Особенности диабетической ангиопатии артерий головного мозга (клинико-морфологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Саруханов, Тагир Магирович

• Саруханов, Тагир Магирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Саруханов, Тагир Магирович

Введение........................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)....................................................................13

1.1 Современное состояние проблемы сахарного диабета 2 типа..............................13

1.2 Диабетическая макроангиопатия..................................................................................................15

1.3 Микроангиопатические осложнения при сахарном диабете................................17

1.4 Морфо-функциональные особенности сосудов головного мозга....................20

1.5 Особенности гистологического строения артерий и микроциркуляторного русла головного мозга........................................................................23

1.6 Морфология и функция эндотелия в норме и при патологии........................26

1.7 Механизмы поражения артерий головного мозга............................................................27

1.7.1 Церебральная дегенеративно-дилатационная артериопатия............................33

1.8 Исследование состояния сосудистой стенки инструментальными

методами........................................................................................................................................................................36

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................40

2.1 Морфологическое исследование......................................................................................................40

2.2 Световая микроскопия..............................................................................................................................42

2.3 Морфометрический анализ..........................................................................................................................................43

2.4 Общая характеристика обследованных больных..........................................................44

2.5 Методы ультразвуковой диагностики........................................................................................45

2.6 Лабораторные исследования..............................................................................................................47

2.7 Магнитно-резонансная томография............................................................................................47

2.8 Статистический анализ............................................................................................................................48

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКСТРА- И ИНТРАЦЕРЕБРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ И МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО

РУСЛА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ................................................................................................49

3.1 Результаты макроскопического исследования....................................................................49

3.2 Результаты микроскопического исследования..................................................................50

3.3 Результаты электронной микроскопии микроциркуляторного русла............67

3.4 Результаты морфометрического исследования..................................................................81

3.5 Результаты исследования ткани головного мозга............................................................99

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ СОСУДОВ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА..........................................................................................................................................103

4.1 Общая характеристика пациентов................................................................................................103

4.2 Клиническое обследование пациентов..............................................................................................................108

4.3 Ультразвуковые исследования церебральных сосудов..............................................110

4.4 Изменения артерий шеи, выявляемые при дуплексном сканировании... 114

4.5 Результаты МРТ-исследований головного мозга............................................................117

4.6 Изучение биохимических факторов, ассоциированных с развитием

ангиопатии у пациентов исследуемых групп..............................................................................119

Обсуждение полученных результатов................................................................................................125

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................................132

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................................................134

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..............................................................................................................................135

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................................137

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В последние десятилетия распространенность сахарного диабета (СД) приобрела характер пандемии, которая охватила практически все государства, и Россия в этом плане - не исключение. Согласно данным международной статистики каждые 10 секунд в мире умирает 1 больной СД и вновь заболевают 2 человека; ежегодно умирают около 4 млн. пациентов (Дедов И.И, 2011, Сунцов Ю.И., с соавт., 2011). При этом, 2/3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеют серьезные сосудистые осложнения, такие как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, гангрена конечностей. В настоящее время проблема цереброваскулярных заболеваний является актуальной и социально значимой, ее подробное рассмотрение и научное обоснование приобретает большое значение во всем мире (Кочемасова Т.В., 2000, Емельянов А.Ю. с соавт., 2008, Одинак М.М. с соавт., 2008, Скоромец A.A. с соавт., 2008). Как в России, так и за рубежом наблюдаются высокие демографические показатели заболеваемости и смертности населения от цереброваскулярных заболеваний (Сунцов Ю.И. с соавт., 2011).

Степень разработанности темы

Особое место по своей значимости среди сосудистых заболеваний головного мозга занимает поражение сосудов при диабете, характеризующееся развитием немых инфарктов мозга, более тяжелым течением симптомного мозгового инсульта, энцефалопатией, развивающейся в результате прогрессирующей недостаточности кровоснабжения мозга. В последнее время изучается вопрос влияния пре- и пост- ишемической гипергликемии, на прогноз выживания и восстановления пациентов после мозгового инсульта (Тещук В.И. с

соавт., 2012; Abbott R. et al, 2007; Myint P. et al, 2007). Прогрессирование энцефалопатии при диабете приводит к быстрому формированию не только неврологического дефицита, но и к снижению когнитивных функций, вплоть до деменции (Емелин А.Ю. с соавт., 2007; Дамулин И.В., 2008; Одинак М.М. с соавт., 2009, Захаров В.В. с соавт., 2009), что представляет собой одну из актуальных и сложных медико-социальных проблем в большинстве экономически развитых стран мира. Показано, что развитие микроангиопатии напрямую зависит от длительности и степени гипергликемии. Интенсивная инсулинотерапия, удерживая концентрацию глюкозы крови в нормальных пределах, позволяет резко затормозить развитие и/или прогрессирование микрососудистых осложнений СД. Однако патологические изменения сохраняются в течение некоторого времени после нормализации уровня глюкозы в крови (явление «гипергликемической памяти»), что, возможно, связано с медленным метаболизмом продуктов неферментативного гликирования белков или с иммунопатологическими процессами, вовлекающими эти продукты. Согласно иммунопатологической теории в патогенезе микроангиопатии участвует иммунокомплексный механизм. Иммунные комплексы, включающие инсулин и другие белки, обнаружены в стенках микрососудов. Ряд авторов нашли положительную корреляционную связь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов и клиническими проявлениями микроангиопатии (Нагорнев В.А. с соавт., 2004).

Большинство работ, опубликованных в последнее время, опираются на данные, полученные в ходе экспериментов на животных или в результате лабораторных исследований. Публикации, посвященные морфологическим изменениям сосудов при диабете, описывают изменения в почках, кишке, коже, сетчатке глаз. Практически не встречаются данные о поражении сосудов головного мозга. В литературе также не найдено публикаций, сопоставляющих изменения артерий головного мозга при сахарном диабете 2 типа и дисциркуляторной энцефалопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности диабетической ангиопатии артерий головного мозга (клинико-морфологическое исследование)»

Цель работы

Морфологическая и клиническая характеристика изменений артерий и микроциркуляторного русла головного мозга у больных и умерших с сахарным диабетом 2 типа и сопоставление этих данных с результатами исследований этих же сосудов при дегенеративно-дилатационной артериопатии у умерших с дисциркуляторной энцефалопатией.

