Нейропротекторное действие противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при диффузном аксональном повреждении мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Сафронова, Екатерина Сергеевна

• Сафронова, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сафронова, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДИФФУЗНОЕ АКСОНАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ МОЗГА -СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ И ПЕРСПЕКТИВАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Биомеханизм травмы

1.2 Патогенетические механизмы диффузного аксонального повреждения мозга

1.3 Современные представления о механизмах лекарственной нейропротекции в условиях острого периода черепно-мозговой травмы

1.4 Применение противосудорожных и снотворно-седавтивных средств, в терапии черепно-мозговой травмы

1.4.1 Молекулярный механизм действия противосудорожных средств

1.4.2 Молекулярный механизм действия снотворно-седативных средств

1.4.3 Нейропротекторные свойства противосудорожных и снотворно-седативных средств в остром периоде черепно-мозговой травмы

1.5 Применение ингибиторов ангиотензина в терапии черепно-мозговой травме

1.5.1 Молекулярный механизм действия ингибиторов ангиотензина

1.5.2 Нейропротекторные свойства ингибиторов ангиотензина в условиях черепно-мозговой травмы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методика нанесения инерционной травмы

2.2 Методы исследования нейропротекторной активности препаратов

2.2.1 Метод исследования противоишемической активности препаратов у экспериментальных животных

2.2.2 Метод исследования антигипоксической активности препаратов

2.2.3 Метод исследования противосудорожной активности препаратов

2.3 Методы исследования мнемотропной активности препаратов у экспериментальных животных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИНЕРЦИОННОЙ ТРАВМЕ МОЗГА

3.1 Динамика антиишемической и антигипоксической резистентности в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга

3.2 Характеристика изменений судорожной возбудимости мозга в остром периоде диффузного аксонального повреждения мозга

3.3 Исследование динамики мнестических нарушений при выполнении поведенческих реакций в посттравматический период

3.4 Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО И МНЕМОТРОПНОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫХ, СНОТВОРНО-СЕДАТИВНЫХ СРЕДСТВ И ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ПОСЛЕ ДИФФУЗНОГО АКСОНАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МОЗГА

4.1 Оценка нейропротекторной и мнемотропной активности противосудорож-ных средств после ДАП

4.2 Исследование нейропротекторного и мнемотропного эффекта снотворно-седативных средств после ДАП

4.3 Исследование нейропротекторных и мнемотропных свойств ингибиторов ангиотензина после ДАП

4.4 Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ВПМ — вторичное повреждение мозга

ГАМК - гамааминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДАП - диффузное аксональное повреждение

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПТП — посттравматический период

ПТС - посттравматические судороги

УРАИ - условная реакция активного избегания

УРПИ - условная реакция пассивного избегания

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротекторное действие противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при диффузном аксональном повреждении мозга»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема эффективного лечения черепно-мозговой травмы (ЧМТ) является одной из важнейших в современной медицинской науке и клинической практике. В последние десятилетия возросла частота ЧМТ в связи с увеличением количества скоростных транспортных средств и индустриализацией. Смертность от ЧМТ составляет 9% от всех причин смерти, а стойкая утрата трудоспособности 12% от всех причин инвалидизации (Цымбалюк В.И., Кочин О.В., 2008; Живолупов С.А., Коломейцев C.B., 2009; Andelic N., 2012; Verchère J., 2013; Shmatenko O.P., 2014). Согласно существующей классификации ЧМТ подразделяется на контактную и диффузное ак-сональное повреждение (инерционную травму) (Лихтерман Л.Б., 2008; Леком-цева Е.В., 2009; Овсянников Д.М., 2012; Bramlett Н.М., 2006; Greer, J.E. 2011; Wang J.Y., 2012; Smith D.H., 2013). Предлагается стратегия фармакотерапии контактной травмы, способствующая восстановлению когнитивных, регулирующих и двигательных функций (Островская Т.В., 2007; Шанько Ю.Г., 2009; Белозерцев Ф.Ю., 2012, 2013). В тоже время, нет убедительных доказательств, что нейропротекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с диффузной аксональной травмой мозга. В связи с этим, актуальной задачей является поиск новых подходов и средств к нейропротекторной терапии диффузной аксональной травмы мозга. В этом плане могут быть перспективны препараты, обладающие многоуровневым воздействием на патогенетические механизмы диффузного аксонального повреждения (ДАЛ), способные оказывать нейропротекторный эффект, улучшающие выработку и запоминание адаптивных реакций.

Согласно современным данным отечественной и зарубежной литературы на сегодняшний день нет достаточно эффективной фармакотерапии ДАП (Во-

лошина Н.П., 2009; Алдаева E.H., 2013; Carnerio L., 2008; Kilinc D., 2009; Thornton E., 2010; Webber D., 2011; Chen Ai., 2013). Нейропротекторное действие лекарственных средств при ЧМТ направлено на профилактику и ликвидацию вторично возникающих повреждений: ишемии, гипоксии с гиперкапнией, судорог, повышения внутричерепного давления и другие. Для этого используют большое количество средств: барбитураты, кортикостероиды, бензодиазе-пины, вазоактивные вещества, нейрометаболические средства, антиоксиданты, агонисты и антагонисты аденозина, нейротрофические факторы и др. (Шанько Ю.Г., 2009; Воронина Т.А., 2009; Шабанов П.Д., 2010; Белозерцев Ю.А., 2010, 2012, 2013; Cerio F.G. 2013; Talypov А.Е., 2013; Shmatenko О.Р., 2014). Однако, назначение этих средств с 3 по 10 день посттравматического периода не приносит желаемого успеха. Это обусловлено узким специфическим нейропротек-торным действием и развитием осложнений, связанных с метаболическими изменениями в нервной ткани. При комбинировании большого количества лекарственных средств возрастает риск развития нежелательных эффектов. В результате взаимодействия препаратов могут усиливаться нарушения взаимодействия мозговых структур и подавляться саногенетические механизмы, ограничивающие вторичные повреждения ЦНС (Белозерцев Ф.Ю., 2007, 2013; Черний В.И., 2008; Гусев Е.И., 2009; Живолупов С.А., 2009; Coronado V.G. 2011; Figueroa J., 2013). Поэтому с современных позиций для фармакотерапии последствий ДАП необходимы средства с многофакторным действием, что может обеспечить эффективное восстановление метаболического и ионного гомеостаза нервной ткани, пластичности нейронов и нервно-психического статуса пациентов (Султанов B.C., 2010; Bramlett Н.М., 2006).

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы HHP ГБОУ ВПО ЧГМА «Разработка лекарственных средств, оказывающих многофакторное нейропротекторное и ноотропное действие при заболеваниях ЦНС» (гос. регистрации 01.200.1.16719).

Цель работы: определить эффективность нейропротекторного и мнемо-тропного действия противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при диффузном аксональном повреждении мозга. Основные задачи исследования:

1. Оценить эффективность противосудорожных препаратов в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

2. Изучить эффективность снотворно-седативных средств в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

3. Определить эффективность ингибиторов ангиотензина в условиях глобальной ишемии, гипоксии с гиперкапнией и судорог при ДАП мозга.

4. Исследовать влияние препаратов с нейропротекторной активностью на мнестические нарушения при ДАП мозга.

5. Провести сравнительный анализ антиишемической, антигипоксиче-ской, противосудорожной и мнемотропной активности противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при ДАП мозга.

Научная новизна. Исследования нейропротекторных и мнемотропных свойств противосудорожных, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина при ДАП позволили определить эффективность их влияния на последствия повреждений мозга - ишемию, гипоксию, судорожные явления и мнестические расстройства. Впервые установлено, что в посттравматический период ДАП мозга:

- ламотриджин обладает высокой, а вальпроат натрия - слабой антигипоксичё-ской и антиишемической активностью на протяжении всего посттравматиче-. ского периода, выраженная противосудорожная активность препаратов проявляется в отдаленный период ДАП мозга;

- золпидем оказывает выраженное, а мезапам и баклофен - слабое антиишеми-ческое действие на протяжении всего посттравматического периода, мезапам обладает высокой, баклофен - умеренной, а золпидем и зопиклон - слабой анти-

гипоксической активностью, баклофен и зопиклон отличаются высокой проти-восудорожной активностью, а умеренное антиконвульсивное действие золпи-дема проявляется только в поздний период;

- на протяжении всего острого периода после ДАП мозга лизиноприл оказывает выраженное, трандолаприл - умеренное, а эналаприл - слабое антиишемическое действие, эналаприл и лизиноприл характеризуются высокой, а трандолаприл -умеренной антигипоксической активностью, выраженное противосудорожное действие трандолаприла проявляется, преимущественно, в поздний период травмы;

- наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл, которые эффективно восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАП, улучшают запоминание и стимулируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти;

- выраженным многофакторным нейропротекторным эффектом обладают ламотриджин, золпидем и трандолаприл, умеренным - вальпроат натрия, баклофен, зопиклон, указанные средства способны ограничивать развитие ишемиче-ских, гипоксических, судорожных и мнестических расстройств, что предполагает их высокие терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые данные о средствах, оказывающих нейропротекторное действие после ДАП мозга, свидетельствующие о возможности и целесообразности применения ан-тиконвульсантов, снотворно-седативных средств и ингибиторов ангиотензина для лечения инерционных травм мозга. Нейропротекция, вызываемая ламот-риджином, баклофеном, золпидемом и трандолаприлом, базируется на их высокой антиишемической, антигипоксической и противосудорожной активности в остром периоде диффузной аксональной травмы мозга. Фармакотерапевтиче-ская эффективность ламотриджина, зопиклона, золпидема, трандолаприла и

эналаприла дополняются антиамнестическими свойствами, которые позволяют уменьшить выраженность когнитивного дефицита в посттравматическом периоде. Дифференцированы возможные мишени влияния препаратов: ишемия, гипоксия, судорожный синдром и мнестические расстройства, а также аргументированы молекулярные механизмы действия противосудорожных, снотворно-, седативных средств и ингибиторов ангиотензина, которые лежат в основе их нейропротекторных эффектов в условиях ДАЛ мозга.

