Некоторые механизмы ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде церебрального инсульта и их коррекция нейропротекторами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Федоров, Владимир Николаевич

• Федоров, Владимир Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федоров, Владимир Николаевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о метаболических аспектах патогенеза церебрального ишемического инсульта.

1.2. Возможные направления патогенетической метаболической терапии острого периода церебрального ишемического инсульта.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Дизайн исследования и оценка клинического состояния.

2.2. Биохимические исследования спинномозговой жидкости.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4. Мониторинг клинического состояния в остром периоде полушарного ишемического инсульта и оценка динамики биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы.

4.1. Клинические особенности течения острого периода полушарного ишемического инсульта у больных контрольной группы.

4.2. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы в остром периоде полушарного ишемического инсульта.

ГЛАВА 5. Мониторинг клинического состояния в остром периоде полушарного ишемического инсульта и оценка динамики биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости на фоне терапии семаксом и глицином.

5.1. Исследование клинической эффективности семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта.

5.2. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных ишемическим инсультом на фоне терапии семаксом.

5.3. Исследование клинической эффективности глицина в остром периоде полушарного ишемического инсульта.

5.4. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных ишемическим инсультом на фоне терапии глицином.]

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые механизмы ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде церебрального инсульта и их коррекция нейропротекторами»

Актуальность. Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.

В большинстве экономически развитых стран мира ишемический инсульт занимает третье место среди причин смертности и остается главной причиной инвалидизации взрослого населения [63]. В России ишемический инсульт занимает второе место в структуре общей смертности после ишемической болезни сердца (показатели смертности среди мужчин и женщин составляют соответственно 184,6 и 137, на 100 ООО населения), а также первое место среди всех заболеваний нервной системы как причина стойкой утраты трудоспособности [15]. Результаты исследований заболеваемости в наиболее крупных промышленных центрах страны свидетельствуют об учащении случаев инсульта в последние годы и о его «омоложении» [31]. Только 13% больных, перенесших ишемический инсульт, возвращаются к прежней трудовой деятельности.

В настоящее время развитие и использование сложных исследовательских технологий в сочетании с достижениями базисных неврологических наук на основании фундаментальных концепций смежных медико-биологических дисциплин позволило накопить значительное количество новой информации о патогенезе ишемического инсульта, его молекулярных и биохимических основах [3,10,16,23,42].

Для достижения основной цели лечения острого ишемического инсульта -улучшения исхода заболевания, как в остром периоде, так и на отдаленных этапах, доказали свою эффективность основные направления и методы базисной терапии: принципы гемодилюции, коррекции дыхательных расстройств, нарушений гомеостаза, изменений общей и церебральной гемодинамики, борьбы с цитотоксическим и вазогенным отеком ишемизированных областей мозга. Перспективным и быстро развивающимся направлением терапии острого ишемического инсульта является метод реперфузионной терапии, который, несмотря на свою высокую эффективность, ограничен в применении пределами «терапевтического окна», а также имеет ряд противопоказаний и связан с высоким риском развития геморрагических осложнений [30,32]. В связи с этим как отечественные, так и зарубежные специалисты, занимающиеся лечением острого инсульта, вынуждены констатировать ограниченные возможности и недостаточную эффективность существующих медикаментозных методов интенсивной терапии инсульта.

Изучение молекулярных механизмов острого и отсроченного повреждения ткани мозга в ответ на внезапное ограничение мозгового кровотока, позволяет рассматривать эти процессы в качестве значимого объекта терапевтических воздействий, особенно учитывая тот факт, что подобные реакции могут продолжаться значительное время после эпизода недостаточности церебрального кровотока [27,57,116].

Современные патогенетические представления об острой фокальной ишемии заставляют активно продолжать поиск цитопротективных препаратов, способных ограничивать формирование очага инфаркта. Фундаментальные исследования биохимических процессов, происходящих в центральной нервной системе в норме и при патологии, выявили некоторые универсальные составляющие каскада клеточных реакций в ответ на повреждение. Это позволяет предлагать новые принципы медикаментозной терапии ишемического инсульта, направленные на метаболическую защиту мозга, среди которых наиболее перспективным является изучение естественных нейропептидов, способных одновременно подавлять различные звенья патохимического процесса и, таким образом, содействовать восстановлению тканевого гомеостаза [2,25,34,63,154].

В связи с этим, актуальным направлением для исследований является биохимический мониторинг функциональной активности мозга в первые часы и дни ишемического инсульта, с целью объективизации тяжести состояния больного, выработки прогностических критериев дальнейшего течения инсульта, оценки эффективности применяемых средств для коррекции функциональных метаболических расстройств в зависимости от сроков госпитализации и начала лечебных мероприятий, а также определения индивидуальных подходов к терапии в остромпериоде заболевания [3,11,24].