, Задачи исследования

1. Изучить морфологические изменения артерий и микроциркуляторного русла головного мозга у умерших при сахарном диабете 2 типа.

2. Исследовать клинические признаки энцефалопатии у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить ультразвуковые признаки, свидетельствующие об изменении кровоснабжения головного мозга при сахарном диабете 2 типа.

4. Оценить лабораторные предикторы развития церебральной микроангиопатии.

5. Провести морфометрические исследования толщины стенки, наружного и внутреннего диаметров артерий головного мозга умерших с сахарным диабетом 2 типа и умерших с дисциркуляторной энцефалопатией.

6. Сопоставить полученные данные с результатами исследования таких же сосудов у больных и умерших с дисциркуляторной энцефалопатией без сахарного диабета 2 типа в анамнезе.

Научная новизна

Впервые в данной работе получена комплексная характеристика артерий головного мозга при сахарном диабете 2 типа, выявившая специфику поражения артерий при данном виде патологии: повреждение мышечной оболочки, резко выраженную гипертрофию соединительной ткани интимы, приводящую к сужению просвета артерии. Проведено морфометрическое исследование толщины стенки, наружного и внутреннего диаметров сосудов артериального круга большого мозга, пиальных и внутримозговых артерий; показана достоверность изменений этих показателей при сахарном диабете и их отличие от выделенных ранее трех вариантов течения церебральной дегенеративно-дилатационной артериопатии. Проведен комплексный клинический, ультразвуковой и нейротомографический анализ изменений цереброваскулярной системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выявлена и доказана гемодинамическая значимость сужения просвета артерий при сахарном диабете 2 типа, которая приводит к развитию множественных различных ишемических очагов в ткани головного мозга.

На группе пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа без сопутствующей артериальной гипертензии, впервые показано, что сахарный диабет 2 типа является независимым фактором риска развития церебральной микроангиопатии.

Теоретическая значимость работы

Показано значение изучения ультразвуковых и биохимических признаков макро- и микроангиопатии головного мозга как предикторов развития дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Использование полученных морфометрических данных позволило доказать, что основой диабетической макроангиопатии является резко выраженное сужение просвета артерий всех уровней за счет гиперплазии

соединительной ткани и гладкомышечных клеток в интиме. Просвет артерий при этом уменьшался в 2 и более раз относительно группы сравнения и до 8 раз по отношению к церебральной дегенеративно-дилатационной артериопатии. Наиболее поврежденная была базилярная артерия (внутренний диаметр уменьшен в 3,2 раза), а наименее - короткие ветви внутримозговых артерий. Микроангиопатия также проявляется сужением просвета артериол, но она связана с пропитыванием стенки аморфными массами гликопротеидов, появляющихся при разрушении коллагена за счет активации коллагеназ инсулином.

Практическая значимость работы

Морфометрический анализ позволил математически описать закономерности морфогенеза и патогенеза поражения артериальной стенки при сахарном диабете 2 типа. Морфометрия дала возможность максимально объективизировать способы изучения артерий.

Полученные при комплексном клинико-морфологическом исследовании характеристики диабетической макроангиопатии могут быть использованы для изучения динамики качественных и количественных изменений стенки артерий в условиях функциональных и патологических сдвигов, для проведения дифференциальной диагностики и прогноза заболевания и для коррекции лечебно-профилактических мероприятий и создания новых терапевтических стратегий.

В результате проведенных исследований показано, что именно хроническое нарушение обмена углеводов приводит к структурным изменениям в стенке сосудов головного мозга, проявляющееся значительной гиперплазией соединительной ткани интимы и уменьшением просвета сосудов.

Обнаружены значимые изменения нарушений обмена липопротеидов и гиперфибриногенемия, требующие активной терапии для профилактики гипоксического поражения головного мозга.

Получены данные, подтверждающие возможности использования ультразвуковой допплерографии для диагностики макро- и микроангиопатии при сахарном диабете 2 типа.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины. В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы. Объектом исследования являлись пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа, головной мозг умерших с сахарным диабетом 2 типа. Предмет исследования: стенки сосудов головного мозга, ультразвуковое исследование мозгового кровотока, биохимическое исследование крови пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологической основой макроангиопатии при сахарном диабете 2 типа является гиперплазия соединительной ткани интимы, включающая в себя большое количество гладкомышечных клеток и значительно суживающая просвет артерии. Отложения холестерина и солей кальция при этом имели небольшой объем.

2. Диабетическая микроангиопатия проявляется утолщением и гомогенезацией стенок артериол, развивающейся за счет дезорганизации коллагена и пропитывания белками плазмы крови, что приводит к формированию аморфных белковых масс в стенке сосуда и сужению его просвета. Наблюдается повреждение всех элементов гематоэнцефалического барьера: дистрофические изменения эндотелиоцитов, повреждение базальной

мембраны, отек или разрушение ножек астроцитов, составляющих астроцитарную муфту.

3. Сопоставление морфометрических характеристик артерий при сахарном диабете 2 типа, дегенеративно-дилатационной артериопатии и в группе сравнения показало, что изменения внутреннего диаметра сосуда носит разнонаправленный характер, но и тот, и другой процесс приводят к расстройству церебральной перфузии и ишемическим изменениям в веществе мозга.

