ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Тур Елена Ивановна

• Тур Елена Ивановна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Тур Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

1.1. Определение и терминология

1.2 Патогенез

1.3 Диагностика

1.4 Лечение

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследуемых больных

2.2 Методы обследования больных

2.3 Клиническая характеристика методов лечения

2.3.1 Медикаментозное лечение

2.3.2 Ботулинический токсин типа А

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ

3.1 Результаты применения солифенацина у больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности

3.2 Результаты применения троспия хлорида у больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной

гиперактивности

3.3 Результаты комбинированного применения солифенацина и троспия хлорида у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности

3.4 Сравнительный анализ эффективности лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности при помощи солифенацина, троспия хлорида и их комбинированного применения

3.5 Оценка осложнении после приема антихолинергических препаратов

3.5.1 Оценка побочных эффектов солифенацина и троспия хлорида у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности

3.5.2 Оценка побочных эффектов применения комбинированного лечения солифенацином и троспия хлоридом у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности солифенацином и троспия хлоридом

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНЪЕКЦИИ БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА ТИПА А У БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ

4.1 Результаты применения инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности

4.2 Результаты внутридетрузорных инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности

4.3 Оценка осложнений после применения инъекций

100 Ед ботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря

Глава 5 НЕРВНЫМ ФАКТОР РОСТА В МОЧЕ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ БЕЗ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТИ»

Актуальность проблемы

Симптомы нижних мочевыводящих путей часто встречаются в клинической практике не только уролога, но и врачей других специальностей. Выделяют симптомы нарушения наполнения мочи в мочевом пузыре (ирритативные), симптомы нарушения опорожнения мочевого пузыря (обструктивные) и симптомы после мочеиспускания (ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря и подкапывание после мочеиспускания). Под обструктивными симптомами понимают ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, прерывистое мочеиспускание, слабую струю мочи и необходимость натуживаться, чтобы начать мочеиспускание. Ирритативные симптомы включают частое мочеиспускания (ранее, чем через два часа после последнего), ургентное (трудно воздержаться при позыве) мочеиспускание, вплоть до ургентного недержания мочи и ноктурию (пробуждение для мочеиспускания во время сна) [1]. Ирритативные симптомы могут быть проявлением различных урологических заболеваний, таких как рецидивирующая инфекция нижних мочевыводящих путей, интерстициальный цистит, камни мочевого пузыря и нижней трети мочеточника, опухоли и туберкулёз мочевого пузыря и др. В тех случаях, когда в результате обследования не удаётся выявить заболевания, которые могут проявляться ургентным и учащенным мочеиспусканием следует предполагать особое состояние, получившее название гиперактивный мочевой пузырь. Таким образом, гиперактивный мочевой пузырь является диагнозом исключения.

По определению Международного общества по удержанию мочи, синдром гиперактивного мочевого пузыря включает в себя ургентость (повелительное, императивное мочеиспускание) без или с недержанием мочи, а также часто в сочетании с учащенным мочеиспусканием и ноктурией [1].

Эпидемиологические исследования показали, что гиперактивный мочевой пузырь входит в десятку самых распространённых заболеваний, опережая такие хорошо известные болезни как сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимость указанного заболевания определяется не только его высокой частотой, но и существенным снижением качества жизни больных [2, 3]. Кроме этого с каждым годом отмечается неуклонный рост числа больных гиперактивным мочевым пузырем. По мнению ведущих экспертов к 2020 году число больных гиперактивным мочевым пузырем в мире составит 25,5 миллионов

[4].

Причиной гиперактивного мочевого пузыря является гиперактивность детрузора нейрогенного или идиопатического характера. Нейрогенная детрузорная гиперактивность - следствие неврологических заболеваний. Идиопатическая детрузорная гиперактивность обозначает, что причина непроизвольных сокращений не известна.

Примерно у 30-46% больных имеет место гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности [5-7]. Он представляет собой такое состояние, при котором имеют место симптомы ургентного, учащенного мочеиспускания, но, по данным цистометрии наполнения, непроизвольные сокращения детрузора отсутствуют.

Методы лечения больных гиперактивным мочевым пузырём включают биологическую обратную связь, поведенческую терапию и использование медикаментов антихолинергического механизма действия. Несмотря на определённые успехи этих видов лечения, многие больные не удовлетворены их результатами, как по причине низкой их эффективности, так и вследствие побочных эффектов медикаментозного лечения холинолитиками. В последние годы для лечения такой категории больных используют инъекции ботулинический токсин типа А в детрузор. Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в пресинаптической блокаде

освобождения ацетилхолина, что приводит к хемоденервации гладкомышечных волокон детрузора [8-10]. Клиническим эффектом такого механизма действия является уменьшение ургентности и урежение мочеиспусканий.

Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности, который раньше определяли как сенсорная ургентность, является наименее изученным вариантом гиперактивного мочевого пузыря. Отсутствие непроизвольных сокращений детрузора указывает на то, что в основе развития этой формы гиперактивного мочевого пузыря лежат иные, отличные от детрузорной гиперактивности механизмы, ответственные за развитие ургентного и учащенного мочеиспускания. В последнее время большую роль в развитие ургентного и учащенного мочеиспускания при отсутствии детрузорной гиператкивности отводят уротелию мочевого пузыря, нейротрофинам и особенно нервному фактору роста. Существует точка зрения, что используемые и рекомендуемые в настоящее время методы лечения больных с ургентным и учащенным мочеиспусканием без детрузорной гиперактивности не так эффективны, как у больных с её наличием [6]. Всё вышеуказанное подчёркивает актуальность и важность изучаемой темы. Исследование феномена гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности, определение его распространённости и проведение сравнительного анализа имеющихся методов лечения данной категории больных будет являться объектом проводимой работы.

Цель работы - оптимизация методов лечения больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности с целью улучшения их качества жизни.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности.

2. Оценить эффективность стандартных методов лечения больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузоной гиперактивности.

3. Оценить эффективность одновременного применения двух М-холиноблокаторов у больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузоной гиперактивности.

4. Сравнить эффективность подслизистого и внутридетрузорного путей введения ботулинического токсина А у пациентов с гиперактивным мочевым пузырём без детрузоной гиперактивности.

Оценить роль нервного фактора роста мочи в качестве возможного маркера различных форм гиперактивного мочевого пузыря.

Научная новизна

По результатам детального обследования и уродинамического исследования выявлена распространенность гиперактивносго мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Установлено, что холинолитики являются препаратами первого выбора в симптоматическом лечении больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. При этом доказана практически одинаковая эффективность и безопасность третичных (солифенацин) и четвертичных аммониевых соединений. Установлено, что эффективность сочетанного применения третичных и четвертичных аммониевых соединений не превосходит монотерапию указанными препаратами.

