.-№2.-С. 237-240.

33. Данилов В.И., Мартыненко С.Н., Исмагилов М.Ф. Внутричерепные нетравматические кровоизлияния // Неврологический вестник. 2001. - Т. XXXIII, вып. 3-4. - С. 61-70.

34. Девойно" JI.B., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамн, серотонин, ГАМК, нейропептиды. -Новосибирск: ЦЭРИС, 1993.- 240 с.

35. Девойно JI.B., Идова Г.В., Альперина E.JI. Формирование нейрохимических установок мозга механизма психонейроимуномодуляции // Бюллетень СО РАМН. - 1997. - №2. - С. 60-65.

36. Девойно JI.B. Экстраиммуный нейромедиаторный механизм мозга в психонейро-иммуномодуляции // Бюллетень СО РАМН. 1998.- №2.- С. 8589.

37. Девойно JI.B., Чейдо М.-А., Альперина E.JI. Включение ядра аккумбенс в стимуляцию иммунного ответа у крыс после активации опиоидныхц-рецепторов DAGO // Российский физиологический журнал. 2001. - №3. - С. 369-374.

38. Дзяк JI.A. Иммунные аспекты мозгового инсульта // Тезисы докладов VII съезда невропатологов Украины. Киев, 1990. - С. 109 - 110.

39. Дусчанов Ш. Б., Рахимбаева Г. С. Иммунологическая и клиническая эффективность применения инстинона при острых нарушениях мозгового кровообращения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2003.-№1. С. 13-16.

40. Ерохина Г.Р. Особенности иммунного статуса больных с ишемическим инсультом // Здравоохранение Таджикистана. 1987. - № 6. - С. 32-35.

41. Ефремов В.В. Иммуноопосредованные аспекты патогенеза цереброваскулярной и аутоиммунной патологии центральной нервной системы и возможности коррекции. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007. - 29 с.

42. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН. - 1999. - №1. - С. 28-33

43. Зайратьянц О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие (1991 2002 гг.) // Архив патологии. - 2002. -№1.- С. 64-70.

44. Зигль Э. Реакция гемагглютинации. Иммунологические методы. -М.: Мир, 1979.-97 с.

45. Иммунологические параметры у здоровых людей с разными «общими способностями» / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, B.C. Кожевников и др. // Нейроиммунология. 2003. - №3. - С. 12-14.

46. Интраназальное введение регуляторных пептидов / И.П. Ашмарин, А.А. Каменский, Н.Ю. Сарычева и др. // Вестник академии медицинских наук СССР. 1988. - №10. - С. 43-48.

47. Кашева Л.Н. Иммунологические нарушения и роль их коррекции в профилактике пневмонии при церебральных инсультах. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005. - 25 с.

48. Кашаева Л.Н., Карзакова Л.М., Саперов В. Н. Иммунологические нарушения при церебральных инсультах и их коррекция ронколейкином. Методические рекомендации, Чебоксары, 2005, 27 с.

49. Клименко В.М., Зубарева О.Е. Нейробиология цитокинов: поведение адаптивные реакции // Российский физиологический журнал. 1999. -Т. 85. - № 9-10.- С. 1244-1254.

50. Корнева Е. А., Шекоян В. А. Регуляция защитных функций организма. Л.: Наука, 1982 - 134 с.

51. Корнеева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1989-221 с.

52. Корнеева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной системы,-СПб.: Наука, 1993.- 287 с.

53. Корнеева Е.А. Введение в иммунофизиологию. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003.- 48с.

54. Корнеева Е.А., Новикова Н.С., Рыбакина Е.Г. Центральные механизмы взаимодействия нервной ш иммунной систем // Российский физиологический журнал. 2004.- Т.90. - №8. - С.110-111.

55. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб.: Спецлит., 1998. 567 с.

56. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунология. М.: Медицина, 1997. 465 с.

57. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997. 543 с.

58. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. - №5. - С. 60-64.

59. Крыжановский Г.Н. Дисрегуляционная патология. М.: Медицина, 2002.-346 с.

60. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В, Макаров C.B. Нейроиммунопатология. М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, 2003.-786 с.