Таким образом, лечение больных в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта остается одной из наиболее актуальных и трудных задач клинической неврологии. Индивидуальный временной период и сложные пути окончательного формирования инфаркта мозга обуславливают необходимость дальнейшего совершенствования патогенетически обоснованных методов метаболической защиты мозга и поиска надежных биохимических маркеров, отражающих функциональное состояние ишемизированной ткани и эффективности проводимой терапии. Только комплексный биохимический мониторинг основных звеньев ишемического каскада, проведенный в первые часы церебрального инсульта, позволяет выработать прогностические алгоритмы восстановления нарушенных функций и исхода заболевания. Это позволит предложить принципы ранней индивидуализированной терапии ишемического инсульта и критерии сравнительной оценки ее эффективности по данным биохимического мониторинга.Современные публикации по указанной проблеме касаются преимущественно оценки динамики изменения отдельных звеньев патобиохимического каскада, запущенного острой фокальной ишемией мозга, без сравнительного анализа систем, обусловливающих нарушение и восстановление тканевого гомеостаза и сопоставления с клиническим вариантом течения и исхода заболевания в зависимости от сроков госпитализации и назначенной терапии. В настоящее время не разработаны индивидуальные подходы к интерпретации различных временных биохимических паттернов в дебюте мозгового инсульта и оценки их прогностической значимости, в связи с чем не сформулированы практические рекомендации по использованию биохимических маркеров в острейшем периоде ишемического церебрального инсульта для контроля успешности проводимой терапии и прогноза течения заболевания.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель работы. Изучение механизмов ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде ишемического инсульта и оценка влияния на них нейропротективной терапии семаксом и глицином. Задачи исследования:

1. Исследовать содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, супероксиддисмутазы (СОД), циклического гуанозинмонофосфата (свМР) и ацетилнейраминовой кислоты (НАНК) в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

2. Сравнить особенности и динамику клинического состояния в остром периоде ишемического инсульта у больных с отсутствием и наличием нейропротективной терапии семаксом и глицином.

3. Изучить влияние нейропротективной терапии семаксом и глицином на баланс биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна работы:

Впервые в условиях нейрореанимациопного отделения в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта проведено комплексное биохимическое исследование основных звеньев глутамат-кальциевого каскада, выявлены общие закономерности и отличия динамики изменения биохимических показателей в зависимости от длительности заболевания, варианта течения и применения нейропротективной терапии.

Показано, что уже в первые часы заболевания значительно активизируются повреждающие процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), и одновременно - активизируются адаптивные механизмы через систему супероксиддисмутазы.

Продемонстрировано продолженное (до 3-х суток заболевания) увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в спинномозговой жидкости, сопоставимое с размерами инфаркта мозга на 5-7-е сутки, что отражает значимость процессов оксидантного стресса в «доформировании» очага инфаркта (отсроченной смерти клеток).

Сформулированы ранние прогностические критерии течения ишемического инсульта, динамики восстановления нарушенных неврологических функций, основанные на динамическом определении биохимических маркеров в первые часы и дни заболевания.

Подтверждена клиническими и биохимическими исследованиями патогенетическая обоснованность включения в комплекс интенсивной терапии инсульта препаратов семакс и глицин, доказано их нейропротективное действие. Показано, что выбор схемы применения данных препаратов и их эффективность зависят от структуры биохимического паттерна в дебюте инсульта, сроков начала лечения и исходной тяжести состояния пациента.

Установлено, что лечение семаксом и глицином позволяет уменьшить активность генерации оксида азота и связанного с ним свМР, активизировать защитно-адаптивные свойства СОД и, как следствие, ограничить реактивность активных форм кислорода. Использование данных нейропротекторов повышает эффективность терапии в остром периоде ишемического инсульта, снижает показатели ранней летальности, ускоряет регресс общемозговых, менингеальных и очаговых неврологических проявлений заболевания, улучшает течение острого периода инсульта и снижает показатели инвалидизации.

Практическая значимость работы:

Предложены биохимические критерии объективизации тяжести состояния больных в первые часы и дни острого полушарного ишемического, инсульта, прогнозирования течения заболевания и восстановления нарушенных неврологических функций. Предложен комплекс биохимического мониторирования для оценки эффективности проводимой терапии и уточнения механизмов влияния нейропротективных препаратов при острой ишемии головного мозга.

Обоснована возможность индивидуализировать длительность курса и дозы нейропротективных препаратов глицина и семакса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-биохимическое мониторирование, проведенное в остром периоде ишемического инсульта, свидетельствует о наличии с первых часов развития заболевания резкой активации процессов глутамат-кальциевого каскада в виде нарастания генерации оксида азота и свМР, усиления процессов перекисного окисления липидов. Одновременно наблюдается компенсаторная активация адаптационных механизмов - антиоксидантной системы СОД.

2. Клиническое и биохимическое мониторное наблюдение в остром периоде ишемического инсульта позволяет объективизировать тяжесть состояния больного и выраженность неврологического дефекта, прогнозировать течение заболевания и степень восстановления нарушенных функций, индивидуализировать выбор нейропротективной терапии, оптимальных доз препаратов.

3. Патогенетически обоснованная нейропротективная терапия, проводимая в первые часы и дни ишемического инсульта с помощью глицина и семакса, позволяет достоверно ускорить регресс общемозговых и очаговых неврологических нарушений, уменьшить летальность и значимо снизить показатели ранней инвалидизации больных.

4. Эффективность терапии глицином и семаксом в остром периоде ишемического инсульта наиболее эффективна при раннем назначении терапии в пределах «терапевтического окна» и зависит от вариантов течения ишемического инсульта.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии (нейрореанимации) и неврологического отделения ГКБ №31 и ГКБ №20 г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе для студентов и курсантов ФУВ РГМУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в стационарах, отделениях неврологического профиля и учебных центрах.