На основании всестороннего анализа, статистически достоверно доказана высокая эффективность применения инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Установлено, что внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А улучшают качество жизни больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

Доказано отсутствие повышения нервного фактора роста в моче у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

Практическая значимость

Показана практическая значимость использования как третичных, так и четвертичных аммониевых соединений в качестве медикаментозных средств первого выбора при лечении больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

Установлено отсутствие терапевтического эффекта при введении 100 Ед ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря.

Выявлено, что внутридетрузорные инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа А являются следующим видом лечения больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности при отсутствии положительного эффекта М-холиноблокаторов.

Показана важность определения объема остаточной мочи и показателей урофлоуметрии для выявления нарушений функции опорожнения мочевого пузыря после введения ботулинического токсина типа А в детрузор.

Установлена необходимость обучения больных методике периодической самокатетеризации мочевого пузыря перед внутридетрузорным введением ботулинического токсина типа А.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности является широко распространенным заболеванием и встречается у 41,4% больных гиперактивным мочевым пузырем.

2. Холинолитики являются первым вариантом медикаментозного лечения больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной

гиперактивности. Третичные и четвертичные аммониевые соединения имеют близкий профиль эффективности и безопасности в лечении такой категории больных, при этом сочетанное применение нецелесообразно ввиду отсутствия преимуществ по сравнению с монотерапией.

3. Ведение ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря не приводит к улучшению симптомов накопления мочевого пузыря у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Необходимо использовать внутридетрузорные инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа А, которые имеют хорошую клиническую эффективность у 65% больных в течение 6 мес и вызываю временные нарушения функции опорожнения мочевого пузыря у 9% пациентов.

4. Определение нервного фактора роста в моче не является надёжным маркером в диагностике гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности, ввиду отсутствия значимого повышения его концентрации.

Внедрение результатов работы в практику

Алгоритм обследования и лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности внедрен в практику урологического отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова Департамента Здравоохранения г. Москвы, урологического отделения Городской клинической больницы №12 Департамента Здравоохранения г. Москвы, урологического отделения филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России «Научно-клинический центр геронтологии».

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров по проблемам нарушения функции нижних мочевыводящих путей и уродинамическим методам исследования, циклов тематического усовершенствования «Нейроурология» для врачей, для

ординаторов и аспирантов кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России на заседании апробационной комиссии кафедры урологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова 16 мая 2015 г;

на Пленуме Российского общества урологов 1 октября 2010 г, (Краснодар, 2010); на X Конгрессе по ботулинотерапии 23 сентября 2010 г (Пекин, 2010); на Пленуме Российского общества урологов 8 сентября 2011 г (Кисловодск 2011); на 1097 заседании Московского общества урологов 29 мая 2012 г (Москва, 2012); на XII Конгрессе Российского общества урологов 21 сентября 2012 г (Москва, 2012); на ежегодном конгрессе Международного общества по удержанию мочи 17 октября 2012 г (Пекин, 2012); на Международной образовательной конференции «День нейрогенного мочевого пузыря» Международного общества по удержанию мочи 5 июня 2014 г (Москва, 2014); на XIV Конгрессе Российского общества урологов 12 сентября 2014 г (Саратов, 2014); на III Международном конгрессе «Нейрореабилитация» (Москва, 2011); на заседании Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова (Санкт-Петербург, 2014); на XV Конгрессе Российского общества урологов 18 сентября 2015 г (Санкт-Петербург, 2015); на ежегодном конгрессе Международного общества по удержанию мочи 7 октября 2015 г (Монреаль, 2015).

По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованны ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 180 машинописных страниц, иллюстрирована 11 таблицами и 34 рисунками. Библиография включает в себя 22 отечественных и 137 зарубежных источников.

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии, урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность и признательность научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору Григорию Георгиевичу Кривобородову за постоянную помощь и содействие при выполнении работы.

13

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Определения и терминология.

Гиперактивный мочевой пузырь - клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание в сочетании или без ургентного недержания мочи, которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и ноктурией (мочеиспускание в период от засыпания до пробуждения) [1].

Гиперактивный мочевой пузырь в свою очередь включает в себя три уродинамических понятия - идиопатическую детрузорную гиперактивность, нейрогенную детрузорную гиперактивность и гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности [5]. В случае последней формы имеют место клинические проявления гиперактивного мочевого пузыря в виде ургентного и учащенного мочеиспускания, но при уродинамическом исследовании не выявляют непроизвольных сокращений детрузора. По данным ряда авторов, гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности можно наблюдать примерно у 30-46% больных с клинической формой гиперактивного мочевого пузыря, однако точные данные о частоте встречаемости данного состояния неизвестны [6, 7].

Как уже было сказано ранее ГМП включает в себя триаду основных симптомов, которые могут, безусловно, проявляться в классическом варианте, но могут встречаться два или один симптом. К ним относятся: ургентное мочеиспускание, ургентное недержание мочи, учащенное дневное и/или ночное мочеиспускание [11-15]. Все вышеуказанные проявления относятся к группе симптомов накопления нижних мочевыводящих путей [1].

Ургентность - это ключевой симптом ГМП, его определяют как жалобу на внезапный позыв на мочеиспускание который трудно сдержать [16-18].

Ургентное мочеиспускание - такое состояние, когда позыв к акту мочеиспускания выражен так сильно, что больные не могут его задерживать на необходимое для них время. Характерно, что ургентные позывы не являются предверием каждого акта мочеиспускания.

Ургентное недержание мочи - состояние, когда больной не в состоянии волевым усилием отменить позыв к акту мочеиспускания и вынужден осуществлять последний в первые секунды после его возникновения [1].

Учащенное мочеиспускание - это жалоба больных, которые считают, что у них учащенное мочеиспускание в течение суток [16]. Об учащенном мочеиспускании говорят в тех случаях, когда частота микций составляет более 8 раз в сутки [5].

Бесспорно, гиперактивный мочевой пузырь заслуживает

внимательного структурного исследования, т.к. является широко распространенным состоянием, приводящим, прежде всего, к снижению такого важного показателя, как качество жизни. [19, 20].

Наиболее часто у больных возникает снижение настроения, развитие различных видов депрессивных состояний, что связано с необходимостью изменения привычного образа жизни по причине наличия и прогрессивного ухудшения симптомов гиперактивного мочевого пузыря [21, 22].

Патогенез

К настоящему времени проведено значительное количество исследований, направленных на изучение природы гиперактивного мочевого пузыря. Существует несколько базовых теоретических аспектов, объясняющих развитие некоторых видов гиперактивного мочевого пузыря, однако научных данных о патофизиологических механизмах, в частности, гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности, на сегодняшний день недостаточно, а имеются лишь гипотетические модели возможного происхождения данного феномена.

Наиболее достоверными данными являются хорошо изученные нейрогенные причины гиперактивного мочевого пузыря, лежащие в основе нейрогенной детрузорной гиперактивности. К ним относятся различные неврологические заболевания и синдромы с супрасакральным и супраспинальным уровнем поражений, приводящим к развитию непроизвольных сокращений детрузора с сопутствующим повышением уровня нервного фактора роста [23-25].