61. Лазарев Н.В. Воспроизведение заболеваний в животных для экспериментально-терапевтических исследований. Л.: Медгиз, 1954. 189 с.

62. Лебедев В.В., Крылов В.В. Неотложная нейрохирургия. М.: Медицина, 2000. 349 с.

63. Лесников В. А. Нейрогуммоарльные механизмы регуляции функций костного мозга как источника стволовых кроветворных клеток // Иммунофизиология / Под ред. Е.А. Корнеева. Л.: Наука, 1993. - С. 295-319.

64. Лисяный Н.И. «Местная» иммунная система головного мозга // Физиологический журнал. — 1988. № 2. - С. 112-117.

65. Лорина Л. Нетравматические внутримозговые гематомы. М.: Наука, 2001.-198 с. •• .

66. Лукава Р.Ш. Фенотипическая и функциональная характеристика лимфоцитов периферической крови и спинномозговой жидкости при мозговых инсультах. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тбилиси, 1990. -25 с.

67. Магаева C.B., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология. Москва: «Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН», 2005. -160 с.

68. Магаева C.B. Психосоматика в иммунологии // Патогенез. 2006.-№1.-С. 31-34.

69. Макаренко А.Н. Нейрофизиологические и нейрохимичексие аспекты протекторного влияния неокортекса при воздействии и передозировке общих анестетиков. Дисс. док. мед. наук.- Москва, 1993. 404 с.

70. Малахшия Ю.А., Надарешвили З.Г., Малашхия Н.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. - № 9. - С. 62 - 65.

71. Малашхия Ю. А. Характеристика состояния Т и В-систем лимфоцитов в спинномозговой жидкости и периферической крови в норме и при некоторых инфекционных и сосудистых заболеваниях нервной системы. Автореферат дис. канд. мед. наук. - Москва, 1978. - 34 с.

72. Малкова Н.В. Р-Эндорфинподобный пептид иммунорфин: свойства и механизм действия. Автореферат дис. канд. биол. наук.- Москва, 2002. 21 с.

73. Мартынов Ю.С., Кевдина О.Н. Особенности течения инсульта, осложнённого пневмонией // Клиническая медицина. 1981.- №9.- С. 28-33.

74. Медведева С.Л., Герасимова М.М. Клинико-иммунологические аспекты церебрального инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение "Инсульт"). 2003.- №9.- С. 134.

75. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, В.М. Манько и др. М.: Медицина, 1984. 342 с.

76. Молчанов В.В., Панов М.В., Серова Г.А. Иммунологическая реактивность в остром периоде инсульта // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1980. № 7. - С. 981-986.

77. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Минск: Витебск, 1999. -342 с.

78. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 2001.- 680 с.

79. Папава K.M. Влияние полипептидов серого и белого вещества головного мозга на иммунитет и гемостаз в норме и при некоторых патологических состояниях. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита, 1995. - 20 с.

80. Пирадов М.А. Геморрагический инсульт: новые подходы к диагностике и лечению // Атомосфера. Нервные болезни.- 2005,- №1,- С. 17-19.

81. Пневмония при инсульте / Ю.С. Мартынов, О.Н. Кевдина, H.A. Шувахина и др. // Неврологический журнал. 1998.- №3. - С. 18-21.

82. Попонина Т.М., Кавешников B.C., Марков В.А. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2001. - № 9. - С.65-69. —

83. Протективная роль церебролизин-индуцированной экспрессии генов металлотионена-I и металлотионена-Н при церебральной очаговой ишемии у крыс / O.A. Громова, Н.Ю. Сотникова, С.И. Катаев, и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - №1. - С. 42-46. .

84. Пулатов А. М., Ерохина Г.Р. Иммунологическая реактивность и факторы неспецифической защиты у больных с повторным ишемическим инсультом // Здравоохранение Таджикистана,-1991.- №4.- С. 17-20.

85. Ребенко Н.М. Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2004.- 24 с.

86. Свадовский А.И. Цитокиновая иммунотерапия в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга. Автореф. дис. .докт. мед. наук. Москва, 1998. 29 с.

87. Скворцова В.И., Крылов В.В. Геморрагический инсульт: практическое руководство. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2005. - 160 с.