Новые данные о нейропротекторном и антиамнестическом действии указанных средств включены в учебное пособие для студентов медицинских вузов, рекомендованное УМО МЗ РФ по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России: Основы доказательной фармакологии / под ред. Ю.А. Бе-лозерцева. - Курс лекций. - 6-е издание, переработанное и дополненное. - Чита, 2012. — 120с. Учебное пособие и материалы диссертационной работы используются в преподавании практических занятий и лекций студентам на кафедре фармакологии и курсантам на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ГБОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиконвульсант ламотриджин, снотворно-седативные средства бак-лофен и золпидем, а также ингибитор ангиотензина трандолаприл обладают наиболее широким и выраженным антигипоксическим, антиишемическим и противосудорожным действием в остром периоде диффузной аксональной травмы мозга.

2. В условиях ДАЛ наибольшую антиамнестическую активность проявляют ламотриджин, зопиклон, золпидем, трандолаприл и эналаприл. Эти препараты эффективно восстанавливают выработку адаптивных поведенческих реакций после ДАЛ, улучшают их запоминание и активируют воспроизведение из кратковременной и долговременной памяти.

Способность изученных препаратов ограничивать возникновение вторичных ишемических, гипоксических, судорожных и мнестических расстройств

создает высокие потенциально терапевтические возможности в лечении инерционных черепно-мозговых травм в клинике.

Степень достоверности результатов. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием электронных программ «Microsoft Office 2007, STATISTICA 6.0» и «BioStat 2008». Оценку значимости различий (контроль-опыт) проводили по критерию (t) Стьюдента и непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни. Достоверными считались различия контроль -опыт при р <0,05.

Апробация работы и публикации. Фрагменты работы доложены и обсуждены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), IV и V международной научно-практической конференции «Экология, здоровье, спорт» (Чита, 2012, 2013), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирские медико-биологические чтения» (Барнаул, 2012), X, XI и XII региональной научной конференции молодых ученых «Медицина завтрашнего дня» (Чита, 2011, 2012, 2013) и совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, патофизиологии и фармакологии ГБОУ ВПО ЧГМА (2012, 2013, 2014).

По теме диссертации опубликованы 19 работ, в том числе 4 статьи - в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, 2 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 134 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 265 источников, в том числе 130 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ДИФФУЗНОЕ АКСОНАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ МОЗГА -СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ И ПЕРСПЕКТИВАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Диффузное аксональное повреждение (ДАП) головного мозга характеризуется полным или частичным распространенным разрывом аксонов в частом сочетании с мелкоочаговыми геморрагиями, выходом аксоплазмы из нейрона в спинномозговую жидкость впервые часы и сутки после травмы преимущественно инерционного типа (Потапов А А., 2001; Лекомцева Е.В., 2009; Watanabe D., 2007; Wang J.Y., 2008, 2011, 2012; Park S.J., 2009; Greer, J.E. 2011; Smith D.H., 2013).

Распространенность патологии в мире. По данным National Institute of Health Traumatic Coma Data Bank, частота ДАП составляет 28-55% от всей тяжелой ЧМТ. Летальность при различных степенях тяжести ДАП колеблется от 47до 70%. ДАП является причиной смерти 35% пострадавших с тяжелой ЧМТ.' В цифровом выражении ДАП является причиной смерти 26.000 пострадавших ежегодно, а от 20.000 до 45.000 пациентов страдают от его значительных физических и нейроповеденческих последствий (функциональной дезадаптации). Ежегодно в мире на лечение пациентов с ДАП и тяжелой ЧМТ тратится более 25 млрд. долларов. Большую часть случаев ДАП выявляют при аутопсии. J.H. Adams при изучении 434 пострадавших с тяжелой ЧМТ диагностировали ДАП у 28% из них. Частота выявления по данным KT колеблется в пределах от 2,4 до 15,5% (SzczyrbaL, 2003; Shmatenko O.P., 2014).

Наиболее характерными локализациями аксональных и сосудистых нарушений является ствол мозга, мозолистое тело, белое вещество полушарий, а также паравентрикулярные зоны. Одновременно возможны «скользящие» пара-

сагитальные ушибы мозга (Потапов A.A., 2001; Watanabe D., 2007; Xu J., 2007; Rutgersa D.R., 2008; Skoglund N.S., 2008).

При проведении многочисленных клинических исследовании показано преобладание ДАП при автомобильных травмах, также приводится случаи образования ДАП в условиях множественных ударов по голове (Потапов A.A., 2001; Wang J.Y., 2008, 2011, 2012).

1.1 Биомеханизм травмы

В настоящее время имеется много теории по формирования механизмов повреждений головного мозга при ДАП. Наиболее приемлемой считается «ротационная теория», предложенная A. Holbourn, подтвержденная и уточненная последующими экспериментальными исследованиями. Мозг при ударах головой совершает движения в сагитальной, вертикальной и горизонтальной плоскостях. При этом ротации в основном подвергаются относительно подвижные полушария, в то время как фиксированные стволовые отделы остаются неподвижными и подвергаются травматизации вследствие перекручивания. Повреждения мозга возникают и тогда, когда отдельные части его вместе с оболочками и церебральной жидкостью либо отдельные слои мозга смещаются в момент травмы по отношению друг к другу (Лекомцева Е.В., 2009; Holbourn А., 1943; Watanabe D., 2007; Wang J.Y., 2008; Park S.J., 2009).

Большой вклад в изучении биомеханизма ДАП внесла группа ученых Пенсильванского Университета, которые проводили исследования на приматах с помощью специального устройства, позволяющего сообщить голове различ-

ные виды ускорения в разных плоскостях (Gennarelii Т.А., 1986). Было установлено: во-первых, ДАП может возникнуть и без непосредственного контакта головы с твердым тупым предметом. Достаточно лишь угловое ускорение порядка 0,75-1 радиан в секунду в квадрате. Это объясняет частое отсутствие переломов черепа и даже повреждений мягких тканей головы у пострадавших с ДАП. Во-вторых, угловое ускорение головы, приданное в сагиттальной плоскости, приводит преимущественно к повреждению кровеносных сосудов с образованием внутри мозговых геморрагии, а ускорение головы в боковой или косой плоскостях приводит к избирательному повреждению аксонов с изначальной травматической комой. Данная модель ДАП наиболее близка к биомеханике автомобильной травмы у человека (Потапов A.A., 2001; Лекомцева Е.В., 2009).

1.2 Патогенетические механизмы диффузного аксонального

повреждения мозга

В момент травмы происходит перемещение более подвижных полушарий головного мозга относительно фиксированного мозгового ствола, что приводит к натяжению и скручиванию длинных аксонов, связывающих кору большого мозга с подкорковыми структурами и мозговым стволом. Нарастающая на протяжении 6-12 часов дезорганизация нейрофиламентного скелета и мембраны аксонов приводит к нарушению аксоплазматического тока, временной блокаде возбуждения, а в последующем — к лизису и дегенерации волокон по типу вал-леровской. Одновременно повреждаются сопровождающие аксоны мелкие сосуды, что приводит к петехиальным кровоизлияниям в белом веществе (Леком-

цева Е.В., 2009; Watanabe D., 2007; Wang J.Y., 2008, 2011, 2012; Li X.Y., 2009; Park S J., 2009 ).

Принято различать первичное и вторичное поражение аксонов (первичную и вторичную аксотомию):

-первичная аксотомия характеризуется натяжением и скручиванием длинных аксонов в глубине белого вещества полушарий, мозолистом теле и стволе с последующим механическим разрывом аксонов и нейролеммы впервые часы и сутки после травмы момент травмы;

-вторичная аксотомия развивается в течение нескольких дней и недель после травмы, характеризуется формированием реакции микроглиацитов и аст-роцитов включающая в себя гибелью первоначально неповрежденных органелл и нейролеммы с образованием «ретракционных шаров», и началом дегенеративных изменений по типу Валлеровского перерождения (Живолупов С.А., 2009; Graham D.I., 1996; Wang J.Y., 2008, 2011,2012; Liu К., 2011).

Повреждения аксонов обнаруживаются при травме мозга как легкой, так и средней и тяжелой степени. В результате механического воздействия диффузные аксональные повреждения приводят к развитию отсроченного отека аксонов, расслоению аксонов, отмиранию кончиков аксонов, дистальному отеку аксонов связанных с прогрессирующей дегенерацией, ведущей к накоплению дестабилизированных микротрубочек и кальциневрина, прекращению всех видов аксонального транспорта. В месте разрыва аксона содержимое клетки - ак-соплазма изливается и формируются аксональные тары. Аксональный транспорт продолжается до момента разрыва в цитоскелете клеток, что ведет к накоплению продуктов транспорта в аксоне и местному отеку. Через 24 часа после ДАП в дистальных отрезках нервных волокон намечаются дегенеративные изменения осевого цилиндра и мякотной оболочки, которые неуклонно нарастают, ведя к некрозу волокна. Повреждение аксона активирует тау-белки, микро-глиальные клетки и астроциты вокруг нейрона, у которого поврежден аксон. При ДАП происходит гиперфосфорилирование тау-белка с последующей arpe-

гацией и образованием токсических олигомеров, выходом его из микротрубочек с дальнейшей дезорганизацией последних. В митохондриях, лишенных бесперебойной доставки по микротрубочкам субстратов окисления и кислоро-. да, наблюдается разобщение дыхательной цепи и активация свободнорадикаль-ного окисления активными формами кислорода. Все это приводит к повреждению аксона вследствие дегенерации и к апоптозу нейрона. В зонах поражения белого вещества уже в течение 4 часов после повреждения находят скопление микроглиальных клеток и появление у них отростков. Микроглиальные клетки фагоцитируют гранулы липидов распадающегося миелина, трансформируясь в липидонагруженные фагоциты. Активированные клетки микроглии экспресси-руют воспалительные и иммунные медиаторы. Высвобождение возбуждающих нейромедиаторов из окончаний поврежденных аксонов вызывает повреждение нейронов, с которыми эти аксоны контактируют (Волошина Н.П., 2009; Леком-цева Е.В., 2009; Avila J., 2004; Rober Н.М., 2007; Carnerio L., 2008; Liliang P.C., 2010; Kilinc D.,2009; Mannix, R.C 2012).