Дальнейшие исследования в направлении патогенеза гиперактивного мочевого пузыря дало возможность определить не нейрогенные причины развития симптомов ургентного мочеиспускания (возрастные изменения в детрузоре, инфравезикальная обструкция, миогенные и сенсорные нарушения, анатомические изменения положения уретры и мочевого пузыря. [26-28].

Миогенная теория развития гиперактивного мочевого пузыря, возникшая благодаря электронномикроскопическому исследованию детрузора, основана на выявлении у подавляющего большинства таких больных сближения межклеточных границ, выпячивания межклеточных мембран с присоединением к соседнему миоциту. Считают, что в таких условиях спонтанные сокращения нескольких миоцитов может распространяться на другие с последующим сокращением всего детрузора [28-3].

Кроме того, на сегодняшний день доказана очевидная связь между инфравезикальной обструкцией и гиперактивным мочевым пузырём (в том числе и гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности). В гладких миоцитах детрузора вследствие инфравезикальной обструкции возникают функциональные изменения. Они вызывают денервационную эффекторную гиперчувствительность холинергических рецепторов, а также гиперстимуляцию пуринергических рецепторов Р2Х1, за счет сближения гладких миоцитов детрузора между собой [31, 32].

В отношении гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности, наиболее важным является изучение роли уротелия в развитии данного состояния. Необходимо отметить, что исторически уротелий считался простым барьером между мочой и детрузором. Однако оказалось, что он представляет собой высокоспециализированную структуру, способную к метаболической секреции и участвующую в рефлексе мочеиспускания [33]. Структурно уротелий имеет 7 рядов клеток, которые составляют 3 слоя мочевого пузыря, а именно, - базальный, промежуточный и апикальный слои. Базальный (внутренний) слой представлен кубоидальными клетками, которые непосредственно контактируют с lammapropria. В ходе созревания они образуют клетки промежуточного слоя, и в последующем зонтичные клетки [34]. Апикальные зонтичные клетки покрыты и связаны между собой специфическими белками [35]. Кроме того, при наполнении мочевого пузыря зонтичные клетки изменяют форму и увеличивают свою поверхность, что обеспечивает «герметичность» уротелия, т.е. его барьерную функцию [33].

Что касается функции уротелия мочевого пузыря, то, к удивлению многих, эта небольшая структура имеет функции, характерные для нервной ткани. В частности оказалось, что клетки уротелия способны отвечать на механические и химические раздражители, выделяя собственные нейромедиаторы и факторы роста. В уротелии выявлены все рецепторы, которые встречаются в нервной ткани, а именно, - пуринергические (Р2Х3, Р2Х2), никотин- и капсаицинчувствительные (TRPV1), адренорецепторы и, конечно, мускариновые М2, М3-рецепторы [28]. Эти рецепторы активируются в ответ на возникновение местных химических или механических стимулов, приводя к высвобождению таких нейромедиаторов, как АТФ, ацетилхолин, простагландины, нервный фактор роста, капсаицин, оксид азота. Эти вещества, с одной стороны, действуют непосредственно на клетки детрузора, вызывая их расслабление, а с другой - на чувствительные нервные волокна субуротелиального пространства, что приводит к

неминуемому повышению чувствительности нервных волокон и запуску рефлекса мочеиспускания [36].

Следует обратить внимание на значение каждого «нейромедиатора» в отдельности. АТФ является медиатором для пуринергических Р2Х2 и Р2Х3 рецепторов, а их стимуляция снижает накопительную способность детрузора и активирует рефлекс мочеиспускания, что может приводить к учащённому и ургентному мочеиспусканию. И действительно, установлено повышение выделения АТФ при нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивности, и особенно при гиперактивном мочевом пузыре без детрузорной гиперактивности.

Интересным является исследование, проведенное в США в 2010 году. У женщин в возрасте от 28 до 87 лет брали образцы мочи и при помощи биолюменесцентного анализа измеряли уровень АТФ и сравнивали с показателями контрольной группы. В результате исследования установлено, что существует обратная зависимость между уровнем АТФ и максимальной цистометрической емкостью у больных гиперактивным мочевым пузырем, а также прямая зависимость уровня АТФ от наличия ургентного позыва к микции у больных гиперактивным мочевым пузырём. У здоровых пациенток ничего из вышеперечисленного отмечено не было. Не установлено корреляции и между уровнем АТФ и (что немаловажно в изучении гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности) показателями детрузорного давления. Таким образом, ученые, проводившие исследование, пришли к выводу о том, что определение уровня АТФ в моче может являться важным подходом к пониманию сигнала, вызывающего ургентный позыв. И АТФ, вероятно, является одним из гуморальных факторов, усиливающих передачу афферентных сигналов от мочевого пузыря в центры мочеиспускания [37].

Еще одним важным подтверждением роли АТФ в развитии ургентности является тот факт, что в уротелии больных интерстициальным циститом или синдромом болезненного мочевого пузыря, имеет место

снижение пуринергических рецепторов ^2X2 и Р2Х3), со значительным увеличением АТФ. У больных с хроническими воспалительными заболеваниями мочевого пузыря АТФ вызывает аутокринный эффект, что приводит к еще большему высвобождению АТФ. АТФ деполяризует нервные окончания чувствительных волокон, активируя Р2Х-каналы. Воздействие АТФ на пуринергические рецепторы Р2Y афферентных нервов приводит к активации внутриклеточных медиаторов и ионных каналов нервных клеток. К примеру, АТФ может понизить порог воздействия протонов, капсаицина и теплового фактора на рецепторы TRPV1-чувствительных нейронов. Эти процессы, по всей видимости, связаны с активацией внутриклеточных протеинкиназ и фосфорилированием каналов TRPV1-рецепторов. В целом эти сложные биологические механизмы приводят к повторному выбросу АТФ и усугублению воспаления и болевых ощущений [38].

Необходимо отметить, что нервный фактор роста (nervegrowthfactor (NGF)) - это белок, относящийся к так называемым нейротрофинам. Они поддерживают жизнедеятельность нейронов, стимулируют их развитие и активность. За открытие нервного фактора роста в 1986 году итальянский нейробиолог Рита Леви-Монтальчини получила Нобелевскую премию в области физиологии и медицины.

На сегодняшний день экспериментально установлено, что нервный фактор роста ускоряет направленный рост аксонов, поскольку аксоны симпатических клеток обладают хемотаксисом. Так, перемещая пипетку, из которой поступал раствор нервного фактора роста, удавалось изменить направление роста аксона в течение короткого времени. Таким образом, иннервация той или иной ткани симпатическими волокнами зависит от того, способна ли эта ткань синтезировать и выделять нервный фактор роста. Иными словами, нервный фактор роста является указателем для роста симпатических аксонов, и во многом определяет наличие или отсутствие симпатической иннервации [39].

