Некоторые молекулярно-биологические особенности рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Новикова, Инна Арнольдовна

• Новикова, Инна Арнольдовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новикова, Инна Арнольдовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. 1. Рак молочной железы - современное состояние вопроса.

1.2. Генетические факторы прогноза РМЖ.

1.3. Матриксные металлопротеиназы и механизмы метастазирования.

I 4. Биология кровеносных сосудов и механизмы ангиогенеза.

1.5. Ангиогенная активность рака молочной железы.

1.6. Антиангиогенная терапия: плюсы и минусы.

1.7. Методы неоадьювантной химиотерапии на естественных средах организма в лечении РМЖ.

1.8. Молекулярно - биологические маркеры и их роль в канцерогенезе. 40 1.9 Методы определения молекулярно-биологических маркеров в опухолевой ткани.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Методика исследования полиморфизма ММР-21 гена.

2.2. Методика морфологического и морфометрического исследований.

2.3. Методика иммуногистохимического исследования.

Глава 3. Исследование полиморфизма гена ММР-21 в опухолях молочной железы.

Глава 4. Морфологическое и морфометрическое изучение рака молочной железы под влиянием различных методов неоадьювантной химиотерапии

41 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы в контрольной группе.

4.2. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после СХТ.

4.3 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после АГХТ.

4.4. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после АПХТ.

4.5. Данные морфометрического исследования раковых опухолей молочной железы в исследуемых группах.

4.6 Сравнительная оценка морфологических изменений и морфометрических показателей рака молочной железы в исследуемых группах.

Глава 5. Изучение экспрессии ангиогенных факторов в опухолях молочной железы под влиянием неоадъювантной химиотерапии

5.1. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы контрольной группы.

5.2. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после СХТ.

5.3. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АГХТ. Ш

5.4 Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АПХТ.

5.5. Исследование плотности .микрососудов в опухолях молочной rnJ, 104 железы маркером CD31.

5.6. Сравнительная оценка ангиогенеза в опухолях молочной железы под влиянием различных методов лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые молекулярно-биологические особенности рака молочной железы»

Актуальность темы исследовании. Проблема раки молочной железы является одной из самых актуальных и современной онкологии Рл* МОЛОЧНОЙ *е.'клы (РМЖ) инныпет 1-е место в структуре онкологических заболеваний женского населения большинстм высокоразвитых стран мира н имеет тенденцию к несклонному росту, В мировом масштабе тго monwiMUloe новообразование у женшнн насчитывает почти S00 ООО случаев заболеваемости а год; помимо того, РМЖ - ведущая причина смерти от рока, В структуре онкологических таболевйний н смертности от НИХ среди женщин России рак молочной железы также стоит на 1-м месте, составляя соответственно 20,5% и |<»,$%. При этом больные с запущенными стадиями заболевания составляют 40%, умиряют в течение первого года со дня постановки лил но о РМЖ 12.6%. В целом при РМЖ 5-лспсяя яыжилпемоегь больных составляет около 54%. однако, при [ стадии она приближается к 95%, а Ю-летняя выживаемость при этом же Сталин менее 80% (Давыдов МИ, Аксели Е-М-, 3000}.

Исаапьзу» традиционные факторы прогноза, такие как распространенность опухоли It ее пктопопиесню структура, чисто невозможно предсказать вероятность и сроки появления реинлнвов и четпетакш » каждом конкретном случае Зачастую опухоли, ерпвннмые по распространенности (по клосснфикашш TNM1. различаются но агрессивности течения заболевания. Различия в поведении связаны с иштичием'отсутствнем молекулярно-бнолопгискмх маркеров в ткали ояуколм (р53, 8с1-2, Вал. HER-^neu, VEGF н дрД

Соярсмеимие представления о росте и иегаетазированин опухоли основываются ни неовигиогенезе - формировании новых мнкрососудоп in предшествующих. На сегодняшний день фактор роста эндотелия сосудов (VEGF} занимает позицию главного мнтогена зндотелназьных клеток и его присутствие требуется л.ш образования незрелых сосудов при ваиулотенезе или неоангиогенезе. VEGF приводит к стимуляции роста эндотелиальных клеток и увеличению проницаемости капилляров, в свою очередь, повышение проницаемости сосудов ведет к инфильтрации плазматических белков, далее к изменению межклеточного матрикса и. наконец. - к образованию новых кровеносных сосудов (Ferrara N. 1999). При многих видах опухоли усиление экспрессии VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, с агрессивным ростом опухоли, рецидивами. метастазированием и уменьшением выживаемости.

В настоящее время оценка ангиогенеза в опухолях проводится путем подсчета количества микрососудов, окрашенных антителами к эндотелиальным клеткам (CD31. CD34, анти-VIII фактор) в поле зрения микроскопа.

Клиническая значимость определения плотности сосудов в опухоли показана для опухолей различных типов: чем выше плотность сосудов, тем хуже прогноз для пациента. Исследования различных типов опухолей рака легкого, рака яичника и т.д. показывают, что количество сосудов в опухоли коррелирует с профессией, наличием метастазов в лимфатические узлы и отдаленными метастазами.

Биологическая агрессивность опухоли также связана с возможностью опухолевых клеток продуцировать повышенное количество протеолитических ферментов, разрушающих составляющие межклеточного матрикса и базальных мембран. Среди них наиболее важные - матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП принимают участие во всех стадиях злокачественной профессии, включая опухолевую инвазию, пенетрацию кровеносных сосудов, метастазирование и опухолевый ангиогенез, а частота ДНК полиморфизма в ММП-гене ассоциирована с высоким риском развития злокачественного новообразования.