Публикации и доклады:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 6 статей и 2 тезиса. Статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Вестник Российского государственного медицинского университета. Основные положения работы доложены на совместных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и ГКБ №31 г. Москвы.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского Государственного Медицинского Университета на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и кафедре клинической лабораторной диагностики РГМУ.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Федоров, Владимир Николаевич

выводы

1. Развитие инфаркта мозга, независимо от его локализации и варианта течения, сопровождается образованием в спинномозговой жидкости повышенного количества вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с ТБКРП, циклическим гуанозинмонофосфатом и НАНК.

2. Тип течения острого периода полушарного ишемического инсульта ассоциирован с изменениями паттерна биохимических показателей в спинномозговой жидкости. Прогрессирующий тип течения сопровождается достоверно длительным приростом ТБКРП, сОМР, НАНК к 3-им суткам от появления первых симптомов заболевания. Регрессирующий тип течения отражается отсутствием повышенного образования ТБКРП, сОМР, НАНК на 3-и сутки заболевания.

3. Динамика содержания в спинномозговой жидкости ТБКРП, свМР, НАНК к 3-м суткам инсульта является значимой в прогнозе восстановления нарушенных неврологических функций к 21-м суткам наблюдения. Повышение концентрации ТБКРП, свМР, НАНК предшествовало незначительному приросту среднего клинического балла (по шкалам оригинальной, Оргогозо и Скандинавской), что соответствовало тяжелой инвалидизации больных.

4. Сочетанный клинический и биохимческий мониторинг позволяет оценить эффективность нейропротективного защитного влияния глицина и семакса. Критерием эффективной терапии может являться регресс концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК) в спинномозговой жидкости при нарастающей роли процессов антиоксидантной адаптации, выражающейся в повышении концентрации СОД.

5. Применение лекарственной субстанции синтетического фрагмента АКТГ 410 (семакс) в первые часы и дни ишемического полушарного инсульта сочетается у всех пациентов с ускоренным регрессом общемозговой, менингиальной и очаговой симптоматики. Содержание ТБКРП на 3-й сутки

129 заболевания было достоверно ниже относительно группы контроля, а динамика паттерна свМР и НАНК у тяжелых больных на 3 сутки не имела тенденции к нарастанию.

6. Применение глицина в остром периоде ишемического инсульта продемонстрировало его нейропротективные свойства, прежде всего, у больных с исходно тяжелым состоянием, получивших препарат в первые часы заболевания. В указанной группе пациентов отмечается наиболее быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики и достоверно высокий прирост суммарного клинического балла к 21 -м суткам заболевания по всем трем использованным клиническим шкалам. Улучшение неврологической симптоматики сопровождалось снижением в спинномозговой жидкости концентрации маркёров повреждения головного мозга (ТБКРП, свМР, НАНК).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное использование клинического обследования больных в остром периоде ишемического инсульта в виде применения клинических шкал оригинальной, Оргогозо, Скандинавской и данных биохимического исследования концентрации ТБКРП, свМР, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости рекомендуется с целью объективизации тяжести состояния больного, выраженности неврологического дефицита, оценки динамики и прогноза исхода заболевания.

2. Проведение нейропротективной терапии семаксом или глицином рекомендуется с первых часов ишемического инсульта.

3. Эффективность проводимой нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта целесообразно оценивать с применением данных клинического обследования и проведения биохимических исследований концентрации ТБРСРП, сОМР, НАНК, СОД в спинномозговой жидкости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федоров, Владимир Николаевич, 2012 год

1. Ашмарин, И.П. История создания препарата Семакс / И.П. Ашмарин, Н.Ф Мясоедов, Л.И. Алфеева // Неотложная терапия. № 3-4. - 2004. - 23-27.

2. Ашмарин, И.П. Нейрохимия в таблицах и схемах / И.П. Ашмарин, Н.Д. Ещенко, Е.П. Каразеева. Экзамен, 2007. - 144 с.

3. Базарный, В.В. Клинико-диагностическое значение лабораторного исследования /В.В. Базарный // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). -2007. Т. XXXIX. - № 2. - С. 115-120.

4. Бархатова, В. П. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2004. №8. - С.77-82.

5. Биллер, X. Практическая неврология. Т.2. Лечение / X. Биллер, пер. с англ. М.: Мед.лит., 2005.- 416 с.

6. Болдырев, A.A. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге / A.A. Болдырев // Нейрохимия. 1995. -Т. 12.-выпЗ.-с. 3-13.

7. Болдырев, A.A. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге / A.A. Болдырев, М.Л. Куклей // Нейрохимия. 1996. - Т. 13. - вып. 4. -с. 271-278.

8. Болезни нервной системы / Под ред. Яхно H.H. М., 2007. - 1256 с.

9. Бондарева, Т.А. МРТ-динамика объема очагов острой ишемии в головноммозге / Т.А. Бондарева, М.М. Ибатуллин, И.М. Михайлов, Р.Н. Хайруллин // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). -2008.-Т. XL. №3.-С. 5-8.

10. Браславец, А.Я. Неотложная неврология / А.Я. Браславец. Харьков, 2006,- 170 с.

11. Верижникова, Е. В. Новые подходы к диагностике и лечению гипоксического поражения центральной нервной системы новорожденных. Дисс. . докт.мед.наук : Саратов, 2002. 204 с.

12. Викторов, И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник Российской АМН. 2000. - № 4. - с. 5-10.