В мочевыделительной системе нервный фактор роста продуцируют клетки уротелия и гладкие миоциты детрузора. Клиническими и экспериментальными исследованиями установлено, что увеличение уровня нервного фактора роста в тканях мочевого пузыря и моче сопровождалось воспалительными изменениями мочеполовой системы (интерстициальный цистит, хронический простатит и др.) и соответствующей симптоматикой [40-42].

Важным является тот факт, что увеличение нервного фактора в моче и тканях мочевого пузыря также имеет место и у пациентов с сенсорной ургентностью, другими словами, с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности [24, 25, 43]. Уровень нервного фактора роста в моче может увеличивать «чувствительность» мочевого пузыря, вследствие чего можно предположить, что нервный фактор роста может являться биомаркером в диагностике и мониторинге заболеваний нижних мочевыводящих путей. Более того, уровень снижения данного вещества может коррелировать с уменьшением симптомов гиперактивного мочевого пузыря в результате проводимого лечения.

В последнее время обсуждается роль так называемого ненейронального ацетилхолина при гиперактивном мочевом пузыре и в том числе без детрузорной гиперактивности. Существует точка зрения, что ненейрональный ацетилхолин продуцируется уротелиальными клетками мочевого пузыря. Увеличение уровня ненейронального ацетилхолина было установлено экспериментально при растяжении стенки мочевого пузыря человека в образцах с интактным уротелием по сравнению с образцами ткани мочевого пузыря без уротелия [44]. Это может подтверждать тот факт, что в фазу накопления мочи в мочевом пузыре происходит выделение ацетилхолина из ненейрональных источников, скорее всего клетками уротелия [36]. Выявлена корреляция между уровнем ненейронального ацетилхолина и возрастом пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тур Елена Ивановна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The 163tandardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation SubCommittee of the International Continence Society // Neurourol Urodyn. -2002. - Vol. 21. - P. 167-178.

2. Stewart W. F., Van Rooyen L.B., Cundiff G.W. et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States // Wld J. Urol. - 2003. - Vol. 20. -P. 327 - 336.

3. Milsom I., Abrams P., Cardozo L. et al. How widespread are the symptomes of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study // Br J Urol Int. - 2001 - Vol. 87. - P. 760-766.

4. Reeves Р., Irwin D., Kelleher C., et al. The current and future burden and cost of overactive bladder in five European countries // Eur Urol. - 2006 Nov - Vol. 50(5). - P. 1050 - 7.

5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. - М.: Вече, 2003. - 160с.

6. Guralnick M.L., Grimsby G., Liss M. et al. Objective differences between overactive bladder patients with and without urodynamically proven detrusor overactivity // Int Urogynecol J. - 2010. - Vol. 21. - P. 325-329.

7. Haylen B.T., Chetty N., Logan V. et al. Is sensory urgency part of the same spectrum of bladder dysfunction as detrusor overactivity? // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2007. - Vol. 18. - P. 123-128.

8. Hannestad Y.S., Rortveit G., Sandvic H., Hunskaar S. A community - based epidemiological survey of female urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study // J Clin Epidemiol. - 2000. - Vol. 53. - P. 1150.

9. Simpson L.L. Peripheral actions of the botulinum toxins. Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin // New York, Academic Press. - 1989. - P. 153-78.

10.Орлова О. Р., Яхно Н. Н. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей. - М.: Каталог, 2001. - 208 с.

11.Hashim H., Abrams P. Drug treatment of overactive bladder: efficacy, cost and quality-of-life considerations //Drugs. - 2004. - Vol.64(15). - P. 164356.

12.Hellstrom L., Ekelund P., Milsom I., Mellstrom D. The prevalenc of urinary incontinence and use of incontinence aids in 85-year-old men and women // Age and Ageing. -1990. - Vol.19(6). - P. 383-389.

13.Brown J.S., Seeley D.G., Fong J. et al. Urinary incontinence in older women: who is at risk? //Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 87(5, part 1). - P. 715-721.

14.Lagace E.A., Hansen W., Hickner J.M. Prevalence and severity of urinary incontinence in ambulatory adults: an UPRNet study //Journal of Family Practice. -1993. - Vol. 36(6). - P. 610-614.

15.Ouslander J.G., Kane R.L., Abrass I.B. Urinary incontinence in elderly nursing home patients//Journal of the American Medical Association. - 1982. - Vol.248(10). - P. 1194-1198.

16.Kelleher C.J., Cardozo L.D., Khullar V., Salvatore S. A medium term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance //British Journal of Obstetrics and Gynaecology. -1997. - Vol. 104(9). - P. 988-993.

17.Homma Y., Paick J.S., Lee J.G., Kawabe K. Clinical efficacy and tolerability of extended-release tolterodine and immediate-release oxybutynin in Japanese and Korean patients with an overactive bladder: a randomized, placebo-controlled trial//BJU Int. -2003. - Vol. 92(7). - P.741-747.

18.Аль-Шукри С. Х., Кузьмин И. В. Императивные позывы к мочеиспусканию — ведущий симптом гиперактивности мочевого пузыря / В сб.: Материалы IV Международной научно-практической

конференции «Малоинвазивные методы диагностики и лечения в современной урологии». - С-Петербург, 2007. - C. 31-32.

19.АляевЮ. Г., БаланВ. Е., ГаджиеваЗ. К. Распространенность императивных нарушений мочеиспускания среди женщин старше 40 лет / В сб.: Материалы Пленума Всероссийского о-ва урологов. -Тюмень, 2005. - C. 356-357.

20.Кузьмин И. В. Оценка качества жизни у больных с гиперактивностью мочевого пузыря // Нефрол. - 2006. - Т. 10, № 4. - С. 93-97.

21.Tran K., Levin R.M., Mousa S.M. Behavioral Intervention versus Pharmacotherapy or Their Combinations in the Management of Overactive Bladder Dysfunction //The Pharmaceutical Research Institute. - Albany College of Pharmacy and Health Sciences, Rensselaer, NY 12144, USA. -July 7, 2009.

22.Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х. Классификация гиперактивности мочевого пузыря при степени тяжести симптоматики // Урологические ведомости. - 2012. - Т. 2, №3. - С.3-7.

23.Liu H.T., Chancellor M.B., Kuo H.C. Urinary nerve growth factor levels are elevated in patients with detrusor overactivity and decreased in responders to detrusor botulinum toxin-A injection //Eur. Urol. - 2009 Oct. - Vol. 56(4). -P. 700-6.

24.Lowe E.M., Anand P., Terenghi G. et al. Increase nerve growth factor levels in the urinary bladder of women with idiopathic sensory urgency and interstitial cyctitis // Br J Urol. - 1997. - Vol. 79. - P. 572-7.

25.Okragly A.J., Niles A.L., Saban R., et al. Elevated tryptase, nerve growth factor, neurotrophin-3 and glial cell line-derived neurotrophic factor levels in the urine of interstitial cyctitis and bladder cancer patients // J Urol. - 1999. - Vol. 161. - P. 438-41.