N. Siegelmann и К. Buetovv (1999) сообщают о замене гуанина (G) на аденин (А) в кодоне, кодирующем валин (Val) 80 в гене ароматазы (Сур 19), кодирующем цитохром Р450. Этот полиморфизм является маркером предрасположенности к развитию рака груди у женщин Полиморфтм ДНК в еще одном цнточроме Р450е|7а (Сур 17), участвующее в биосинтезе стероидных половых горывИОВ, также может попытать рис* возникновения рака молочной жмем,

Нами высказано предположение, что частота встречаемости полиморфизма в тк MMI1-21 здожет шиит на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и на клинические параметры опухоли.

Таким образом, изучение 1кч»росов аипюгсиетз н метастанфоиния продолжает оставаться актуальной задачей экспериментальной и клинической ОНКОЛОГИИ, поскольку НЗаССПЮ, что основной причиной счерти больных злокачественными заболеваниями чаще всего являются отдаленные метастазы.

Изучен не аспектов м о л еку л яр и о- бмо ло ги чсс ко го поведения опухолей молочной железы является актуальной и перспективной задачей. Использование прогностических маркеров к комплексе со всеми диагностическими методами, которые обычно доступны о клинической практике, могут играл, значительную роль в выборе эффективного метода терапии индивидуально для каждою больного.

В последний годы все больше внимания уделается >КСтракортюрадь н о й фармакотерапии как одному из наиболее перспективных направлений в лекарственном лечении, альтернативе традиционным способам введения лекарственны* препаратов "Экстракорпоральная фармакотерапии предусмотрим^ реиз»фу»ио клеток крови после т инкубации с лекарственными средствами с целью изменения свойств клеток или направленного транспорта препаратов к органам мишеням

Несмотря iu значительные успехи, достигнутые в области лекарственного лечения злокачественных опухолей, поиск путей повышения эффективности химиотерапии продолжает оставаться октуальным.

Н нашем институте с ] W0 г. пол руководством директора академика РАН н РАМН Ю.С. Сидоренко начат и продолжается никл исследований. посвященный экстракорпоральной инкубации цктостатюиш в естественных средад организма (Сидоренко Ю.С~, 1987, Лыутнм Ю.Н., 1996, АЙрапетов К.Г., 2002. Абрамом Н А, 2002; Ник«ДММ RB, 2003-, Черникова Н.В„ 2<КМ; Орловская ЛА. 2004; Нестерова Ю.Л„ 2004: Владимиром J1 Юч 2005)

ИСХОД* in скатанного, мы считаем, что представляет большой интерес •пучение вливши телепня ЦИТОСТТГПРСО» на «утололгошх жидких тканях организма на молехудярно- биологические особетюстн ракл молочной железы Цель H№№W№Mt, Изучит* частоту встречаемости полиморфизма 572С/Т в гене матркксной четаллопротеиказы 21 типа в группах больных раком иаючиоП желе ни и здоровых доноров крови, а также патоморфоз и жснрсссмю мол^лярио-бнопогнческях «пржерои ангмогене» (VEGF н CD31) • раках молочной железы не подвергавшихся нсмльюпаитной химиотерапии и пол влиянием различных методов исоадъювиггной химиотерапии Нослныеиная илыктягкиа решенном следующих залач; t Исследовать полиморфизм 572С/Г в геле мятриксной металлонротеинавд 21 тина у больных раком МОЛОЧНОЙ железы к здоровых доноров крови

2. Изучить влияние 'истоты встречаемости полиморфизма 572СЛ* ■ гене матрнксноЛ ыеталлопротсинаэы 2] типа на предрасположенность к юзшшюкнию режа МОЛОЧНОЙ железы и его гапткие параметры.

3. Изучить лекарственный патоморфоз опухолей молочной железы под влиянием различных мезолоп неоадъювантнол химиотерапии

4. Исследовать экспрессию маркера ангиогенеа VEGF на эндотелии сосудов и и клетках рака молочной железы, иеподвергавшегося неоадъювантной химиотерапии, а также виутриопухолевую мнкросоеудистую плотность, используя маркер CD31.

5. Изучить экспрессию маркера ангиогенеза VEGF н ви>тр«и>пухолсвую мнкрососуднстуэо плотность, используя маркер CD3I у больных раком молочной желты после различных методой неоадиовантной хнымотермшк и сшюстамггъ полученные результаты

Миучния новизна исследовании. В диссертационной работе впервые: ■ ий большом клиническом материале исследована частота встречаемости полн.адрфи1л«1572С/Т л гене .мэтрнкеиой МСПЯЛОйрОТПаты 2! галл и щучено влияние на предроспаложениостз! к возникновению рака мо,точной железы и его клинические параметры: Нсс,«дсйтиа экспрессия мо.текулирио-биозотчсского маркера анпюгенен VF.GF и оценена ь н угрио ну холе вая микроеосуднста* плотности с ппмтщао маркера CD31 у &чи.иых раком молочной железы после иеоалмокнггиой химиотерапии с использованием естественных сред организма н дана оценка аипмигиогениой зффективноети проводимой терапии. Прам нчеекам шачимогть работы. • Робота яв.иетея первым исследованием по изучению взаимосвязи между полиморфизмом 572СУТ и гене матрикеиой метдллонротеиназы 21 типа и риском заболевания раком молочной железы. которое гымидо. что структурный полиморфизм гена не оказывает влияния ил возникновение и развитие рака молочной железы Использование маркеров ангиогенеза VEGF и CD3I у больных, подвергавшихся неоадъюпаитпой химиотерапии с нспольюцаинем естественных сред организма, позволило очешггь аипингиогеиную 1ф||юкишнос ib проводимой Пронин Полученные данные имеют значение для фундаментального понимания мех.нипмов опухолевого аип№|тснеи К оценки возможностей его блокирования.

