"Оптимизация хирургического лечения больных злокачественными опухолями дистальных отделов поджелудочной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мошуров Руслан Иванович

• Мошуров Руслан Иванович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мошуров Руслан Иванович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ ХВОСТА I И ТЕЛА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 10 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Эпидемиология опухолей поджелудочной железы

1.3 Хирургическое лечение дистальных опухолей поджелудочной ц железы

1.4 Непосредственные результаты дистальных резекций поджелудочной железы. Послеоперационная панкреатическая 16 фистула

1.5 Адъювантная терапия при опухолях дистальных отделов 1 „

1о

поджелудочной железы

1.6 Неоадъювантная терапия при опухолях поджелудочной 20 железы

1.7 Отдалённые результаты 21 лечения

ГЛАВА

II

2

2

2

2

2

2

ГЛАВА

III

3

3

Глава IV

4

4

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика пациентов, включённых в исследование

Методы обследования пациентов с опухолевым поражением хвоста 3^

и тела поджелудочной железы

Методы диагностики послеоперационной панкреатической

фистулы

Хирургическое лечение пациентов с раком тела и хвоста

поджелудочной железы

Морфологическое исследование препарата

Методы статистической обработки данных

НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО 4?

ЛЕЧЕНИЯ

Лапароскопическая и открытая дистальная резекция поджелудочной

железы

Послеоперационная панкреатическая фистула

Описательный характер данных

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДИКТОРОВ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ПАНКРЕАТИЧЕСКОЙ

ФИСТУЛЫ

Построение модели логистической регрессии

Построение модели случайного леса «Random forest»

ГЛАВА ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С V ОПУХОЛЬЮ ДИСТАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

5.1 Протоковая аденокарцинома дистальных отделов поджелудочной ^

железы.

5.2 Нейроэндокринные опухоли дистальных отделов поджелудочной

железы.

ГЛАВА ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

VI РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПЖ - поджелудочная железа НЭО - нейроэндокринная опухоль АК - аденокарцинома

ДРПЖ - дистальная резекция поджелудочной железы

ОВ - общая выживаемость

БРВ - безрецидивная выживаемость

ЗНО - злокачественное новообразование

ПОПФ - послеоперационная панкреатическая фистула

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

ДРПЖ - дистальная резекция поджелудочной железы

ISGPS - the International StudyGroup Pancreatic Surgery

Л/у - лимфатические узлы

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

На сегодняшний день хирургия является основным методом лечения пациентов с опухолевым поражением дистальных отделов поджелудочной железы. Широкий спектр опухолей различного морфологического строения во многом определяет и тактику лечения. Как правило, опухоли дистальных отделов поджелудочной железы представлены протоковой аденокарциномой или нейроэндокринными новообразованиями. Более редко встречаются солидно-псевдопапиллярные опухоли поджелудочной и доброкачественные новообразования представленными различными кистозными структурами.

В структуре онкологических заболеваний населения России в 2022 году рак поджелудочной железы составил 13,5% на 100 тысяч населения. Число впервые выявленных случаев в 2022 году составило 16273 человека. Смертность на первом году наблюдения составила 66,9% на 100 тыс. населения. Прирост показателей смертности от рака поджелудочной железы среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 5,6%, среди женщин - 7,61%.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы представлены достаточно гетерогенной группой новообразований с различными клиническими проявлениями. НЭО считаются более индолетными опухолями с более высокими показателями общей и безрецидивной выживаемости, чем опухоли экзокринной части поджелудочной железы. НЭО составляют 1-2% всех новообразований поджелудочной железы и 7% всех нейроэндокринных опухолей.

Хирургия по-прежнему остаётся основным методом лечения пациентов с диагнозом рак поджелудочной железы, способной обеспечить радикальность оперативного вмешательства. При локализации процесса в хвосте и/или теле поджелудочной железы операцией выбора является корпорокаудальная резекция.

Хирургические вмешательства на поджелудочной железе традиционно считаются одними из самых технически сложных в абдоминальной хирургии, что обусловливает высокую частоту ранних послеоперационных осложнений, частот

которых при выполнении корпорокаудальной резекции поджелудочной железы колеблется в очень широких пределах от 10 до 65% при смертности около 3-5%.

Наиболее частым осложнением после операции на поджелудочной железе являются послеоперационные панкреатические фистулы, частота последних может достигать до 60%. Среди других осложнений особую опасность представляют аррозивные кровотечения, внутрибрюшные абсцессы, сепсис, которые могут является следствием развития панкреатической фистулы.

С целью прогнозирования вероятности развития послеоперационной панкреатической фистулы предложено большое число прогностических шкал и калькуляторов, одним из которых является «FistulaRiskScoreCalculator» созданный пакреатологическим обществом «The Pancreas club», который оценивает риск развития панкреатического свища по 10 балльной шкале с использованием 4 параметров: интраоперационной оценки плотности поджелудочной железы, морфологического типа новообразования, диаметра панкреатического протока и объёма кровопотери во время операции.

Однако в современных реалиях многие из этих предикторов носят субъективный характер. Широкое внедрение лапароскопических технологий, а также сшивающих аппаратов не позволяют использовать плотность поджелудочной железы и диаметр панкреатического протока для оценки их предиктивной способности.

Одновременно использование новых способов укрытия культи поджелудочной железы, попытки применения различных клеевых композиций и вариантов формирования культи поджелудочной железы, требуют поиска новых независимых факторов развития панкреатической фистулы.

Таким образом, применение методов математического моделирования и современного статистического анализа с целью определения факторов, влияющих на развитие и тяжесть послеоперационных панкреатических фистул, а также предикторов выживаемости в группах с различным морфологическим строением первичной опухоли поджелудочной железы, представляет собой актуальную научную проблему, требующую решения в рамках представленного исследования.

Цель исследования

Улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения больных с опухолевым поражением дистальных отделов поджелудочной железы

Задачи исследования

1. Провести анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных в группе открытых и лапароскопических резекций при опухолевом поражением дистальных отделах поджелудочной железы.

2. Определить независимые факторы риска развития послеоперационной панкреатической фистулы.

3. Изучить отдалённые результаты лечения пациентов с опухолевым поражением дистальных отделов поджелудочной железы.

4. Определить факторы риска, влияющие на общую выживаемость больных в группе протоковой аденокарциномы и нейроэндокринных опухолей.

Научная новизна исследования

Подтверждена роль и место миниинвазивного доступа в хирургическом лечении пациентов с опухолевым поражением хвоста и тела поджелудочной железы.

Проведён анализ факторов, влияющих на развитие послеоперационной панкреатической фистулы с использованием моделей логистической регрессии и метода машинного обучения «Random forest».

На основе многофакторного анализа определены предикторы, ухудшающие общую выживаемость больных с протоковой аденокарциномой и нейроэндокринными опухолями, локализующиеся в дистальных отделах поджелудочной железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы не ухудшает непосредственные результаты лечения пациентов с раком хвоста и тела поджелудочной железы, сохраняя при этом все преимущества миниинвазивного доступа.

2. Повышение уровня амилазы в дренаже выше 2743 Ед/л и в сыворотке крови выше 238 Ед/л в первые сутки после дистальной резекции поджелудочной железы ассоциировано с высоким риском развития послеоперационной панкреатической фистулы.

3. R1-резекция (р<0,001), лимфоваскулярная инвазия (р=0,003), диаметр опухоли более 43,5 мм (р=0,046) коррелирует с худшим прогнозом у пациентов с ЗНО хвоста и тела поджелудочной железы.

4. Метастатическое поражение печени (р=0,002) и R1-резекция (р=0,007) ассоциированы с ухудшением общей выживаемости у больных с нейроэндокринной опухолью дистальных отделов поджелудочной железы.

Практическая значимость

На основании проведённого исследования доказана онкологическая безопасность лапароскопического доступа при опухолях тела и хвоста поджелудочной железы.

Определены факторы риска развития послеоперационной панкреатической фистулы у больных раком дистального отдела поджелудочной железы, а также группа пациентов с благоприятным прогнозом, которым может быть рекомендовано раннее удаление дренажей из брюшной полости.

Определены факторы неблагоприятного прогноза, ухудшающие выживаемость у больных протоковой аденокарциномой и нейроэндокринными опухолями дистальных отделов поджелудочной железы.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в изданиях, рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ. По теме диссертационной работы получены 7 свидетельств на интеллектуальную собственность, в их числе 4 патента на полезную модель, 2 свидетельства о государственной регистрации базы данных и 1 свидетельство о регистрации программы ЭВМ. Результаты работы были доложены на всероссийских конференциях. («Актуальные вопросы специализированной хирургической помощи», Воронеж; «Актуальные вопросы опухолей гепатопанкреато-дуоденальной зоны и торакоабдоминальной онкологии», Москва) и др.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного теста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, обсуждения полученных результатов, списка сокращений, библиографического указателя. Список литературы включает 99 источников, в том числе 8 отечественных и 91 зарубежных. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 25 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ ХВОСТА И ТЕЛА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оптимизация хирургического лечения больных злокачественными опухолями дистальных отделов поджелудочной железы"»

1.1 Актуальность проблемы

Дистальная резекция поджелудочной железы (ДРПЖ) стала стандартной хирургической процедурой для опухолей тела и хвоста с момента первого сообщения об этом оперативном вмешательстве в 1884г [70,22,80]. Хирургические методы эволюционировали от лапаротомии до лапароскопического доступа и роботизированной хирургии [42,35,41,31,51,45,73]. Основным, при злокачественных опухолях поджелудочной железы (ПЖ) всегда оставался вопрос радикальности оперативного вмешательства [84,83,63]. По мере совершенствования концепции прецизионного хирургического лечения сохранение селезёнки во время ДРПЖ приобретает все большее значение [44]. Несмотря на совершенствование методов хирургического и лекарственного лечения проблема послеоперационной панкреатической фистулы (НПФ) остаётся актуальной и требует дальнейшего решения [37,1,34,52].

1.2Эпидемиология опухолей поджелудочной железы

Наиболее частой среди злокачественных опухолей поджелудочной железы является протоковая аденокарцинома. В структуре онкологических заболеваний населения России в 2021 году рак поджелудочной железы составил 14,1 на 100 тысяч населения [7]. Число впервые выявленных случаев в 2021 году составило 13845 человека. Смертность на первом году наблюдения составила 65,1% на 100 тыс. населения. Прирост показателей смертности от рака поджелудочной железы среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 5,6%, среди женщин - 7,61%. Так же стоит отметить, что в структуре показателей диагностики IV стадии заболевания рак поджелудочной железы занимает 1 место и составляет среднероссийский показатель на уровне 58.2%. Представленные данные

свидетельствуют о росте заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы в России [7].

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы являются относительно редким заболеванием поджелудочной железы [64,50,75]. Это преимущественно солидные опухоли со злокачественным потенциалом, гетерогенным клиническим поведением, а также слабовыраженной клинической картиной.

На долю нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы приходится 3-5% всех случаев рака, редкие злокачественные новообразования по сравнению с аденокарциномой поджелудочной железы. Заболеваемость НЭО составляет 2,5-5 на 100 000 человек в год во всем мире и быстро увеличивается благодаря лучшей доступности инструментального исследования. Кроме того, НЭО демонстрируют высокую гетерогенность с точки зрения гистологии опухоли и клинической картины. Гистология опухоли варьирует от высоко дифференцированных новообразований, клиническое проявление которых может быть высокозлокачественным, до низко дифференцированных опухолей, которые обычно имеют плохой прогноз. Основываясь на клинической картине, НЭО можно разделить на два типа: функциональные опухоли и нефункциональные опухоли [53,93,56].

1.3 Хирургическое лечение дистальных опухолей поджелудочной железы

Хирургическое вмешательство является единственным методом, который предполагает радикальное лечение опухолей поджелудочной железы [15,16]. Добавление химиотерапии в качестве адъювантого лечения улучшает показатели выживаемости [69,67,68,21,32]. Вместе с тем, были получены результаты, свидетельствующие об улучшении выживаемости и при проведении химиолучевой терапии в неоадъювантном режиме [48,98,55,91], что требует дальнейших исследование для определения группы пациентов способных получить наибольшую пользу в проводимой терапии.