Первичное поражение является пусковой точкой для развития вторичных механизмов. Выраженность вторичных механизмов зависит от тяжести ДАП и локализации первичного поражения. Вторичные повреждения не связаны с непосредственным первичным повреждением мозга и развиваются в основном по типу вторичных ишемических, гипоксических и судорожных изменений мозга (Коттрел Д.Е., 1996; Царенко C.B., 2006; Павленко А.Ю., 2007; Белозерцев Ф.Ю., 2009; Kathryn Beauchamp 2008; Saatman К.Е., 2008; Bigler E.D., 2012) Важным достижением последних лет является обоснование гипотезы, что одновременно с механизмами повреждения клеток мозга, вызванные ВПМ, активируются компенсаторные механизмы мозга, которые формируют устойчивую саногенетическую систему в посттравматический период (Rober Н.М., 2007; Carnerio L., 2008; Yeung J.H., 2011).

ДАП головного мозга главным образом имеет ишемическую природу (Webber D., 2011). Патобиохимия вторичной ишемии состоит в следующем:

снижение доставки кислорода и глюкозы, вызывающие немедленное расщепление АТФ для покрытия потребностей клеток в энергии. Она длится 2-4 мин. после полной ишемии. Это запускает анаэробный гликолиз, приводящий к увеличению лактата и формированию внутриклеточного ацидоза с последующей гибелью клеток. Однако позднее было доказано, что ишемия выступает в роли, пускового повреждающего фактора (Касымов Р.Д., 2001; Скоромец Т.А., 2002; Лукьянчук В.Д., 2006; Белозерцев Ф.Ю., 2007; Крылов В.В., 2007; Nag S., 2011; Farahvar M.D., 2012).

Существует, так называемая, «иерархия ишемического повреждения мозга», согласно которой вначале прекращается функция нейронов, а затем теряется целостность клеток (Клигуненко E.H., 2008; Клигункова E.H., 2008; Naga-hiro S., 1998; Morales M.I., 2007; Myrna I., 2007).

Ишемия в своем развитии имеет 2 стадии биоэнергетической гипоксии: первая — обратимых изменений на фоне метаболической гипоксии, вторая — не-. обратимых изменений (Лукьянова Л.Д., 2001; Дзяк Л.А., 2005; Клигункова E.H., 2008; Yeung J.H., 2011).

При развитии ишемической церебральной гипоксии в нейронах начинается формироваться целый каскад различных патохимических реакций. На определенных стадиях они становятся необратимыми. При травматическом повреждении головного мозга вокруг очага повреждения формируется зона ишемической полутени (Клигункова E.H., 2008; Черний В.И., 2008; Ginsberg M.D., 2003; Fisher М., 2004; Yeung J.H., 2011).

Ишемическая полутень представляет собой участок жизнеспособной ткани, расположенный вокруг первичного очага разможения мозга или инсульта (Касымов Р.Д., 2001; Аднан Т., 2007; Клигункова E.H., 2008; Nag S., 2011).

Клетки, находящиеся в центре первичного очага в большинстве погибают в течение нескольких минут. Клетки перифокальной зоны подвергаются вторичной дезинтеграции в течение всего острого периода ЧМТ, которая потенциально может привести к их гибели. Однако, возможно восстановление функ-

ционирования нейронов в этой зоне, т.к. ее перфузия лучше, хотя и находится ниже нормального минимума (Качков И.А., 1999; Дзяк J1.A., 2005; Nag S.,. 2011).

Наиболее частой причиной вторичной аксотомии (в случаях травмы мозга средней и легкой степени), являются нарастающие изменения в структуре аксона в результате изменения проницаемости аксолеммы и проникновению ионов кальция в аксон. Вторичное повреждение аксонов в результате ДАЛ приводит к замедлению аксоплазматического тока вследствие накопления бета-амилоида. В результате нарастания концентрации кальция активируются Са-активируемые нейтральные протеиназы (CANP, кальпаин, Са-зависимые нейтральные протеиназы). Кальпаин расщепляет альфа-субъединицы натриевых -каналов, продукты распада альфа-субъединиц появляются через 6 часов после травмы. Это препятствует нормальной инактивации натриевых каналов, что ведет к постоянному притоку натрия. Без инактивации притока натрия может возникнуть устойчивая деполяризация. Устойчивая деполяризация поддерживается стимуляцией NMDA-рецепторов, что активирует поток кальция в нейрон с аккумуляцией внутриклеточного кальция до уровня выше чем вмещает цито-плазматический кальций связывающий белок. Замечено, что кальций нарастает в течение 60 минут после травмы, а протеолиз альфа-субъединицы происходит между 5 и 20 минутами (Плотникова Т.М., 1998; Раевский К.С., 2000; Ходо-ров Б.И., 2000; Башкатова В.Г., 2001; Громова O.A., 2001; Зарубина И.В., 2006; Новиков В.Е., 2007; Беленичев И.Ф., 2008; Iwata А., 2004). Свободный внутриклеточный кальций является токсичным для нейрона и ведет к серии нейрохимических реакций, включающих митохондриальные дисфункции, активирует протеолиз и липолиз, уничтожающие клетку (Мороз Б.Б., 2001; Петров В.И., 2007; Barja G., 2004; Beridze М., 005; Morales M.I., 2007). Митохондрии играют важную роль в регуляции внутриклеточного кальция. Увеличение кальция в митохондриях приводит к возникновению активных форм кислорода (АФК), в т.ч. супероксидного радикала (Одинак М.М., 2001; Белени-'

чев И.Ф., 2008; Budd S.L., 2000; Kunz Т., 2002; Wojtal К., 2003; Bramlett H.M., 2004). Митохондрии являются главным источником АФК, но есть и другие ферментные системы, которые во вторую очередь увеличивают концентрацию АФК. Например, кальций-зависимый фермент ксантиндегидрогеназа переходит в ксантин оксидазу, что также ведет к образованию АФК. Кроме этого, кальций активирует фермент фосфолипазу А2, под действием которой происходит отщепление полиненасыщенной арахидоновой кислоты из положения 2 фосфолипидов. Последующее превращение арахидоновой кислоты в гидрокси-, гидропероксиформы и в лейкотриены связано с генерацией свободных радикалов и активации ПОЛ (Сергеев П.В., 1999; Лукьянова Л.Д. 2001; Болдырев А.А., 2003; Воронина Т.А., 2005; Болевич С.Б., 2006; Бронштейн Д., 2007; Соловьёва Э.Ю., 2008; Кислин М.С., 2009). Кальпаин расщепляет большинство белков цитоскелета и нейрофиламентов, белки микротрубочек и основной белок миелина (Крыжановский Г.Н., 1997; Мишнякова Л.П., 2008; Higashi Н., 2002; Noshita N., 2002; Bramlett Н.М., 2004; Kilinc D., 2009; Thornton E., 2010). В результате повреждаются белки цитоскелета, включая нейрофиламен-ты, что также ведет к нарушению аксоплазматического тока и дисфункцией возбуждения, приводящая к нарушеншо процессов биоэнергетики клетки и к патологической гиперактивности нейрона (Волошина Н.П., 2009). Травма мозга легкой степени вызывает отсроченные нарушения в цитоскелете аксона, которые возможно предотвратить лечебными мерами (Bramlet Н.М., 2004; Carnerfo L., 2008; Webber D„ 2011).

Оксидативный стресс рассматривается как ведущий патофизиологический механизм вторичных ишемических, гипоксических и судорожных повреждений при ЧМТ. Однако, применение различных антиоксидантов показало, что его значение ограничивается первыми часами ЧМТ (Дунаев В.В., 2004; Зарубина И.В., 2006; Faden A.I., 1992; Bauer R., 2004; Yi J.H., 2005; Hasan-pour M., 2012).

Вся совокупность описанных процессов ведёт к неспособности клетки противостоять АФК и созданию условий для экспрессии генов и белков, индуцирующих апоптоз клетки (Мазур И.А., 2005; Плетюшкина О.Ю., 2006; Сус-лина З.А., 2007; Illegas J.L., 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сафронова, Екатерина Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева, Т.В. Ингибиторы ангеотензинпревращающегофермента в терапии артериальной гипертонии: плейотропные эффекты и дополнительные клинические преимущества / Т.В. Адашева, B.C. Задионченко, М.В. Мациевич // Системные гипертензии. - 2008. - №2. -С. 55-59.

2. Аднан, Т. Цитиколин в лечении травматического поражения мозга / Т. Аднан, А. Винценте, Х.Х. Секадес // Украинский неврологический журнал. - 2007. - №2. - С. 99-111.

3. Андронова, И.А. Нейрофизиологические эффекты и типы реакций ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие: нейропептиды / И.А. Андронова, Т.В. Черний // Международный неврологический журнал. - 2010. - №4 (34). - С. 4148.

4. Антиишемическая активность гамк-позитивных препаратов / O.A. Щелкано-ва [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т.6, №25. — С.662.

5. Асташкин, Е. Влияние лизиноприла на гормональные и тканевые РААС / Е. Асташкин, М. Глезер // Врач. - 2009. - №7. - С. 12-17.

6. Беленичев, И.Ф. Современные подходы к терапии острого нарушения мозгового крообращения, основные стратегии нейропротекции / И.Ф. Беленичев, Н.В. Бухтиярова, Д.А. Середа // Медицина сегодня. - 2008. - №5 (237). - С.1-7.

7. Белозерцев, Ю.А. Основы доказательной фармакологии: курс лекций / Ю.А. Белозерцев. - Чита, 2012. - 120 с.