13. Виленский, Б.С. Инсульт современное состояние проблемы / Б.С. Виленский // Неврологический журнал. -2008. - Т. 13. - № 2. - с. 1-11.

14. Виничук, С.М. Метаболическая терапия ишемического инсульта: к вопросу о целесообразности ее применения в острый период / С.М. Виничук // Украинский медицинский журнал. 2004. - №1. - С. 56-59.

15. Волошин, П.В. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга / П.В. Волошин, П.И. Тайцлин М. : МЕДпресс-Информ, 2005. -688 с.

16. Вьюнова, Т.В. Глипролины меланокортинового ряда: процессы биодеградации и взаимодействия с мембранами клеток мозга : дисс. . канд. хим. наук : / Москва, 2008.- 153 с.

17. Галицкий, В.А. Возникновение эукариотических клеток и происхождение апоптоза / В.А. Галицкий // Цитология. 2005. - Т. 47. - № 2. - С. 103-120.

18. Ганнушкина, И.В. О некоторых нерешенных вопросах патофизиологии нарушений мозгового кровообращения / И.В. Ганнушкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. Т. 107. - № 6. - С. 81-90.

19. Герасимова, М.М. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта / М.М. Герасимова, Л.В. Чичановская, Л.А. Слезкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2005. -Т.5. С.63-64.

20. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. М. : Медицина, 2001. - 328 с.

21. Гусев, Е.И. Клинические и фармакоэкономические особенности применения церебролизина в восстановительном лечении ишемического инсульта / Е.И. Гусев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007. Т. 107. - № 10. - С. 26-33.

22. Гусев, Г.И. Нейротропные естественные аутоантитела класса ^С в сыворотке крови больных с ишемическим инсультом / Г.И. Гусев и др. // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. — 2008. -Т. 108. N 1 . — С. 56-60.

23. Гусев, Е.И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е.И. Гусев,

24. B.И. Скворцова, Е.И. Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии им.

25. C.С. Корсакова. 2005. - Т. 105. - № 2. - С. 35-40.

26. Гусев, Е.И. Церебральный инсульт: проблемы и решения / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатное // Вестник Российского государственного медицинского университета. -2006. № 4. - С. 28-32.

27. Гусев, Е.И. Эффективность использования ноотропила у больных с церебральным инсультом / Е. И. Гусев, А. Н. Боголепова // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова — 2008. — Том 108. N 1 . — С. 82-86.

28. Еремин, К.О. Семакс усиливает эффекты D-амфетамина на уровень внеклеточного дофамина в стриатуме крыс спрег-доули и на локомоторную активность мышей C57BL/6 / К.О. Еремин, П. Сарансаари, С. Ойя, К.С. Раевский 2004. - №2. - С. 8-11.

29. Журавель, Т.В. Коррекция гемодинамических и иммунологических нарушений у больных артериальной гипертонией перенесших ишемический инсульт. Дисс. . канд. мед.наук. М., 2005. - 202 с.

30. Зислин, Б. Д. Новые подходы к респираторной терапии острой церебральной недостаточности. / Б.Д. Зислин, Д.В. Почепко, A.A. Белкин ; //Интенсивная терапия.-2006. -№3.-С. 162-168.

31. Кадыков, A.C. Гетерогенность хронических сосудистых заболеваний головного мозга, принципы профилактики и лечения / A.C. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Альманах клинической медицины. -2005. № 8-3. - С. 912.

32. Клинические рекомендации. Ревматология. / Под ред. E.J1. Насонова М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 752 с.

33. Козина, JI.C. Регуляторные пептиды защищают нейроны мозга от v гипоксии в экспериментах in vivo / JI.C. Козина и др. // Доклады Академии наук. 2008. - Т. 418. - № 3. - С. 419-422.

34. Кривонос, O.B. Применение антагониста глутаматных NMDA-рецепторов ПК-Мерц в остром периоде инсульта / О.В. Кривонос, H.A. Амосова, И .Г. Смоленцева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2009. № 4, - с. 72-74.

35. Левицкая, Н.Г. Исследование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гектапептида Семакс / Левицкая Н.Г. и др. // Нейрохимия. -2008. -Т. 25.-№ 1.-С. 111-118.

36. Лукьянова, Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы их коррекции / Л.Д. Лукьянова // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. М.: Пугцино, 2001. - С. 56 - 69.

37. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Том 124. - №9. - С.244-253.

38. Лукьянова, Л.Д. О роли норадреналина в регуляции окислительного метаболизма миокарда крыс с различной устойчивостью к гипоксии / Л.Д. Лукьянова, С.Н. Курлаев // Бюл.эксперим.биологии и медицины. 1992. -N12. -С.586-588.

39. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. - №1. - С. 3 - 12.

40. Манвелов, Л.С. Начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга (состояние проблемы и перспективы изучения) / Л.С. Манвелов,

41. A.Г. Аминтаева // Практическая неврология и нейрореабилитация. 2009. - № 2. - С. 46.

42. Марков, Х.М. Простаноиды и сердечно сосудистая система / Х.М. Марков. - М., 2006. - 176 с.

43. Марри, Р. Биохимия человека : В 2-х томах / Р. Марри и др. Пер. с англ. В.