Внедрение ргзу.н-татон меелсловаиии. Полученные сведения ой экспрессии маркеров ангиогеиезл и раконых опухеинк модачной железы могут быть использованы н разработке критериев опенки зффекттчгосш различных методов неоадмомнтиой химиотерапии ■ онкологической практике

Осип ни Ы С ПОЛОЖЕНИЯ, ПЫНОСНМЫС мл мщкту: ршияенный полиморфизм S72CT • гене матрнксноЛ металдопрот^иназы 21 тало ж ШСШкт на предрасположенность к кшшвюкмн» рака молочной железы и его клинические параметры;

• оценка ямг 1«огс№м отгухйли н определение количества сосудов в ней -один in успешных критериев оценки ответа опухоли на лечение. Химиотерапия га естественных средах организма - крови и плизме значительно снижает ангногенный потенциал опухолей молочном железы

Л проб* и им днесгртвнми состоялась на заседании Ученого Совете Ростовского туч»о-нняедоявтсльского онкологического института 13 апреля 2006 года. biniKiiiiiiu. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

OCii.oi н структур» диссертации Диссертационная работа изложена lla N7 СТрвнии&Х машинописного текст состоит ил ВМДОШМ, облара ЛНТфлуры, характеристики материала н «стодо в исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения. иыводои, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 47 отеч ссгж И пых н 147 зарубежных источников Работа содержит 21 таблицу к 43 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Новикова, Инна Арнольдовна

т выводы

J. Частота встречаемости генотипов С/С. Т/С и XT среди больных раком молочной железы <69.7%, 25,0% и 5.3%) 1И отличается статистически от частота встречаемости в контрольной группе (61,9%, 34,7% и 3,4%), что указывает на отсутствие связи полиморфизма 572С/Т в гене ММР-21 с риском возникновения рака молочной железы (КМ * 0,52-5.27; p(F;) - 0.234-0,501),

2. Полиморфизм 5720Т в гене ММР-21 типа не влияет на размер опухолевого узла и наличие метаспмои при раке маточной железы, что подтверждается отсутствием статистически значимой разницы между количеством метастатических опухолей и размером опухолевого узла у больных, носителей аллели Т н больных с пгиопгпом С/С (КН " 2,55; p0rs) ■ 0.205-0.253).

3. Проведенное морфологическое исследование свидетельствует о более выраженном регрессе раковых опухолей молочной железы, наступающим под действием химиоирепаратов, введенных на путопдазме и эутокрови по сравнению со стандартной хнмиотсрапиеи, что подтверждается статистически значимым уменьшением площади паренхимы опухоли (после системной химиотерапии - 30,5%, после аутогемо- и аутоплазмохнмнотсрапни - 20,4% и 14,4% соответственно; Р^О.ОЗ), достоверным снижением чйтотнческой активности (после ciktcmhoA химиотерапии - 1.45*«. после аутогемо- и аутоплазмохимиотсрапни - по 0,4%*; Р<0,05) и нарастанием количества дистрофически измененных клеток (после системной химиотерапии - 109,7%и. после аутогемо- и аутоплазмохимиотерапии I S9%p it 2614» соответствен)»; Р<0.05).

4. Выянлсна высокая ангногенная активность опухолей молочной железы контрольной группы. Экспрессия сосудистого эцдотелиальното фактора роста VEGF определяется в цитоплазме опухолевых клеток в 80% опухолей, на эндотелии с осу до» - в 95% случаев Вкугрнолухолеш микрососудистая плотность в контрольной группе соответствует 7,&±Oh5 сосудов, окрашенных антителами к CD3 Е в одном поле трения

5. В контрольной группе выявлена зависимость экспрессии сосудистого энлотслиального фактора роста VEGF от степени дифференцирован опухоли: положительны по экспрессии 100% - низкоднфференнированных н <25% -умсреннодифферентфощшнык раков молочной железы.

6. Химиотерапия на лугосрсдих вызывает более выраженные изменения процессов внпюгенеза в опухолевой ткани по сравнению е системной химиотерапией: происходит значительное уменьшение количества опухолей, экспресенруюших сосудистый эидотедиаяьиый фактор роста (после системной химиотерапии - 65%, после аутагемохныиотерйлнк н иутоплазмохнмиогерапии - 45% и 35% соответственно).

7. Химиотерапия на вутокрояй и аутоплазме вызывает достоверное уменьшение внутрнопухолевой мнкрососудистон плотности в раках молочной желеш по сравнению с системной химиотерапией (после системной химиотерапии - 6,9*0,3, после яутопемо- и аутопдазмохимиотералии - 5.2±0,2 и 4,1*0,1 сосудов в поле зрения соответственно, PS0.Q5), что свидетельствует о более выраженном снижении внгиогениого юкишми опухоли под воздействием химиотерапии на естественных средах организма.

IIФАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование в практике определения молекулярно-биологнчесюя моркеров позволит прогнозировать течение рака молочноИ жслещ-Совмеетную экспрессию маркеров неоангногенсза - сосудистого эидотелэняьиого фактора роста VEGF н CD3J - можно рассматривать как один in важнейших критериев Сравнительной оценки эффективности различных методов неоадъювантноП химиотерапии

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новикова, Инна Арнольдовна, 2006 год

1. Абрамова НА Модифицированная аугогемохимнотерапия с применением рнхлокакне а иеоалыоваитиом лечении рака молочидай желсгы: Автореф, дне. канд мед. наук. Ростов и'Д., 2002.23 с.

2. Айрапстов К.Г, Традиционная и мод!тфиииро«аиная вутогемохкииотерапия в комплексном лечении больных нехоллпекнекими лимфомами Автореф дне. канд мед. наук. Ростов н/Д. 2002. 29 с.

3. Артамонова Е В Роль иммунофенотипироваиия опухолевых клеток в диагностике и прогнои; рака мелочной железы: Автореферат дне- . д-ра мед. наук. 2003. 46 с.

4. Бордюшков Ю Н Пути повышения эффективности нетрадниионных методов лечения // Пути повышения выяснпсмости в онкологии / Под ред Ю-С.Сндорснко. М . 1995 С- 3-й.

5. Владимирова Л.Ю Возможности использования дутоплазмы в лекарственной терапии больных раком маточной железы. Авторсф. Дне. . д-ра мед- наук. Ростов |/Д 2005, 4И с,

6. Владимирова Л.Ю. Нсоадыоваитная химиотерапия на естественных средах оргашпмв с применением пептида эпифиза эпнталамина в комплексном лечении местио-распрострвиенного рака молочной железы: Аиторсф, дне. . канд мед. наук. Ростов н/Д 2000. 35 с.

7. ГерштсЙи ЕС-. Кушлннский Н Е Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации // Маммология № I. 2005. С. в,

8. Давыдов М И , Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М, 2002.2*1 с,

9. Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, рання* диагностике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002 Т. 3, № I. С, 1-5.

10. Коган Е. А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте. Н Межклеточные взаимодействия. М.: Медицине, 1995, С, 127-189

11. И, Коган е.А. Жак Г. Кайзер У-. Шилли м. Виттен а. Шурман м-, UJepep А., Хавсмаии К. Иммуногн сто химия бномолекулярных маркеров рака легкого// Архив патологии. 1997, №6- С- 23-30.

12. Куприянов ВВ., Миронов В.А., Миронов А.А. Турина О.Ю Ангногеие?: Образование, рост и развитие кровеносных сосудов- М ; НИО Квартет, 1993.201 е.

13. Лавннкова Г А. Некоторые закономерноети лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование it Вести, АМН СССР. 1976, № б, С 13-9.

14. И Лазутин ЮН Неоадыовантная аутолнмфохнмиотерапня в комплексном лечении местно-распространенно!о рока молочной железы: Авгореф, лис канд. мел наук. Ростов н/Д, 1996. 29 с.

15. Левченко Н.В Полихимнотсрапня на аутокровн в конссрвапюиом лечении

16. Монссснко В.М «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции I Под ред. С,А. Ткмтяндииа н В.М. Моисеенко. 2004. С 22.рака легкого; Аятореф, дне. канд. мед наук

17. Моисеенио 8.М. Ссмиглазов В.Ф, Тюинянн С.А- Современное лекарственное лосине мес гно-распрос граненного н метастатического рака wwioMiwfi железы. 1997. С, 11-25.

18. Молекулярная клиническая диагностика. Метода, (н'р С. Херринггоиа, Дж. Махги). М Мир, 1999, 558 с.

19. Поднкар А. Бесси М Элементы патологии клетки. М,: Мир, 1970 348 с,

20. Пржибиловска К . Блазьяк Я. Полиморфизм единственною иуклеотила в промоторе гена матрикетюй метал,топротсиназы I при ко.лорехтальиоы раке // Экспериментальная онкологии 2002. № I (24). С. 78-82

21. Семнглазов В.Ф., Веснин А.Г,, Монсеенко ИМ Минимальный рак молочной железы. С-Пб 1992 240 е.

22. Семнлеткнн О М- Аутогемокимнотералня в комплексном лечении меепно-распространениого рака молочной железы: Автореф дис. , канд мед наук. 1999.28 с

23. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапня. Ростов н/Д. 2002. 304 с.

24. Сидоренко Ю.С J1 имфохнмнотерапня. Ростов н/Д 2003 320 с

25. Сидоренко Ю.С, Некоторые аспекты диагностики, лечения и днепвиеерияшик «вямопивсив больных; Автореф, лис. д-ре мел, наук. М„ 198? 41 с.

26. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака, АС N940379 СССР. 1982.

27. Сидоренко Ю,С„ Франциянзд ЕМ, Бордюшм» Ю Н, и др, Особенности распределения цикл офос фанз при аутогемохнмнотсрапин И Итоговые научные нзыеканзгя последнего года XX века ' под ред. Ю.С. Сидоренко. М. 2000. С. 384-387.

28. Снежно ИВ. Аутогемохнмнотерапия в лечении хронического лнмфолейкоы: Автореф. лис канд мед иаук. Ростов н/Д 2003, 24 с.