26. Лоран О.Б., Вишневский Е.А., Вишневский А.Е. Роль гипоксии детрузора в патогенезе расстройств мочеиспускания у

больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология и нефрология. - 1996. - № 6. - С. 33-37.

27.Лоран О.Б., Вишневский А.Е., Секамова С.М. Ультраструктурные исследования детрузора у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология и нефрология. - 1996. - № 4. - С. 27-31.

28.Michel M.C.,Chapple C.R.Basic mechanisms of urgency: preclinical and clinical evidence //Eur. Urol.- 2009 Aug. - Vol. 56(2). - P. 298-307.

29.Cucchi A., Quaglini S., Rovereto B. Relationships between micturition urgency and involuntary voiding dynamics in men with urinary incontinence from idiopathic detrusor overactivity // J Urol. -2007. - Vol.178. - P. 563567.

30.Cucchi A., Quaglini S., Siracusano S. et al. Urgency degree and bladder contraction velocity: sequential changes in women with idiopathic detrusor overactivity // Neurourol Urodyn. - 2006. - Vol. 25. - P. 123-127.

31.Speakman M.J., Brading A.F., Gilpin C.J. et al. Bladder outflow obstruction - a case of denervation supersensetivity // J. Urol. - 1987. - Vol. 138. - P. 1461-1466.

32.Boselini C., Govoni S., Condino A.M., D'Agostino G. Bladder instability: a reappraisal of classical experimental approaches and development of new therapeutic strategies // J Auton Pharmacol. - 2001. - Vol. 21. - P. 219-229.

33.Southgate J., Varley C.L., Garthwaite M.A. et al. Differentiation potential of urothelium from patients with benign bladder dysfunction //BJU Int.- 2007 Jun. - Vol. 99(6). - P.1506-16.

34.Varley C.L., Gartwaite M.A., Cross W. et al. PPARy-regulated tight ingection development during human urothelial cytodifferentiation // J Cell Phisiol. - 2006. - Vol. 208. - P. 407-17.

35.Hu P., Meyers S., Liang F.X. et al. Role of membrane proteins in permeability barrier function: uroplakin ablation elevates urothelial permeability // Am J physiol Renal Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. 1200-7.

36.Yoshida M., Masunaga K., Nagata T. et al. The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: pathophysiology and pharmacotherapy of overactive bladder. // J Pharmacol Sci. - 2010 Feb. - Vol. 112(2). - P. 128-34.

37.Cheng Y., Mansfield K.J., Allen W. et al. Does adenosine triphosphate into voided urodynamic fluid contribute to urgency signaling in women with bladder dysfunction? // J.Urol. - 2010 Mar. - Vol 183 (3). - P. 1082-6.

38.Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Раснер П.И. и соавт. Этиология, патогенез и методы определения ургентного мочеиспускания // Урология. - 2010. - №3. - С. 61-68.

39.Родионов И.М. Фактор роста нервов, гипертрофия и деструкция симпатической системы в эксперименте // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - №3. - С. 17-22.

40.Steers W.D., Kolbeck S., Creedon D., Tuttle J.B. Nerve growth factor in the urinary bladder of the adult regulates neuronal form and function // J Clin Invest. - 1991. - Vol. 88. - P. 1709-15.

41.Tuttle J.B., Streers W.D., Albo M., Nataluk E. Neural input regulates tissue NGF and growth of the adult urinary bladder // J Auton Nerv Syst. - 1994. -Vol. 49. - P. 147-58.

42.Dupont M.C., Spitsberegen J.M., Kim K.B. et al. Histological and neuroyrophic changes triggered by varying models of bladder inflammation // J Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 1111-8.

43.Yokoyama T., Kumon H., Nagai A. Correlation of urinary nerve growth factor level with pathogenesis of overactive bladder //Neurourol Urodyn. -2008. - Vol. 27(5). - P. 417-20.

44.Yoshida M., Inadome A., Maeda Y., et al. Non-neuronal cholinergic system in human bladder urothelium // Urology. - 2006. - Vol. 67. - P. 425-430.

45.De Groat W.C. The urothelium in overactive bladder: Passive bystander or active participant? // Urology. - 2004. - Vol. 64. - P. 7-11.

46.Hawthorn M.H., Chapple C.R., Cock M., Chess-Williams R. Urothelium-derived inhibitory factor(s) influence detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol. 2000; 129: 416-419.

47.Mansfield K.J., Liu L., Mitchelson F.J. et al. Muscarinic receptor subtype in human bladder detrusor and mucosa, studied by radiological binding and quantitative competitive RT-PCR: changes in aging // Br J Pharmacol. -2005. - Vol. 144. - P. 1089-1099.

48.Mikerji G., Yiangou Y., Grogono J. et al. Localization of M2 and M3 muscarinic receptors in human bladder disorders and their clinical correlations // J Urol. - 2006. - Vol.176. - P. 367-373.

49.Lee S.R., Kim H.J., Kim A., Kim J.H.: Overactive bladder is not only overactive but also hypersensitive // Urology. - 2010 May. - Vol.75 (5). - P. 1053-9.

50.Nomiya M., Yamaguchi O. A quantitative analysis of mRNA expression of alpha 1 and beta adrenoceptor subtypes and their functional roles in human normal and obstructed bladders // J Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 649-653.

51.Yamaguchi O., Chapple C.R.: Beta3-adrenoreceptors in urinary bladder // Neurourol Urodyn. - 2007. - Vol. 26. - P. 752-756.

52.Yoshimura N., Kaiho Y., Miyazato M. et al. Therapeutic receptor targets for lower urinary tract dysfunction // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. - 2008. - Vol. 377. - P. 437-448.

53.Kubota Y., Biers S.M., Kohri K., Brading A.F.Effects of imatinib mesylate (Glivec) as a c-kit tyrosine kinase inhibitor in the guinea-pig urinary bladder //NeurourolUrodyn. - 2006. - Vol. 25 (3). - P. 205-210.

54.Y. Kubota, S. Kajioka, S. M. Biers, et al. Investigation of the effect of the c-kit inhibitor Glivec on isolated guinea-pig detrusor preparations //Autonomic Neuroscience - 2004. - Vol. 115 (2). - P. 64-73.

55.Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Пушкарь Д.Ю. Урология. Российские клинические рекомендации. - М.: ГЭОТАР-Медицина, 2015. - 480 с.

56.Greenberg P., Brown J., Yates T., et al. Voiding urges perceived by patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome //Neurourol Urodyn. -2008. - Vol. 27(4). - P. 287-90.

57.Abrams P. Urgency: Thefey to defining the overactive bladder // Br J Urol Int. - 2005. - Vol. 96. - P. 1-3.

58.Barber M.D. Questionnaires for women with pelvic floor disorders // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2007. - Vol. 18. - P. 461-465.

59.Chapple C.R., Artibani W., Cardozo L.D. et al. The role of urinary urgency and its measurement in the overactive bladder syndrome: Current concepts and future prospects // Br J Urol Int. - 2005. - Vol. 95. - P. 335-340.