Первая документированная дистальная резекция ПЖ была проведена 100 лет назад в клинике Mayo (США) [14,29,84]. Операция применялась для лечения хронического панкреатита в 1960-70х гг. до изобретения и внедрения современных методов визуализации и ЭРХПГ-метода. В настоящее время основными показаниями для дистальной резекции выступают новообразования ПЖ (аденокарцинома, нейроэндокринные опухоли, кистозные новообразования) или злокачественные новообразования соседних органов с инвазией в ПЖ. Редкими показаниями являются хронический панкреатит и псевдокисты ПЖ, не распространяющиеся на головку ПЖ (операция носит паллиативный характер, в основном, для уменьшения болевого синдрома) [2386].

Развитие технологий и совершенствование оперативной техники были направлены на дальнейшее снижение послеоперационных осложнений и улучшение выживаемости. Целью хирургического лечения является достижение резекции R0, поскольку это связано со значительно улучшенной выживаемостью по сравнению с резекцией R1/2 [2,3].

Выбор объёма хирургического лечения зависит от локализации и размера опухоли. Если новообразование находится в головке поджелудочной железы, возможно проведение панкреатодуоденальной резекции с резекцией привратника или без него [28,1,4], а при опухолях тела и хвоста - дистальная резекция поджелудочной железы [59,9,46].

В случае локального прогрессирования опухоли эти объёмы могут быть расширены и включать в себя резекцию сосудов или органов, а в случае мультифокального поражения опухоли, расширить хирургическое вмешательство возможно и до тотальной резекции поджелудочной железы. Целью хирургического лечения является радикальность выполненного вмешательства (резекция R0) [27]. Следует отметить, что опухоли дистальных отделов от общего числа новообразований поджелудочной железы составляют порядка 25%, что обуславливает относительно небольшое количество публикаций с результатами лечения этой категории пациентов в мировой практике [52,86,26,47].

Неоадъювантное лечение и последующее хирургическое вмешательство применяется в попытке улучшения отдалённых результатов, несмотря на высокие риски интраоперационных и послеоперационных осложнений [33,88,74]. Продолжаются споры о том, что представляет собой резекция R1: некоторые мировые онкологические школы подразумевают под этим микроскопическое наличие раковых клеток на определённом крае резекции, тогда как другие коллеги патологоанатомов определяют R1 как опухоль в пределах 1 мм от края резекции [78].

В 2014г ISGPS стандартизировала подходы к объёмам лимфаденэктомии при раке поджелудочной железы. Стандартная лимфаденэктомия включает удаление супра- и инфрапилорических (5,6), л/у, находящихся справа от гепатодуоденальной связки (12b1, 12b2, 12c), передних и задних панкреато-дуоденальных (17a, 17b, 13a, 13b), л/у, находящихся справа от верхней брыжеечной артерии (14a, 14b), л/у, спереди от общей печёночной артерии (8a). Для опухолей дистальной локализации также стандартом является удаление селезёночных и желудночно-селезеночных л/у (10, 11p, 11d). Удаление л/у чревного ствола может быть рассмотрено при локализации опухоли в пределах тела ПЖ. Расширенная лимфодиссекция включает в себя удаление всех л/у для стандартной лимфаденэктомии, а также чревных и верхне-брыжеечных узлов [ 89,77,79,61].

Удаление последних дискутабельно для опухолей дистальной локализации, так, недавнее исследование Lee et al. говорит об отсутствии преимуществ в безрецидивной выживаемости при расширенной лимфодиссекции для рака хвоста ПЖ. Для нейроэндокринных опухолей не определено количество резецируемых лимфатических узлов. В исследовании Maithel et al. Удаление > 7 л/у статистически влияло на 5-летнюю безрецидивную выживаемость у пациентов с вовлечёнными л/у в сравнении с неинвазивными л/у (67 и 86%, соответственно), а удаление < 7 л/у статистически не влияло на результат (72 и 83%, p = 0.198), среднее число удалённых л/у - 13 для ПДР и 9 - для дистальных резекций ПЖ [ 98,57,62,72].

В зависимости от распространённости и морфологии опухолевого процесса существуют различные модификации дистальных резекции ПЖ: стандартная с удалением селезёнки, с сохранением селезёнки и её главных сосудов и с сохранением селезёнки, но удалением сосудов (Warshaw Technique), дистальная панкреатэктомия с резекцией чревного ствола (операция Appleby). И два основных подхода к удалению фрагмента поджелудочной железы. Традиционным хирургическим подходом является ретроградный, однако описана также антеградная методика (RAMPS) [ 8,13,65,11,92].

Радикальная антеградная панкреаэтоспленкэтомия (RAMPS), впервые была описана Strasberg в 2003, при которой разделение шейки и селезёночных сосудов, а также диссекция лимфатических узлов осуществляется в первую очередь и сопровождаются дальнейшей диссекцией тканей ПЖ справа налево в одной из двух плоскостей, в зависимости от распространённости опухолевого процесса. Спленэктомия является заключительным этапом, считается, что при этой методике можно получить более точное представление о вовлечении «задних» л/у, хорошую визуализацию сосудистых структур [58,95,43].

Cao et al. [17] показали, что RAMPS ассоциирован с большей частотой отрицательного края резекции (OP=2,19; 95% ДИ 1,16-4,13; p=0,02) и большим числом удалённых лимфатических узлов (OP=7,06; 95% ДИ 4,52-9,60; p<0,01). Вместе с тем не было выявлено статистически значимой разницы по частоте рецидивов, общей и безрецидивной выживаемости.

Zhou et al. [99] при выполнении RAMPS описал наличие осложнений в 40% случаях, отсутствие 30-ти дневной смертности, отрицательный край резекции достигался в 88% случаях, среднее число удалённых л/у - 21, и медиану 5-ти летней выживаемости в 37%.

При местно-распространенном раке ПЖ с инвазией в чревный ствол единственной возможной хирургической операцией является дистальная панкреатэктомия с резекцией чревного ствола (модифицированная операция Appleby).

Первое сообщение о лапароскопической резекции поджелудочной железы появилось в Канаде в 1994 году, когда Gagner и Pomp описали панкреатодуоденальную резекцию (ПД) с сохранением привратника при хроническом панкреатите (операция Уиппла) [30]. Этот метод также применялся к периампулярным опухолям, но ввиду высокой заболеваемости и смертности, выполнение такого объёма лечения не распространялось. Альфред Кушери в том же году описал первую лапароскопическую дистальную резекцию поджелудочной железы (ДП). [24]. Как и его канадские коллеги, Кушери также был настроен пессимистично в отношении рутинного применения новых методов хирургического лечения.

Роботизированная хирургия возникла из лапароскопического выполнения резекции поджелудочной железы с дополнительными преимуществами трёхмерного просмотра высокой четкости и более объёмного ряда манипуляций хирурга. [60]. Мелвин и его коллеги сообщили о первой роботизированной панкреатэктомии в 2003 году, выполнив ДП со спленэктомией по поводу нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы

Ricci et al. в недавнем мета-анализе, включившим 261 пациента с дистальным раком поджелудочной железы показали преимущество лапароскопического доступа перед открытой операцией по объёму интраоперационной кровопотери и снижению послеоперационного койко-дня. Однако было отмечено значимое увеличение длительности оперативного вмешательства. Группы не различались между собой по радикальности оперативного вмешательства, частоте развития послеоперационной панкреатической фистулы, а также послеоперационной летальности.

Riviere et. а1. [76] сообщили результаты 11 нерандомизированных исследований, сравнивших лапароскопические и открытые дистальные резекции поджелудочной железы. Полученные результаты статистически не различались по следующим показателям: послеоперационная летальность 0,5% и 1,0%, послеоперационная панкреатическая фистула 7,7% и 6,6%, общий рецидив 36,3% и 49,5%, радикальность операции 14,3% и 18,4% соответственно. Авторы делают

вывод о необходимости дальнейших рандомизированных исследований для ответа на вопрос о преимуществе того или иного оперативного подхода.

1.4 Непосредственные результаты дистальных резекций поджелудочной железы. Послеоперационная панкреатическая фистула

Под послеоперационной панкреатической фистулой принято понимать (Postoperative pancreatic fistula (POPF) нарушение заживления/герметизации панкреато-энтероанастомоза или паренхиматозную утечку, не связанную напрямую с анастомозом. Общим определением является количество и активность любого измеримого объёма жидкости на 1-ый, 3-ий, 5-ый и 10-ый день после операции, который содержится во внутрибрюшных дренажах и более чем в 3 раза превышающим активность амилазы в сыворотке. Две различные степени ПОПФ (класс B, C) определяются в соответствии с клиническим влиянием на течение периода госпитализации пациента. [10].

В структуре послеоперационных осложнений первое место уверенно занимают панкреатические фистулы, частота которых по данным разных источников составляет от 10 до 65% [6,37].

В 2016 году международным обществом по изучению панкреатических фистул (the International StudyGroup Pancreatic Surgery (ISGPS)) были внесены серьёзные изменения в понятия послеоперационной панкреатической фистулы.

На основании литературных данных, проведённых с 2005 года и посвящённых изучению точности клинического использования исходной классификации, ранее констатируемая послеоперационная фистула поджелудочной железы класса «А» теперь определяется как «биохимическая утечка», поскольку не имеет клинического значения и не относится к истинной панкреатической фистуле.

Послеоперационные фистулы поджелудочной железы класса «B» и «C» сохранены, но определены более строго. В частности, класс «В» требует смены тактики послеоперационного лечения. Дренажные трубки для контроля значений

амилазы в брюшной полости остаются без смены положения более 3 недель, либо дислоцируются в необходимую область при помощи УЗИ. Класс «С» требует повторного хирургического вмешательства. [ 18,5,39,94,90].

Благодаря улучшению качества и технике проводимых хирургических вмешательств послеоперационная летальность пациентов, которым выполнена операцию на поджелудочной железе снизилась до 3 % в центрах с большим объёма такого рода операций. Однако послеоперационный панкреатический свищ остаётся актуальным и частым осложнением раннего послеоперационного периода. Мягкая консистенция поджелудочной железы, диаметр протока поджелудочной железы, повышенный индекс массы тела, уровень амилазы в русле, предоперационное общее количество тромбоцитов были независимыми предикторами ПОПФ после дистальной резекции ПЖ. Снижение общего количества тромбоцитов является сильным предиктором ПОПФ и должно учитываться при выборе стратегии лечения.

Международная исследовательская группа по хирургии поджелудочной железы (ISGPS) определила несколько основных наиболее встречаемых осложнений в раннем послеоперационном периоде по поводу резекции поджелудочной железы. Помимо синдрома диспепсии и панкреатической фистулы, одно из лидирующих мест занимают внутрибрюшные сосудистые кровотечения, причиной которых является эрозия сосудистой стенки вследствие воздействия на сосуд панкреатического сока. Такие осложнения приводят к летальному исходу пациента в ранний послеоперационный период.

Острый послеоперационный панкреатит, некроз культи, плотность поджелудочной железы, диаметр главного панкреатического протока, способ герметизации культи - вот те немногие факторы, провоцирующие развитие панкреатической фистулы.

С целью профилактики развития послеоперационной панкреатической фистулы сегодня широко используют октреотид или его аналоги, различные вариации гемостатических губок и клеевые биологические композиции для герметизации культи ПЖ, совершенствуется хирургические методы лечения.

Несмотря на это, сегодня не существует эффективных методов профилактики панкреатической фистулы, что затягивает реабилитацию пациентов и отодвигает сроки проведения адьювантного лечения.

Гипотетически, предупреждение развития панкреатической фистулы могло бы вовремя скорректировать план ведения пациента, а может быть и технику выполнения оперативного вмешательства. Тем не менее, в доступной отечественной литературе нам не удалось обнаружить подобных методик.