44. B. Борисова, Е. В. Дайниченко. Под ред. Л. М. Гинодмана. М. : Мир, 1993. - 795 с.

45. Мартынова, К.В. Структурно-функциональное исследование коротких глицин- и пролинсодержащих пептидов. Диссертация . канд. хим. наук :1. Москва, 2008.- 102 с.

46. Миролюбов, Б.М. Система классификаций сосудистой недостаточности органов и частей тела: принципиальные основы, конкретные классификации / Б.М. Миролюбов // Казанский медицинский журнал. -2005. Т. 86. - № 5. - С.412-416.

47. Мухин, H.A. Пропедевтика внутренних болезней / H.A. Мухин, B.C. Моисеев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 848 с.

48. Одинак, М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе. / М.М. Одинак, Н.В. Цыган. М. : Наука. - 2005. - 157 с.

49. Панафидина, Т.А. Значение факторов риска и С-реактивного белка в развитии атеросклероза у женщин с системой красной волчанкой / Т.А. Панафидина и др. // Клиническая медицина : Научно-практический журнал. — 2006. Том 84, - N 10 . - С. 49-54.

50. Пантелеева, Г.П. Церебролизин как средство оптимизации психофармакотерапии эндогенных депрессий / Г.П. Пантелеева и др. П Психиатрия. -2008. Т. 4-6. - № 4-6. - С. 70-84.

51. Платонова, И. А. Роль стресс-реализующей нейроиммуноэндокринной системы в патогенезе ишемического инсульта. Дисс. . канд. мед.наук. -М., 2004. 232 с.

52. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, Н. А, Виноградов // Терапевтический архив : ежемесячный научно-практический журнал -2005.-Том 77,-N 1 . С. 82-87.

53. Потапова, А. А. Комплексное лечение ишемических инсультов с применением препаратов нейропептидной природы. Автореф. дис. . канд. мед.наук. М., 2005. - 133 с.

54. Проскуряков, С.Я. / С.Я. Проскуряков, B.J1. Габай, А.Г. Коноплянников // Биохимия. 2002. - Т. 67. - вып. 4. - С. 467-491.

55. Раевский, К.С. / К.С. Раевский, В.Г. Башкатова, А.Ф. Ванин // Вестник Российской АМН.-2000. -№ 4. С. 11-15.

56. Сидорова С.А. Особенности дифференцированной терапии ишемического инсульта / С.А. Сидорова // Успехи современного естествознания. 2006. - № 8. - С. 59-60.

57. Скоромец, A.A. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта / A.A. Скоромец, В.В. Ковальчук // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова — 2007. N 2 . — С. 24-29.

58. Скоромец, A.A. Кортексин: новые возможности в лечении ишемического инсульта / A.A. Скоромец и др. // Сб. науч. статей «Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения». -СПб., 2007. С. 7-17.

59. Смертина, Е.Г. Состояние системы гемостаза и функции эндотелия при различных подтипах ишемического инсульта в остром и восстановительном периодах / Е.Г. Смертина и др. // Бюллетень сибирской медицины. -2009. Т. 8. - № 1-2. - С. 72-77.

60. Сотников, Л.В. Исследования нарушенных двигательных функций у больных, перенесших ишемический мозговой инсульт / Л.В. Сотников, A.B. Епифанов, В.А. Епифанов // Лечебная физическая культура и массаж. -2007. № 6. - С. 7-12.

61. Столяров, И.Д. Рассеянный склероз как аутоиммунное нейроиммунологическое заболевание. Исследования, лечение / И.Д. Столяров, A.M. Петров, А.Г. Ильвес // Аллергология и иммунология2009. T. 10. - № 3. - С. 370-372.

62. Турпаев, К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспресии генов / Турпаев К.Т. // Биохимия. 2002. - Т. 67. - вып. 3. - С. 339-352.

63. Усенко, JI.B. Ишемический инсульт глазами анестезиолога: современные подходы к интенсивной терапии / J1.B. Усенко, JI.A. Мальцев, A.B. Царев,

64. B.Г. Черненко. Днепропетровск, 2004 .- 138 с.

65. Федин, А.И. Интенсивная терапия ишемического инсульта / А.И. Федин,

66. C.А. Румянцева. М. : Медицинская книга, 2004. - 284 с.

67. Федин, А.И. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта : Метод.пособие / А.И. Федин, С.А. Румянцева, O.P. Кузнецов, В.Н. Евсеев. Москва, 2004. - 48 с.

68. Федорова, Т.Н. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии головного мозга / Т.Н. Федорова, A.A. Болдырев, И.В. Ганнушкина // Биохимия. 1999. - Т. 64. - вып. 1. - С. 94-98.

69. Флеров, М.А. Биохимические особенности и взаимодействие нейронов и нейроглии / Нейрохимия, под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В. М., 1996. - С.193-200.

70. Царенко, С.В. Интенсивная терапия заболеваний и повреждений мозга / С.В. Царенко, В.В. Крылов // Неврологический журнал. -2005. Т. 10. - № 2. - С. 9-13.

71. Шарафутдинова, JT.P. Перекисное окисление липидов и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в различные периоды реабилитации у больных, перенесших ишемический инсульт. Диссертация . канд. мед.наук.- Уфа, 2006,- 145 с.

72. Ясаманова, А.Н. Тромбоцитарно-сосудистый, плазменно-коагуляционный гемостаз и липиды крови в остром периоде ишемического инсульта / А.Н. Ясаманова // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83. - № 11. - С. 26-29.