29. Солдаткнна Н.В Возможности аутогемохимзютеранин в зкеперимигтолыгой онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Автореф, дис. — канд. мед наук Ростов н/Д, 2000. 26 с,

30. Cnpmcnfl В В . Петрова Г.В., Трепом О.П, н яр Злокачественные новообразования в России в 1993-2002 гт. П Мвт. VIII Росс, онкол. конгресса. М., 2004. С. 105.

31. Ульянова 10 В Внутриооувдква* дутогемокнмнотерлпвд в комплексном течении больных местно-распространеннымн злокачественными опухолями всрхиеЯ челюспг: Авторсф. дне канл. мел наук. Ростов н/Д, 10W.23C,

32. ХмелевскиЙ Е В., Харчснко В П. Особенности лучевой тсралин горнонхвиисимого рак» молотой жедмы II Вопросы онкологии 2003, Т, 49. №6. С. 711-715.

33. Черникова Н В Аутогсмохнмнотсрапия в комплексном лечении больных саркомой тела млткн: Лвторсф дне. . каид, мед, наук. Ростов нь'Д, 2004. 27 с.

34. Чиссов В Л., Старнискнй В.В. Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи вселению России л 200Z году. М, 2003, 186 с.

35. Шишова МИ. Аутогемохимиотерйинн л комплексном лечении рака шейки матки Ш стадии: Авторсф. дне. канд мед. наук. Ростов н/Д 2002. 25 е.

36. Шомова M B., Богатырев В Н. Летягми 8-П. и лр Воимоевячь степени лечебного щтоморфоза н параметров клеток опухоли у больных раком молочной железы // Мат. VIII Рос. онкол. конгресса. М.„ 2004. С. 206.

37. Allrcd DC . Harvey J.M., Ikrardo M., Clark G.M* H Mod. Pathol. 1998 11: P 155-168.

38. Audrezei M P., Mercier B,. Guillermtt 11. Quere I, Vertingue C. Rau.lt G„ Feree C, Identification of 12 novel mutations in the CFFR gene // Hum. Molec. Cenet. 1993, N.2 P, 51-54.

39. Augustin H.G Antiangiogenic tumor therapy: will it work^ TiPS. 1998. 19: p. 216-222.

40. Backer J.M., Mendola C.E. Kovesdi I., el al, Chromosomal localization and nucleoside diphosphate kinase activity in human metastasis-suppressor genes NM23-I and NM23-2. // Oncogene. 1993. 8; P. 497-502.

41. Barnes R. M&sood S„ Barker E„ et al.: Low nm23-protcin expression in infiltrating ductal breast carcinomas correlates with reduced patient survival. It Amer. i. Path. 1991. N, 139. P. 245-250.

42. Bender Julia Glade, Cooney Erin M . Kandel Jcsaika J„ Yamasliito Darrell }, tt Drug Resist. Updates. 2004. N, 4-5. P. 289-300,

43. Beral V., Mermen G. Reeves G,, Pero R Sudder fall in breast cancer daia rates in England and wales // Lancet. 1995. V, 345. P. 1642-1643.

44. Brinckethoff Constance E , Rulier Joni L , Benber Ulrifce // Clin. Cancer Res, 2000. V. 6, N. 12. С. 4823-4830.

45. Browder Т., В-j?Iс:field СЕ-, Kniling B.M , et nl. Antiangwgcme scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-rrsislant cancer // Cancer Research. 2000, 60; 1878-86.

46. Впулп LF, Bcrse, Jockman R.W. el al. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and lis receptor* in Ьгеая cancer U Hum Pathol 1995. N. 26. P 86-91

47. Cahgo MA., CipoUini G. Fiore L., et al.j NM23 gene expression correlates with cell growth rale and S-pha« H Int. J, Cancer, 1995, 60, 837-842.

48. Cattnehcl P Mechanism® of angtogenesis oral arteriogenesis // Nature Med, 2000. N. 6,389-395.

49. Camochan P, I3nggs J.C., Westbtny G. el al The vascularity of cutaneous melanoma, a quantitative histological nudy of lesions 0,85-1,25 mm thickness tt Br. J. Cancer. 199LN. 64. P. 102-107.

50. Chang JC.N., Woolen EC., Tsunehon A- ei ol- Gene expression patterns for de novo and acquired docctaxel resistance in patients with locally advanced breast cancer ft Proc. Am. Soc. Oncol 2003. N. 22.9 (abstr. 32).

51. Cinrdiello F , Tortora G, A novel approach in the treatment ofcanccr: targeting the epidermal growth factor receptor tt I. Clin, Cancer Res. 2001, V. 7(10). P. 2958-2970.

52. Clements M К , Jones C,B, Camming M„ Daoud SS. Antiangiogenic potential of camptothecin and topotecan H Cancer Chemother Ptiarrnacol. 1999, 44 p 411-416.

53. Cobleigh MA, Langmuir V.K., Sledge G.W. et al. A Phase 1,11 dose-escalation tnal of bevacizumnb in previously treated metastatic breast cancer 'V Semin Oncol. 2003. N. 30, (5, suppt 16). P. 117-24.

54. Couch F.J. et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics thai evaluate the risk of breast cancer V/ N. Engl. J. Med. 1997.336:1409-1415.