Сегодня известен т.н. калькулятор «FistulaRiskScoreCalculator» созданный пакреатологическим обществом «The Pancreas club», который оценивает риск развития панкреатического свища по 10 балльной шкале с использованием 4 параметров: интраоперационной оценки плотности поджелудочной железы, морфологического типа новообразования, диаметра панкреатического протока и объёма кровопотери во время операции. Каждому значению параметра присваивается балл, затем все значения суммируются, и программа выдаёт результат [12].

Балльные коэффициенты были рассчитаны при помощи множественной логистической регрессии на основе данных, полученных в проспективном клиническом исследовании, включивших 233 пациента с панкреатодуоденальной резекцией [12]. Недостатком данной прогностической модели является использование малого количества клинических предикторов.

В отечественной научной литературе непосредственным и отдаленным результатам лечения при раке дистальных отделов поджелудочной железы посвящено незначительное число работ, что явилось предпосылкой для обобщения опыта, накопленного в МНИОИ им. П.А.Герцена в период с 2009 по 2021г.г.

1.5 Адъювантная терапия при опухолях дистальных отделов

поджелудочной терапии

Использование адъювантной химиотерапии было подтверждено рандомизированным исследованием CONKO-001, в котором сравнивали группу

пациентов, которым была проведена адъювантная химиотерапия гемцитабином после выполненного хирургического лечения, второй группе пациентов было проведено только хирургическое вмешательство. Это исследование продемонстрировало более длительную медиану безрецидивной выживаемости (13,4 мес. против 6,7 мес.) и общую выживаемость с пятилетней выживаемостью (20,7% против 10,4%) и десятилетней выживаемостью (12,2% против 7,7%) [71] .Однако несмотря на такие положительные результаты, медиана общей выживаемости улучшилась только с 20 до 23 месяцев (Р = 0,01).

Дальнейшие исследования были направлены на определение наилучшего режима химиотерапии. Исследование ESPAC-3 показало, что гемцитабин был препаратом выбора для химиотерапии по сравнению с 5-фторурацилом [68]. Хотя результаты выживаемости были сопоставимы в обеих группах, последняя переносилась хуже. В связи с успехом двойной терапии капецитабином и гемцитабином как при прогрессирующем, так и при метастатическом заболевании, Neoptolemos et а1. [81] провели исследование ESPAC-4 у пациентов с удаленным опухолевым процессом и обнаружили, что медиана общей выживаемости составила 28 мес. (95% ДИ: 23,5-31,5), при двойной терапии по сравнению с 25,5 мес. (22,7-27,9) при монотерапии гемцитабином (НЯ: 0,82, 95% ДИ: 0,68-0,98; Р = 0,032).

Другие режимы химиотерапии изучались в рандомизированном клиническом исследовании PRODIGE24/CCTG, в котором сравнивались результаты гемцитабина или mFOLFIRONOX (комбинация оксалиплатина, иринотекана и лейковорина) у пациентов с резекцией или Я0 по поводу аденокарциномы поджелудочной железы [66]. Результаты при медиане наблюдения 33,6 мес. показали, что применение mFOLFIRONOX было связано со значительным улучшением безрецидивной выживаемости (21,6 мес. против 12,8 мес.) и общей выживаемости (54,4 мес. против 35 мес.) по сравнению с гемцитабином [68]. Введение mFOLFIRONOX было связано со значительно повышенным риском осложнений, хотя единственный случай смерти был в группе лечения гемцитабином. Текущий стандарт лечения зависит от

послеоперационного физического состояния пациента по шкале ECOG. Схема mFOLFIRONOX используется для пациентов со статусом по шкале ECOG0-1, тогда как тем пациентам, которые не готовы по своему физическому статусу получать изложенную выше схему полихимиотерапии, таким пациентам будет предложена к проведению двойная терапия гемцитабином и капецитабином. Отдельные препараты (обычно 5-Ри) используются при периампулярных опухолях, так как нет достаточных доказательств того же лечения, что и при ранее упомянутых опухолях [66,85].

1.6 Неоадъювантная терапия при опухолях поджелудочной железы

Несмотря на то, что адъювантное лечение повышает выживаемость, у 7176% пациентов рецидивы возникают в течение двух лет. Кроме того, из-за осложнений, связанных с операцией, до 40% пациентов не подходят для проведения адъювантной терапии. Такие цифры в сочетании с успехами, наблюдаемыми при неоадъювантном лечении ряда других видов рака, включая рак прямой кишки, пищевода и желудка, привели к изучению влияния неоадъювантного лечения при раке поджелудочной железы [19].

Преимущество неоадъювантной терапии заключается в устранении микрометастаз и уменьшении размера первичной опухоли, и оба эти фактора связаны с уменьшением частоты рецидивов опухоли. Однако у пациентов, получающих неоадъювантное лечение, могут развиться осложнения, которые могут задержать или предотвратить прогрессирование до хирургического вмешательства, а опухоли могут быть невосприимчивыми к химиолучевой терапии, что приводит к прогрессированию заболевания и превращению ранее операбельного заболевания в нерезектабельное. Кроме того, применение химиолучевой терапии вызывает фиброз в поджелудочной железе, что может увеличить частоту осложнений [36].

Исследования, посвящённые влиянию неоадъювантного лечения проводились у пациентов с резектабельным или погранично резектабельным

раком. Определение резектабельного заболевания проводится у тех пациентов, у которых нет поражения верхней брыжеечной артерии, чревного ствола, воротной вены или верхней брыжеечной вены, тогда как определение погранично резектабельного заболевания основано на степени вовлечения этих основных венозных и артериальных структур [40].

Было проведено несколько метаанализов, изучивших влияние неоадъювантного лечения на выживаемость при аденокарциноме поджелудочной железы. Самое последнее исследование УеМеупе et а1. включало 38 исследований с комбинацией 3 рандомизированных контролируемых исследований, 9 исследований первой или второй фазы, 12 проспективных когортных исследований и 14 ретроспективных когортных исследований. При анализе медиана общей выживаемости составила 18,8 мес. в неоадъювантной группе по сравнению с 14,8 мес. в первой группе хирургического лечения. Для тех, кому было проведено хирургическое лечение, медиана выживаемости составила 15 мес. в группе с первой операцией по сравнению с 26,1 мес. в группе неоадъювантного лечения. Общая частота резекций была ниже в неоадъювантной группе по сравнению с теми, кому операция была проведена на первом этапе (66% против 81,3%; Р < 0,001), однако частота резекций Я0 была выше у пациентов, которым проводилось неоадъювантное лечение, по сравнению с теми, кто сначала перенёс операцию (86,8% против 66,9%; Р <0,001) [91].

1.7 Отдалённые результаты лечения

Показатели 5-летней выживаемости при раке поджелудочной железы мало изменились за последние десятилетия. Нынешний процент выживаемости лишь немного улучшился с 3% в 1970 году. [70] Рак поджелудочной железы часто диагностируется на поздних стадиях и плохо поддаётся химиотерапии, что приводит к низким показателям успеха лечения [35].

Голландские онкологи ТЬф de Яооу еt а1. ретроспективно проанализировали результаты лечения пациентов из 17 голландских

панкреатических центров, перенёсших дистальную резекцию поджелудочной железы по поводу аденокарциномы с января 2005 г. по сентябрь 2013 г. В исследование был включён 141 пациент. Медиана выживаемости составила 17 месяцев [13-21 месяц]. Общая выживаемость через 1, 3 и 5 лет составила 64, 29 и 22% соответственно. Независимыми неблагоприятными предикторами послеоперационной выживаемости были резекция R1/R2 [отношение рисков (ОР) 1,6, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,1-2,4], стадия рТ3/рТ4 (ОР 1,9, 95 % ДИ 1,3-2,9).

Американская группа учёных Aslam R Syed еt а1. опубликовала результаты исследований, в которых были прослежены отдалённые результаты лечения пациентов, которые получили адъювантную химиотерапию. Целью данного исследования являлась оценка показателей выживаемости, определение значимых предикторов смертности и оценка преимуществ адъювантной химиотерапии операбельного дистального рака поджелудочной железы.

Среди пациентов 1-, 2- и 3-летняя выживаемость составила 78,13%, 46,30% и 27,27% соответственно. В общей сложности 37 пациентов (58%) начали и 16 пациентов (25%) завершили химиотерапию после операции. Анализ показал, что размер опухоли, возраст, хирургические края, наличие поражённых лимфатических узлов и количество полученных циклов адъювантной химиотерапии значительно влияли на послеоперационную выживаемость. Размер опухоли (р <0,001), статус лимфатических узлов (р = 0,035) и количество циклов адъювантной химиотерапии (р = 0,041) оставались значимыми после многомерной регрессионной модели Кокса.

Результаты показывают, что пациенты со злокачественной опухолью поджелудочной железы с размером опухоли> 50 мм и/или поражением лимфатических узлов имеют неблагоприятные исходы, несмотря на хирургическое вмешательство. Успешное проведение адъювантной химиотерапии имеет лучшие результаты выживаемости по сравнению с неполной химиотерапией или без неё. Следует рассмотреть роль альтернативного лечения, такого как неоадъювантная терапии [87].

В исследовании Jin G Choi et al выявляли результаты неоадъювантной терапии FOLFIRINOX у пациентов с погранично операбельным или местнораспространенным раком поджелудочной железы. Целью исследования являлось определение качества отдалённых результатов лечения mFOLFIRINOX по сравнению с операцией и проведением адъювантной терапией гемцитабином плюс капецитабин (GEM/CAPE) или монотерапией гемцитабином (GEM). Факторами, связанными с худшей выживаемостью, были наличие сопутствующих заболеваний, лимфоваскулярная инвазия и III стадия заболевания. Получение неоадъювантной терапии было связано с улучшением выживаемости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мошуров Руслан Иванович, 2023 год

Источник

_

кривой

Опорная линия Предсказанная вероятность

/

/

0,0 0,2 0,4 0,6

1 - Специфичность

0,0 0,2 0,4 0,6

1 - Специфичность

0,8 1,0

Рисунок 11 и 12. ROC-кривые для моделей логистической регрессии для периода

5 и 10 суток наблюдения соответственно

Параметры подбирались по алгоритму пошагового включения наиболее значимых параметров на основе логарифма правдоподобия. Лучшей из анализируемых, оказалась модель, которая содержала уровни амилазы крови и в дренаже на 1 сутки после операции. В этой модели значимыми предикторами оказались амилаза в дренаже (ОШ=34,03; 95% ДИ 8,19-141,35; р<0,001) и в крови (ОШ=8,67; 95% ДИ 2,16-34,8; р=0,002) на 1 сутки после операции.

Были получены следующие результаты оценок параметров логистической регрессии (таблица № 17).

Таблица 17 - Результаты оценок параметров логистической регрессии на первые сутки послеоперационного периода

Переменная Коэффициент B Стандартная ошибка P value Exp (B) и 95% доверительны й интервал

Амилаза в крови POD 1 (> 238 Ед/л) 2,161 0,709 0,002 8,676 (2,162 -34,810)

Амилаза в дренаже POD1 (> 2743 Ед/л) 3,527 0,727 0,000 34,030 (8,193-141,35)

Константа -3,002 0,654 0,000 0,049

Уравнение получившейся модели, дающей лучшие результаты, примет следующий вид:

Р = 1 + е-(-3,002+2,161 ■ АК1+3,527■ АД1)

(5)

где АКх - уровень амилазы в крови на 1 сутки (принимает значение 0 - если уровень амилазы менее 238 Ед/л и 1 - если более 238 Ед/л), АДх - уровень амилазы в дренаже на 1 сутки (принимает значение 0 - если уровень амилазы менее 2743 Ед/л и 1 - если более 2743 Ед/л).

Константа оказалась значима, что говорит о том, что наша выборка состоит преимущественно из пациентов без фистул. Однако, показатели амилазы в дренаже могут быть хорошими индикаторами образования фистул. При включении в уравнение переменной амилазы в крови качество классификации не поменялось, что говорит о большом влиянии на целевую переменную уровня амилазы в дренаже.