4. Использование биохимических маркеров (концентрации липопротеинов низкой плотности, фибриногена), данных инструментальных методов исследования (ультразвуковая допплерография) и анамнестичсеких данных о длительности течения диабета позволяет диагностировать церебральную микроангиопатию при сахарном диабете 2 типа.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на конференции «Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), на заседании Санкт-Петербургского отделения Всероссийского общества неврологов (Санкт-Петербург, 2012), на Конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ совместно с выездным Президиумом Всероссийского Общества Неврологов с международным участием «Инновации в клинической неврологии в 2012 году» (Санкт-Петербург, 2012), на заседании Санкт-Петербургского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2013), на Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), на Научно-практической конференции «Обсуждение проблем медицины на иностранных языках» (Санкт-Петербург, 2013), на Научно-практической конференции молодых ученых в рамках цикла «Бехтеревские чтения» (Санкт-Петербург, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Лично автором проведены морфологические и морфометрические исследования артерий головного мозга у умерших с сахарным диабетом 2 типа и эти данные сопоставлены с результатами, полученными ранее в совместной работе с Морозовым Д.М. Автором было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование всех пациентов, включенных в исследование. Обработка и кодирование данных ангиовизуализации осуществлялись совместно с врачом функциональной диагностики кафедры нервных болезней при непосредственном участии автора. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации, наряду с личным участием в их проведении, автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, анализ и статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедрах патологической анатомии и нервных болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ со слушателями подготовки и усовершенствования врачей при изучении вопросов диагностики и лечения цереброваскулярной патологии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных данных, выводов, списка сокращений, списка литературы. Работа содержит 55 рисунков, 23 таблиц, 9 диаграмм. Список литературы включает 156 источников (81 отечественных и 75 зарубежных). Текст диссертации изложен на 153 страницах.

ГЛАВА 1. ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО

МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Современное состояние проблемы сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных ввиду развития многочисленных макро- и микрососудистых осложнений и необходимостью создания системы специализированной помощи.

В настоящее время по данным Всемирной диабетологической ассоциации (IDF) во всем мире насчитывается около 330 млн больных СД2 из них в Российской Федерации около 12,8 млн человек. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в структуре смертности пациентов с СД 2 ведущие места занимают инфаркт миокарда (55%) и мозговой инсульт (29%), что в десятки раз превышает смертность от непосредственного нарушения обмена глюкозы (от комы умирает 3,1%) (Гусев Е.И. с соавт., 2007, Дедов И.И. с соавт., 2013).

В наше время СД2 без преувеличения, продолжает играть одну из самых драматических ролей в истории мировой медицины. Самая ранняя инвалидизация из всех заболеваний, высокая смертность (третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований) сделали сахарный диабет одним из закрепленных Сент-Винсентской декларацией приоритетов национальных систем здравоохранения всех без исключения стран мира. Согласно данным международной статистики каждые 10 секунд в мире умирает 1 больной диабетом и вновь заболевают 2 человека; ежегодно умирают около 4 млн. больных (Дедов И.И, 2011, Сунцов Ю.И. с соавт., 2011).

Сахарный диабет является важным комплексным фактором риска атеросклероза. Считают, что при длительности течения диабета более 10 лет все больные имеют достаточно выраженный атеросклероз. Атерогенным является любой сахарный диабет, но особенно атеросклеротические поражения характерны для сахарного диабета 2 типа. Не менее половины от больных диабетом умирают от последствий ускоренного атерогенеза, который в диабетологии именуется как диабетическая макроангиопатия. Считается, что диабетические ангиопатии — основная причина инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (Нефедьева Д.Л., 2007; Лозовицкий Д.В. с соавт., 2009). В то же время серьезных морфологических работ, посвященных изменениям артерий головного мозга при сахарном диабете нам в литературе найти не удалось.

В основе атеросклероза, развивающегося у больных СД2, на начальных этапах так же, как и в других случаях, лежит дисфункция эндотелия, в формировании и прогрессировании которой патогенетическую значимость имеют абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность (Гайдарова О.В. с соавт., 2007; DeFronzo R.A., 2010; Thompson et al., 2011).

Диабетическая ангиопатия — понятие, включающее макроангиопатию (поражение крупных артерий) и микроангиопатию (поражение капилляров, венул, артериол, прежде всего затрагивающее их базальные мембраны).

В развитии сахарного диабета любого типа, как правило, имеет место комбинированная ангиопатия с преобладанием микроангиопатии в молодом возрасте и макроангиопатии после 30-40 лет. При этом макроангиопатия проявляется в быстро прогрессирующем атеросклерозе. Для СД1 типа наиболее характерна микроангиопатия, а при СД2 типа резко ускоряется развитие атеросклероза крупных сосудов (макроангиопатии).

Ряд авторов указывают на возможную прогностическую значимость у пациентов с сахарным диабетом увеличения комплекса интима-медиа сонных артерий, как фактора риска развития цереброваскулярных заболеваний (Vigili de Kreutzenberg S. et al., 2009).

1.2 Диабетическая макроангиопатия

Патологические изменения при макроангиопатии происходят в сосудах среднего и крупного калибра и в vasa vasorum. Если для микроангиопатии ключевая патогенетическая роль гипергликемии убедительно доказана, то в развитии макроангиопатии гипергликемия не имеет исключительного значения. Однако гипергликемия и гиперинсулинемия сами по себе принадлежат к числу факторов риска атеросклероза. Согласно исследованиям А.Н. Дрыгина с соавт. (2010), у четверти больных с атеросклеротическим поражением сосудов характер метаболических реакций идентичен таковому у больных с СД2, что позволяет рассматривать атеросклероз как маркер инсулинорезистентности (DeFronzo R.A., 2010), при котором развитие микроангиопатий опережает манифестацию диабета.

При сахарном диабете часто диагностируется гиперлипопротеидемия с накоплением липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), а при СД2 - еще и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), выполняющих дренажную антиатерогенную функцию.