55. Coussens L M. and Wcrto Z. Matrix nbctalJoprotcinases and the development of cancer // Chem Biot. I99fi. N- 3- P 895-904,

56. Croix S.T., Cousscns L.M., Werb 7L Matrix meiallopro4cinascs and the development of Cancer t! Chem, Biol, 2000. N, 3, P «95-904,

57. Dmetanp J. Ang»ogc«esi$< neovsscular proliferation and vascular pathophysiology as targets for cancer therapy И Br. J. Radiol. 1993. 66 P. 181196

58. Dickson R B, Lippman M E Molecular Baii* of breast cancer // Molecular Basis of cancer. Second edition. 2000. P. 313-42.

59. Dufiy M. J., McCarthy К. // Int. J. Oncol-1998. V. 12r N. 6. P, 1343-1348

60. Dumont DJ. Gradwohl GJ. Fong O H et al The cndothcltal-specific receptor tyrosine krnase, tefc. is a member of a new subfamily of receptors // Oncogene. 1993.8. P. 1293-301.

61. Ellis L M. Walker R.A. Is determination of angiogenic activity in human tumors cEinicaty useful? И Eur. J. Cancer 1998.34. P. 609-18.

62. Fctrara N. Gerber II P The biology- of VEGF and its reccptors II Nat. M«<± 2003. 9. P. 669-76.

63. Ferrara N Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogcncsis.'/ Kidney Int. 1999. 56. P. 794-814.

64. Fidlcr IJ. Modulation of the organ microcnvironmcnt for treatment of cancer metastasis// J, Natl- Cancer Inst, 1996. 87, P, 1588-92,

65. Fisher В. Mamonnas E- Preoperative chemotherapy a model for studying the biology and therapy of primary breast cancer (editorial) it J. Clin. Oncol 1995 V. 13. P. 537-540.

66. Foekens J.A-. Peters H.A., Grebenehtcbifcov N. et al High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer // Cancer Res 2001 61 P 5407-5414,

67. FolgiKf» Alicia R., Pcnda* Alberto M., Sartches Luis M., yp»Oiin Carlos // Int. J. Dev. Biol, 2004, V. 48,N. 5-6. P. 411-424.

68. Folkman I. tt In "The Molecular Basis of Cancer". 1995. P. 206-232.

69. FoOsnwn >, Angiogenesij in cancer, vascular, rheumatoid and other desease t) Nature Med. 1995. 1:27-31.

70. Folkman J Anti-angiOgcnesis" new concepl for therapy of solid tumors // Ann. Surg 1972.175. P. 409-416.

71. Fotkman J. Clinical implications of research on angiogenesis // N. Engl. J Med 1995. 333 P 1757-63.

72. FoUcman ) The rote of angiogenesH in tumor growth it Scmtn Cancer Biol 1992, 3.P, 65-71.

73. Ford D., Fasten D. Bishop D ct al. Consortium BCL Risfc ofcancer in BRCA 1 mutaftion carriers// Lancct 1994. 343. P. 692-5.

74. Ford D-, Easton D. Slratloti M. ct al. Genetic heterogeneity' and penetrance analysis of the BRCA I and BRCA 2 genes in breast cancer families И Am. J. Hum-Genet, 1998,62 P 676-89,

75. Foufkes W.D. Btunet J S,, Slefansson l,M, et al, it Cancer. Res 2004, 64, P 830-5,

76. Fox S B-. Gaiter K.C., Bicknell R. Goin« J.J. Stanton P. Cooke T.G., Ham* A.L. Relationship of endothelial cdl proliferation to tumor vascularity in human breast cancer t! Cancer Res 1993, 53, P. 4161 -416.

77. Frcidtnanb I S. ci al. Mutation analysis of BR€A 1 and BRCA 2 in a male breast cancer Population И Am J Hum Genet. 1907 60. P, 313-31

78. Gaiter J, Genetic counseling: therapeutic consequences // Breast. 200S. 14 (Suppl.). P. 3.

79. Gorlanda C, Dcjana E Heterogeneity of endothelial cells. Specific markers U Arreriosclcr. Thromb Vaac Biol. 1997. V. 17, M. 7. 1193-1202.

80. Gasparini G. Tot M. Gion M el al. Prognostic iignificance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breasl carcinoma H J, NalJ. Cancer lut. 1997.89. P. 139-147.

81. Gasparini G, VVeidner N. Bevilacqua P ct al Tumor microvessel density, p53 expression, tumor size, and peritumoral lymphatic vessel invasion ore relevant prognostic markers in node-negative breast carcinomn ■*■* J. Ctirt Oncol, 1994 12- P. 454-66

82. Gasparini G. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in breast cancer U The Oncologist 2000. 5<suppl l>, P. 37-44

83. Hanohan D, Fotkman J, PoJtems and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis'/Cell 1996.86.P. 353-64.

84. Hlalky L, HahnfeWt P. Folkmon J- Clinical application of amiangiogenic tlierapy micro vessel density, what it does and doesn't tell us it J. Natl. Cancer Inst. 2002.94. P. 883-893.

85. Horak E.R, Lee A-K . Klenk N. et al Angkigcncsis assessed by plotelct/endothclial cell adhesion molceule antibodies, as indicator of node metastases and survival in breast cancer // Lancet, 1992, 340, P. 1120-4,

86. Hyder S.M., Murthy L. Stance! G.M Progestin regulation of vascular endothelial growth factor in human breast cancer cell* // Cancer Res 998, 58, P, 392-395,

87. Ikeda Т., Jinno H., Kitnpma M, ct al chemo sensivity-related genes of breast cancer detected by DNA microarray. Proc. Am, Soc Oncol 2D03. 22. 9 (abstr. 34).