73. Яснецов, В.В. Влияние различных нейромедиаторов и регуляторных пептидов на импульсную активность нейронов медиального вестибулярного ядра / Яснецов В.В. и др. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008. - Т. 42. - № 3. - С. 61-62.

74. Abate, M.G. Early Derangements in Oxygen and Glucose Metabolism Following Head Injury: The Ischemic Penumbra and Pathophysiological Heterogeneity. / M.G. Abate et al. // Neurocrit Care. 2008. - №9(3). - P.319-325.

75. Albrecht, E.A. Activation by C5a of endothelial cell caspase 8 and Cflip / E.A. Albrecht, J.V. Sarma, P.A. Ward // Inflamm Res. 2009. - №58(1). - P.30-37.

76. Alsheikh-Ali, AA. Anticoagulation control in atrial fibrillation: optimizing risks and benefits / Alsheikh-Ali AA, Estes NA 3rd. // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008. - №1(2). - P.72-73.

77. Amehlin, I. Fetal cerebral energy metabolism and electrocardiogram during experimental umbilical cord occlusion and resuscitation / Amehlin I et al. // Matern Fetal Neonatal Med. 2009. - № 10. - P. 1-9.

78. Biraboneye, AC. Potential neuroprotective drugs in cerebral ischemia: new saturated and polyunsaturated lipids coupled to hydrophilic moieties: synthesisand biological activity / AC Biraboneye et al. // Med Chem. 2009. - №52(14). -P.4358-4369.

79. Bishayi, B. Indentification and characterization of specific receptor for interleukin-8 from the surface of human monocytes / B. Bishayi, A.K. Samanta //Scand. J. Immunol. 1996.-Vol.43.-N5,-P.531-536.

80. Blenis, J. Singal transduction via the MAR kinases. Proceed at your own RSK / J. Blenis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - N44. - P.5889-5892.

81. Britton, M. Progression of stroke after arrival at hospritai /' M. Britton, A. Reden // Stroke. 1985. - Vol.16. - P.629-632.

82. Brown, CM. Inducible nitric oxide synthase and estradiol exhibit complementary neuroprotective roles after ischemic brain injury / CM Brown, CD Dela Cruz, E Yang, PM Wise // Exp Neurol. 2008. - №210(2). - P.782-787.

83. Burbach, JP. Neuropeptides from concept to online database / JP Burbach // Eur J Pharmacol. 2010. - № 626(1). - P.27-48.

84. Cao, Y. The effects of antiplatelet agents on platelet-leukocyte aggregations in patients with acute cerebral infarction / Y Cao et al. // J Thromb Thrombolysis. 2009. - №27(2). - P.233-238.

85. Carrillo, RJ. Stability and DNA-Binding Ability of the bZIP Dimers Formed by the ATF-2 and c-Jun Transcription Factors / RJ Carrillo, Al Dragan, PL Privalov // Mol Biol. 2010. - № 396. - P.431-440.

86. Chiang, E. Diversity of neural signals mediated by multiple, burst-firing mechanisms in rat olfactory tubercle neurons / E Chiang, BW Strowbridge // J Neurophysiol. -2007,- №98(5). P. 2716-2728.

87. Chuaqui, R. Histologic assessment of the age of resent brain infarcts in mice / R Chuaqui, J. Tapia // Neuropathol. Exp. Neurol. N52. - P.481-489.

88. Dolotov, O.V. Semax, an analog of ACTH (4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus / O.V. Dolotov et al. // J.Brain Research. 2006. -V. 1117. - P. 54-60.

89. Dziedzic, T. Serum interleukin-6 soluble receptor in relation to interleukin-6 in stroke patients / T. Dziedzic et al. //J Mol Neurosci. 2004. - №24(2). -P.293-298.

90. Emsley, H.C.A. Inflammation in Acute Ischemic Stroke and its Relevance to Stroke Critical Care / H.C.A. Emsley, C.J. Smith, P.J. Tyrrell, S. J. Hopkins. // Neurocrit Care. 2008. - №9(1). - P. 125-138.

91. Enomoto, R. Wogonin prevents glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis without diminishing its anti-inflammatory action / R Enomoto et al. // J Pharmacol Sci. -2007. №104(4). - P.355-365.

92. Evstratova, A.A. Apoptosis and the Receptor Specificity of Its Mechanisms During the Neurotoxic Action of Glutamate / A.A. Evstratova, E.V. Mironova, E.A. Dvoretskova, S. M. Antonov // Neurosci Behav Physiol. 2009. - № 39(4). - P.353-362.

93. Fanelli, A. Temporal and spatial analysis of astrocyte calcium waves / A Fanelli, F Esposti, M Ripamonti, MG Signorini // Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2009. -№1. - P. 6038-6041.

94. Fangyan, Z. Cryptotanshinone protects primary rat cortical neurons from glutamate-induced neurotoxicity via the activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway / Z Fangyan et al. // Exp Brain Res. 2009. -№193(1).-P. 109-118.

95. Filipovic, R. Neuroprotective role of minocycline in co-cultures of human fetal neurons and microglia / R Filipovic, N Zecevic // Exp Neurol. 2008. -№211(1). - P.41-51.