Центральную роль в механизмах гиперлипопротеидемии при СД играет гликирование липопротеидов. ЛПНП, подвергнутые неэнзиматическому гликированию, более активно захватываются клетками сосудистой стенки, особенно макрофагами, через ацетил-ЛПНП рецептор, чем нативные ЛПНП. Отложение избытка холестеринсодержащего материала в сосудистой стенке ускоряется. В то же время гликирование ЛПВП приводит к укорачиванию времени их жизни и снижению концентрации, соответственно тормозится дренаж холестерина из сосудистой стенки, и как следствие, ускорение стероидогенеза при СД2 и повышение концентрации особо атерогенного липопротеида (а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию при диабете (Нагорнев В.А. с соавт., 2008).

Дополнительным важным фактором, сопрягающим диабет и атеросклероз, может быть своеобразие состояния системы гемостаза при сахарном диабете.

Активация тромбоцитов может приводить к появлению в плазме и стенке сосудов медиаторов пролиферации, усиливающих митотическую активность гладкомышечных клеток и синтез ими компонентов базальных мембран: коллагена, гликозаминогликанов. Показано, что тромбоциты больных сахарным диабетом, в отличие от тромбоцитов здоровых лиц, способны выделять факторы, вызывающие усиленную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (Стаут Д., 1984). Сыворотка крови больных сахарным диабетом содержит эти факторы и усиливает коллагеногенез в культивируемых гладкомышечных клетках. В аорте и сонных артериях людей, страдающих сахарным диабетом, снижена продукция антитромбогенного вазодилататора N0 (окиси азота) и увеличено производство эндотелина-1, оказывающего констрикторный эффект на сосуды и стимулирующего митотическую активность гладкомышечных клеток при атерогенезе.

Гиперинсулинемия — важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивный по отношению к гипергликемии, гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии и независимый от них. X. Стайнер (1985) приводит данные, что избыток инсулина ведет к ускорению развития атеросклероза даже при отсутствии гипергликемии и сахарного диабета, например, у больных с инсулиномами. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а значит и гипертензии, ускоряющей атерогенез. При гиперинсулинемии увеличивается продукция ЛПОНП и ЛПНП, инсулин ускоряет поглощение ЛПНП человеческими фибробластами в культуре клеток. Инсулин оказывает в культуре клеток гонад прямой стероидогенный эффект (Добрынина И.Ю. с соавт., 2007).

По мнению X. Стайнера (1985), сама глюкоза может иметь и атерогенное действие, независимое от гликирования компонентов сосудистой стенки: в культуре эндотелиоцитов высокие концентрации глюкозы ингибируют пролиферацию. Автор считает, что это нарушает регенерацию

микроповреждений эндотелия у больных сахарным диабетом и способствует инфильтрации артерий липопротеидами и тромбогенезу.

Генетическое предрасположение к повреждению сосудистых стенок подтверждается склонностью к развитию ангиопатий у лиц, больных СД и имеющих антиген ГКГС В8. (DeFronzo, 2010; Thompson J.A. et al., 2011).

Механизмы ускорения атеросклероза артерий (в том числе артериальной системы мозга) при диабете множественны.

1.3 Микроангиопатические осложнения при сахарном диабете

Главное осложнение СД1 — системная микроангиопатия (МиАП). Поражение сосудов микроциркуляторного русла заключается в отложении белков плазмы крови вдоль базальных мембран микрососудов, утолщении и гиалинизации базальных мембран с накоплением материала, дающего положительную PAS (ШИК)-реакцию (гистохимическую реакцию с реактивом Шиффа для выявления гликопротеидов и нейтральных гликозаминогликанов).

Общим для микроангиопатии всех локализаций являются: локальное расширение просвета капилляров; утолщение стенки артериол, капилляров и венул за счет накопления в базальной мембране сосудов PAS- (ШИК) положительных веществ. Отложения вдоль базальных мембран могут быть гомогенными или слоистыми, наблюдаются пролиферация эндотелия и перицитов, десквамация эндотелия в просвет сосудов, реакция тучных клеток в периваскулярной ткани (Нагорнев В.А. с соавт., 2008).

Показано, что развитие микроангиопатии напрямую зависит от длительности и степени гипергликемии (Добрынина И.Ю. с соавт., 2007). Интенсивная инсулинотерапия, удерживая концентрацию глюкозы крови в нормальных пределах, позволяет резко затормозить развитие и/или прогрессирование микрососудистых осложнений СД (Комиссарова Е.С. с соавт., 2013). Однако патологические изменения продолжаются некоторое время после нормализации уровня глюкозы в крови (явление «гипергликемической памяти»),

что, возможно, связано с медленным метаболизмом продуктов неферментативного гликирования белков или с иммунопатологическими процессами, вовлекающими эти продукты.

Согласно иммунопатологической теории в патогенезе микроангиопатии участвует иммунокомплексный механизм. Иммунные комплексы, включающие инсулин и другие белки, обнаружены в стенках микрососудов. Ряд авторов нашли положительную корреляционную связь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов и клиническими проявлениями микроангиопатии. Микроангиопатия возникает и у больных СД2, и у больных СД1, не лечившихся инсулином (DeFronzo, 2010; Thompson J.A. et al., 2011).

Иммуногистопатологические исследования ряда авторов (Нагорнев В.А. с соавт., 2008; Thompson J.A. et al., 2011) показали, что в составе депозитов при микроангиопатии имеются IgG, IgM, компоненты системы комплемента, альбумин, фибрин, фибронектин, коллаген, липопротеиды низкой плотности. В образовании этих депозитов могут принимать участие и характерные для многих пациентов с СД аутоантитела к альбумину, а также аутоантитела к иммуноглобулинам и другим компонентам плазмы. По мнению И. Кохена (1987) иммунокомплексный васкулит — основа осложнений СД 1 типа. Считается, что гликирование ряда белков может менять их антигенные свойства и, таким образом, некомпенсированная гипергликемия стимулирует

иммунопатологический процесс.

Метаболическая теория связывает развитие поражения сосудов с нарушением обмена гликозаминогликанов сосудистой стенки и появлением в ней избытка продуктов неподавляемого дефицитом инсулина пути обмена глюкозы — сорбитолового (полиолового) цикла — соединений типа сорбитола (Нагорнев В.А. с соавт., 2008; Thompson J.A. et al., 2011).