В результате сравнения предсказанных моделью значений целевой переменной с фактическими значениями, модель показала хорошую способность выделять тех пациентов, которым не грозит образование фистул, но также неплохо выявляет пациентов, которым грозит появление фистул (Таблица № 18). Модель обладает относительно невысокой чувствительностью (0,83) и высокой специфичностью (0,91). Однако, если поменять порог отсечения, который задан

по умолчанию 0,5, то это лучшая точка отсечения, при которой достигается баланс чувствительности и специфичности. Целевым событием для модели является наличие фистулы.

Таблица 18 - Сравнение фактических и предсказанных значений модели

Предсказанные

наличие фистул процент правильных

нет есть

наличие фистул нет 51 5 91,1

есть 8 24 75,0

общая процентная доля 87,8

Для оценки качества полученной модели был проведен ее ROC-анализ. Данные представлены на рисунке№ 13.

НОС Кривые

1 - Специфичность

Рисунок 13. График ROC-кривой оцененной модели

Площадь под ROC-кривой ^ОСАиС) = 0,901, также в доверительный интервал вошли довольно высокие показатели площади под ROC-кривой, что также говорит о том, что качество модели довольно высокое (Таблица № 19). Коэффициент Джини, соответственно, равен 0,802.

Таблица 19 - Оценка площади под ROC-к

Переменные результата проверки Область Стандартная ошибка Асимптотиче ская значимость Асимптотический 95% доверительный интервал

Нижняя граница Верхняя граница

предсказанная вероятность 0,901 0,036 0,000 0,829 0,972

ривои

В финальной модели логистической регрессии факторы некоррелированы между собой, т.к. связь между показателями амилазы в крови и дренаже слабая (коэффициент корреляции Пирсона равен 0,314), что также видно на диаграмме рассеяния (рисунок № 14). Следовательно, мультиколлинеарность отсутствует.

25000 •

•

15С€Й *

10ЙЙ ЕКЮ • » > с а

* г 'V. ** о * • • •

0

0 1» 20й ЭЮ 400 500 600

Амипаза_В_Крови_1_Сутки

Рисунок 14 - Диаграмма рассеяния между уровнями амилазы в крови и дренаже

на 1 сутки

Также были оценены две модели с абсолютными и относительными приростами уровней амилазы в разные сутки. Переменные абсолютных приростов рассчитывались как разность между последующим и предыдущем уровнем амилазы в крови или дренаже. Переменные относительных приростов рассчитывались как отношение последующего уровня амилазы в крови или дренаже к предыдущему уровню. Модели показали низкие результаты по сравнению с категоризованными переменными уровней амилазы (ROC-AUC соответственно равны 0,661 и 0,711).

Таким образом, недостатком построенной логистической регрессии на имеющихся данных является малое число факторов, влияющих на целевое событие. Так, модель может в дальнейшем при дополнении данных не учесть важные факторы и дать менее точные оценки риска появления фистул. Поэтому наряду с моделью логистической регрессии были оценены влияния всех имеющихся факторов на вероятность образования фистул с помощью случайного леса, который выделил большее количество важных факторов.

Было построено также несколько таких моделей для разных промежутков времени, результаты были сопоставлены с результатами по логистической регрессии.

4.2 Построение модели случайного леса («Random Forest»)

Метод случайного леса (англ. random forest) — алгоритм машинного обучения, заключающийся в использовании ансамбля решающих деревьев. Алгоритм сочетает в себе две основные идеи: метод Бэггинга Бреймана и метод случайных подпространств. Алгоритм применяется для задач классификации, регрессии и кластеризации. Основная идея заключается в использовании большого ансамбля решающих деревьев, каждое из которых само по себе даёт очень невысокое качество классификации, но за счёт их большого количества результат получается хорошим.

Деревья классификации были построены на основе алгоритма машинного обучения «случайный лес» (Random forest). Данный алгоритм является современным методом обработки данных и основан на построении множества бинарных деревьев решений по случайно сгенерированным выборкам, аналогичным изначальной, с дальнейшей декорреляцией. Построение модели осуществлялось в среде разработки Jupyter при помощи языка программирования Python.

По сравнению с моделью логистической регрессии алгоритм случайного леса имеет такие существенные недостатки, как невозможность наглядного

представления модели в виде графа (как дерево классификации) или уравнения, а также невозможность интерпретации полученных результатов. Случайный лес может показать только важности используемых переменных в классификации, но по нему нельзя произвести расчет вероятности образования фистул. Результат классификации случайного леса, как и логистическая регрессия, может быть оценен с помощью ROC-анализа, только уже на контрольной выборке. Логистическая регрессия может быть проверена на исходной выборке и при этом она не будет давать завышенных результатов, в отличие от случайного леса, который находит оптимальное разбиение гиперплоскости исходных данных, но показывает худшие результаты на контрольных данных. Кроме того, в силу того, что в процессе генерации выборок в алгоритме случайного леса присутствует элемент случайности, применив алгоритм к одним и тем же данных можно получить неидентичные решения.

Влияние выбранных параметров на развитие панкреатических фистул оценивалось по их значимости для построения модели, на основании условного показателя относительной значимости («importance»), который отражает частоту встречаемости признака на этапах «ветвления» деревьев данных.

Точность модели оценивалась при помощи выбора обучающей и контрольной выборок, когда обучение модели происходит только на части данных, а остальные используются для проверки. Как и для модели логистической регрессии численным отображением точности модели является площадь под ROC-кривой.

Также было оценено несколько моделей, а по показателю ROC-AUC была выбрана лучшая спецификация (в зависимости от срока наблюдения), значимости переменных можно представить в виде таблицы (Таблица № 20). Лучший результат показала модель, построенная на данных за 5 сутки наблюдения (ROC-AUC = 0,79). Для моделей на первые и десятые сутки наблюдения ROC-AUC получилась равной соответственно 0,73 и 0,71.

Таблица 20 - Относительная значимость клинических параметров по данным модели «Random forest»

Прогностические модели

ПАРАМЕТРЫ 1 п/о 5 п/о 10 п/о

день день день

Амилаза в крови 0,584 0,101 0,126

Амилаза в дренаже 0,365 0,629 0,559

ИМТ 0,037 0,246 0,174

Возраст пациента 0,001 0,000 0,016

Длительность операции 0,000 0,003 0,227

Объем кровопотери 0,000 0,021 0,043

Ушивание протока 0,000 0,000 0,031

Тип операции 0,000 0,000 0,017

Размер опухоли 0,000 0,000 0,011

Тип опухоли 0,000 0,000 0,0001

Результаты, полученные с помощью случайного леса, незначительно отличаются от результатов логистической регрессии. Высокой относительной значимостью обладают уровни амилазы в дренаже и крови на 5 сутки (0,629 и 0,101), а также ИМТ (0,246).

Для сравнения метода логистической регрессии и случайного леса был проведен ROC-анализ качества классификации случайного леса (Рисунок № 15).

Receiver operating characteristic example

Receiver operating characteristic example

сс

v 0.6

^--- .—Ж ✓

L_к Г ^ у * * *

т / у' ✓ у» s

/ ✓ У ✓

*

- ROC curve (area = 0.73)

10

0 4

04 06 0.8

False Positive Rate

0.0

1.0 00

-— —V

J «" / ✓

Li_ У * X

д X ✓

1/

- ROC curve (area = 0 79)

0.2 04 06 0.8

False Positive Rate

Receiver operating characteristic example

a.

J 06

у' ✓ у

* * *

/ у у X У *

и * * * * * *

- ROC curve (area = 0 71)

0.2 04 06 0.8

False Positive Rate

Рисунок 15 - График ROC-кривой для случайного леса

Площадь под ROC-кривой для лучшей модели равна 0,79, что ниже результата логистической регрессии. Коэффициент Джини получился равным 0,58. Это позволяет утверждать, что модель логистической регрессии дает более точные результаты.

На основании проведенного анализа, была разработана интерактивная платформа с понятным и удобным интерфейсом для принятия клинических решений после введения в нее значений, определенных моделью «Random forest». Платформа позволяет прогнозировать риск развития послеоперационной панреатической фистулы (Рисунок № 16).

Рисунок 16 - Интерфейс для ввода данных пациента и последующей оценки вероятности развития панкреатической фистул

Следует отметить, что без разделения выборки на обучающую и контрольную случайный лес показывает лучшие результаты, так как он находит оптимальное разбиение гиперплоскости. Результаты случайного леса могут быть значительно ниже на контрольной выборке. При малом числе наблюдений, как в данном случае, применяют процедуру бутстрапа, а выборку не делят на обучающую и контрольную. Дополнительно был произведен анализ качества моделей с применением метода бутстрапа, заключающегося в извлечении из выборки множества подвыборок случайным образом с повторением и оценки тенденций по множеству таких подвыборок. Бутстрап не дал значительного прироста качества моделей.

Таким образом, анализируя сходства результатов оценок моделями влияния параметров на вероятность образования фистул, можно отметить, что оба метода дали высокую значимость параметру уровня амилазы в дренаже. Отличие оценки логистической регрессии заключается в том, что она не учитывает влияния остальных факторов.

Исходя из ROC-анализа, можно сделать вывод, что модель логистической регрессии дает чуть более точные результаты классификации, однако они

сопоставимы с результатами, выдаваемыми случайным лесом, поскольку предполагается, что разделение выборки на обучающую и контрольную понизит качество классификации. При построении логистической регрессии такое разбиение нецелесообразно, поскольку размер выборки недостаточно велик. Для процедуры случайного леса это допускается, поскольку без такого разделения случайный лес показал бы завышенные результаты. Максимальный ROC-AUC для случайного леса равен 0,8, а для логистической регрессии - 0,9. Логистическая регрессия выявила, что уровни амилазы в крови и дренаже следует брать на первые сутки после операции, а случайный лес показал лучшие результаты на данных за пятые сутки наблюдения. Сходство моделей в том, что главными факторами они выделяют уровни амилазы в крови и дренаже, а отличия в том, что случайный лес дополнительно определяет индекс массы тела, как фактор риска развития послеоперационной панкреатической фистулы.

Таким образом, сочетание применения двух методов позволит точнее идентифицировать пациентов, у которых есть риск появления фистул.

ГЛАВА 5 ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЬЮ ДИСТАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В исследование включено 88 пациентов с опухолевым поражением дистальных отделов поджелудочной железы. Всем пациентам, включенным в наше исследование, было выполнено оперативное вмешательство в объеме дистальной резекции поджелудочной железы.

Основную подгруппу составили пациенты с морфологически подтвержденной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы - 44 (50%). Нейроэндокринные опухоли составили - 30(34,1%) и другие опухоли 14 (15,9%) соответственно.

Отдаленные результаты были собраны на основании записей в амбулаторных картах пациентов, результатов контрольных осмотров и телефонных звонков пациентам или их родственникам. Отдаленные результаты были прослежены у ХХ пациентов.

Группу т.н. «других опухолей» составили пациентами с различными новообразованиями, в том числе и доброкачественной природы, эта группа не была включена нами в анализ общей и безрецидивной выживаемости.

Учитывая онкологический потенциал опухолей различного морфологического строения, мы отдельно провели анализ отдаленных результатов для пациентов с протоковой аденокарциномой и нейроэндокринными новообразованиями.

Под общим рецидивом заболевания мы понимали появление нового опухолевого процесса в области ранее выполненного оперативного вмешательства (локорегионарный рецидив) или вне его (отдаленные метастазы) после первично выполненного оперативного вмешательства. Радикальность первичной операции оценивали по данным предоперационного обследования и результатам планового морфологического исследования. Подтверждение рецидива производилось по результатам морфологического исследования при эндоскопическом исследовании, биопсии под УЗИ или КТ контролем, лапаротомии или вскрытии.

При оценке отдаленных результатов лечения был проведен анализ общей выживаемости (OS) и выживаемость без признаков прогрессирования заболевания (DFS).

Под общей выживаемостью мы понимали промежуток времени от даты выполнения операции до смерти от любой причины. Под выживаемостью без признаков прогрессирования заболевания в качестве конечной точки наблюдения понимали появление местного рецидива и/или отдаленного метастаза.