8. Белозерцев, Ф.Ю. Анализ нейропротекторного действия антагонистов кальция / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев, C.B. Юнцев // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006. - №1. - С.90-94.

9. Белозерцев, Ф.Ю. Влияние вальпроата натрия и пантогама на переработку информации в системах памяти [Электронный ресурс] / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Забайкальский медицинский вестник. - 2008. - №1.- Режим доступа: http:// medacadem.chita.ru/zmv.

10. Белозерцев, Ф.Ю. Влияние кавинтона и изонитрозина на тканевое дыхание интактного и травмированного мозга / Ф.Ю. Белозерцев, Е.М. Луговая // Забайкальский медицинский вестник. - 1996. - №1. - С.29-31.

11. Белозерцев, Ф.Ю. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2004.- 108 с.

12. Белозерцев, Ф.Ю. Изучение нейропротекторных свойств гамкергиче-ских препаратов / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев // Сибирский медицинский журнал. - 2005. - №8. - С.30-32.

13. Белозерцев, Ф.Ю. Роль гамкергических механизмов в процессах сано-генезе черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Ширшов // Материалы 9-го Всеросссийского съезда неврологов. - Ярославль. - 2006.

- С.554.

14. Белозерцев, Ф.Ю. Сравнительная оценка нейропротекторных свойств вазодилататоров / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - №4. - С.67-71.

15. Белозерцев, Ф.Ю. Сравнительная оценка нейропротекторного эффекта антигипоксантов в условиях черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Ю.А. Белозерцев // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т.7, 4.1. - С.1607-1608.

16. Белозерцев, Ф.Ю. Эффективность нейропротекторного действия ноо-тропов в условиях черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, Т.Ф. Слободенюк // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. - 2006. - №4.

- С.63-65.

17. Болдырев, A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности

нейронов / A.A. Болдырев // Успехи физиол. наук. - 2003. - №3. - С.21-34.

18. Болевич, С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы / С.Б. Болевич - М.: Медицина, 2006. - 256 с.

19. Бородкина, J1.E. Нейропротекторные свойства и механизмы действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты: автореф. дис. ... д-р. мед. наук : 14.00.25 / Людмила Евгеньевна Бородкина.- М., 2009. - 39с.

20. Бронштейн, Д. Терпевтическая стратегия: антиоксиданты и другие / Д. Бронштейн // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 4. — С.125-131.

21. Булак, М. Эпилепсия, ионные каналы, генетические аспекты / М. Бу-лак // Эпилепсия - медико-социальные аспекты, диагностика и лечение: сб. - М., 2004.-С. 89-95.

22. Бурчинский, С.Г. Когнитивные нарушения при эпилепсии и проблема выбора антиконвульсанта: возможности ламотриджина / С.Г. Бурчинский // Международный неврологический журнал. - 2012. - №1 (47). - С.113-116.

23. Бурчинский, С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевти-ческая и фармакопрофилактическая стратегия // Украинский медицинский вестник. - 2008. - № 2. - С.53-56.

24. Валеева, Л.А. Временная организация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты головного мозга крыс / Л.А. Валеева, И.Г. Кулагина, Э.Г. Яфаева // Вестник Удмуртского университета. — 2011. -№3.-С.85-90.

25. Вариабельность повреждения нейронов и соотношение активностей изоформ нитроксидсинтазы при ишемии-реперфузии головного мозга у крыс / Петров В.И. [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. -№11.- С.495-499.

26. Верещагин, Е.И. Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой

травме / Е.И. Верещагин // Медицина неотложных состояний - 2009. -№2. — С.6-15.

27. Визир, В.А. Прямые ингибиторы ренина - новый класс кардиоваску-лярных препаратов / В.А Визир, А.Е. Березин // Клинические инновации. -2010. - №2. - С.63-72.

28. Влияние вальпроата натрия и пантогама на переработку информации в системах памяти [Электронный ресурс] / Ф.Ю. Белозерцев [и др.]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2009. - №1.- С.33-36. Режим доступа: http:// medacadem.chita.ru/zmv.

29. Влияние гамк-позитивных препаратов на переработку информации в семантической памяти / O.A. Щелканова [и др.] // Тезисы и доклады 1 Межрегиональной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Консолидация традиционной и академической медицины». - Улан-Уде, 2009.-С.110-112.

30. Влияние ГАМК-позитивных препаратов на фоновую и вызванную электирическим раздражением верхнего сагиттального синуса активность нейронов каудального ядра тройничного нерва / А.Ю. Соколов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. -Т.71, №5. — С.3-7.

31. Влияние золпидема, зопиклона и мелатонина на амнезию при черепно-мозговой травме / O.A. Щелканова [и др.] // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2010.-С.748-749.

32. Влияние клоназепама, ламотриджина и пантогама на течение судорожных реакций в остром периоде черепно-мозговой травмы /Ю.А. За-польская [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -

2010.-№2.-С.42-43.

33. Влияние нейропротекторных средств с холинопозитивным действием на уровень специфических маркеров нервной ткани при остром наруше-

нии мозгового кровообращения / O.E. Ваизова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. -Т.75, №3. - С.7-9.

34. Воронина, Т.А. Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ. / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробокова, Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: АОА «Медицина», 2005. - 832 с.

35. Воронина, Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейроде-генерации и механизме действия нейропротных средств / Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. — Т.66, №2. - С.10-15.

36. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) / О.В. Шевченко [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011.-Т. 7, № 1. - С.83-87.

37. Григорьева, Ю.В. Роль тканевого ангиотензинпревращающего фермента в развитии сердечно-сосудистых заболеваний / Ю.В. Григорьев, В.В. Нероев, Т.Д. Охоцимская // Российские медицинские вести. - 2005. - №1. - С.4-12.

38. Громова, O.A. Нейрохимия макро- и микроэлементов / O.A. Громова, A.B. Кудрин. - М. : Алев-В, 2001. - 300 с.

39. Гуляев, Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте:реалии и перспективы /Д.В. Гуляев // Терапия. - 2007. -№2. -С.47-51

40. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М. : Медицина, 2001. - 328 с.

41. Дзяк, Л.А. Современные представления о патофизиологии тяжелой черепно-мозговой травмы и роли прогнозирования ее исходов на этапах лечения / JI.A. Дзяк, O.A. Зозуля // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. - 2005. - Т. 1, №1. - С.70-80.

42. Динамика мнестических расстройств после черепно-мозговой травмы / O.A. Щелканова [и др.] // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2010. - С.557.

43. Динамика устойчивости мозга к факторам вторичного повреждения при черепно-мозговой травме / Ф.Ю. Белозерцев [и др.] // Вестник Рос-

сийской военно-медицинской академии. - 2009. —Т.6, №25. - С.662-663.

44. Долженко, М.Н. Новое-это хорошо забытое старое, или блокада ренин - ангиотензиновой системы «народным» ингибитором АПФ / М.Н. Долженко // Медицина неотложных состояний. - 2007. - №3 (10). - С.60-57.

45. Дубенко, Е.Г. Нейропротекция и метаболическая терапия при церебральной ишемии // Здоровье Украины. — 2005. -№9. - С.30-31.

46. Дутов, A.A. Исследование эффективности кавинтона и препаратов ти-реотдных гормонов при эпилепсии: автореф. дис. доктора мед. наук: 14.00.25 / Алексей Александрович Дудов. - Санкт-Петербург, 1998. - 28 с.

47. Живолупов, С.А. Патогенетические механизмы травматической болезни головного мозга и основные направления их коррекции / С.А. Живолупов, И.Н.Самарцев, C.B. Коломейцев // Неврологии и Психиатрии.- 2009.- №10.-С.42-46.

48. Запольская, Ю.А. Травматическая амнезия и эффекты вальпроата натрия, ламотриджина и топирамата / Ю.А. Запольская, Ю.А. Белозерцев // Человек и лекарство: сб.материала конгресса. - Москва, 2010. - С.617-618.

49. Зарубина, И.В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И.В. Зарубина, Ф.И. Нурмамбетова, П.Д. Шабанов. - СПб. : Элби, 2006. - 207 с.

50. Исследование антиишемической активности противосудорожных и снотворных средств / B.JL Колодий [и др.] // Материалы 64-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов .с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2009. - С.467-471

51. Исследование нейропротекторных свойств антиконвульсантов и гип-нотиков / Ю.А. Белозерцев [и др.] // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии». - Казань, 2012. -С.20-21.

52. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламот-

риджина, пикамилона и вальпроатов при экспериментальной дисфункции / И.Н. Ершов [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - №3. -С.50-53.

53. Калинин, В.В. Противосудорожные и психотропные свойства антиэпилептических препаратов при лечении больных эпилепсией / В.В. Калинин, Е.В. Железнова. - Москва, 2009. - 38 с.

54. Карлов, В.А. Стратегия и тактика лечения эпилепсии сегодня // Журнал неврологии и психиатрии. — 2004. — №8. - С. 28-34.

55. Касымов, Р.Д. Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы / Р.Д. Касымов, А.Н. Кондратьев. — СПб., 2001. - 88 с.

56. Качков, И.А. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы / И.А. Качков, В.Г. Амчеславский, Б.А. Филимонов // Consilium medicum. - 1999. -T.l, №2. - С.85-90.

57. Кислин, М.С. Динамика перекисного окисления липидов в гиппокампе и неокортексе крыс после тяжёлой гипобарической гипоксии / М.С. Кислин, М.О. Самойлов, Е.И. Тюлькова // Нейрохимия. - 2009. - Т. 26, №3. -С.213- 219.

58. Клигуненко, Е.Н. Нейропротекция: настоящее и будущее /Е.Н. Клигу-неко, Е.А. Емельянова // Нейронауки: теоретичш та юишчш аспекты. -2008. -ТА, №1. -С.75-81.