60.Abrams P., Artibani W., Cardozo L. et al. Reviewing the ICS 2002 terminology report: The ongoing debate // Neurourol Urodyn. - 2006. - Vol. 25. - P. 293.

61.European Agency for the Evaluation of Medical Products. Committee for the treatment of urinary incontinence in women / - London, November 2002.

62.Cardozo L., Coyene K., Versi E. Validation of the urgency perception scale // Br J Urol Int. - 2005. - Vol. 95. - P. 591-596.

63.Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The overactive bladder: from basic science to clinical mabagement // Urology(suppl. 6A). - 1997. - Vol. 50. -P. 1-144.

64.Blavias J.C., Panagopoulos G., Weis J.P. et al. The urgency perceprion score: The urgency perception score: Validation and test-retest // J. Urol. (Baltimore). - 2007. - Vol. 77. - P. 192-202.

65.De Wachter S., Wyndaele J.J. How sudden is a compelling desire to void? An observational cystometric study on the suddenness of this sensation // BJU Int. - 2008 Apr. - Vol. 101(8). - P. 1000-3.

66.Coyne K., Matza L. S., Versi E. Urinary urgency: Can ''gorra go'' be measured? Jn: The 10th Annual meeting of the International Society for Quality of Life Research / - Prague, 2003.

67.Lukacz E.S., Lawrence J.M., Burchette R.J. et al. The use of Visual Analog Scale in urogynecologic research: A psychometric evaluation // Am. J. Obstert Gynecol. - 2004. - Vol. 191. - P. 165-170.

68.Freeman R.M. How urgent is urgency? A rewiev of current methods of assessment // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. - 2005. - Vol.16. -P. 93-95.

69.Zinner N., Harnett M., Sabounjian L. et al. The overactive bladder-symptom composite score: A composite symptom score of toilet voids, urgency and urge urinary incontinence in patients with overactive bladder // J. Urol. (Baltimore). - 2005. - Vol. 173. - P. 1639-1643.

70.Yamaguchi O., Honda K., Nomiya M. Defining overactive bladder as hypersensitivity //Neurourol. and Urodyn. (Baltimore)(suppl. 6). - 2007. -Vol. 26. - P. 904-907.

71.Jeffcoate T.N.A., Francis W.J.A. Urgency incontinence in the female. // Am J Obstet Gynecol. - 1966. - Vol. 94. - P. 604 - 618.

72.Fantl J.A., Wyman J.F., McClish D.K.et al. Efficacy of bladder training in older women with urinary incontinence. // Journal of the American Medical Association. -1991. - Vol. 265(5). - P. 609 - 61.

73.O'Donnel P.D. Biofeedback Therapy / In: Female Urology, ed. Shlomo Raz.

- 2nd ed. W.B. Saunders company, Philadelphia - London - Toronto -Montreal - Sydney - Tokyo. - 1996. - P. 253 - 261.

74.Kegel A.H. Physiologic treatment of poor tone and function of the genital muscles and urinary stress incontinence // West J Surg. - 1949. - Vol. 57. -P. 527 - 535.

75.Kegel A.H. Progressive resistance exercise in the functional restoration of the perineal muscles. // Am J Obstet Gynecol. - 1948. - Vol. 56 (2). - P. 238-248.

76.Wyndaele J.J., Hoekx L., Vermandel A. Bladder biofeedback for the treatment of refractory sensory urgency in adults // Eur. Urol. - 1997. - Vol. 32 (4). - P. 429-32.

77.Burgio K.L., Locher J.L., Goodie P.S. et al. Behavioral vs. drug treatment for urge urinary incontinence in older women: a randomized controlled trial // JAMA. -1998, Dec 16. - Vol. 280 (23). - P. 1995-2000.

78.Аполихина И. А., Андикян В.М., Ромих В.В. Тренировка мышц тазового дна в режиме биологической обратной связи в лечении недержания мочи у женщин // Материалы VI Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2004. - С. 281 - 282.

79.Абоян В.Э., Абоян И.А., Павлов С.В. и др. Применение биологической обратной связи в лечении больных ургентным недержанием мочи // Пленум Всероссийского общества урологов : Тез. докл. - Тюмень, 2005. - С. 352 - 353.

80.Hay-Smith E.J., B0 K., Berghmans L.C. et al. Withdrawn: Pelvic floor muscle training for urinary incontinence in women / Cochrane Database Syst. Rev. - 2007, Jul.18. - (1): CD001407.

81.Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П. Применение дриптана (оксибутинина) у больных с императивными формами расстройств мочеиспускания // Урология 1998. - № 4 — С.24-26.

82.Лопаткин Н.А., Перепанова Т.С., Алленов С.Н., Аляев Ю.Г. Рациональная фармакотерапия в урологии - М. Литтерра, 2006 - 804 с.

83.Nitti V.W., Dmochowski R., Sand P.K., et al.: Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome // J Urol. -

2007. - Vol. 178. - P. 2488-94.

84.Michel M.C. Fesoterodine: a novel muscarinic receptor antagonist for the treatment of overactive bladder syndrome // Expert Opin Pharmacother. -

2008. - Vol. 9. - P. 1787-96.

85.Michel M.C., Hegde S.S. Treatment of the overactive bladder syndrome with muscarinic receptors antagonists - a matter of metabolites? // Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol. - 2006. - Vol. 274. - P. 79-85.

86.Herschorn S., Swift S., Guan Z. et al. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial //BJU Int. - 2010 Jan. - Vol. 105(1). - P. 5866.

87.Nitti V.W., Rovner E.S., Bavendam T. Response of fesoterodine in patients with an overactive bladder and urgency urinary incontinence is independent of the urodynamic finding of detrusor overactivity // Journal Compilation. -2009 - Vol. 105. - P. 1268-1275.

88.Yamaguchi O. Antimuscarinics and overactive bladder: other mechanism of action // Neurol Urodyn. - 2010. - Vol. 29 (1). - P. 112-5.

89.Kim Y., Yoshimura N., Masuda H et al. Antimuscarinic agents exhibit local inhibitory effects on muscarinic receptors in bladder-afferent pathways // Urology. - 2005 Feb. - Vol. 65 (2). - P. 238-42.

90.Харкевич Д. А. Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2010. - 752 с.

91.Nergardh A., Boreus L.O., Naglo A.S. Characterization of the adrenergic Beta-receptor in the urinary bladder of man and cat // Acta Pharmacol Toxicol. - 1977. - Vol. 40. - P. 14-21.

92.Takeda M., Obara K., Mizusawa T. et al. Evidence for beta 3-adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: Analysis by molecular biological and pharmacological methods // J Pharmacol Exp Ther. - 1999. - Vol.288. - P. 1367-1373.

93.Yamazaki Y., Takeda H., Akahane M.et al. Species differences in the distribution of beta-adrenoceptor subtypes in bladder smooth muscle // Br J Pharmacol. - 1998. - Vol. 124. - P. 593-599.