Ключевое значение имеет действие гипергликемии на белки с образованием конечных продуктов необратимого гликирования. Неферментативные реакции глюкозы с белками известны как реакции Мейяра, или реакции побурения.

Эндокринная теория развития микроангиопатии постулирует, что существенную роль в развитии микроангиопатии играют вторичные гормональные нарушения. Еще в 60-е годы XX века было отмечено, что диабетическая микроангиопатия не поражает гипофизарных карликов, страдающих СД1, и существенное значение в ее развитии стали придавать гиперпродукции соматотропного гормона (СТГ). В эксперименте на крысах показано, что СТГ отягощает течение сахарного диабета и микроангиопатии. Передозировка СТГ сама по себе вызывает сосудистые поражения, напоминающие микроангиопатии. Выраженная гиперсоматотропинемия обнаруживается у больных СД1, но сам уровень СТГ не коррелирует со степенью микроангиопатии. Обнаружена отчетливая корреляция между активностью соматомедина С плазмы и диабетическими проявлениями микроангиопатии (Bjorntorp P. et al., 2000).

Таким образом, описанные иммунопатологическая, метаболическая и эндокринная теории патогенеза микроангиопатии проявляют тенденцию к слиянию. Весьма вероятно, что гликозилирование способно изменить антигенные свойства белков и полипептидов и спровоцировать аутоимунный процесс. Гликозилирование Fc-рецептора макрофагов и Fc-фрагмента иммуноглобулинов может замедлить клиренс иммунных комплексов и вызвать их накопление. Гликозилирование гормонов и их рецепторов становится причиной гормональных нарушений. Не исключено, что дефицит действия соответствующих полипептидных регуляторов приводит к нарушениям метаболизма и пролиферации в сосудах гладкомышечных клеток и фибробластов. Гликозилированные белки подвергаются усиленному фагоцитозу, в связи с чем, вероятно, в качестве раннего признака микроангиопатии выступают накопления PAS (ШИК) - положительных материалов в сосудистой стенке.

1.4 Морфо-функциональные особенности сосудов головного мозга

В настоящее время накоплено много данных, касающихся сосудистой системы головного мозга, в которых отражены общие закономерности ее строения, топография артерий, кровоснабжающих головной мозг, описаны источники кровоснабжения отдельных участков мозга (Верещагин Н.В. с соавт., 1999; Idowu О.Е. et al., 2010), многочисленные варианты строения артериального (виллизиева) круга большого мозга и отдельных артерий, их диаметр (Горбунов А.В. с соавт., 2006, 2007, 2009, 2010; Drummond J.C. et al. 2006, Alnaes M.S. et al., 2006; 2007; Stojanovic N. et al., 2009; Andreadou E. et al., 2010; Kooij B.J. et al., 2010; Lo W.B. et al., 2010; Krishnamurthy A. et al., 2010; Lame A. et al., 2010). Есть работы, где приведены основные сведения о гистологическом строении артерий, вен и микроциркуляторного русла (МЦР) головного мозга (Горбунов А.В., 2007).

Как известно, кровоснабжение головного мозга осуществляется двумя артериальными системами — артериями системы каротидного бассейна, в частности, внутренних сонных артерий (ВСА) и артериями вертебрально-базилярной системы. Около 70% крови притекающей к головному мозгу поступает из ВСА и 30% по позвоночным артериям. Границей бассейнов данных систем является условная плоскость, проведенная от теменно-затылочной борозды в области верхнего края каждого полушария большого мозга до мамиллярных тел. Часть мозга, располагающаяся кпереди от этой плоскости, кровоснабжается из системы ВСА, а та, что кзади — из вертебрально-базилярной системы.

Общий принцип строения артериальной системы головного мозга отражает ангиогенетический закон В. Шпальтегольца, согласно которому сосуды полых органов, закладывающихся в виде трубки, располагаются на поверхности органов в виде сети, а отходящие от них ветви погружаются в глубину органа, направляясь к его анатомическому центру. В головном мозге этим центром являются желудочки мозга, в спинном мозге — центральный канал (Шпальтегольц В., 1916).

Выделяют три основных структурно-функциональных уровня артериальной системы головного мозга (Гулевская Т.С. с соавт., 2009). К первому уровню относятся экстракраниальные сосуды — это магистральные артерии головы (МАГ), т. е. ВСА и позвоночные артерии, функция которых сводится к доставке крови к мозгу. Ко второму — интракраниальные артерии, в том числе артериальный круг большого мозга и сосуды верхнелатеральной, медиальной и нижней поверхностей полушарий большого мозга, а также артерии поверхностей ствола мозга и мозжечка. Их функцией является распределение крови по основным сосудистым бассейнам, они функционируют в качестве анастомозов, обеспечивая коллатеральный кровоток. К этому же уровню относятся крупные и мелкие интрацеребральные артерии кровоснабжающие различные структуры головного мозга. И к последнему структурно-функциональному уровню (метаболическому, или тканевому) относятся сосуды МЦР, в которых осуществляются обменные процессы мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саруханов, Тагир Магирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, имеющих сосудистые осложнения, во время беременности / Э. К. Айламазян, Н. Н. Петрищев, В. В. Мозговая // Акушерство и гинекология. - 2000. - №3. - С. 3540.

2. Алекперов, Э.З. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Алекперов Э.З., Наджафов Р.Н. // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №6.-С. 88-91.

3. Аничков, H.H. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза) / H.H. Аничков // Рус. врач. - 1915. - №8. - С. 184-186; №9.-С. 207-211.

4. Аничков, H.H. Об отложении жиров в промежуточном веществе / H.H. Аничков // Харьков, мед. журн. - 1916. - Т. 22. - С. 30-39.

5. Аничков, H.H. Основные положения современного учения об атеросклерозе артерий и перспективы его дальнейшего развития / H.H. Аничков, К.Г. Волков // Тр. ин-та клинич. и эксперим. кардиологии Акад. наук Груз. ССР. - 1958.-Т. 5.-С. 591-598.