88. Jain Rakesh К It Science. 2005.307. N 5706. P, 58-62,

89. Ji Feng, Own Yue-Liang, Jin En-Yn, Wang Wet-Lin et al. tt World J. Gastroenterol. 2005. U, N. 21. P 3222-3226,

90. Johannsari О., Bcndahl O. el el. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA I or BRCA 2 mutations or unknoun suscep<ibilit genes//Cancer tWS.83, P 310-9.

91. Jones J. L., Walker SLA. //J. Pathol. 1997. V. 183, N 4. P.377-379.

92. Kanayama H . Yofcota K., Murakami Y. et al. // Cancer. 1998. V. 82. N, 7. P. 1359-1366.11». Kilickap S., Abali H., Celik I, Bevadaimab, bleeding, thrombosis. and warfarin //J. Clin. Oncol. 2003.21. P. 3542-6.

93. Kim KJ,„ Li B,, Winer J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angwgenesis supress tumor growth in vivo tt Nature, 199Э, 362, P, 841844.

94. KlereiMit G-, Baruehel S, Rak J, ct al, Continuous low-doee therapy with vinblastine and VEGF neceptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity //J, Clin. Invest. 2000 105 P. 15-24.

95. Kohn EC., 1-iotta LA Metastasis and Angiogetiesis: Molecular Dissection and Novel Application. Molecular Basis of cancer. Second edition. 1999. P. 163-71

96. Kugler A. //Anticancer Res. 1994. V. 19. N- 2- P. 1589-1592.

97. Labrunc P., Mcllc D. Rey P., Berthelon M el al Single-strand conformation polymorphism for delcction of mutations and base substitutions in phenylketonuria tt Am. J. Hum Genet 1991.48: 1115-1120.

98. Lakbani S , Sloane J . Gusterson B. et al A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer inpatients harbouring mutations in BRCM and BRCA2 predisposition genes tt i. Nail. Cancer Inst, 1999,90, P. 1138-45.

99. Ш.Leone A. Scegcr R.C. Hong C.M. et al. Evidence for nm23 RNA overexprcssmn, DNA amplification and mutation in aggressive childhood neuroblastomas H Oncogene. 1993. S. P. 855-865.

100. Liaiv D. Marsb D., Li F. et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cod den disease, an inherited bteasi and thyroid cancer syndrome U Nat. Genet. 1997. 16. P 64-31.

101. Lombarda D., Saechi D. d'Angostuto G-. et al The association of the Nm23-MJ proiein and beta-tubulin correlates with cell differencial ion // Exp. Cell Res. 1995.217, P. 267-271,

102. Menders P Bees L.V., Tjan-Heijen V.C. et al. Vascular endothelial growth factor levels do iwi predict efficacy of systemic adjuvant treatment» assessed in 1127 breast cancer patients ft InL I Oncol. 2004.25 <2). P. 511-7.

103. Marchenko G.NMarchenko N D,, Strongin AY. The human and mouse matrix metaltopfiMonasc MMP-21: tlie «tmeture and the regulation of the gene and the protein // Biochem. J. 2003.372. P 503-515.

104. Marcus J,, Watson P. Page D. el al. BRCA 2 hereditary breast cancer pbenotype- ti Breast Cancer Res Treat 1997.44 P. 275-7.

105. Marcus J. Watson P, Page P. et al. Hercditmv breast eancerpathobiologi, prognosis, and BRCA I and BRCA 2 gene linkage II Cancer. 1996 77. P 697709

106. Millauer В., Wt/igmaruvVoos S, Schnurch H. et al. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLK-I as a major regulator of vascutogenesis and angiogenesis ft Cell. 1993. 72. P. S35-846

107. Miller K.D. Issues and challenges for an tiangio genie therapies. Breast Cancer Res, 2002 75: P, 45-50,

108. Miyoshi Yasuo, Iwao Kyoko, Ikeda Noriko. Egawa Chiyomi et al. H Int. J Cancer. 2000,89, N. 4, P. 325-328.

109. Morales R, be La liasa J R„ Serrano R el al, Clinical outcome of breast cancer in ywmger and older women II1CACT Fifteenth international congress on Anti-Cancer Treatment Paris. 2004. P200.

110. Moul J.W. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy U Eur. Urol. 1999. 35. 399-407.

111. Nakamura J . Savinov A., Lu Q. et al Estrogen regulates vascular endothelial growtlv'pcrmeabi lity factor expression in 7f12-dimethyl-benz(a)anthracene-tnduced rat mammary tumors и Endocrinology . 1996. 137 P. 5589-5596.

112. Naumov G., MacDorald J,, Weinmeister P. Persistence of Solitary Mammary Carcinoma Cells in a Secondary Site. A Possible Contributor to Dormancy It Cancer Research 62. April 1,2002 P, 2I62-®.

113. Nelson A-R-, F ingle ton В, Rotheithcrg M.L., Matrisian LAI. Matrix metaHoproteinases: biologic activity and clinical implications U J. Clin. Oncol. 2000. ISP. 1135-49

114. Newman В, Austin M. King M InhenUincc olhuman breast cancer. Eridancefor auto normal dominant transmission in bigb-nskfamilies // Proc Nat. Acad. Sci USA. 198$. 85-P 3044-8

115. Papathoma A. S. Petraki С , Grigorakis A- tt Ibid. 2000. V. 20. N. 3B. P. 20092013.

116. Parums D.V. Cordell JL. Micklem K., Heryet A R„ Gatter K.C„ Mason D.Y JC70; a new monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue sections tt 1. CGn Pathol. (990,43. P. 752757.