5.1 ПРОТОКОВАЯ АДЕНОКАРЦИНОМА ДИСТАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В анализируемую группу изначально было включено 44 пациента с морфологически верифицированной аденокарциномой дистальных отделов поджелудочной железы. Медиана периода наблюдения за пациентами составила 16,5 мес. (IQR 12-34,5 мес.), 5 пациентов выпали из-под наблюдения. В процессе динамического наблюдения 30 пациентов умерли по различным причинам, 14 пациентов были цензурированы для анализа выживаемости.

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость в группе пациентов с протоковой аденокарциномой составила 74,9%, 32,3% и 18,9% соответственно.

В нашем исследовании мы провели анализ факторов, оказывающих влияние на выживаемость в изучаемой группе пациентов. Результаты однофакторного анализа, проведенного с использованием модели пропорциальных рисков (Сох) представлены в таблице № 21.

Таблица 21 - Анализ пропорциональных рисков Кокса, факторов, влияющих на общую выживаемость в группе протоковых аденокарцином после дистальной резекции поджелудочной железы (однофакторный анализ)

Предикторы Однофакторный анализ

95% ДИ Р value

Тип операции 1,015 0,385-2,677 0,976

Объем кровопотери 0,999 0,996-1,002 0,620

Длительность операции 1,000 0,992-1,008 0,970

R1 резекция (реф. R0) 9,646 3,667-25,371 <0,001

Т3/Т2 2,888 1,092-7,635 0,033

4,474 1,887-10,611 0,001

LVI 2,783 1,233-6,282 0,014

ПНИ 2,946 1,189-7,289 0,020

Размер опухоли 1,033 1,009-1,057 0,007

ИМТ 0,957 0,905-1,013 0,129

При однофакторном анализе: тип оперативного вмешательства (лапароскопия vs открытая операция), индекс массы тела, объем интраоперационной кровопотери и длительность операции не оказывают влияние на продолжительность жизни в группе пациентов с дистальной аденокарциномой поджелудочной железы.

Нерадикальное оперативное вмешательство ^1) (ОР=9,64; 95% ДИ 3,6625,37; р <0,001), статус первичной опухоли Т3 (ОР=2,88; 95% ДИ 1,09-7,63; р=0,033), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (№) (ОР=4,47; 95% ДИ 1,88-10,61; р=0,001), наличие лимфоваскулярной инвазии ^У1) р=0,033), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (№) (ОР=4,47; 95% ДИ 1,88-10,61; р=0,001), наличие лимфоваскулярной инвазии ^ I) (ОР=2,78; 95% ДИ 1,23-6,28; р=0,014), периневральная инвазия (ОР=2,94; 95% ДИ 1,18-7,28; р=0,020) и размер первичной опухоли (0Р=1,033; 95% ДИ 1,0091,05; р=0,129) связаны с ухудшением общей выживаемости при раке дистальных отделов поджелудочной железы. Представленный анализ отражен на рисунке № 17.

ИМТ

Тип операции Объем кровопотери Ш ПНИ

Длительность операции рТЗ

Размер опухоли рМ+

0.1

-•-1

I-•-1

—•-1

—I-1—

1 ю

OR +

100

Рисунок 17 - Forest plot - однофакторный регрессионный анализ Кокса факторов выживаемости после дистальной резекции поджелудочной железы (протоковая

аденокарцинома)

Многофакторный регрессионный анализ Кокса выявил следующие факторы, независимо связанные с ухудшением выживаемости после оперативного вмешательства по поводу рака дистальных отделов поджелудочной железы: R1 резекция поджелудочной железы (OP=10,62; 95% ДИ 3,84-29,36; p <0,001), лимфоваскулярная инвазия (OP=3,76; 95% ДИ 1,54-9,16; p=0,003), диаметр опухоли более 43,5 мм (OP=2,23; 95% ДИ 1,01-4,90; p=0,046) (Таблица № 22).

Таблица 22 - Анализ пропорциональных рисков Кокса, факторов, влияющих на общую выживаемость в группе протоковых аденокарцином после дистальной резекции поджелудочной железы (многофакторный анализ)

Переменная Коэффицие нт B Стандартная ошибка p-значение Exp (B) и 95% доверительны й интервал

R1 резекция 2,363 0,519 < 0,001 10,62 (3,8429,36)

LVI 1,326 0,454 0,003 3,76(1,54-9,16)

Диаметр > 43,5 мм 0,802 0,402 0,046 2,23(1,01-4,90)

Кривые Kaplan-Meier стратифицирующие эти данные представлены на Рисунке 18.

OS 0 20 .0

os

Р0

олю os

Рисунок 18 Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости, стратифицированные по хирургическому фактору: А - радикальность оперативного вмешательства, В -лимфоваскулярная инвазия, С - диаметр опухоли

5-летняя общая выживаемость в группе R0 составила - 39,5%, в группе R1 резекций 5-летняя выживаемость была не достигнута (Log-rank, р<0,001).

Пациенты, у которых при плановом морфологическом исследовании не было выявлено лимфоваскулярной инвазии, общая 5-летняя выживаемость составила - 44,5% и 0% соответственно при ее наличии (Log-rank, р=0,009)

При диаметре опухоли менее 43,5 мм выживаемость составила - 26,2% и 0% при опухолях большего объема (Log-rank, р=0,010).

5.2 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ДИСТАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В группу нейроэндокринных опухолей было включено 30 пациентов. Медиана наблюдения составила - 35 (IQR 24-57) месяцев, 3 пациента выпали из исследования. В процесс динамического наблюдения смерть по различным причинам была диагностирована в 12(40,0%) наблюдениях, 18 пациентов подверглись цензурированию.

Клинико-морфологическая характеристика пациентов с

нейроэндокринными опухолями представлена в Таблице № 23.

В анализируемой группе женщины составили 22 (73,3%), мужчины 8 (26,7%). Медиана возраста была равна 56 (43,7 - 66,2) лет. В 20 (66,7%) случаях оперативное вмешательство было выполнено открытым способом и в 10 (33,3%) лапароскопическим доступом. Медиана размера опухолевого узла составила - 36,5 (19,7 - 61,2) мм. Длительность оперативного вмешательства и объем интраоперационной кровопотери составили 207,5 (194,7-267,2) мин и 300 (200350) мл.

В 17 (56,7%) наблюдениях опухоль степень злокачественности опухоли была оценена как G1, в 10 (33,3%) как G2 и в 3 (10,0%) случаях как G3. Агрессивность опухоли и вероятность ее метастазирования мы оценивали по уровню экспрессии белка Ki-67. Уровень Ki-67 <2 мы относили к легкой степени злокачественности (G1), при уровне Ki-67 выше 2 и до 20 - относили к степени

злокачественности ^2) и уровень Кь67 >20 - считали наиболее агрессивным вариантом опухоли ^3).

При плановом морфологическим исследовании препарата метастазы в регионарные лимфатические узлы были обнаружены в 10 (33,3%) наблюдениях и подтверждены метастазы в печень в 6(20,0%) случаях.

Таблица 23 - Клиническая и патологическая характеристика пациентов с НЭО

(п=30)

Факторы Число

Возраст 56 (43,7 - 66,2)

Пол

- муж 8 (26,7%)

- жен 22 (73,3%)

Размер опухоли 36,5 (19,7 - 61,2)

Тип операции

- open 20 (66,7%)

- lap 10 (33,3%)

Радикальность

К0 26 (86,7%)

К1 4 (13,3%)

Grade

- G1 17 (56,7%)

- G2 10 (33,3%)

- G3 3 (10,0%)

Статус N

- N(-) 20 (66,7%)

- N(+) 10 (33,3%)

Статус М

- М(0) 24 (80,0%)

- М(+) 6 (20,0%)

ИМТ 27,2 (22,8 - 31,3)

Длительность операции 207,5 (194,7-267,2)

Объем кровопотери 300 (200-350)

Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость в группе пациентов с нейроэндокринной опухолью дистальных отделов поджелудочной железы составила 96,4%, 80,5% и 66,9% соответственно.

В нашем исследовании мы провели анализ факторов, оказывающих влияние на выживаемость в изучаемой группе пациентов. Результаты однофакторного анализа, проведенного с использованием модели пропорциальных рисков (Cox) представлены в таблице № 24.

Таблица 24 - Анализ пропорциональных рисков Кокса, факторов, влияющих на общую выживаемость в группе НЭО после дистальной резекции поджелудочной

железы (однофакторный анализ)

Предикторы Однофакторный анализ

OR 95% ДИ P value

Тип операции 2,89 0,63-13,4 0,270

Объем кровопотери 1,01 0,95-1,06 0,923

Длительность операции 1,05 0,91-1,12 0,377

R1 резекция (реф. R0) 7,86 2,16-28,5 0,002

/ N(0) 3,66 1,07-12,5 0,039

Размер опухоли 1,091 0,92-1,138 0,525

ИМТ 0,957 0,81-1,13 0,593

Кь67 > 2 10,34 1,38-81,2 0,026

G3 / G1-G2 5,02 1,32-19,1 0,018

М1 / М0 15,9 3,01-84,3 0,001

В результате однофакторного анализа, следующие предикторы не оказали влияние на выживаемость в группе нейроэндокринных опухолей.

Нерадикальный характер операции ^1) (ОР=7,86; 95% ДИ 2,16-28,5; р = 0,002), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (№) (ОР=3,66; 95% ДИ 1,07-12,5; р = 0,039), уровень Кь67>2 (ОР=10,34; 95% ДИ 1,38-81,2; р=0,026), степень злокачественности первичной опухоли G3 (0Р=5,02; 95% ДИ 1,32-19,10; р = 0,018) и отдаленные метастазы в печени (ОР=15,9; 95% ДИ 3,01-84,3; р <0,001) связаны с ухудшением выживаемости в группе НЭО

после хирургического лечения. Результаты проведенного анализа представлены на рисунке 19.

Ю-67>2

имт

Размер опухоли М1

Тип операции Объем кровопотери

Длительность операции

вз

0.1

т

: н

—I— 1

OR

10

100

Рисунок 19 - Forest plot - однофакторный регрессионный анализ Кокса факторов выживаемости после дистальной резекции поджелудочной железы

(нейроэндокринные опухоли) Учитывая выраженную корреляцию между уровнем экспрессии белка Ki-67 и уровнем злокачественности опухоли (G), последний предиктор был исключен из многофакторного анализа (Корреляция Пирсона - 0,844; p<0,001).

Многофакторный регрессионный анализ Кокса выявил следующие факторы, независимо связанные с ухудшением выживаемости после оперативного вмешательства по поводу НЭО дистальных отделов поджелудочной железы: R1 резекция поджелудочной железы (OP=26,12; 95% ДИ 2,45-278,17; p = 0,007) и наличие отдаленных метастазов в печени (OP=31,67; 95% ДИ 3,41-293,27; p=0,002) (Таблица № 25).

Таблица 25 - Анализ пропорциональных рисков Кокса, факторов, влияющих на общую выживаемость в группе НЭО аденокарцином после дистальной резекции поджелудочной железы (многофакторный анализ)

Переменная Коэффициент B Стандартная ошибка p-значение Exp (B) и 95% доверительны й интервал

R1 резекция 3,263 1,207 0,007 26,1(2,5-278,2)

M+ (hep) 3,455 1,36 0,002 31,6(3,4-293,3)

Кривые Kaplan-Meier стратифицирующие эти данные представлены на Рисунке № 20.

Рисунок 20 - Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости, стратифицированные по хирургическому фактору: A - радикальность оперативного вмешательства, B - наличие отдалённых метастазов (hep)

Общая 5-летняя выживаемость при нерадикальном характере операции не достигнута, а при R0-резекции составила - 56,6% (Log-rank, р<0,001). В группе с метастатическим поражением печени общая 5-летняя выживаемость была не достигнута, а при отсутствии отдаленных метастазов составила - 65,2% (Log-rank, р<0,001).