6. Аничков, H.H. О начальных стадиях развития атеросклероза артерий / H.H. Аничков // Современные проблемы кардиологии. - М., 1960. - С. 7-18.

7. Аничков, H.H. Общие основы современного учения об атеросклерозе артерий / H.H. Аничков // Журн. усовершенствования врачей. - 1925. - №5. - С. 239-246.

8. Аничков, H.H. Основные теоретические положения к дальнейшему изучению проблемы атеросклероза / H.H. Аничков // Атеросклероз. - Л., 1965. -С. 14-21.

9. Аничков, H.H. Современное состояние проблемы атеросклероза / H.H. Аничков, В.Д. Цинзерлинг // Атеросклероз. - М., 1953. - С. 7-18.

10. Аничков, H.H. Сосуды / H.H. Аничков // Частная патологическая анатомия. - М., 1947. - С. 262-557.

11. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. № 1. - С. 48-56.

12. Барсуков, И.Н. Неврологические осложнения сахарного диабета и хронической алкогольной интоксикации: клинико-морфологические особенности и принципы терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11; 14.03.02 / Барсуков Игорь Николаевич. - СПб., 2011. - 25 с.

13. Бондарь, И.А. Особенности церебральной гемодинамики у больных сахарным диабетом 2-го типа при кардиоваскулярной форме диабетической автономной нейропатии / И.А. Бондарь, И.И. Волкова, В.А. Онянова, О.Ю. Шабельникова // Сиб. мед. журн. (г. Томск). - 2009. - Т. 24, №1. - С. 82-86.

14. Верещагин, Н.В. Структурно-функциональные уровни сосудистой системы и патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии (опыт системного анализа) / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская // Вестн. РАМН. - 1999. №5. - С. 3-8.

15. Вихерт, A.M. Морфогенез ранних долипидных стадий атеросклероза / A.M. Вихерт, В.Н. Розиновой // Арх. патологии - 1983. - Т. 45, вып. 6. - С. 313.

16. Вихерт, A.M. Эндотелий артерий при атеросклерозе у человека / A.M. Вихерт, В.Н. Розинова // Бюл. Всесоюз. кардиол. нац. центра АМН СССР. -1981.-Т. 4, №1. - С. 9-14.

17. Вознюк, И. А. Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения: гемодинамика и нейроморфология : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.13 / Вознюк Игорь Алексеевич. - СПб., 2000. - 25 с.

18. Гайдар, Б.В. Общие принципы транскраниальной допплерографии / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов [и др.] // Транскраниальная допплерография в нейрохирургии. - СПб., 2008. - С. 7-34.

19. Гайдарова, O.B. Взаимосвязь показателей инсулинорезистентности и некоторых маркеров риска болезней сердечнососудистой системы у пациенток с сахарным диабетом 2 типа / О.В. Гайдарова, Е.В. Елисеева, A.M. Морозова, О.В. Борушнова // Тихоокеан. мед. журн. - 2007. - №2. - С. 63-65.

20. Гайкова, О.Н. Очаговые изменения головного мозга при дисциркуляторной энцефалопатии (МРТ - патоморфологические сопоставления) / О.Н. Гайкова, М.М. Одинак, Т.Н. Трофимова [и др.] // Мед. визуализация. -2007. -№ 1.-С. 89-96.

21. Гайкова, О.Н. Сопоставление данных морфологического исследования и MP-томографии головного мозга у умерших с PC / О.Н. Гайкова, Г.Н. Бисага // Нейроиммунология. - 2004. - Т. 2, № 2. С. 35-37.

22. Гайкова, О.Н. Морфология дисциркуляторной энцефалопатии / О.Н. Гайкова, М.М. Одинак, И.А. Вознюк [и др.] // Библиотека патологоанатома. -СПб., 2007. - Вып. 86. - 36 с.

23. Горбунов, A.B. Варианты и аномалии развития артерий головного мозга в постнатальном онтогенезе человека по данным магнитно-резонансной ангиографии / A.B. Горбунов, С.Д. Антонюк // Вестн. Тамбов, ун-та. - 2006. - Т. 11, вып.2. - С. 174-176.

24. Горбунов, A.B. Морфогенез артерий головного мозга и его экспериментально-клиническое значение : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.02 / Горбунов Алексей Викторович. - М., 2007. - 200 с.

25. Горбунов, A.B. Варианты развития артерий головного мозга человека и цереброваскулярные нарушения / A.B. Горбунов. - Тамбов: [Изд-во Першина Р.В.], 2009. - 309 с.

26. Горбунов, A.B. Варианты развития артерий головного мозга и эпилепсия / A.B. Горбунов, О.О. Федоров, Н.Е. Феклистова, A.A. Калаев // Естественные науки. - 2010. - № 1. - С. 66-72.

27. Гусев, Е.И. Снижение смертности и инвалидности от сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, В.В. Крылов // Неврол. вестн. - 2007. - Т. 39, вып. 1. - С. 128-133.

28. Гусев, Д.Е. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе / Д. Е. Гусев // Клин, медицина. - 2006. - Т. 84, №5. - С. 25-30.

29. Гулевская, Т.С. Нарушение мозгового кровообращения при атеросклерозе артериальной системы головного мозга / Т.С. Гулевская, В.А. Моргунов // Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертонии. - М., 2009. - С. 86-149.

30. Дамулин, И.В. Когнитивные расстройства при дисметаболических и сосудистых поражениях головного мозга : Метод, пособие / И.В. Дамулин, Л.М. Антоненко. - М., 2008. - 40 с.

31. Дедов, И.И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов. - М., 2008. - С. 3-6.

32. Дедов, И.И. Интервью академика И.И.Дедова // Сахар, диабет. -2011. -№1. - С. 12-14.

33. Дедов, И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М. : изд-во мед. информ. агенство, 2011. - 480 с.

34. Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / И.И. Дедов, М.В.Шестакова. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: Информполиграф, 2013. - 120 с.

35. Дрыгин, А.Н. Состояние нейрогормональной регуляции и метаболизма у больных с сахарным диабетом и атеросклерозом / А.Н. Дрыгин, С.Б. Шустов, В.Л. Пастушенков // Медико-биол. и социально-психол. проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2010. - № 3. - С. 48-53.

36. Евдокименко, А.Н. Церебральный атеросклероз и ишемический инсульт (патологоанатомическое исследование) / А.Н. Евдокименко, Т.С. Гулевская // Междунар. журн. прикладных и фундамент, исслед. - 2010. - № 10. - С. 30-32.

37. Емелин, А.Ю. Клинические проявления и диагностика когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / А.Ю. Емелин, В.В. Флуд, Е.М. Бухмиллер // Вестн. психотерапии. - 2007. - Т.29, №24. - С. 73-81.

38. Емельянов, А.Ю. Факторы развития и клинического исхода инсультов у больных пожилого и старческого возраста / А.Ю. Емельянов, В.В. Флуд, C.B. Трофимова [и др.] // Успехи геронтологии. - 2008. - Т.21, №4. - С. 666-669.

39. Ефимова, И.Ю. Перфузия головного мозга при артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / И.Ю. Ефимова, Н.В. Белокопытова, C.B. Трисс [и др.] // Клин, медицина. - 2007. - Т.85, №3. - С. 3337.

40. Захаров, В.В. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом / В.В. Захаров, В.Б. Сосина // Неврол. журн. - 2009. - №4. - С. 54-58.

41. Каукова, А.Н. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Н.Каукова, Н.А.Белякова, Д.А.Миллер [и др.] // VI Всероссийский диабетологический конгресс: сборник тезисов. М., 19-22 мая 2013. - С. 389.

42. Комиссарова, Е.С. Интенсивная инсулинотерапия у больных хирургического профиля с сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Комиссарова, Л.Г. Стронгин, Н.Г. Беляева, С.А. Тезяева // Современные технологии в медицине. -2013.-№5(1)._ с. 64-69.

43. Клочков, Н.Д. Возможности использования электронной микроскопии для исследования ткани нервной системы на секционном материале / Н.Д. Клочков, Л.С. Онищенко, О.Н. Гайкова // Патологическая анатомия на рубеже веков,- СПб., 2003. - С. 36-37.

44. Крылов, В.В. Микрохирургия аневризм виллизиева многоугольника / В.В. Крылов, В.В. Ткачев, Г.Ф. Добровольский. - М. : Антидор, 2004. - 159 с.

45. Крылов, В.В. Топографо-анатомические особенности строения средней мозговой артерии / В.В. Крылов, A.B. Природов, Г.Ф. Добровольский // Нейрохирургия. - М., 2005. - № 4. - С. 23-25.

46. Кузнецов, А.Н. Справочник по церебральной допплерографии / А.Н. Кузнецов, И.А. Вознюк ; под ред. М.М. Одинака. - М. : ЗАО Спектромед, 2004 -82 с.

ч

47. Кухарчук, B.B. Атеросклероз: от A.J1. Мясникова до наших дней / В.В. Кухарчук, Э.М. Тарарак // Кардиол. вестн. - 2010. - № 1. С. 12-20.

48. Лобзин, C.B. Анализ структурных изменений и функциональных характеристик при сосудистых церебральных поражениях / C.B. Лобзин, Д.А. Искра, А.Б. Рудницкий // Воен.-мед. журн. - 2007. - Т. 328, №10. - С. 35-38.

49. Лозовицкий, Д.В. Анализ первичной инвалидности вследствие заболеваний сосудов конечностей у населения Архангельской области за период с 2004 по 2008 год / Д.В. Лозовицкий, Г.И. Ушничкова, А.М. Вязьмин // Экология человека. - 2009. - № 12. С. 60-62.

50. Максименко, A.B. Функции и состояние эндотелиального гликокаликса в норме и патологии / A.B. Максименко, А.Д. Турашева // Атеросклероз и дислипидемии. -2011.-№2.-С. 4-17.

51. Михайленко, A.A. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы и мозга в практике врача военного госпиталя : учеб. пособие / A.A. Михайленко, Ю.С. Иванов, Г.Ф. Семин. - СПб. : ВМедА, 1994. - 75 с.

52. Михайленко, A.A. Топическая диагностика в неврологии / A.A. Михайленко. - Спб. : Гиппократ, 2000. - 263 с.

53. Морозов, Д.М. Морфометрическая оценка состояния артерий головного мозга у больных с дисциркулятоной энцефалопатией (клинико-патоморфологическое исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11; 14.03.02 / Морозов Дмитрий Михайлович. - СПб., 2012. - 25 с.

54. Мясников, А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / А.Л. Мясников. - М.: Медицина, 1965. - 615 с.

55. Нагорнев, В.А. Сахарный диабет и атеросклероз / В.А. Нагорнев,

A.Д. Денисенко // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, - № 1. - С. 159-167.

56. Нагорнев, В.А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс /

B.А. Нагорнев, А.Н. Восканьянц // Вестн. РАМН. - 2004. - №7. - С. 3-10.

57. Нефедьева, Д.Л. Ишемический инсульт у больных сахарным диабетом / Д.Л. Нефедьева, Т.В. Демин // Практ. медицина. - 2007. - № 22. - С. 9-11.

58. Одинак, М.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете / М.М. Одинак [и др.]. - СПб. : Нордмедиздат, 2008. - 216 с.

59. Одинак, М.М. Уровень гомоцистеина плазмы, риск цереброваскулярных заболеваний и витамины группы В / М.М. Одинак, С.Н. Янишевский, И.А. Вознюк // Медлайн Экспресс. - 2008. - №1. - С. 20-23.