88. Скоробогатова И.А. Оптимизация иммунокоррекции в интенсивной терапии больных с ишемической инсультом, осложненным тяжелой формой пневмонии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007. -21 с.

89. Скоромец A.A., Дьяконов М.М. Кортексин — пятилетний опыт отечественной неврологии. СПб.: Наука, 2005. - 224 с.

90. Спектрофотометрическое определение адгезивной способности полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови / A.A. Бутаков, В.К. Оганезов, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология.- 1991.- №5. С. 71-72.

91. Состояние иммунной системы пациентов с ишемическим инсультом при транскраниальных электромагнитных симуляциях / A.M. Петров, И.Д. Столяров, Р.П. Огурцов и др. // Физиология человека. 1999. - №5. С.35-40.

92. Сотникова Н.Ю., Громова O.A., Новикова Е.А. Нейроиммуномодулирующие свойства Церебролизина // Цитокины и воспаление. 2004. - № 2. - С. 34-39.

93. Сравнительное изучение антиинсультной активности церебрала и его отдельных субфракций в эксперименте / А.Н. Макаренко, Н.С. Косицын, И.В. Назимов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакологи. 2005. -№2.-С. 15-20.

94. Старченко A.A. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга. СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001. - 434 с.

95. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика.- М.: Практика, 1999.-763 с.

96. Суслина З.А. Сосудистая патология головного мозга: итоги и перспективы // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. - №1. - С. 3-12.

97. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия.- 2000.- № 4.-С. 3-10.

98. Уровень антител к энцефалолитогенному протеину при остром ишемическом инсульте / Н.М. Ребенко, А.П. Аутонишлюз, Т.Ф. Попова и др. // Нейроиммунология. -2003.-№2. — С. 125-126.

99. Участие аутоантител к факторам апаптоза HLDF и S-100 в развитии артериальной гипертензии и атертромботического инсульта / М.А. Грудень, Е.И. Елистратова, И.С. Денещук и др. // Нейроиммунология. - 2003. -№2.-С. 41-42.

100. Функциональная роль фактора роста нервов в иммунной системе / В.Н. Калюнов, И.В. Горбунова, С.С. Ермакова и др. // Бюллетень СО РАМН.-1994.-№4.-С. 12-19.

101. Ханкельдиев Н.З., Байбеков И.М., Махкамов К.Э. Некоторые ультраструктурные изменения в микроциркуляторном русле головного мозгапри повторном нетравматическом внутричерепном кровоизлиянии в эксперименте // Нейрохирургия. 2006. -№ 4. - С. 30—32

102. Цветанова Е.М. Ликворология. Киев: Здоровье, 1986. - 372 с.

103. Чейдо М.А. Роль нейромедиаторных систем в иммуномодулирующем влиянии пептидов вазопрессивного ряда // Бюллетень СО РАМН. 1994. - №4. - С. 62-64.

104. ИЗ. Шарова Е.В., Новикова М.Р., Куликов М.А. Компенсаторные реакции головного мозга при остром стволовом повреждении. М: СИНТЕГ, 2009. - 472 с.

105. Шмид Е.В. Сосудистые заболевания нервной системы.- М.: Медицина, 1975. 297 с.

106. Эффективность применения пептидов гидролизатов мозга при моделировании церебрального геморрагического инсульта / Н.С. Косицын, М.М. Свинов, Е.В. Голобородько и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. - №6. - С. 27-30.

107. Age-related spontaneous intracerebral hematoma in German community / H. Schutz, R.H. Bodeker, M. Damian et al. // Stroke. 1990. - № 21. - P.1412-1418.

108. Altumbabic M., Del Bigio M., Peeling J. Intracerebral Hemorrhage in the Rat: Effects of Hematoma Aspiration // Stroke. 1998. - № 29. P. 1917-1923.

109. Aminoff M.J. Treatment of unruptured cerebral arteriovenous malformations //Neurology. -1973. -Vol. 37. P. 815-819.

110. Autopsy study of incidence and distribution of cerebral amyloid angiopathy in Hisayama, Japan / J. Masuda, K. Tanaka, K. Ueda et al. // Stroke. -1988.-№19.-P. 205-210.