94.Levin R.M., Ruggieri M.R., Wein A.J. Identification of receptor subtypes in the rabbit and human urinary bladder by selective radio-ligand binding // J Urol. - 1988. - Vol. 139. - P. 844-848.

95.Fujimura T., Tamura K., Tsutsumi T. et al. Expression and possible functional role of beta 3-adrenoceptors in human and rat detrusor muscle // J Urol. - 1999. - Vol. 161. - P. 680-685.

96.Takeda H., Yamazaki Y., Akahane M. et al. Role of the beta 3-adrenoceptor in urine storage in the rat: comparison between the selective beta 3-adrenoceptor agonist, CL316423, and various smooth muscle relaxants // J Pharmacol Exp Ther. - 2000. - Vol. 293. - P. 939-945.

97.Kaidoh K., Igawa Y., Takeda H. et al. Effects of selective beta2 and beta 3-adrenoceptor agonists on detrusor hyperreflexia in conscious cerebral infarcted rats // J Urol. - 2002. - Vol. 168. - P. 1247-1252.

98.Woods M., Carson N., Norton N.W.et al. Efficacy of the beta 3-adrenergic receptor agonist CL-316243 on experimental bladder hyperreflexia and detrusor instability in the rat // J Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 1142-1147.

99.Yamaguchi O. Beta 3-adrenoceptors in human detrusor muscle // Urology(Suppl 1). - 2002. - Vol. 59. - P. 25-29.

100. Kumar V., Templeman L., Chapple C.R., Chess-Williams R. Recent developments in the management of detrusor overactivity // Curr Opin Urol. - 2003. - Vol. 13. - P. 285-291.

101. Tyagi P., Tyagi V., Chancellor M. Mirabegron: a safety review // Expert Opin Drug Saf. - 2011, Mar. - Vol. 10 (2). - P. 287-94.

102. Chapple C., Wyndaele J.J., Van Kerrebroeck P., et al. Dose-Ranging Study Of Once-Daily Mirabegron (Ym178), A novel selective beta3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder (OAB). European Urology Association Annual conference/ - Barcelona, 2010. - Elsevier BV. -P. 249.

103. Khullar V., Amarenco G., Angulo J.C. et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a beta3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: Results from a randomised European-Australian phase 3 trial // Eur Urol. - 2013 Feb. - Vol. 63(2). - P. 283-95.

104. Nitti V.W., Khullar V., van Kerrebroeck P. et al. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III studies // Int J Clin Pract. - 2013 Jul. - Vol. 67(7). - P. 619-32.

105. Herbison P., Hay-Smith J., Ellis G., Moore K. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review // BMJ. - 2003. - Vol. 326. - P. 841-844.

106. Kessler T.M., Khan S., Panicker J.N. et al. In the human urotelium and suburotelium, intradetrusor Botulinum neurotoxin type A does not induce apoptosis: preliminary results // European Urology. - 2010. - Vol. 57. - P. 879 - 883.

107. Chapple C., Sievert K.D., MacDiarmid S. Et al. Onabotulinumtoxin A 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial //Eur Urol. - 2013 Aug. - Vol. 64(2). - P. 249-56.

108. Lucas M.G., Bosch R.J., Burkhard F.C. et al. EAU guidelines on surgical treatment of urinary incontinence // Eur Urol. - 2012 Dec. - Vol. 62(6). - P. 1118-29.

109. Nitti V.W., Dmochowski R., Herschorn S. et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial // J Urol. - 2013 Jun. - Vol. 189(6). - P. 2186-93.

110. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Школьников М.Е., Ефремов Н.С. Ботулинический токсин в лечении урологических заболеваний // Урология. - 2007. - №2. - С.76-80.

111. Кривобородов Г.Г. Азбука ботулинотерапии: научно-практическое издание. Разд.: Ботулинотерапия в урологии; под ред. С.Л. Тимербаевой. - М.: Практическая медицина, 20147 - 416 л.

112. Radziszewski P., Dobronski A., Borkowski A. Treatment of the non-neurogenic storage and voiding disorders with the chemical denervation caused by botulinum toxin type A - a pilot study // Neurourol Urodyn. -2001. - Vol. 20. - P. 410-412.

113. Schurch B., Stohrer M., Kramer G. et al. Botulinum toxin-A for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs // J. Urol. (Baltimore). - 2000. - Vol. 164. - P. 692-697.

114. Cruz F., Herschorn S., Aliotta P. et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Eur Urol. - 2011 Oct. - Vol. 60(4). - P. 742-50.

115. Fowler C.J., Auerbach S., Ginsberg D. et al. OnabotulinumtoxinA improves health-related quality of life in patients with urinary incontinence due to idiopathic overactive bladder: a 36-week, double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial // Eur Urol. - 2012 Jul. - Vol. 62(1). - P. 148-57.

116. Васильев А.В. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А в лечении больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью, рефрактерной к антихолинергической терапии: Дисс. ... канд. мед. наук: - М., 2010. - 145 с.

117. Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, et al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity // J Urol. - 2012 Jun. - Vol. 187(6). - P. 2131-9.

118. Кривобородов Г.Г., Васильев А.В., Шумило Д.В. и соавт. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А у больных с гиперактивным мочевым пузырем //Урология. - 2010. - №3. - C. 36-40.

119. Smith C.P., Radziewski P., Borkowski A. et al. Botulinum toxin A has antinociceprive effect in treating interstitial cystitis //Urology. - 2004 Nov. -Vol. 64(5). - P. 871-5.

120. Apostolidis A., Popat R., Yiangou Y. et al. Decreased sensory receptors P2X3 and TPRV1 in suburothelial nerve fibres following intradetrusor injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity // J Urol. -2005 Sep. - Vol.174(3). - P. 977-83.

121. Groen J., Blok B.F., Bosch J.L. Sacral neuromodulation as treatment for refractory idiopathic urge urinary incontinence: 5-year results of a longitudinal study in 60 women // J Urol. - 2011 Sep. - Vol.186(3). - P. 9549.

122. Spinelli M., Giardiello G., Gerber M. et al. New sacral neuromodulation lead for percutaneous implantation using local anesthesia: description and first experience // J Urol. - 2003 Nov. - Vol. 170(5). - P. 1905-7.

123. Vandoninck V., van Balken M.R., Finazzi Argo E. et al. Percutaneus tibial nerve stimulation in the treatment of overactive bladder: urodynamic data // Neurol Urodyn. - 2003. - Vol. 22(3). - P. 227-32.

124. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г.. Временная сакральная и тибиальная нейромодуляция в лечении больных гиперактивным мочевым пузырем // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2002. - №1. - С.17 - 21.

125. Неймарк А.И., Клыжина Е.А., Неймарк Б.А.. Чрескожная тибиальная нейромодуляция в лечении женщин с гиперактивным мочевым пузырем. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. - Тюмень. - 2005. - С. 389 - 390.

126. Bemelmans B.L.H. Neuromodulation of the posterior tibial nerve (percSANS) for the treatment of lower urinary tract disfunction // Eur Urology (suppl 2). - 2000. - Vol. 37.- P.32.