59. Комплексная нейропротекция у больных с сосудистой патологией мозга / С. А. Румянцева [и др.] //РМЖ. - 2008. -№17. - С. 1121-1124. Коттрел, Д.Е. Защита мозга / Д.Е. Коттрел // Анестезиол. реанимат — 1996. —№2. —С.81-145.

60. Креатинин эффективен для профилактики неврологических и когнити-ных нарушений, вызванных глобальной ишемией головного мозга у крыс / В.О. Муровец [и др.] // Международный научно-практический журнал. -2006. - №1. - С.20-22.

61. Крыжановский, Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: рук. — М. : Медицина, 1997. — 322 с.

62. Крылов, В.В. Диагностика и принципы лечения вторичных повреждений головного мозга / В.В. Крылов, C.B. Царенко // Нейрохирургия- 2005. - №1. -С.4-7.

63. Крылов, В.В. Лекции по нейрохирургии / В.В. Крылов. — М. : Авторская академия, 2007. - 237 с.

64. Кулинский, В.И. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта гамкергических веществ / В.И. Кулинский, Г.В. Михельсон // Бюлл. экспе - рим. биол. и медицины. — 1998. — Т.125, №2.-С.162-165.

65. Лекомцева, Е.В. Диагностика аксонального повреждения головного мозга у больных с генерализованной фармакорезистентной эпилепсией / Е.В. Лекомцева // Украинский Медицинский Часопис.- 2009.-№5 (73).- С.96-98.

66. Лукьянова, Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Пущино : ПНЦ РАН, 2001. — Вып. 11.— С. 56-70.

67. Лукъянчук, В.Д. Фармакокорекция липоевой кислотой процессов энергообеспечения у больных с закрытой черепно-мозговой травмой / В.Д. Лукьянчук, О.В. Шевчук // Врач. — 2006. — №1-2. — С. 57-64.

68. Мазур, И.А. Тиотриазолин / И.А. Мазур, В.Р. Стец, И.С. Чекман. — Львов : Наутилус, 2005. — 230 с.

69. Мирзоян, P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Фармакология. — 2003. — Т.66, №2. — С.53-57.

70. Мишнякова, Л.П. Клинико-нейрофифизиологические исследования и методы нейровизуализации при эпилепсии в раннем и отдалённом периодах тяжёлой черепно-мозговой травмы : автореф. дис... канд. мед. наук / Лидия Петровна Мишнякова. — М., 2008. — 22 с.

71. Мороз, Б.Б. Актуальные проблемы патофизиологии : избранные лекции / Б.Б. Мороз. — М. : Медицина, 2001. — 424 с.

72. Неврология: Национальное руководство / Е.И. Гусева [и др.].-М.:ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 1040 с.

73. Нейропротекторы и черепно-мозговая травма / Ю.А. Белозерцев [и др.].— Чита: ИИЦ ЧГМА, 2007. - 119 с.

74. Некоторые аспекты направленного поиска антиконвульсантов /В.А. Фро-ловский [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - №9. - С.3-15.

75. Новиков, В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакол. биол. наркол. — 2007. — Т.7, № 2, — С.1500-1509.

76. Новые возможности лечения алкогольной болезни. Перспективы применения Цереброкурина / И.Ф. Беленичев [и др.] // Международный неврологический журнал. - 2009. - №23(1). - С. 166-180.

77. Одинак, М.М. Особенности формирования нейродеструктивных про-, цессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы / М.М. Одинак, A.B. Холин, И.В. Литвиненко // Журнал неврологии и психиатрии. — 2001.—Т. 101, №11. — С.64-68.

78. Осторовая, Т.В. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины /Т.В. Осторовая, В.И. Черний // Медицина неотложных состояний. - 2007. -№2(9). - С.48-52.

79. Острая церебральная недостаточность / Черний В.И. [и др.] - Донецк, 2007.- 440 с.

80. Островская, Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции // Эксперименталь-. ная и клиническая фармакология. - 2003.- Т.66, №2. - С.32-37.

Павленко, А.Ю. Отек мозга: концептуальные подходы к диагностике и лечению / А.Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. — 2007. -№2(9).-С.11-15

81. Палмер, Р.Д. Противоэпилептические средства / Р.Д. Палмер, Б.С.

Мелдрум, Б. Катцунга // Базисная и клиническая фармакология. - 2007. -№3 - С.464-491.

82. Пат. № 2414901, Российская Федерация, МПК А61К 31/53. Средство, оказывающее нейропротекторное действие в остром периоде черепно-мозговой травмы / Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев, Ю.А. Запольская; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия.- № 2009118615/15; заявл. 18.05.2009; опубл.27.11.2010, Бюл. №33.-Юс.

83. Перфилова, В.Н. ГАМКв-рецепторы: структура и функции / В.Н. Пер-филова, И.Н. Тюренкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №11. - С.44-48.

84. Плетюшкина, О.Ю. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке / О.Ю. Плетюшкина [и др. ] // Биохимия. — 2006. - Т. 71, №1. - С.75-84.

85. Плотникова, Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротекторной терапии ишемического инсультаи: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Татьяна Макаровна Плотникова.— Томск, 1998. — 46 с.

86. Потапов A.A. Доказательная нейротравматология / A.A. Потапов, Л.Б. Лихтерман. — М. : Антидор, 2003. - 517 с.

87. Потапов A.A. Руководство по черепно-мозговой травме / A.A. Потапов, Э.И.-Гайтур. - М. : Антидор, 2001. - Том 1. - 553 с.

88. Пошер, Е. Постравматическая эпилепсия у детей и взрослых и вальпроаты / Е. Пошер // Международный неврологический журнал. - 2006. - №1. - С.43-48.

89. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения : метод, рекомендации / З.А. Суслина [и др.] // Международный неврологический журнал. - 2005. - № 1. - С.64-66.

90. Психоиммуномодулирующие свойства баклофена / М.А. Самотруева [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т.74,

№9.-C.l6-19.

91. Раевский К.С. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. — 2000. — №4. —С.11-15.

92. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, безопасности и эффективности церебролизина для лечения острого ишемиче-ского инсульта / В.И. Скворцова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова: прил. Инсульт. -2004. -№11.- С.51-55.

93. Рациональная нейропротекция / И.Ф. Белев [и др.] - Донецк : Издатель Заславский А.Ю., 2009. - 262 с.

94. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга / Э.Ю. Соловьёва [и др.] // Журн. неврол. психиат. — 2008. — Т.108, №6. —С.37-42.

95. Семьянов, A.B. Нейрон-глиальное взаимодействие в мозге / A.B. Семьянов,-В.Б. Казанцев. - Нижний Новгород, 2007. - 107 с.

96. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. - Волгоград : Семь ветров, 1999. - 639 с.

97. Синдром ригидного человека с глазодвигательными и мозжечковыми нарушениями / H.H. Яхно [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1, №4. - С. 15-22.

98. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция // Вест. РАМН. - 2003. - №11. - С.74-81.

99. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Невропатологии и психиатрии.-2003.-№9.- С.20-25.

100. Скоромец, Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы : автореф дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.28 / Тарас Александрович Скоромец.. - СПб., 2002. - 44 с.

101. Смагин, Д.А. Влияние вальпроата натрия на агрессивное поведение

самцов с разным опытом агрессии / Д.А. Смагин, Н.П. Бондарь, H.H. Кудрявцева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №1. - С.10-15.

102. Смирнов, A.B. Проренин и ренин - новые мишени для рено- и кардио-протективной терапии /A.B. Смирнов, К.А. Смирнов // Нефрология. - 2009.

- Т. 13, №1. — С. 15-20.

103. Современная стратегия церебропротекции: коррекция эндортелиаль--ной дисфункции ГЭБ / В.И. Черний [и др.] // Ешь, знеболювання i штенсивная терашя : матершали V Нацюнального конгрессу анестезюлопв Украши 8-12 вересня - Кшв, 2008. - С.358-360.

104. Современные представления о механизмах патогенеза повреждений мозга и нейропротекторной терапии /Ю.Г. Шанько [и др.] // ARS MEDICA.

- 2009. - № 3(13) - С.97-105.

105. Сравнение антигипоксической активности снотворных и противосудорож-ных препаратов / Ю.А. Запольская [ и др.] // Материалы 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». - Тюмень, 2009. - С.29-30.

106. Сравнение антиишемической активности гамкергических препаратов в условиях локальной ишемии и травмы мозга [Электронный ресурс] / Ф.Ю. Бе-лозерцев [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2009. - №2.- Режим доступа: http:// medacadem.chita.ru/zmv.

107. Сравнение нейропротекторных и мнемотропных свойств веществ с гамкмиметической активностью / Ф.Ю. Белозерцев [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2003. — №4. - С.38-42.

108. Сравнительная оценка нейропротекторного действия ноотропов и антагонистов кальция / Ф.Ю. Белозерцев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. — Т. 70, №5. - С.12-14.

109. Сравнительная оценка терапевтического эффекта ряда препаратов при травме мозга / Ю.А. Белозерцев [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. — Т. 75, №8. - С.31-33.

110. Степанченко A.B. Нейрохимические системы / A.B. Степанченко. -М.: Медицина, 2005. - 112 с.

111. Суслина, З.А. Оксидантный стресс и основные направления нейропро-текции при нарушениях мозгового кровообращения / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Т.Н. Фёдорова // Неврологический журнал. - 2007. - Т. 12, №7. - С.4-8.

112. Тепловой белок тау - как маркер аксонального повреждения головного мозга / Н.П. Волошина [и др.] // Украинский вестник психоневрологии. - 2009 -Т. 17, № 4(61) — С.4-5.

113. Тюренков, И.Н.. ГАМКа-рецепторы: структура и фукции / H.H. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. — Т. 73, №10. — С.43-48.

114. Тюренков, И.Н. ГАМКергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза / И.Н. Тюрекова, М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, №11. - С.36-42.

115. Тюренков, И.Н., Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и ее аналогов. — Волгоград: Издательство ВолГМУ. - 2008. — 204 с.