ГЛАВА VI. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

Рак поджелудочной железы остается одним из самых фатальных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В 2021 году в РФ было диагностировано 13845 случаев первичного рака ПЖ. При этом в структуре показателей диагностики IV стадии рак поджелудочной железы занимает первое место.

На долю протоковой аденокарциномы тела\хвоста приходится примерно-13-31% наблюдений, причем резектабельность этих опухолей ниже, чем при раке головки ПЖ.

Согласно рекомендациям NCCN (2020), аденокарцинома хвоста и/или тела поджелудочной железы, являются показанием для выполнения дистальной панкреатэктомии с регионарной лимфодиссекцией и спленэктомией. Прогноз у пациентов с дистальным раком поджелудочной железы значительно хуже, чем у больных с диагнозом рак головки поджелудочной железы, что объясняется большим процентов запущенных стадий при данной локализации.

В период с 2010 по 2021г в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А.Герцена и Воронежского онкологического диспансера было выполнено 88 дистальных резекций поджелудочной железы. Нами был проведен анализ безопасности лапароскопического доступа по сравнению с открытой лапаротомией, определены независимые предикторы, влияющие на развитие послеоперационной панкреатической фистулы, а также факторы, ассоциированные с ухудшением общей выживаемости у пациентов с протоковой аденокарциномой и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Дистальная резекция поджелудочной железы как в открытом, так и лапароскопическом варианте выполнялась с соблюдением принципов методики RAMPS, что обеспечивало радикальность и безопасность оперативного вмешательства.

Медиана длительности оперативного вмешательства в группе дистальных панкреатэктомий составила - 222(142-401) мин., объем интраоперационной кровопотери - 300(100-700) мл. Длительность пребывания в стационаре составила - 12 (8-32) дней.

Послеоперационные осложнения были диагностированы в 45 (51,7%) наблюдениях. Послеоперационная панкреатическая фистула была диагностирована в 32 (36,0%) наблюдениях, внутрибрюшной абсцесс, потребовавший дополнительного дренирования под контролем УЗИ развился в 6(6,7%), нагноение передней брюшной стенки - 5(5,6%). В 2 случаях было зафиксировано послеоперационное кровотечение класса А и в одном наблюдении класса В, что потребовало выполнения релапартомии.

Открытая ДРПЖ была выполнена в 65 случаях, лапароскопическая в 23. Группы были сравнимы по полу, возрасту, индексу массы тела и морфологическому строению (р>0,05). Между группой открытых и лапароскопических ДРСЖ не было выявлено статистически значимой разницы по длительности оперативного вмешательства 241 ± 56,6 мин против 218 ± 44,8 мин; объему интраоперационной кровопотери 307,4 ± 115,9 мл против 283 ± 91,1мл; послеоперационному койко-дню 12 (10-23) против 13 (6-25), а также частоте послеоперационных осложнений 75,4% против 56,5% соответственно (р>0,05). Частота К1 резекций составил 18(29,5%) и 4 (21,1%) соответственно (р=0,566).

Полученные результаты позволили нам сделать вывод, что лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы не ухудшает непосредственных результатов хирургического лечения и не увеличивает риск R1 резекций по сравнению с лапаротомным доступом.

Авторы, пытавшиеся предсказать развитие послеоперационной панкреатической фистулы, традиционно анализировали такие предикторы как плотность поджелудочной железы, диаметр главного панкреатического протока, различные антропометрические показатели пациентов и особенности выполнения оперативных вмешательств. Безусловно, данные факторы остаются актуальными и на сегодняшний день, хотя многие носят субъективный характер. А такие как

предикторы как плотность железы и диаметр главного протока сложно учесть при выполнении лапароскопической операции. Параллельно стала изучаться плотность поджелудочной железы на основании шкалы Хаунсфилда компьютерной томографии.

Однако, одним из немногих объективных показателей остается уровень амилазы в сыворотке крови и отделяемом по дренажам. Не случайно, именно на этих показателях основана диагностика ПОПФ, предложенная ISGPF.

Современные методы обработки полученных данных с использованием моделей логистической регрессии и «Random forest» широко используемые в современных биологических и медицинских исследованиях, позволяют максимально точно определять наиболее значимые факторы, оказывающие воздействие на интересующий нас исход.

В проведенном нами исследовании данным исходом было развитие послеоперационной панкреатической фистулы. Задачей анализа являлось определение факторов, влияющих на вероятность возникновения фистул у пациентов с целью ранней диагностики заболевания и выборе способа лечения.

В анализ были включены 11 количественных переменных (предикторов), среди которых были уровни амилазы сыворотки крови и отделяемого в дренажах на 1, 5 и 10 послеоперационные дни и 5 категориальных предикторов. Количественные факторы группировались по степени риска возникновения фистул, что дало лучшие результаты с точки зрения классификации и интерпретации модели.

В результате категоризации количественных переменных следующие показатели оказались статистически значимо связаны с развитием послеоперационной панкреатической фистулы: уровень амилазы крови на 1 сутки после операции выше 238 Ед/л; уровень амилазы в дренаже на 1 сутки после операции выше 2743 Ед/л; уровень амилазы крови и в дренаже на 5 сутки после операции выше 443 Ед/л и 1053 Ед/л соответственно и уровень амилазы крови выше 843 Ед/л на 10 сутки после операции. Из-за слабой или отсутствующей связи с направляющей переменной (ПОПФ) не удалось создать группировки для

следующих группирующих входных переменных: амилаза крови на 10 сутки после операции, индекс массы тела и длительность оперативного вмешательства.

При исследовании переменных, между показателями амилазы в разные интервалы времени после операции была выявлена высокая корреляция, что могло привести к высокой неточности в оценке полученных результатов. Учитывая данное обстоятельство было принято решение провести оценки по различным временным интервалам. Таким образом, нами был произведен анализ трех моделей логистической регрессии.

В результате проведенного анализа лучшей оказалась модель, которая содержала уровни амилазы сыворотки крови и дренаже на первые сутки после операции. Мультифакторный регрессионный анализ показал: положительный коэффициент (В=3,527) при уровне амилазы в дренаже> 2743 Ед/л на первые сутки после операции и его значение в экспоненциальной форме больше 1 говорит о том, что риск развития послеоперационной панкреатической фистулы увеличивается в 34,03 раз. Аналогично положительный коэффициент (В=2,161) при уровне амилазы сыворотки крови >238 Ед/л увеличивает риск развития ПОПФ в 8,6 раз.

В результате проведенного анализа было показано, что полученная нами модель показала хорошую способность выделять тех пациентов, которым не грозит образование фистул, а также неплохо идентифицирует пациентов с высоким риском образования фистул. Модель обладает чувствительностью (0,83) и высокой специфичностью (0,91).

Для оценки качества построенной модели был проведен ROC-анализ, который показал высокое качество модели. Площадь под ROC-кривой составила ^ОСАиС) = 0,901, (р<0,001). Коэффициент Джини, соответственно, равен 0,802.

В финальной модели логистической регрессии факторы не коррелированы между собой, т.к. связь между показателями амилазы в крови и дренаже слабая (коэффициент корреляции Пирсона равен 0,314), что говорило об отсутствии мультиколлинеарно сти.

Также были оценены две модели с абсолютными и относительными приростами уровней амилазы в разные сутки. Переменные абсолютных приростов рассчитывались как разность между последующим и предыдущем уровнем амилазы в крови или дренаже. Переменные относительных приростов рассчитывались как отношение последующего уровня амилазы в крови или дренаже к предыдущему уровню. Модели показали низкие результаты по сравнению с категоризованными переменными уровней амилазы (ROC-AUC соответственно равны 0,661 и 0,711).

Все более широкое использование различных математических алгоритмов в медицинских исследованиях с одной стороны и некоторые недостатки построенной логистической регрессии позволили нам использовать еще один метод для оценки риска развития послеоперационной панкреатической фистулы. Дело в том, что недостатком построенной логистической регрессии на имеющихся данных является малое число факторов, влияющих на целевое событие. При дополнении новых данных модель может не учесть важные факторы и дать менее точные оценки риска появления фистулы.

Поэтому наряду с моделью логистической регрессии были оценены влияния всех имеющихся факторов на вероятность образования фистул с помощью метода «Random forest», который выделил большее количество важных факторов.

Недостатком данного метода является тот факт, что «случайный лес» может показать только важности используемых переменных в классификации, но по нему нельзя произвести расчет вероятности образования фистул.

Для оценки риска развития послеоперационной панкреатической фистулы методом «Random forest» нами был предложен графический интерфейс, который значительно упрощал введение данных. Риск развития послеоперационной фистулы оценивали в процентах.

Также было оценено несколько моделей, а по показателю ROC-AUC была выбрана лучшая в зависимости от срока наблюдения. В отличии от модели логистической регрессии лучший результат показала модель, построенная на данных на 5 сутки после операции (ROC-AUC = 0,79). Высокой относительной

значимостью обладали уровни амилазы в дренаже и крови на 5 сутки (0,629 и 0,101), а также индекс массы тела (0,246).

Площадь под ROC-кривой для лучшей модели равна 0,79, что оказалось ниже результата логистической регрессии. Коэффициент Джини получился равным 0,58. Это позволило нам сделать вывод, что модель логистической регрессии дает более точные результаты.

Таким образом, анализируя сходства результатов оценок моделями влияния параметров на вероятность образования фистул, можно отметить, что оба метода дали высокую значимость параметров уровня амилазы в дренаже. Отличие оценки логистической регрессии заключается в том, что она не учитывает влияния остальных факторов. Сочетание применения двух методов позволит точнее идентифицировать пациентов, у которых есть риск появления фистул.

Экстраполируя полученные результаты на клиническую практику, нам представляется возможным рекомендовать раннее удаление дренажей у пациентов с низким риском развития послеоперационной панкреатической фистулы и возможно отказ от терапии сандостанином. На сегодняшний день нами не получено объективных данных, которые могли бы рекомендовать полный отказ от дренирования брюшной полости в группе пониженного риска.

С другой стороны, у пациентов с высоким риском развития послеоперационной панкреатической фистулы необходим более тщательный инструментальный контроль за брюшной полостью с целью ранней диагностики затеков или абсцессов, требующих дополнительного дренирования.

Следующим этапом нашей работы был анализ общей выживаемости пациентов, перенесших дистальную резекцию поджелудочной железы. Пациенты были разделены на две группы, в зависимости от морфологического строения опухоли: протоковая аденокарцинома и нейроэндокринные опухоли. Мы не проводили анализ выживаемости у пациентов, которым дистальная резекция была выполнена по поводу доброкачественных или пограничных опухолевых образований.

Учитывая объективные трудности при сборе отдаленных результатов лечения, мы оценили только общую выживаемость пациентов, где в качестве законченного случая принималась смерть от любой причины.

Также отдельно не учитывалась роль химиотерапевтического компонента и его влияния на общую выживаемость в связи с разнообразием схем, режимов и числа курсов, представленных в нашем исследовании.

В группе с протоковой аденокарциномой медиана наблюдения составила 16,5 мес. (IQR 12-34,5 мес.). Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость составила 74,9%, 32,3% и 18,9% соответственно.

Многофакторный регрессионный анализ Кокса определил независимые факторы, связанные с ухудшением выживаемости после оперативного вмешательства по поводу рака дистальных отделов поджелудочной железы: R1 резекция поджелудочной железы (ОР=10,62; 95% ДИ 3,84-29,36; р <0,001), лимфоваскулярная инвазия (ОР=3,76; 95% ДИ 1,54-9,16; р=0,003), диаметр опухоли более 43,5 мм (ОР=2,23; 95% ДИ 1,01-4,90; р=0,046).

При этом ни один из пациентов у которых радикальность оперативного вмешательства была оценена как R1, была выявлена лимфоваскулярная опухолевая инвазия или диаметр опухоли превышал 43,5 мм не пережили 5-летний рубеж.

Ожидаемо, что в группе с нейроэндокринными опухолями отдаленные результаты была значительно лучше по сравнению с группой протоковых аденокарцином. При медиане наблюдения 35 (IQR 24-57) месяцев, общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость составила 96,4%, 80,5% и 66,9% соответственно.