96. Freidlin, I.S. Immunophysiology of endothelial cells / I.S. Freidlin // Fiziol Cheloveka. 2006. - №32(3). - 124-135.

97. Garcia, J.H. Mechanisms of cell death in ischemia / In: Caplan L.R., er. Brain ischemia: Basic Concepts and Clinical relevance. Berlin, Germahy: Soringer1. Verlag.- 1994.-P.7-18.

98. Gilgun-Sherki, Y. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: The need for effective antioxidant therapy / Y. Gilgun-Sherki, E. Melamed, D. Offen // J Neurol. 2004. - №251(3). - P.261-268.

99. Gomez-Villafiiertes, R. Searching for a Role of NCX/NCKX Exchangers in Neurodegeneration / R. Gomez-Villafuertes, B. Mellstrom, J.R. Naranjo // Mol Neurobiol. 2007. - №35(2). - P. 195-202.

100. Hagiwara, S. High-dose antithrombin III prevents heat stroke by attenuating systemic inflammation in rats / S. Hagiwara et al. // Inflamm Res. 2010. -№ 3. - P. 361-367.

101. Kay, GW. Activation of non-neuronal cells within the prenatal developing brain of sheep with neuronal ceroid lipofuscinosis / GW Kay, DN Palmer, P Rezaie, JD Cooper // Brain Pathol. 2006. - №16(2). - P. 110-116.

102. Kelly, S. Mild hypothermia decreases GSK3(3 expression following global cerebral ischemia / S. Kelly, D. Cheng, G.K. Steinberg, A. Midori // Neurocritical Care. 2005. - №2. - P. 212-217.

103. Kimelberg, H.K. Inhibition of Release of Taurine and Excitatory Amino Acids in Ischemia and Neuroprotection / H.K. Kimelberg, N.B. Nestor, P.J. Feustel // Neurochem Res. 2004. - №29(1). - P.267-274.

104. Kirshner, HS. Differentiating ischemic stroke subtypes: risk factors and secondary prevention / HS Kirshner // J Neurol Sci. 2009. - № 279(1-2).1. P.1-8.

105. Kobayashi, H. Identification and function of agrin expressed in rat brain microvessels / H. Kobayashi // J UOEH. 2009. - №31(3). - P.219-230.

106. Koeller, HB. Cyclin D1 in excitatory neurons of the adult brain enhances kainate-induced neurotoxicity / HB Koeller, ME Ross, SB Glickstein // Neurobiol Dis. 2008. - №(2). - P.230-241.

107. Kumar, A. In Vivo Neuroprotective Effects of Peripheral Kynurenine on Acute Neurotoxicity Induced by Glutamate in Rat Cerebral Cortex /' A. Kumar, G.N. Babu //Neurochem Res. 2010. - № 35. - P. 636-644.

108. Lietzau, G. The molecular mechanisms of cell death in the course of transient ischemia are differentiated in evolutionary distinguished brain structures / G Lietzau et al. // Metab Brain Dis. 2009. - №24(3). - P.507-523.

109. Lombardi, F. Prognostic value of C-reactive protein in patients with stress induced myocardial ischemia / F Lombardi et al. // Int J Cardiol. 2005. -№98(2).-P.313-317.

110. Lynch, M.A. The Multifaceted Profile of Activated Microglia / M.A. Lynch //Mol Neurobiol. 2009. - №40(2). - P. 139-156.

111. Mashayekhi, F. Neural cell death is induced by neutralizing antibody to nerve growth factor: an in vivo study / F Mashayekhi // Brain Dev. 2008. - №30(2). - P.112-117.

112. Matsuda, S. Glial Damage After Transient Focal Cerebral Ischemia in Rats / S Matsuda, M Umeda, H Kato, T Araki // J Mol Neurosci. 2009. - №38(2). - P. 220-226.

113. Matsuura, E. Autoimmunity, infectious immunity, and atherosclerosis / E Matsuura et al. // J Clin Immunol. 2009. - №29(6). - P. 714-721.

114. Meyer, M. Stage Dependent Effects of Progesterone on Motoneurons and Glial Cells of Wobbler Mouse Spinal Cord Degeneration / M. Meyer et al. // Cell Mol Neurobiol. 2010. - № 30(1). - P. 123-135.

115. Miller, AH. Norman Cousins Lecture. Mechanisms of cytokine-induced behavioral changes: psychoneuroimmunology at the translational interface / AH

116. Miller // Brain Behav Immun. 2009. - №23(2). - P. 149-158.

117. Minami, M. Brain cytokines and chemokines: roles in ischemic injury and pain / M Minami, T Katayama, M Satoh // J Pharmacol Sci. 2006. - №100(5). -P.461-470.

118. Muranyi, M. Hyperglycemia increases superoxide production in the CA1 pyramidal neurons after global cerebral ischemia / M Muranyi, PA Li // Neurosci Lett. 2006. - №393(2-3). - P. 119-121.

119. Nakka, V.P. Molecular Mechanisms of Apoptosis in Cerebral Ischemia: Multiple Neuroprotective Opportunities / V.P. Nakka, A. Gusain, S.L. Mehta, R. Raghubir // Mol Neurobiol. 2008. - №37(1). - P.7-38.

120. Nayak, A.R. Evaluation of the inflammatory response in sera from acute ischemic stroke patients by measurement of IL-2 and IL-10 / A.R. Nayak et al. // Inflamm Res. 2009. - №58(10). - P.687-691.