111. Brain hemorrhage from intracranial tumor. / J.R. Little, B. Dia, G. Belanger et al. // Stroke. 1979. - № 10. -P. 283-288.

112. Butcher K., Laidlaw J. Current intracerebral haemorrhage management // Journal of Clinical Neuroscience. 2003. - № 2. - P. 158—167.

113. Cattaruzza M., Eberhardt I., Hecker M. Mechanosensetive transcription factors involvd in endothelin B receptor expression // Circulation. 1997. - Vol.95.-P. 1269-1277.

114. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly / Y. Itoh Y, M. Yamada, M. Hayakawa et al. //Journal of Neurology Science. 1993 - Vol. 116. -P.135-141.

115. Collagenase induced intracerebral hemorrhage in rats / G.A. Rosenberg, S. Mun-Bryce, M. Wesley et al. // Stroke. 1990. - №5. - P. 801-807

116. Detection of nanobacteria-like particles in human atherosclerotic plaques L.G. Puskas, L. Tiszlavicz, Z. Razga et al. // Acta Biol. Hung. 2005. - Vol. 56, № 3-4.-P. 233-245.

117. Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke / E. Tarkowski, L. Rosengren, C. Blomstrand et al. Stroke.- 1995. -№8. - 1393-1398.

118. Experimental intracerebral hemorrhage in the mouse: histological, behavioral, and hemodynamic characterization of a double-injection model / L. Belayev, I. Saul, K. Curbelo et al. // Stroke. 2003. - №34. - P. 2221-2227.

119. Fang S, Yuan G, Shen G. Investigation of potency to produce interleukin-2 of the peripheral blood T- lymphocytes in patients with hemorrhagic stroke. 1997. -Vol. 28- №3.- P. 304-306.

120. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington DC: National Academy Press, 1996. 345 p.

121. Hara A., Yoshimiti N., Mori H. Evidence for apoptosis in human intracranial aneurysms // Neurol. Res. 1998. - Vol. 20. - P. 127-130

122. Hart R.G., Kagan H. K., Joerns S.E. Mechanisms of intracranial hemorrhage in infective endocarditis // Stroke. 1987. - № 18. - P. 1048-1056.

123. Heros R.C. Stroke: early pathophysiology and treatment // Stroke. -1994.-№25.-P. 1877-1881.

124. Hemispheric asymmetry in the effects of substantia nigra lesioning on lymphocyte reactivity in mice / P.J. Neveu, B. Deleplanque, S. Vitiello et al. // International Journal ofNeuroscience. 1992. - №1-4. - P. 267-73.

125. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease / A. Schlitt, S. Blankenberg, K. Weise K et al. // Acta Cardiol. 2005. - Vol. 60, N 6. -P. 605-610.

126. Histopathological analysis of the mechanisms of intracranial hemorrhage complicating infective andocarditis / J. Masuda, C. Yutani, R. Waki et al. // Stroke. -1992.-№23.-P. 843-850.

127. Intracerebral hematomas during anticoagulant treatment / C.L. Frank, J. Jonge, J.C. Swieten et al. // Stroke. 1990. - № 21. - P. 726-730.

128. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia / U. Martinowitz, M. Heim, R. Tador et al. // Neurosurgery. 1986. - №18. - P. 538-541.

129. Intracerebral hemorrhage more than twice as common as subarachnoid hemorrhage / J.P. Broderick, T.G. Brott, T. Tomsick et al. // Journal of Neurosurgery. -1993. Vol.78. - P. 188-191.

130. Intramural aneurysms in cerebral arteriovenous malformations: evaluation and endovascular treatment / M.P. Marks, B. Lane, G.K. Steinberg et al. // Radiology.- 1992.-Vol.183.-P. 355-360.

131. Intrathecal release of pro- and anti-inflammatory cytokines during stroke / E. Tarkowski, I. Rosengren, C. Blomstrand et al. // Clinical and Experimental Immunology. 1997. - №3. - P. 492-499.

132. Kalayoglu M., Libby P., Byrne G. Chlamydia pneumoniae emerging as a risk factor in cardiovascular disease // JAMA 2002. - Vol.288. - P.2724-2731.