При проведении многофакторного регрессионного анализа по Коксу, учитывая выраженную корреляцию между уровнем экспрессии белка Кь67 и уровнем злокачественности опухоли последний предиктор был исключен из многофакторного анализа (Корреляция Пирсона - 0,844; р <0,001).

В результате следующие факторы оказались независимо связанные с ухудшением выживаемости после оперативного вмешательства по поводу НЭО дистальных отделов поджелудочной железы: R1 резекция поджелудочной железы

(OP=26,12; 95% ДИ 2,45-278,17; p = 0,007) и наличие отдаленных метастазов в печени (OP=31,67; 95% ДИ 3,41-293,27; p=0,002).

Общая 5-летняя выживаемость при нерадикальном характере операции не достигнута, а при RO-резекции составила - 56,6% (Log-rank, р <0,001). В группе с метастатическим поражением печени общая 5-летняя выживаемость была не достигнута, а при отсутствии отдаленных метастазов составила - 65,2% (Log-rank, р <0,001).

Результатом нашего исследования стало определение роли лапароскопического доступа при опухолевом поражении дистальных отделов поджелудочной железы, а также определение факторов, оказавших негативное влияние на развитие послеоперационной панкреатической фистулы и выживаемость у данной группы больных.

ВЫВОДЫ

1. Лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы не увеличила длительность операции (241±56,6 vs 218±44,8; р=0,08), объем интраоперационной кровопотери (307,4±115,9 vs 283±91,1; р=0,37), частоту послеоперационных панкреатических фистул (p=0,72), R1-резекций 18(29,0%) vs 4 (21,1%) (р=0,569) по сравнению со открытым оперативным вмешательством

2. Многофакторный регрессионный анализ определил уровень амилазы в дренаже >2743Ед/л (0Ш=34,03; 95% ДИ 8,19-141,35; р<0,001) и в сыворотке крови> 238Ед/л (ОШ=8,67; 95% ДИ 2,16-34,8; p=0,002) на первые сутки после операции независимыми факторами риска развития послеоперационной панкреатической фистулы.

3. Алгоритм машинного обучения «Random forest» определил уровень амилазы в дренаже (0,629), уровень амилазы в крови (0,101) на 5 сутки после операции, а также индекс массы тела (0,246) значимыми для прогнозирования послеоперационной панкреатической фистулы (ROC-AUC = 0,79).

4. Общая 5-летняя выживаемость после выполнения дистальной субтотальной резекции поджелудочной железы в группе протоковой аденокарциномы составила - 18,9%. R1 резекция поджелудочной железы (0P=10,62; 95% ДИ 3,84-29,36; p <0,001), лимфоваскулярная инвазия (OP=3,76; 95% ДИ 1,54-9,16; p=0,003), диаметр опухоли более 43,5 мм (OP=2,23; 95% ДИ 1,01-4,90; p=0,046) являются независимыми факторами, ухудшающими выживаемость.

5. Общая 5-летняя выживаемость в группе нейроэндокринных опухолей составила -66,9%. Независимыми факторами ухудшения выживаемости стали: R1 резекция поджелудочной железы (OP=26,12; 95% ДИ 2,45-278,17; p = 0,007) а также наличие отдалённых метастазов в печени (OP=31,67; 95% ДИ 3,41-293,27; p=0,002).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лапароскопическая дистальная резекция поджелудочной железы является технически безопасным и онкологически оправданным оперативным вмешательством, не увеличивающим число ранних и поздних послеоперационных осложнений.

2. У пациентов с уровнем амилазы в дренаже менее 2743 Ед/л на первые сутки после дистальной резекции поджелудочной железы, рекомендовано раннее удаление дренажей из брюшной полости, с минимальным риском развития послеоперационной панкреатической фистулы.

3. Сочетанное использование моделей регрессионного анализа и машинного обучения «Random forest» позволяют идентифицировать пациентов с высоким риском развития послеоперационной панкреатической фистулы после дистальной резекции поджелудочной железы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахтанин, Е.А., Кригер, А.Г. Причины возникновения и профилактика панкреатических свищей после резекционных операций на поджелудочной железе. //Хирургия. - 2014. - № (5). - С.79-83.

2. Буттурини, Г. Влияние границ резекции и лечения на выживаемость больных раком поджелудочной железы // Arch Surg. 2008; 143: 75-83. DOI: 10.1001 / archsurg.2007.17.

3. Гурмиков, Б.Н. Отдаленные результаты хирургического лечения рака поджелудочной железы. Обзор литературы / Гурмиков, Б.Н., Болоков, М.С., Гурмикова, Н.Л. // Кубанский научный медицинский вестник. -2017. - №2. - С. 142-147.

4. Кубышкин, В.А., Вишневский, В.А. Рак поджелудочной железы. - М.: Медпрактика-М, 2003. (ПИК ВИНИТИ). - 375 с.

5. Лоос, М. Послеоперационный свищ поджелудочной железы: микробный рост определяет исход. /Лоос, М., Штробель, О., Легомински, М. и др. //Операция. 2018; 164 : 1185-1190.

6. Семёнов, Д.Ю. Лечение пациентов с наружными панкреатическими свищами после чрескожных дренирующих операций псевдокист поджелудочной железы /Семёнов, Д.Ю., Ребров, А.А., Васильев, В.В. и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2017. - №4. - С.45-49.

7. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году/ под редакцией Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

8. Циммерман, Я. С. Рак поджелудочной железы: Terra incognita современной гастроэнтерологии // Клиническая медицина. - 2015. №10. - С.9-16.

9. Abu Hilal, M. Laparoscopic distal pancreatectomy: critical analysis of preliminary experience from a tertiary referral centre /Abu Hilal, M. Jain, G. Kasasbeh, F. [et al.] //Surg Endosc. 2009; 23: 2743-2747

10.Bassi, C. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition./ Bassi, C, Dervenis, C, Butturini, G; International Study Group on Pancreatic Fistula Definition [et al.] //Surgery. 2005 Jul;138(1):8-13. Doi: 10.1016/j.surg.2005.05.001. PMID: 16003309.

11.Belli, L. Pylorus preserving pancreatoduodenectomy versus Whipple procedure for adenocarcinoma of the head of the pancreas. / Belli, L, Riolo, F, Romani, F [et al.]. //HPB Surg. 1989 Oct; 1(3):195-200. Doi: 10.1155/1989/94691. PMID: 2487385; PMCID: PMC2423526.

12.Bonsdorff, A. Development and external validation of DISPAIR fistula risk score for clinically relevant postoperative pancreatic fistula risk after distal pancreatectomy. / Bonsdorff, A, Ghorbani, P, Helantera, I [et al.] //Br J Surg. 2022 Oct 14; 109(11):1131-1139. doi: 10.1093/bjs/znac266. PMID: 35983583.

13.Braasch, JW. Pylorus-preserving pancreatoduodenectomy--technical aspects. /Braasch, JW, Gagner, M. //Langenbecks Arch Chir. 1991; 376(1):50-8. Doi: 10.1007/BF00205128. PMID: 2034005.

14. Brunschwig, A. The surgery of pancreatic tumors. - Mosby Comp., 1942. - p. 421.

15.Cameron, JL. One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies /Cameron, JL, Riall, TS, Coleman, J [et al.]. //Ann Surg. 2006 Jul; 244(1): 10-5. Doi: 10.1097/01 .sla.0000217673.04165.ea. PMID: 16794383; PMCID: PMC1570590.

16.Cameron, JL. Two thousand consecutive pancreaticoduodenectomies / Cameron, JL, He, J.// J Am Coll Surg. 2015 Apr; 220(4):530-6. Doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2014.12.031. Epub 2015 Jan 6. PMID: 25724606.

17.Cao, F. Radical antegrade modular pancreatosplenectomy versus standard procedure in the treatment of left-sided pancreatic cancer: A systemic review and meta-analysis. / Cao, F, Li, J, Li, A [et al.]. //BMC Surg. 2017 Jun 5; 17(1):67. doi: 10.1186/s12893-017-0259-1. PMID: 28583142; PMCID: PMC5460359.

18. Chen, BP. Использование и принятие определения и критериев Международной исследовательской группы по панкреатической фистуле (ISGPF) в хирургической литературе. /Chen, BP, Bennett, S, Bertens, KA и др. //HPB (Оксфорд) 2018; 20: 6975.

19.Christians, KK. Neoadjuvant FOLFIRINOX for borderline resectable pancreas cancer: a new treatment paradigm? / Christians, KK, Tsai, S, Mahmoud, A. [et al.] //Oncologist. 2014 Mar; 19(3):266-74. Doi: 10.1634/theoncologist.2013-0273. Epub 2014 Feb 25. PMID: 24569947; PMCID: PMC3958454.

20. Claudio, Ricci. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy: a single centre propensity score matching analysis. / Claudio, Ricci, Riccardo, Casadei, Carlo [et al.]. // Ingaldi April 2021. Updates in Surgery 73(126-30).

21.Conroy, T. A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas /Conroy, T, Hammel, P, Hebbar [et al.]. //J Clin Oncol. 2018; 36:LBA4001-LBA4001.

22.Crile G., Jr. The advantages of bypass operations over radical pancreatoduodenectomy in the treatment of pancreatic carcinoma// Surg Gynecol Obstet. - 1970. -130(6):1049-1053.

23.Cuschieri, A. Laparoscopic surgery of the pancreas. //J R Coll Surg Edinb 1994; 39:178-84.

24.Cuschieri, A. Laparoscopic surgery of the pancreas. //J R Coll Surg Edinb. 1994 Jun;39(3):178-84. PMID: 7932341.

25.De Pastena, M. Distal Pancreatectomy Fistula Risk Score (D-FRS): Development and International Validation. / De Pastena, M, van Bodegraven, EA, Mungroop, TH [et al.] //Ann Surg. 2022 Jul 7.

26. Demir, IE. R0 Versus R1 Resection Matters after Pancreaticoduodenectomy, and Less after Distal or Total Pancreatectomy for Pancreatic Cancer. / Demir, IE, Jäger, C, Schlitter, AM [et al.] //Ann Surg. 2017 Pol Przegl Chir 2018; 90 (2): 45-53.

27.Demir, IE. R0 Versus R1 Resection Matters after Pancreaticoduodenectomy, and Less after Distal or Total Pancreatectomy for Pancreatic Cancer. /Demir, IE, Jäger, C, Schlitter, AM, [et al.] //Ann Surg. 2017. DOI: 10.1097 /SLA.0000000000002345.

28. Eur J Surg Oncol. 2008 Mar;34(3):297-305. doi: 10.1016/j.ejso.2007.07.204. Epub 2007 Oct. 22. Cancers (Basel). 2021 Sep 21; 13(18):4724. doi: 10.3390/cancers13184724.

29.Fernandez-del Castillo, C. Standards for pancreatic resection in the 1990s / Fernandez-del Castillo, C, Rattner, DW, Warshaw, AL. //Arch Surg 1995; 130:295-9; discussion 299-300.

30.Gagner, M. Laparoscopic pylorus-preserving pancreatoduodenectomy. / Gagner, M, Pomp, A. //Surg Endosc. 1994 May; 8(5):408-10. Doi: 10.1007/BF00642443. PMID: 7915434.

31.Gagner, M. Laparoscopic pylorus-preserving pancreatoduodenectomy/ Gagner, M, Pomp, A (1994). //Surg Endosc 8(5):408-410. https://doi.org/10.1007/bf00642443

32.Ghosn, M, Kourie, HR, El Rassy, E, Какое место занимает химиотерапия в лечении ампулярной карциномы? Обзор литературы /Ghosn, M, Kourie, HR, El Rassy, E [et al.]. //World J Gastrointest Oncol. 2016; 8: 745-750.

33. Gillen, S. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. /Gillen, S, Schuster, T, Meyer [et al.] //PLoS Med. 2010 Apr 20; 7(4):e1000267. Doi: 10.1371/journal.pmed.1000267. PMID: 20422030; PMCID: PMC2857873.