121. Nicholls, SM. Lack of IFN-gamma synthesis in aqueous humor during corneal graft rejection correlates with suppressed nitric oxide production by macrophages / SM Nicholls, AD Dick // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008. -№49(11). - P.4923-4930.

122. Nogueira, RG. Emergency treatment of acute ischemic stroke: expanding the time window / Nogueira RG, Smith WS // Curr Treat Options Neurol. 2009. -№11(6). -P.433-443.

123. Oda, T. Hemodilution with liposome-encapsulated low-oxygen-affinity hemoglobin does not attenuate hypothermic cerebral ischemia in rats / T. Oda, T. Kimura, Y. Ogata, Y. Fujise // J Artif Organs. 2005. - №8(4). - P.263-269.

124. Paciaroni, M. The concept of ischemic penumbra in acute stroke and therapeutic opportunities / M Paciaroni, V Caso, G Agnelli // Eur Neurol.2009. -№61(6).-P. 321-330.

125. Pasarica, D. Neurotrophin-3, TNF-alpha and IL-6 relations in serum and cerebrospinal fluid of ischemic stroke patients / D Pasarica et al. // Roum Arch Microbiol Immunol. 2005. - №64(1-4). - P. 27-33.

126. Quintana, A. Differential role of tumor necrosis factor receptors in mouse brain inflammatory responses in cryolesion brain injury / Quintana A et al. // J Neurosci Res. -2005. №82(5). - P. 701-716.

127. Rieckmann, P. Soluble vascular cell adhesion molecule (VCAM) is associated with treatment effects of Interferon beta-lb in patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis / P. Rieckmann et al. // J Neurol. 2005. -№252(5).-P.526-533.

128. Rotshenker, S. The Role of Galectin-3/MAC-2 in the Activation of the Innate-Immune Function of Phagocytosis in Microglia in Injury and Disease / S. Rotshenker // J Mol Neurosci.- 2009. №39(1-2). - P.99-103.

129. Shen, Y. Erythropoietin attenuates white matter damage, proinflammatorycytokine and chemokine induction in developing rat brain after intra-uterine infection / Y Shen et al. // Neuropathology. 2009. - №29(5). - P.528-535.

130. Shukla, P.K. Anti-ischemic Effect of Curcumin in Rat Brain / P.K. Shukla et al. // Neurochem Res. 2008. - №33(6). - P. 1036-1043.

131. Singhal, A. Ischemic Stroke: Basic Pathophysiology and Neuroprotective Strategies / A. Singhal, E. Lo, T. Dalkara, M. Moskowitz // Acute Ischemic Stroke. -2006. P. 1-26.

132. Sun, G.Y. Phospholipases A2 and Inflammatory Responses in the Central Nervous System / G.Y. Sun et al. // Neuromolecular Med. 2009. - № 24. - P. 256-261.

133. Tansey, M.G. Cytokines in CNS Inflammation and Disease / M.G. Tansey, T. Wyss-Coray // Central Nervous System Diseases and Inflammation. 2008. - P. 59-106.

134. Tomiya, M. Alterations of plasma and cerebrospinal fluid glutamate levels in rats treated with the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, ketamine / M Tomiya et al. // Biomed Chromatogr. 2006. - №20(6-7). - P.628-633.

135. Verkhratsky, A. Endoplasmic Reticulum Calcium Homeostasis and Neuronal Pathophysiology of Stroke / A. Verkhratsky // Handbook of Environmental Engineering, New Strategies in Stroke Intervention. 2009. - P.47-64.

136. Vila-del Sol, V. Requirement of tumor necrosis factor alpha and nuclear factor-kappaB in the induction by IFN-gamma of inducible nitric oxide synthase in macrophages / V Vila-del Sol, M Fresno // J Leukoc Biol. 2007. - №81(1). -P.272-283.

137. Vlasova, IA. Role of tyrosine kinase of Trk-Receptors in realization of antioxidant effect of ganglioside GM1 in PC 12 cells / Vlasova IA et al. // Zh

138. Evol Biokhim Fiziol. 2009. - №45(5). - P. 465-471.

139. Xiaoqin, Z. Changes in behavior and Amino acid neurotransmitters in the brain of rats with seizure induced by IL-ip or IL-6 / Z. Xiaoqin et al. // Journal of Huazhong University of Science and Technology. 2005. - № 25(3). - P. 236239.

140. Yilmaz, G. Leukocyte Recruitment and Ischemic Brain Injury / G Yilmaz, DN Granger // Neuromolecular Med. 2010. - № 12. - P. 193-204.

141. Yuan, Z. Opposing roles for ATF2 and c-Fos in c-Jun-meaiated neuronal apoptosis / Yuan Z et al. // Mol Cell Biol. 2009. - №29(9). - P.2431-2442.

142. Zaidat, O.O. Endovascular Ischemic Stroke Therapy. / O.O. Zaidat. 2008. -300 p.

143. Zhang, Y. Brain-Derived Neurotrophic Factor Inhibits Phenylalanine-Induced Neuronal Apoptosis by Preventing RhoA Pathway Activation / Y Zhang, J Zhao, J Wang, X Jiao // Neurochem Res. 2009. - № 5.

144. Zheng, P. Neuroactive steroid regulation of neurotransmitter release in the CNS: mechanism and possible significance / P. Zheng // Prog Neurobiol. 009. - №8 P.134-152.