116. Тюренков, И.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов / Н.И. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, №2. - С.47-52.

117. Уровень оксида азота повышается в мозге мышей линии DBA/2 при аудиогенных судорогах: возможная роль метаботропных глутаматных рецепторов / В.Г. Башкатова [и др. ] // Нейрохимия. - 2001. - Т. 18, №4. - С. 258- 261.

118. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2 изд.,' перераб. и доп. - Москва: Медицина, 2005. -832с

119. Хапалюк, A.B. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: что действительно важно для клинической практики / A.B. Хапалюк // Лечебное дело. - 2010. - №6(16). - С.54-62.

120. Харкевич, Д.А. Основные направления создания новых лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. —2003. —Т.66, №3. — С. 74-79.

121. Ходоров, Б.И. Механизмы нарушения кальциевого гомеостаза нейронов головного мозга при токсическом воздействии глутамата. / Б.И. Ходоров // Биол. мембраны. - 2000. — Т. 17, №2.-С. 117-127.

122. Царенко, C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы / C.B. Царенко. - М. : Медицина, 2006. - 352 с.

123. Цереброваскулярные и антиагрегантные эффекты конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином / И.Н. Курдюмов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2008. - Т.71, №4. - С.26-29.

124. Церебропротективные эффекты антиоксидантов при нейродеструктив-ных нарушениях, обусловленных токсических действием кислородных радикалов / В.В. Дунаев [и др.] // Современные проблемы токсикологии. — 2004. —№1. — С. 7-14.

125. Цереброваскулярные эффекты конъюгата ГАМК с арахидоновой кислотой в условиях раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца / A.B. Гнездилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011. -Т.74, №8. - С.28-31.

126. Цымбалюк, В.И. Экспериментальное моделирование черепно-мозговой травмы / В.И. Цымбалюк, О.В. Кочин // Украинский неврологический журнал. -2008. - №2. - С. 10-12.

127. Черний, В.И. Современная концепция церебропротекции: основные

положения и спорные моменты / В.И. Черний // Здоровье Украины. -2008. -23(1). -С.7-8.

128. Черний, Т.В. Перспективы нейротрофической церебропротекции в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы и мозгового инсульта // Международный неврологический журнал. - 2008. — №6 - С.61-69.

129. Шабанов, П.Д. Метаболические корректоры гипоксии / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, В.Е. Новиков - СПб, 2010. - 916с.

130. Шаламов, Н.А. Возмлжности комбинированной цитопротекции при лечении нарушений мозгового кровообращения / Н.А. Шаламов И.М. Шетова // Consilium medicum. - 2010. - Т. 12, №9. - С.57-60.

131. Шестакова М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений (пленарная лекция) / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2010. - №3.-С.14-19.

132. Щелканова О.А. Сравнительная оценка нейропротекторного и снотворного антиинсомнических препаратов при черепно-мозговой травме: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 / Оксана Александровна Щелканова. - Владивосток, 2011.-23 с.

133. Юнцев, С.В. Исследование спектра нейропротекторного действия ингибитора АПФ / С.В. Юнцев // «Биологические основы индивидуальной чувчтви-тельности к психотропным средствам»: 5-ая Международная конф. - Москва, 2010.-С.98.

134. Якимовский, А.Ф. Блокада метаботропных рецепторов глутамата 5-го типа предупреждает нарушения двигательного поведения, вызванного внутристри-арным введением пикротоксина у крыс / А.Ф. Якимовский, Ю.А. Редька, A.JL Якубенко // Высшей нервной деятельности. - 2010. - Т.60, №1. - С.90-97.

135. Яркова, М.А. Анализ связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМКа рецептора у мышей C57BL и BALB/c при введении анксиолитиков

/ М.А. Яркова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011. - Т.74, №8. -С.3-7.

136. al- and а2- containing GABAA receptor modulation is not necessary for benzo-diazepineinduced hyperphagia / H.V. Morris [et al.] // Appetite.- 2009. - Vol. 52. -P. 675-683.

137. Affinity of 3-acyl substituted 4-quinolones at the benzodiazepine site of GABAA receptors / E. Lager [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2008. -Vol. 16.-P. 6936-6948.

138. A mouse model for visualization of GABA(B) receptors / Casanova [et al. ] // Genesis. -2009. - Vol. 47, H.9. - P. 595 - 602.

139. Azaflavones compared to fla-vones as ligands at the benzodiazepine site of brain GABAA receptors /J. Nilsson [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol.18. - P.5713-5716.

140. 3-Arylisothiazoloquinols as potent ligands for the benzodiazepine site of GABAA receptors / J. Nilssonl [et al.] // Biomedical Science and Engineering. -2012. -Vol.5. -P.l-9.

141. Barja, G. Free radicals and aging // Trends in Neuroscience. — 2004. — Vol. 27, №10. —P. 595-600.

142. Bauer R. Pathophysiology of traumatic injury in the developing brain: an introduction and shortup-date / R. Bauer, H. Fritz // Exp. Toxicol. Pathol. — 2004. — Vol.56, №1—P.65-73.

143. Beridze, M. The role of blood nitrogen and oxygen radical spices in acute ischemic stroke // M. Beridze, R. Shakarishvili, T. Sanikidze // Tbilisi State Medical University. - 2005. — №7. - P. 168-172.

144. Blood pressure lowering after experimental cerebral ischemia provides neurovascular protection / H. Elewa [et al] //Hypertension. - 2007. - Vol. 25. - P. 743-745.

145. Bornstein N. Accelerated recovery from acute brain injuries: clinical efficacy of neurotrophic treatment in stroke and traumatic brain injuries / N. Bornstein, W.S. Poon // Drugs Today — 2012. — Vol.48 — P.43-61.

146. Bowden, C.L. Lamotrigine in the treatment of bipolar disorder / C.L. Bowden // Expert Opinion on Pharmacotherapy - 2002. - Vol.3, №10. -P.1513-1519.

147. Bieda, MC, Su H, Maclver MB. Anesthetics discriminate between tonic and phasic gamma-aminobutyric acid receptors on hippocampal CA1 neurons / M.C. Bieda, H. Su, M.B. Maclver// Anesth Analg. - 2009. - Vol.108 (2). -P.484-490.

148. Bramlett, H.M. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences / H.M. Bramlett W. Dalton Dietrich // Cerebral Blood Flow & Metabolism. -2004. -№24. -P. 133-150.

149. Bullok, R. Experimental drug therapies for the bead injury / R. Bullok // In Neurotrauma N-Y: McGraw-Hill Book Co. - 1996. -№13. - P. 375-391.

150. Cervetto, C. GABA(A) and strychnine-sensitive glycine receptors modulate N-methyl-d-aspartate-evoked acetylcholine release from rat spinal motoneurons: A possible role in neuroprotection / C. Cervetto, G. Taccola // Neuroscience. - 2008. -Vol.154, № 4. -P. 1517-1524.

151. Classification of traumatic brain injure for targeted therapies / K.E. Saat-man [et al.] // J. Neurotrauma. - 2008. - Vol.25, №7. - P.719 - 738.

152. Combs, D.J. Motor performance in rats exposed to severe forebrain ischemia: effect of fasting and 1,3-butanediol / D.J. Combs, L.G. D'Alecy // Stroke. -1987.-Vol.18.-P. 503-511.

153. Complement activation in the human brain after traumatic head injury / B.M. Bellander [et al.] //J. Neurotrauma. — 2001. — Vol.18, №7—P. 12951311.

154. Clinical trials in head injury / R.K. Narayan [et al.] // J. Neurotrauma. — 2002. —Vol.19. — P. 503-557.

155. Behavioral evaluation of mice deficient in GABA (Bl) receptor isofofms in tests of unconditioned anxiety / Jacobcon [et al.] // Psychopharmacology. -2010. - Vol.190, №4.-P. 541-553.

156. Benarroch, E.E. Neurosteroids endogenous modulators of neuronal exita-bility and plasticity / E.E. Benarroch // Neurology. - 2007. - V.68. - P.945-947.

157. Copper Zinc Superoxide Dismutase Attenuates Neuronal Cell Death by Preventing Extracellular Signal-Regulated Kinase Activation after Transient Focal Cerebral Ischemia in Mice / N. Noshita [et al.] // J. Neurosci. —2002.

— Vol. 22, №18.— P.7923—7930.

158. Cottrell Handbook of neuroanesthesia / I. Myrna [et al.] - Lippinkott Williams and Wilkins. - 2007. - 256 p.

159. CRASH trial collaborators, effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial /1. Roberts [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol.364.- P.1321-1328.

160. Critical care management of severe traumatic brain injury in adults / H.Samir [et al.] // Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine — 2012. — Vol. 1(12). — P. 1-5.

161. Cyclooxygenase-2, prostaglandin synthases, and prostaglandin H2 metabolism in traumatic brain injury in-the rat / T.Kunz [et al.] // Neurotrauma. -2002. —Vol.19. —P. 1051- 1064.

162. Davis, M. Neuroprotection in acute stroke: II: clinical potential / M. Davis, D. Barer // Vase. Med. - 1999. - Vol.4, №3. - P. 149-163.

163. Dendritic assembly of heteromeric y-fminoburic acid type B receptors subunits in hippocampal neurons / O.A. Ramirez [et al.] // Biol. Chem. - 2009.

- Vol.284, №19. - P.13077-13085.

164. Desensitization and binding properties determine distinct alb2c2 and a3b2c2 GABAA receptorchannel kinetic behavior / A. Barberis [et al.] // Neurosci. - 2007. -Vol.25. -P.2726-2740.

165. Destruction and creation of spatial tuning by disinhibition: GAB A a blockade of prefrontal cortical neurons engaged by working memory / G. Willians [et al.] // Neurosci. - 2000. - Vol.20, №3. - P.485-494.

166. Different actions of gabapentin and baclofen in hippocampus from weaver mice / S. Bertrand [et al.] // Hippocampus. - 2003. -Vol.13(4). - P.525-528.