34.Grego, A. Does Pancreatic Fistula Affect Long-Term Survival after Resection for Pancreatic Cancer? /Grego, A, Friziero, A, Serafini [et al.]. //Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Nov 19; 13(22):5803. Doi: 10.3390/cancers13225803. PMID: 34830957; PMCID: PMC8616191.

35.Griffin, JF. Pancreatic cancer surgery: past, present, and future/Griffin, JF, Poruk, KE, Wolfgang, CL (2015). //Chin J Cancer Res 27(4): 332-348. https://doi.org/10.3978/Ussn.1000-9604.2015.06.07.

36.Gugenheim, J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. /Gugenheim, J, Crovetto, A, Petrucciani, N. //Updates Surg. 2022 Feb; 74(1):35-42. doi: 10.1007/s13304-021-01186-1. Epub 2021 Oct 9. PMID: 34628591; PMCID: PMC8502083.

37.Hackert, T. Postoperative pancreatic fistula. / Hackert, T, Werner, J, Büchler, MW. //Surgeon. 2011 Aug;9(4):211-7. doi: 10.1016/j.surge.2010.10.011. Epub 2010 Dec 13. PMID: 21672661.

38.Hackert, T. Postoperative pancreatic fistula: We need to redefine grades B and C. Surgery /Hackert, T, Hinz, U, Pausch, T, [et al.]. 2016 Mar; 159(3):872-7. Doi: 10.1016/j.surg.2015.09.014. Epub 2015 Oct 23. PMID: 26603847.

39.J Gastrointest Surg 2022 фев.; 26 (2): 387-397. Doi: 10.1007/s11605-021-05136-5. Epub 2021 20 сентября.

40.Janssen, QP. Neoadjuvant Treatment in Patients With Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer. /Janssen, QP, O'Reilly, EM [et al.] //Front Oncol. 2020 Jan 31; 10:41. Doi: 10.3389/fonc.2020.00041. PMID: 32083002; PMCID: PMC7005204.

41.Kelley, WE Jr (2008). The evolution of laparoscopy and the revolution in surgery in the decade of the 1990s. //JSLS 12(4):351-357.

42.Khachfe, HH. Robotic pancreas surgery: an overview of history and update on technique, outcomes, and financials / Khachfe, HH, Habib, JR, Harthi, SA [et al.] // 2022 Jun; 16(3):483-494. Doi: 10.1007/s11701-021-01289-2. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34357526.

43.Kim, EY. Initial experience with laparoscopic radical antegrade modular pancreatosplenectomy for left-sided pancreatic cancer in a single institution: technical aspects and oncological outcomes. / Kim, EY, Hong, TH. //BMC Surg. 2017 Jan 7; 17(1):2. Doi: 10.1186/s12893-016-0200-z. PMID: 28061895; PMCID: PMC5219804.

44.Kim, HJ. Minimally invasive radical antegrade modular pancreatosplenectomy: routine vs. modified. //J Minim Invasive Surg. 2022 Dec 15; 25(4):121-126. Doi: 10.7602/jmis.2022.25.4.121. PMID: 36601488; PMCID: PMC9763487.

45.Kim, K. Robotics in advanced gastrointestinal surgery: the bariatric experience /Kim, K, Hagen, ME, Buffington, C (2013). //Cancer J (Sudbury, Mass) 19(2): 177-182.

46.Kooby, D.A. Left-sided pancreatectomy: a multicenter comparison of laparoscopic and open approaches. /Kooby, D.A. Gillespie, T. Bentrem, D. [et al.] //Ann Surg. 2008; 248: 438-446).

47.Kozuschek, W.A comparison of long term results of the standard Whipple procedure and the pylorus-preserving pancreatoduodenectomy/Kozuschek, W., Reith, KB, Waleczek, H. [et al.] // J. Am. Coll. Surg. 1994. Vol. 178, № 5. P. 443 - 453

48.Labori, KJ. Neoadjuvant chemotherapy versus surgery first for resectable pancreatic cancer / Labori, KJ, Lassen, K, Hoem, D [et al.]. // (Norwegian Pancreatic Cancer Trial - 1 (NorPACT-1)) - study protocol for a national multicentre randomized controlled trial. BMC Surg. 2017; 17:94.

49. Langenbecks Arch Surg. 2022 Mar;407(2):443-450. Doi: 10.1007/s00423-021-02362-y. Epub 2021 Nov 9.

50.Lee, NJ. Pancreatic neuroendocrine tumor: review of heterogeneous spectrum of CT appearance /Lee, NJ, Hruban, RH, Fishman, EK. // Abdom Radiol (NY). 2018 Nov; 43(11):3025-3034. Doi: 10.1007/s00261-018-1574-4. PMID: 29594467.

51.Lefor, AK (2019) Robotic and laparoscopic surgery of the pancreas: an historical review. //BMC Biomed Eng 1:2-2. https: //doi.org/10.1186/s42490-019-0001-4.

52.Leon, P. The Oncologic Impact of Pancreatic Fistula After Distal Pancreatectomy for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma of the Body and the Tail: A Multicenter Retrospective Cohort Analysis /Leon, P, Giannone, F, Belfiori. // Ann Surg Oncol. 2021 Jun; 28(6):3171-3183. Doi: 10.1245/s10434-020-09310-y. Epub 2020 Nov 6. PMID: 33156465.

53.Li, X. Assessment of the American Joint Commission on Cancer 8th Edition Staging System for Patients with Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis/Li, X, Gou, S, Liu, Z [et al.]. //Cancer Med. 2018 Mar; 7(3):626-634. Doi: 10.1002/cam4.1336. Epub 2018 Jan 29. PMID: 29380547; PMCID: PMC5852336.

54. Lillemoe, KD. Distal pancreatectomy: indications and outcomes in 235 patients /Lillemoe, KD, Kaushal, S, Cameron, JL, [et al.]. //Ann Surg 1999; 229:693-8; discussion 698-700.

55.Lopez, NE. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions and management / Lopez, NE, Prendergast, C, Lowy, AM. // World J Gastroenterol. 2014; 20:1074010751.

56.Luo, G. Modified Staging Classification for Pancreatic Neuroendocrine Tumors on the Basis of the American Joint Committee on Cancer and European Neuroendocrine Tumor Society Systems /Luo, G, Javed, A, Strosberg, JR [et al.]. //J Clin Oncol. 2017 Jan 20; 35(3):274-280. Doi: 10.1200/JC0.2016.67.8193. Epub 2016 Sep 30. PMID: 27646952.

57.Malleo, G. Number of Examined Lymph Nodes and Nodal Status Assessment in Distal Pancreatectomy for Body/Tail Ductal Adenocarcinoma./ Malleo, G, Maggino, L, Ferrone, CR [et al.]. //Ann Surg. 2019 Dec; 270(6):1138-1146. doi: 10.1097/SLA.0000000000002781. PMID: 29672406.

58.Masiak-Segit, W. Surgical treatment of pancreatic cancer. / Masiak-Segit, W, Rawicz-Pruszynski, K, Skorzewska, M [et al.]. //Pol Przegl Chir. 2018 Apr 30; 90(2):45-53. Doi: 10.5604/01.3001.0011.7493. PMID: 29773761.

59.Melotti, G. Laparoscopic distal pancreatectomy: results on a consecutive series of 58 patients /Melotti, G. Butturini, G. Piccoli, M [et al.] //Ann Surg. 2007; 246: 77-82.

60.Melvin, WS. Robotic resection of pancreatic neuroendocrine tumor. / Melvin, WS, Needleman, BJ, Krause, KR [et al.]. //J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2003 Feb; 13(1):33-6. Doi: 10.1089/109264203321235449. PMID: 12676019.

61.Meriggi, F. Extended lymphadenectomy in cephalic pancreatoduodenectomy. /Meriggi, F, Gramigna, P, Forni, E. //Personal observations. Hepatogastroenterology. 2007 Mar; 54(74):549-55. PMID: 17523320.

62.Mirkin, KA. Greater lymph node retrieval and lymph node ratio impacts survival in resected pancreatic cancer. / Mirkin, KA, Hollenbeak, CS, Wong, J. //J Surg Res. 2017 Dec; 220:12-24. doi: 10.1016/j.jss.2017.06.076. Epub 2017 Jul 24. PMID: 29180173.

63.Mitchem, JB. Long-term results of resection of adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas using radical antegrade modular pancreatosplenectomy procedure

/Mitchem, JB, Hamilton, N, Gao, F [et al.] //2012 Jan; 214(1):46-52. Doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2011.10.008. PMID: 22192922.

64.Mitrovic-Jovanovic, M. Total Pancreatectomy for Multicentric Cystic Neuroendocrine Tumor of the Pancreas: A Case Report / Mitrovic-Jovanovic, M, Grubor, N, Milosevic, S [et al.]. // Diagnostics (Basel). 2022 Apr 15; 12(4):1003. Doi: 10.3390/diagnostics 12041003. PMID: 35454051; PMCID: PMC9028915.

65.Morel, P. Pylorus-preserving duodenopancreatectomy: long-term complications and comparison with the Whipple procedure. /Morel, P, Mathey, P, Corboud, H [et al.]. //World J Surg. 1990 Sep-Oct; 14(5):642-6; discussion 646-7. Doi: 10.1007/BF01658814. PMID: 2238666.

66.Motoi, F. Adjuvant and neoadjuvant treatment for pancreatic adenocarcinoma. / Motoi, F, Unno, M. //Jpn J Clin Oncol. 2020 May 5; 50(5):483-489. Doi: 10.1093/jjco/hyaa018. PMID: 32083290.

67.Neoptolemos, JP. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial /Neoptolemos, JP, Palmer, DH, Ghaneh [et al.].// Lancet. 2017; 389:1011-1024.

68.Neoptolemos, JP. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial./ Neoptolemos, JP, Moore, MJ, Cox, TF [et al.] ;European Study Group for Pancreatic Cancer. //JAMA. 2012 Jul 11; 308(2):147-56. Doi: 10.1001/jama.2012.7352. Erratum in: JAMA. 2012 Nov 14; 308(18):1861. PMID: 22782416.

69.Neoptolemos, JP/ Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial /Neoptolemos, JP, Stocken, DD, Bassi, C [et al.].// JAMA. 2010; 304:1073-1081.

70.NieBen, A. State-of-the-art surgery for pancreatic cancer /NieBen A, Hackert T. // Langenbecks Arch Surg. - 2022. - Mar; 407(2). - P. 443-450. doi: 10.1007/s00423-021-02362-y. Epub 2021 Nov 9. PMID: 34751822; PMCID: PMC8933301.

71.Oettle, H. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and long-term outcomes among patients with resected pancreatic cancer: the CONKO-001 randomized trial. /Oettle, H, Neuhaus, P, Hochhaus, A [et al.]. //JAMA. 2013 Oct 9; 310(14):1473-81. Doi: 10.1001/jama.2013.279201. PMID: 24104372.

72.Pavlidis, TE. Current opinion on lymphadenectomy in pancreatic cancer surgery. /Pavlidis, TE, Pavlidis, ET, Sakantamis, AK. //Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2011 Feb; 10(1):21-5. Doi: 10.1016/s1499-3872(11)60002-7. PMID: 21269930.

73.Peng, CH. The operation techniques of distal pancreatectomy: laparotomy, laparoscopy or robotic surgery//Peng, CH, Li, H. [et al.]. // Zhonghua 2016 Nov 1; 54(11):807-810. Chinese. Doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2016.11.003. PMID: 27806770.

74. Petrelli, F. FOLFIRINOX-based neoadjuvant therapy in borderline resectable or unresectable pancreatic cancer: a meta-analytical review of published studies. / Petrelli, F, Coinu, A, Borgonovo, K; Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente (GISCAD). //Pancreas. 2015 May; 44(4):515-21. Doi: 10.1097/MPA.0000000000000314. PMID: 25872127.

75.Rindi, G. Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights /Rindi, G, Wiedenmann, B (2011). //Nat Rev Endocrinol 8(1):54-64.