133. Kanno T., Sano H. Role of surgery in hypertensive intracerebral hematoma. A comparative study of 305 nonsurgical and 154 surgical cases // Journal of Neurosurgery. 1984. - №6. -P. 1091—1099.

134. Kotronias D., Kapranos N. Herpes simplex virus as a determinant risk factor for coronary artery atherosclerosis and myocardial infarction // In Vivo. — 2005.-Vol. 19, №2.-P. 351-357.

135. Kruke W. Pathologie der cerebralen Venen-und Sinusthrombosen // Radiologe 1970. - №11. - P. 370- 377.

136. Neurotransmitters regulate the migration and cytotoxicity in natural killer cells / K. Lang,T.L. Drell, B. Niggemann et al. // Immunological Letters -2003. Vol. 90, №2-3. - P. 165-172.

137. Neveu P.J. Brain lateralization and immunomodulation // International Journal ofNeuroscience. 1993. - №1-2. -P.135-143.

138. Nijdam J.R., Luijten J.A., Van Gijn J. Cerebral haemorrhage assotieted with unilateral Moyamoya syndrome // Clinical Neurology. 1986. - Vol. 88. - P. 49-51.

139. Paxinos G., Watson Ch. The rat brain in stereotaxic coordinates. -Sydney, 1982.

140. Perfusion-weighted magnetic resonance imaging in acute intracerebral hemorrhage at baseline and during the 1st and 2nd week: a longitudinal study / A. Pascual, J. Lopez-Mut, J. Benlloch et al. // Cerebrovascular Diseases. 2007. - №6 -P. 13-19.

141. Polymorphisms in matrix metalloproteinase-1, -3, -9, and -12 genes in relation to subarachnoid hemorrhage / B. Zhang, S. Dhillon, I. Geary et al. // Stroke. 2001. - Vol. 32. - P. 2198-2202.

142. Qiu Y., Peng Y., Wang J. Immunoregulatory role of neurotransmitters // Avd. Neuroimmunol. 1996. - Vol. 6, №3. p. 223-231.

143. Recommendations for the management of intracranial haemorrhage / T. Steiner, M. Kaste, M. Forsting et al. // Cerebrovascular Diseases. 2006. - №22. - P. 294-316.

144. Reduced IL-2 but elevated IL-4, IL-6, and IgE serum levels in patients with cerebral infarction during the acute stage. / H.M. Kim, H.Y. Shin, H.J. Jeong et al. Journal of Molecular Neuroscience. 2000. - №3. - P. 191-196.

145. Rogers S. L., Coe C.L. Immune consequences of stroke and cerebral palsy in adults // Journal of Neuroimmunology. 1998. - №1-2. - P.l 13-120.

146. Sambrook J., Fritish E.F., and Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. New York, 1989; - 785 p.

147. Shear stress induces iNOS expression in cultured smooth muscle cells: role of oxidative stress / W. Gosganach, D. Messika-Zetioun, W. Gonzalez et al. // American Journal of Physiology. 2000. - Vol. 279. - P. 1880-1888.

148. Stroke: a practical guide to management / C.P. Warlow, M.S. Dennis, J. Gijin et al. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 2000. 1243 p.

149. Stroke induced immunodeficiency in patients / C. Espinola-Klein, H. J. Rupprecht, S. Blankenberg et al. // Stroke. 2000. - № 9. - P. 2127 - 2133.

150. Stula D., Sigsten W. Intraventricular hemorrhage // Neurochirurgia. -1993. Vol. 36, №5.-P. 156-160. .

151. The diagnosis and treatment of cerebral mycotic aneurysms / J.C. Brust, P.C. Dickinson, J.E. Hughes et al. // Annals Neurology. 1990. - № 27. - P. 238246.

152. The immune response evokes changes in brain noradrenergic neurons / H.O. Besedovsky, A. Del Ray, Da Prado et al // Science. 1983. - Vol. 217 - № 4610.-P. 564-566.

153. Virchow R. Der atheromatose prozess der arterien // Wien. Med. Wochenschr. 1856. - Vol. 6. - P. 809-812.

154. Xue, M., Del Bigio, M.R. Injections of blood, thrombin, and plasminogen more severely damage neonatal mouse brain than mature mouse brain // Brain Pathology. 2005. - №15. - P. 273-280.