167. Diffuse axonal injury in severe traumatic brain injury visualized tensor imaging / J. Xu [et al. ] // Neurotrauma. - 2007. - V.24, №5. - P.753-765.

168. Diffuse axonal injury: novel insights into detection and treatment / X.Y. Li [et al.] // Clin. Neurosciences — 2009 — Vol. 16(5) — P. 614-619.

169. Diffuse tensor tractography of traumatic diffuse axonal injury / J.Y. Wang [ et al.] // Archives of neurology. - 2008. -Vol.65(5). - P.619-626.

170. Diffuse traumatic axonal injury in the mouse induces atrophy, c-Jun activation, and axonal outgrowth in the axotomized neuronal population / J.E. Greer [et al.] // Neurosciences —2011 — Vol.31(13)— P. 5089-5105.

171. Distinct properties of murine a5 y-aminobutyric acid type a receptors revealed by biochemical fractionation and mass spectroscopy / Y.H. Ju [et al.] // Neurosci. Res. - 2009. -Vol.87(8). - P. 1737-1747.

172. Doherty, M. Differential involvement of ventral tegmental GABAA and GABAB receptors in the regulation of the nucleus accumbens dopamine response to stress / M. Doherty, A. Gratton // Brain Res. - 2007. - Vol.1150. - P 62-68.

173. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain / O.H. Lowry [et.al.] // J.Biol.Chem. - 1964. - Vol.239. - P. 18-30.

174. Effect of various classes of drugs on complete ischemia induced by decapitation and cyanide intoxication in mice / H. Baraki [et al.] // Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. - 1988. - Vol.10, №6. - P.349-356.

175. Emerging treatments for traumatic brain injury / Ye Xiong [et al.] //Expert Opin Emerg Drugs — 2009. — Vol. 14(1) — P.67-84.

176. Eric, F. Gender differences in brain peripheral benzodiazepine receptor (PBR) expression and seizures produced by heptachlor during development / F. Eric Garcia and Dorothy E. Woolley // Proc. West. Pharmacol. Soc. - 2008. - Vol.51.- P. 18-22.

177. Faden, A I. Pharmacological strategies in CNS trauma / A.I. Faden, S.

Salzman // Trends Pharmacol. Sci. - 1992. - Vol.13. - P.29-35.

178. Faden, A.I. Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury / A.I. Faden // JAMA. - 1996. - Vol.276. - P.569-575.

179. Fisher, M. The ischemic penumbra: Identification, evolution and treatment concepts // Cerebrovasc. Dis. - 2004. - Vol.17, Suppl.l. - P. 1-6.

180. GABAA/ Bz receptor subtypes as targets for selective drugs / F. Da Setti-mo [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2007. - Vol. 14(25). - P.2680-2701

181. GABAA receptor dynamics and constructing GABAergic synapses / K.A. Bollan [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2008. - Vol.37. - P.610-625.

182. GABAB receptor activation triggers BDNF release and promotes the maturation of GABAergic synapses / H. Fiorentino [et al.] // Neurosience. - 2009. -Vol.29(37) — P.11650-11661.

183. GABAB Receptor: Localization and Regulation / B. Bettler, M. Ruegg. - Basel, 2010.- 105 p.

184. GABA (B) receptors: synaptic function and mechanisms of diversity / Ulrich [et al.] // Current opinion in neurobiology. - 2007. - Vol.17, №.3. - P. 298303.

185. Gaetz, M. The neurophysiology in brain injury / M. Gaetz // Clinical Neurophysiology — 2004, — Vol.115, Issue 1, —P.4-18.

186. GABA signaling in developing mouse lens / M. Gassmann [et al.] // Endocrinology - 2007. - Vol. 148(10). - P.4984-4992.

187. Gennarelii, T.A. Diffuse axonal injury, A new conceptual approach to an old problem / T.A. Gennarelii, J.H. Adams, D.I. Graham // Mechanisms of Secondary Brain Damage / Eds.A. Baethmann, K.O.Go, A. Unterberd.- New York, London: Plenum Press, 1986.-P.17-28.

188. Chang, Y.C. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bel - 2 expression levels in rat prefrontal cortex / Y.C. Chang, S.I. Rapoport, J.S. Rao //Neurochem. Res. - 2009. -Vol.34. - P.536-541.

189. Ginsberg, M.D. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection. The 2002 Thomas Willis Lecture / M.D. Ginsberg // Stroke. - 2003. - Vol.34. - P.214-223

190. Goldberg, H. Brain - derived neurotrophic factor and its role in the brain aging / H. Goldberg, H. Merrit, J. Piterson // Trophic Factor in the Nervous System. - N.Y. : Univ. Press. - 2006. - P.294-306.

191. Gosal, D. Brainstem nitric oxide tissue levels correlate with anoxia-induced gasping activity in the developing rat / D. Gosal, J.E. Torres // Biol. Neonate. - 2001. -Vol. 79, №22. -P.122-131.

192. Graham, D.I. Pathology of brain damage in head injury / D.I. Graham, T.A. Gennarelii, J.H. Adams // The Practice of Neurosurgery. - 1996. - Vol.2. - P. 13851399.

193. Green, R.W. The electrophysiology of adenosine in the mammalian central nervous system / R.W. Green, H.L. Haas // Prog. Neurobiol. - 1991. - Vol.36. -P.329.

194. Hasler, G. Northoff G. Discovering imaging endophenotypes for major depression / G Hasler. G.Northoff // Molecular Psychiatry. - 2011. - Vol.11. -P.l-16.

195. Hichenbottom, S.L. Neuroprotective therapy / S.L. Hichenbottom, J. Grotta // Semin. Neurol. - 1998. - Vol.18. -P.485-492.

196. Hippocampal injury and neurobehavioral deficits following hyperglycemic cerebral ischemia: effect of theophylline and ZM241385 / H. Higashi [et al.] // J. Neurosurg. - 2002. - Vol.96. - P.l 17-126.

197. Holbourn, A.H.S. Mechanics of head injuries / A.H.S. Holbourn // Lancet. -1943. - Vol.2. -P.438-441.

198. Illegas, J.L. Neurotransmitter aspects of neuron's apoptosis / J.L. Illegas // Apoptosis. Molecular Biology, Neurochemistry, Physiology. — Lancaster : Er-win&Lyonell. - 2002. — P.234-248.

199. Impact Injury Analysis of the Human Head / D. Watanabe [et al.] 11 Auto Technology. - 2007. - Vol.7 - P.34-37.

200. Increased mortality in patients with severe traumatic brain injury treated without intracranial pressure monitoring / M.D. Farahvar [et al.] // Neurosurgery — 2012. — Vol.117 —P.729-734.

201. Incidence of hospital-admitted severe traumatic brain injury and in-hospital fatality in Norway: a national cohort study / N. Andelic [et al.] // Neuroepidemiology — 2012. — Vol.3 8(4). — P.259-267.

202. Inhibitory transmission in locus coeruleus neurons expressing GABA A receptor epsilon subunit has a number of unique properties / P. Belujon [et al.] // Neurophy-siol. -2009.-Vol. 102-P.2312-2325.

203. Kinin Receptor Antagonists as Potential Neuroprotective Agents in Central Nervous System Injury / E. Thornton [et al.] // Molecules. - 2010. - Vol.15. -P.6598-6618.

204. Kita T. The role of tumor necrosis factor-alpha in diffuse axonal injury following fluid-percussive brain injury in rats / T. Kita, T. Tanaka, N. Tanaka // Int.J Legal med. - 2000. - Vol.113, №4. - P.221-228.

205. Kloda, J.H. Agonist-, antagonist-, and benzodiazepineinduced structural changes in the alphal Metl 13-Leul32 region of the GABAA receptor / J.H. Kloda, C. Czaj-kowski // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 71. - P. 483- 493.

206. Krieglstein, J. Mechanisms of neuroprotective drug actions / J. Krieglstein //J. Clin. Neurosci.- 1997.-Vol. 4, N.34. - P. 184-193.

207. Leker, R.R. Anti-epileptic drugs as possible neuroprotectants in cerebral ischemia / R.R. Leker, M.Y. Neufeld // Brain Res. Rev. - 2003. - Vol.42. - P. 187-203.

208. Lutsep, H.L. Neuroprotection in acute ischaemic stroke. Current status and future potential / H.L. Lutsep, W.M. Clare // Drugs Res. Dev. - 1994. - Vol.17, № 6. -P.251-255.

209. Mechanical membrane injury induces axonal beading through localized activation of calpain / D. Kilinc [et al.] // Exp. Neurol. — 2009 — Vol.219(2) — P.553-561.

210. Metabolism and disposition of a 7-aminobutyric acid type A receptor partial agonist in humans / C.L. Shaffer [et al.] // Drug Metab. Disspos. - 2008. - Vol.36. -P.655-662

211. Meythaler M. Peduzzi J. Elftheriou E. Patent 4601572 USA, Int.Cl A6 B1 19/00. Apparatus for simulating traumatic brain injury and method for inducting spinal cord injury - №09/913, 017.- PCT Filed 08.02.2000; PCT Pub. 10.08.2000. U.S.C. 128/897.-11 p.

212. Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury: a randomized controlled trial / N.R. Temkin [et al.] // Lancet Neurol. — 2007. — №6. —P.29-38.

213. Mannix, R.C. Traumatic brain injury, microglia, and beta amyloid / R.C. Mannix, M.J. Whalen // Int. J. Alzheimers Dis. — 2012. — Vol.60(5). — P.608-732.

214. Marketing analysis of the drugs used for the treatment of affected military men with brain injuries / O.P. Shmatenko [et al.] // News of pharmacy — 2014. — Vol.l(77). — P. 58-62.

215. Mitochondrial and extramitochondrial apoptotic signaling pathways in -cerebrocortical neurons / S.L. Budd [et al.] // Proceedings of the National. Academy of Sciences of the USA. - 2000. - Vol. 97, №11. - P.6161 -6166.