117. Pcgram M.D. Reese D M Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2'ncu protein and vascular endothelial grov-th factor// Semin. Oncol. 2002, 29 (supptll). P. 29-37.

118. Pelkey TJ, Frierson H.F., Bruns D.E. Molecular and immunological detection of circulating tumor cells and micrometastnsc* Cram solid tumors H Clin, Ovem 1996. N. 42. P. 1369-81.

119. Perou C.M., Sortie Т., Elsen MB. el al Molecular portraits of human breast tumour* U Nature, 2000.406. P. 747-52.

120. Presta L .G, Chen H. ct al. Humani/ation of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disodcrs tt Cancer Re*, 1997. N, 57, P. 4593-99.

121. Prestfl M ei a|. purine analogue 6-nwthylmercapiitptirme riboside inhibits early and late stages of the ungiogencsis process It Cancer Res. IW 59. P. 24172424.

122. Rajavashisth T.B., Liao J.K., Galis L.S. et al ft I. Biol. Chem. 1999. V. 274. N. 17. P. 11924-11929,

123. Rak J., Fihnus J. Kertxt R.S. Reciprocal paracrine inunctions between tumour celts and endothelial cells: the "angiogenesii progression" hypothesis tt Eur. У, Cancer. 1996. Э2А. P- 2438-50.

124. RiSSO V. Mechanisms Of angiogenesis U Nature. 1997.386. P. 671-674.

125. Risau W. Differentiation of endothelium H FASEB J- t995. V. 9. N. tO. P, 926933.

126. Rossi er J. , Кoncring M.A-, Foil E. et at. Morphological aspects of tumor angiogencsi* ami microcirculation // Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors. 2002. P. 5-17

127. Rovds J.A., Stephenson T J,, Rees R.C el al. Nm23 protein expression in ductal in situ and invasive human breast carcinoma // J. Nat. Cancer tnsL 1993. P, 727-731.

128. Ruohota T„ Valve EM, Karikamen MJ, et ill Vascular endothelial growth factors are differentially regulated by steroid hormones and anlieslrogcns in breast cancer cells// Mol. Cell Endocrinol 1999. 149. P. 29-40.

129. Saltz L B , Cos J.V., Btanke С et al. Irinotecan Study Group irinotecan plus (luorouraeil and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl, J Med 2ООО. 343, P, 905-14.

130. SicgelmaiubDanselj N. Buetow K.H. Constitutional genctic variation at the human aromiUase gene (CYP 19) and breast cancer пак // Brit, J. Cancer 1999. V, 79. P, 456-463.

131. Sledge GW Jr Vascular endothelial growth factor in breast cancer, biologic awl therapeutic aspects '7 Semin Oncol 2002. 29(supplll>. P 104-110.

132. Sortie Т., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc Natl. Acad Sci USA 2003. 100. P Я418-23

133. Sounni NJE., Noel A. tt Biochimie. 2005- 87. N. 3-4. P. 329-342.

134. Sporm M.S. The war on cancer// Lancet. 1996,347. P. 1377-1381.

135. Steeg P S , Bevilacqua G„ Kopper L., el al. Evidence for a novel gene associated wilh low tumor metastatic potential tt I. Natl. Cancer Inst. 1988. 80. P. 200-204 ,

136. Symmans W.F., Ayers M., Clark E.A. et al. Total RNA yield and microarray gene expression profile from fine-needle aspiration biopsy and core-needle biopsy samples of breast carcinoma /I Cancer. 2003,97 p. 2960-71.

137. Vermeutcn P,B,, Gaspanm G„ Fox S.B, et al, Quantification of angiogcnesis in solid human tumours; an international consensus on the methodology and criteria of evaluation It Еиг. I. Cancer. 1996. 32:2474-84.

138. Weidner N . Sempel J.P. Weldl WR. et al Tumour angjogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma H N. Engl. J. Med. 1991.324. P. |.g

139. Wingo p. A. Tong T-, Bolder S, Cancer statistics, 1995 U Cancer S, Clin. 1995. Vol. 45. Р.8-30.

140. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of he breast cancer susceplibi lit gene BRCA 2 it Nature. 1995. 378. P. 789-92.

141. Yancopoulos G.D., Davis S„ Gale N.W., Rudgc J.S. ct al. Vascular-specific growth factors and Wood vessel formation И Nature. 2000. 407, p. 242-248,1. QsS

142. Yaw О. Altundag К. Aksoy S., Kilickap S. et at. Operable breast canecr patients underage 35 years: feturcs of disease of 265 cases if CACT: Fifteenth international Congress on Anti-Cancer Treatment Paris, 2004 P2I3.

143. Yi Wen-)In, Tang Thong- hua, Wo Wei, Yang Zhu-lin et tL Zhopnggou putong waike zazhi // Chin. J. Gen Surg. 2003.12. N. 5. P 338-340.

144. Zhang W. Xu Y,. Ма T. ft Chung, Hua. I. Hsueh. Tsa Chin. 1998. VoL 78. N. 6. P 430-433.

145. Zhu Y , Spitz MR, Lei L4 Mills G.B. Wu X A single nucleotide polymorphism in the matrix melalloproteinase-l promoter enhances lung cancer susceptibility И Cancer Res. 2001.61 P. 7825-7829