127. Berghmans L.C., Van Waalwijk van Doom E.S., Nieman F. et al. Efficacy of extramural physical therapy modalities in women with proven bladder overactivity: a randomized clinical trial // Neurourol Urodyn - 2000. - Vol. 19 (4). - P. 496 - 497.

128. Erickson B.C., Bergman S., Eiknes S.H. Maximal electrostimulation of the pelvic floor in female idiopathic detrusor instability and urge incontinence // Neurourol Urodyn. - 1989. - Vol. 8. - P. 219.

129. Rosier P.F., Meuleman E.J., Debrujne F.M. Quality of life of patients with lower urinary tract dysfunction after treatment with sacral neuromodulation // Neurourol Urodyn. - 1997. - Vol.16 (5). - P. 483 - 484.

130. Stoller M.L. Afferent nerve stimulation for pelvic floor disfunction // Eur Urology(suppl 2). - 2000. - Vol. 37. - P.33.

131. Zollner-Nielsen M., Samuelson S.M. Maximal electrical stimulation of patients with frequency, urgency and urge incontinence // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1992. - Vol. 71. - P. 629.

132. McGuire E.J., Zhang S., Horwinski E.R., Lytton B. Treatment of motor and sensory instability by electrical stimulation // J Urol. - 1983. -Vol. 129. - P. 78-79.

133. Vandoninck V., van Balken M.R., Finazzi Argo E. et al. Percutaneus tibial nerve stimulation in the treatment of overactive bladder: urodynamic data // Neurol Urodyn. - 2003. - Vol. 22(3). - P. 227-32.

134. Tanagho E.A., Schmidt R.A., Orvis B.R. Neural stimulation for control of voiding dysfunction: a preliminary report in 22 patients with serious neuropathic voiding disorders // J Urol. -1998. - Vol. 142. - P. 340345.

135. Amend B., Matzel K.E., Abrams P et al. How does neuromodulation work // Neurol Urodyn. - 2011 Jun. - Vol. 30(5). - P. 762-5.

136. Bower W.F., Moore K.H., Adams R.D., Shepherd R. A urodynamic study of surface neuromodulation versus sham in detrusor instability and sensory urgency // J Urol. - 1998 Dec. - Vol. 160 (6 Pt 1). - P. 2133-6.

137. Клинические рекомендации European Association of Urology, 2014.

138. Appell R.A. Overactive bladder in special patient populations // Rev Urol (Suppl 8):. - 2003. - Vol.5. - P. 37-41.

139. Cameron A.P., Clemens J.Q., Latini J.M. et al. Combination drug therapy improves compliance of the neurogenic bladder // J Urol. - 2009 Sep. - Vol. 182(3). - P. 1062-7.

140. Horstmann M., Schaefer T., Aguilar Y. et al. Neurogenic bladder treatment by doubling the recommended antimuscarinic dosage // Neurourol Urodyn. - 2006. - Vol. 25(5). - P. 441-5.

141. Menarini M., Del Popolo G., Di Benedetto P. et al; TcP128-Study Group. Trospium chloride in patients with neurogenic detrusor overactivity: is dose titration of benefit to the patients? // Int J Clin Pharmacol Ther. -2006 Dec. - Vol. 44(12). - P. 623-32.

142. Nardulli R., Losavio E., Ranieri M., et al. Source Combined antimuscarinics for treatment of neurogenic overactive bladder // Int J Immunopathol Pharmacol(1 Suppl). - 2012 Jan-Mar. - Vol. 25. - P. 35-41.

143. Bennett N., O'Leary M., Patel A.S. et al. Can higher doses of oxybutynin improve efficacy in neurogenic bladder? // J Urol. - 2004 Feb. -Vol. 171(2 Pt 1). - P. 749-51.

144. De Paiva A., Meunier F. A., Molgo J. et al.Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol. 96. - P. 3200-3205.

145. Xinhua W., Xiaofu T., Liying C. et al. Remote effects of local injection of botulinum toxin type A // Acta Academiae Medicinae Sinica. -1999/ - Vol. 12(5). - P. 362.

146. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Солифенацин в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем // Урология. - 2007. - №3. - C. 1921.

147. Amend B., HennenlotterJ., Schäfer T. et al. Effective treatment of neurogenic detrusor dysfunction by combined high-dosed antimuscarinics without increased side-effects // Eur Urol. - 2008 May. - Vol. 53(5). - P. 1021-8.

148. Abrams P., Andersson K.E., Buccafusco J.J.et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder // Br J Pharmacol. - 2006. - Vol. 148. - P. 565-578.

149. Hedge S.S. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics // Br J Pharmacol (Suppl). - 2006. - Vol. 147. - P. 80-87.

150. Vizzard M.A. Changes in urinary bladder neurotrophic factor mRNA and NGF protein following urinary bladder dysfunction //Exp Neurol. -2000. - Vol. 161. - P. 273-284.

151. Yoshimura N. Bladder afferent pathway and spinal cord injury: possible mechanisms inducing hyperreflexia of the urinary bladder //Prog Neurobiol. - 1999. - Vol. 57. - P. 583-606.

152. Seki S., Sasaki K., Igawa Y. et al. Detrusor overactivity induced by increased levels of nerve growth factor in bladder afferent pathways in rats // Neurourol Urodyn. - 2003. - Vol. 22. - P. 375-377.

153. Vizzard M.A. Neurochemical plasticity and the role of neurotrophic factors in bladder reflex pathways after spinal cord injury //Prog Brain Res. -2006. - Vol. 152. - P. 97-115.

154. Lamb K., Gebhart G.F., Bielefeldt K. Increased nerve growth factor expression triggers bladder overactivity //J Pain. - 2004. - Vol. 5. - P. 150156.

155. Yoshimura N., Bennett N.E., Hayashi Y. et al. Bladder overactivity and hyperexcitability of bladder afferent neurons after intrathecal delivery of nerve growth factor in rats // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 1084710855.

156. Zvara P., Vizzard M.A. Exogenous overexpression of nerve growth factor in the urinary bladder produces bladder overactivity and altered micturition circuitry in the lumbosacral spinal cord // BMC Physiol. -2007.

157. Shalom D.F., Pillalamarri N., Xue X. et al. Sacral Nerve Stimulation reduces elevated urinary nerve growth factor levels in women with symptomatic detrusoroveractivity //Am J Obstet Gynecol. - 2014 Nov. -Vol. 211 (5). - P. 561-5.

158. Knippschild S., Frohme C., Olbert P. et al. Value of nerve growth factor levels in overactive bladder syndrome: alterations after botulinum toxin therapy //Urologe A. -2012 Mar. - Vol. 51(3). - P. 379-83.

159. Kim J.C., Park E.Y., Seo S.I. et al. Nerve growth factor and prostaglandins in the urine of female patients with overactive bladder //J Urol. -2006. - Vol. 175. - P. 1773-1776.