216. Morales, M.I. Handbook of neuroanesthesia / M.I. Morales, J. Pittman, J.E. Cottrell. - Lippinkott: Williams & Wilkins, 2007. - 256 p.

217. Mortality in severe traumatic brain injury / J. Verchére [et al.] // The Lancet Neurology — 2013. — Vol. 12(5) — P.426-427

218. Neural bases for addictive properties of benzodiazepines / R. Kelly [et al.] //Nature. - 2010. - Vol.463 - P.769-774.

219. Neuronal intrinsic mechanisms of axon regeneration / K. Liu [et al.] // Annu Rev. Neurosciences — 2011 — Vol.34 — P. 131-152.

220. Neuropathology of mild traumatic brain injury: relationship to neuroimaging findings / E.D. Bigler [et al.] // Brain imaging and behavior — 2012. — Vol.6, №2 — P. 108-136.

221. Neuroprotection in acute ischemic stroke / A.R. Noorian [et al.] // Neurosurgical Sciences — 2011. — Vol.55(2) — P. 127-138.

222. Neuroprotection in Stroke: Past, Present, and Future / M. Arshad [et al.] // Neurology — 2014. — Vol.42(l) — P. 1-17.

223. Neuroprotective therapies after perinatal hypoxic-ischemic brain injury / F.G. Cerio [et al.] //Brain sciences. — 2013. —Vol. 3. — P. 191-214.

224. Nod-like protein in inflammation and disease / L.Carnerio [et al.] // Pathol. -

2008. - Vol. 214. - P.136-148.

225. Olsen, R.W. GABAA receptors: Subtypes provide diversity of function and pharmacology / R.W. Olsen, W. Sieghart // Neuropharmacology. - 2009. - Vol.56. -P.141-148.

226. Oncoprotein bmi-1 renders apoptotic resistance to glioma cells through activation of the IKK-nuclear factor-KB pathway / H.N. Zhang [et al] // Neuroscience.-

2009. - Vol.161(1). - P.301-310.

227. Padgett, C.L. The F-loop of the GABAA receptor (gamma) 2 subunit contributes to benzodiazepine modulation / C.L. Padgett, S.C. Lummis // Biol. Chem. - 2008. -Vol.283. - P.2702-2708.

228. Panahpour, H. Inhibition of angiotensin-converting enzyme reduces cerebral infarction size in experimental-induced focal cerebral ischemia in the rat / H. Panahpour, A.A. Nekooeian, G.A. Dehghani // Med. Sci - 2007. -Vol.32, №1. -P.12-17.

229. Panahpour, H. Inhibition of central angiotensin-converting enzyme with enala-pril protects the brain from ischemia/reperfusion injury in normotensive rat / H.Panahpour., G.A. Dehghani//DARU. - 2010. - Vol.18 (1). - P35-40.

230. Peptidergic Drugs for the Treatment of Traumatic Brain Injury / J Figue-

roa [et al.] // Future Neurology — 2013. — Vol.8(2). — P. 175-192.

231. Phyllis, J. A biochemist's experience with GABA / J. Phyllis, Ph.D. Bronson //. Orthomolecular Medicine. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 11 -13.

232. Pin, J.-Ph. Allosteric modulator of GABAb receptors: mechanism of action and therapeutic perspective / J.- Ph. Pin, L. Prezeau // Current Neuroparmacology. -2007. -Vol.5.-P. 195-201.

233. Pharmacology of Traumatic Brain Injury: Where Is the "Golden Bullet" / Kath-ryn Beauchamp [et al.] // Mol. Med. - 2008. - 14(11-12). -P.731-740.

234. Protection from traumatic brain injury in hormonally active women vs men of a similar age: a retrospective international study / J.H. Yeung [et al.] // Mikocka-Arch. Surg. — 2011. — Vol. 146(4). — P.436-442.

235. Review: molecular pathogenesis of blood-brain barrier breakdown in acute brain injury // S. Nag [et al.] // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2011. — Vol.37(l). — P.3—23.

236. RGS2 modulates coupling between GABAB receptors and GIRK channels in dopamine neurons of the ventral tegmental area / G. Laboue'be [et al.] // Nature Neurosci. -2007. - Vol.10. - P. 1559-1568.

237. Rober, H.M. Microtubule-associated protein tau as a therapeutic in neurodegeneration / H.M. Rober, M.L. Hutton // Expert Opin.Ther.Targets. -2007. -Vol.11(4). - P.435-442.

238. Role of Tay-protein in both Physiological and pathological conditions / J. Avila [et al.] // Physiol .Rev. - 2004.- Vol.84. - P.3 61-3 84.

239. Rutgersa, D.R. white matter abnormalities in mild traumatic brain injury: a diffusion tensor imaging study dui: 10.3174/ajnr.A0856 // AJNR//DRAIN. - 2008. -Vol.29.-P.514-519.

240. Sardo, P. Modulatory effects of nitric oxide-activ drugs on the anticonvulsant activity of lamotrigine in an experimental model of partial complex epilepsy in the rat / P. Sardo // BMC Neuroscience. - 2007. -Vol.8. - P.47-52.

241. Schulter PJ. The Trauma and Injury Severity Score (TRISS) revised / P J.Schulter // Injury — 2011. — Vol.42(l) — P.90-96

242. Skoglund, T.S. Long-term follow-up of a patient with traumatic brain injury using diffuse on tensor imaging / T.S. Skoglund // Actradiologica. - 2008. - Vol.49(l). -P.98-100.

243. Specific roles of GAB A (Bl) receptor isoforms in cognition / Jacobson [et al.] // Behavioural brain research. - 2007. - Vol.181, №1. - P.158-162.

244. Structural determinants for high-affinity Zolpidem binding to GABA-A receptors / F. Sanear [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol.71. - P.38-46.

245. Surveillance for traumatic brain injury-related deaths - United States / V.G. Coronado [et al.] // Surveill. Summ. — 2011. — Vol.60(5). — P. 1-32.

246. Susan, M. Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABAA receptor / M. Susan, Hanson and Cynthia Czajkowski // Neuroscience. -2008. - Vol. 28(13). - P.3490-3499.

247. Szczyrba, I. On the role of ventricles in diffuse axonal injuries /1. Szczyrba, M. Burtscher // Summer Bioengineering Conference. - 2003. - P. 147-148.

248. Tau proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury / P.C. Liliang [et al.] // Surg. Res. — 2010. — Vol. 160(2). — P.302-307.

249. The GABAB receptor interacts directly with the related transcription factors CREB2 and ATFx / J.H. White [et al.] // PNAS. - 2000. - Vol. 97. -P. 13967-13972.

250. The predictive value of resting heart rate following osmotherapy in brain injury: back to basics / M. Hasanpour [et al.] // Pharmaceutical Sciences — 2012. — Vol.20 — P.l-7

251. The sushi domains of GABAB receptors function as axonal targeting signals / Biermann [et al.] // Neuoroscience. - 2010. - Vol.47, H.9. - P.1385-1394.

252. The effect of collagen-binding NGF-b on the promotion of sciatic nerve regeneration in a rat sciatic nerve crush injury model / W.Sun. [et al.] // Bio-

materials. - 2009. - Vol.30(27). - P.4649-4656.

253. The neuroprotective roles of BDNF in hypoxic ischemic brain injury (Review) / Ai. Chen [et al.] //Biomedical reports — 2013.—Vol.1. — P. 167-176.

254. Traumatic axonal injury in the optic nerve: evidence for axonal swelling, disconnection, dieback, and reorganization. / J. Wang [et al.] // Neurotrauma — 2011 — Vol.28(7). — P.l 185-1198.

255. Treatment of brain injury / A.E. Talypov [et al.] // Neurology Intensive Care —2013.—Vol.4.— P. 167-176.

256. The sushi domains of secreted GABA(Bl) isoforms selectively impair GABA(B) heteroreceptor function / Tiao [et al.] // Biological chemistry. -2008.-Vol. 283, H. 45.-P. 31005-31011.

257. Three Different Mannitol 20% Doses on Cerebral Edema and Consciousness Levels in Traumatic Brain Injury / D.H. Smith // Life Science Journal — 2013 — Vol.l0(7). — P.1228-1231.

258. Time to recover consciousness in patients with diffuse axonal injury: assessment with reference to magnetic resonance grading / S.J. Park [et al.] // Korean Neurosurg Soc. - 2009. - 46(3). - P. 205-209.

259. Therapy development for diffuse axonal injury / D.H. Smith [et al.] // Neurotrauma — 2013. — Vol.30(5) — P.307-323.

260. Traumatic axonal injury induces proteolytic cleavage of the voltage-gated sodium channels modulated by tetrodotoxin and protease inhibitors / A. Iwata [et al.] // Neuroscience. - 2004. - Vol.24(19). - P.4605-4613.

261. Ubiquitin-dependent lysosomal targeting of GABA(A) receptors regulates neuronal inhibition. / IL Arancibia-Carcamo [et al.] / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. -102. -P. 17552 - 17557

262. Wang, J. Diffuse traumatic axonal injury within the visual system: implications for visual pathway reorganization VCU Theses and Dissertations — 2012. — P. 202.

263. Webber, D. Diffuse axonal injury and early therapy of brain trauma with the use of Cerebrilysinum / D. Webber, J. Gilbart //10 International symposium on neuro-trauma (Shanghai 2011). - 2011.- P. 1-4.

264. Wojtal, K. Is nitric oxide involved in the anticonvulsant action of antiepi-leptic drugs? / K. Wojtal, A. Gniatcowska-Nowakowska, S.J. Czuczwar // Pol. J. Pharmocol. - 2003. - Vol.55, №4. - P.535-542.

265. Yi, J.H. N-acetylcysteine attenuates early induction of heme oxygenase-1 following traumatic brain-injury / J.H. Yi, A.S. Hazell // Brain Res. — 2005. —. Vol.1033.—P.13-19.