60. Одинак, М.М. Когнитивные расстройства при цереброваскулярных заболеваниях / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, В.Ю. Лобзин // Доктор.Ру. - 2009. -№4. - С. 7-12.

61. Одинак, М.М. Особенности морфологических изменений при алкогольной и диабетической полиневропатии / М.М. Одинак, О.Н. Гайкова, А.Ю. Емельянов [и др.] // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2010. - № 1. - С. 15-19.

62. Одинак, М.М. Топическая диагностика заболеваний и травм нервной системы : учеб. пособие / М.М. Одинак. - 4-е изд., перераб. и доп. - М., Мед. информ. агенство, 2010. - 232 с.

63. Одинак, М.М. Особенности морфологических изменений при алкогольной и диабетической полиневропатии / М.М. Одинак, О.Н. Гайкова,

A.Ю. Емельянов [и др.] // Анналы клин, и эксперимент, неврологии. - 2011. -Т.5, № 1.-С. 19-23.

64. Осипов, А.И. Размышления об атеросклерозе / А.И. Осипов // Вопр. реконструктив. и пласт, хирургии. - 2010. - Т. 13, № 4. - С. 56-69.

65. Партигулова, A.C. Воспаление при атеросклерозе: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ее блокады / A.C. Партигулова,

B.Г. Наумов // Кардиология. - 2010. - №10. - С. 50-55.

66. Парфенова, Е.В. Влияние гипергликемии на ангиогенные свойства эндотелиальных и прогениторных клеток сосудов / Е.В. Парфенова, В.А. Ткачук // Вестн. РАМН. - 2012. - №1. - С. 38-44.

67. Патент 2355311 С1 РФ, МПК А61В6/03. Способ комплексной посмертной патоморфологической диагностики заболеваний головного мозга / Ю.М. Забродская, A.B. Сухацкая, А.О. Казначеева, Ю.А. Медведев, Н.И. Ананьева, Т.Н. Трофимова, О.Н. Гайкова; заявитель и патентообладатель

Федеральное Государственное Учреждение Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. A.JI. Поленова. -2007141557/14 ; заявл. 08.11.2007 ; опубл. 20.05.2009, Бюл. № 14. - 12 с

68. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПб., 2003. - С. 4-38.

69. Петрищев, H.H. Типовые формы дисфункции эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. - СПб., 2007. - С. 4-48.

70. Пожарисский, K.M. Николай Николаевич Аничков -основоположник теорий морфо- и патогенеза атеросклероза / K.M. Пожарисский, Б.М. Ариэль // Библиотека патологоанатома. - СПб., 2013. - Вып. 136. - 74 с.

71. Сёмин, Г.Ф. Надежность кровоснабжения мозга при ишемических цереброваскулярных заболеваниях : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.13 / Семин Геннадий Федорович. - СПб., 1998. - 35 с.

72. Сунцов, Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю.И.Сунцов, Л.Л.Болотская, О.В.Маслова, И.В.Казаков // Сахар, диабет. - 2011. - №1. - С. 15-18.

73. Триумфов, A.B. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. - 13-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2003. - 304 с.

74. Тещук, В.И. Роль уровня глюкозы крови у пациентов, которые перенесли острые нарушения мозгового кровообращения / В.И. Тещук, В.В. Тещук, H.A. Гамма [и др.] // Актуал. проблемы транспортной медицины. - 2012. - Т.4, №30. - С. 123-128.

75. Цинзерлинг, В.Д. Современное состояние проблемы атеросклероза / H.H. Аничков, В.Д. Цинзерлинг // Атеросклероз. - М., 1953. - С. 7- 18.

76. Школовой, В.В. Избыточное гликирование компонентов перикапиллярно-перицитарного матрикса - существенный механизм развития артериальной гипертензии при гипергликемии / В.В. Школовой, C.B. Школовой // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2010. - ТЛ50, №11. - С. 501-504.

77. Шорманов, С.В. Структурные особенности и гемодинамическая роль полиповидных подушек артериального русла / С.В. Шорманов, И.С. Шорманов, С.В. Куликов // Успехи соврем, естествознания. - 2006. - № 6. - С. 91-92.

78. Шорманова, С.В. Полиповидные подушки артериального русла и их роль в регуляции регионального кровообращения / С.В. Шорманов, А.В. Яльцев, И.С. Шорманов, С.В. Куликов // Морфология / Ярослав, гос. мед. акад. - 2007. -Т. 131, -№ 1.-С. 44-49.

79. Шпальтегольц, В. Атлас по анатомии человека: в 3 ч. / В. Шпальтегольц. - М.: Мензбир, 1916-1922. - ч. 3. - 1916. - 626 с.

80. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб. : ВМедА, 2002. - 267 с.

81. Янишевский, С.Н. Использование ультразвуковых методик для диагностики церебральной микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа / С.Н. Янишевский, С.Ю. Голохвастов, Н.В. Цыган [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2013. -№ 4. - С. 11-14.

82. Abbott, R. Diabetes and the risk of stroke: the Honolulu Heart Program / R. Abbott, R. Donahue, S. MacMahon [et al.] // JAMA. - 1987. - Vol.57. - P. 949952.

83. Aird, W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium: I. Structure, function, and mechanisms / W.C. Aird // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, N 2. - P. 158173.

84. Alnaes, M.S. Computation of hemodynamics in the circle of Willis / M.S. Alnaes, J. Isaksen, K.A. Mardal [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol. 38, N9. - P. 25002505.

85. Aloya, R. Molecular imaging of cell death in vivo by a novel small molecule probe / R. Aloya, A. Shirvan, H. Grimberg [et al.] // Apoptosis. - 2006. -Vol. 11, N2.-P. 2089-2101.

86. Andreadou, E. Corpus callosum infarct associated with combined variants in circle of willis / E. Andreadou, G.K. Papadimas, N. Sifakis, C. Sfagos // Neurol. India. - 2010. - Vol. 58, N5. - P. 785-786.

87. Balligand, J.L. eNOS activation by physical forces: from short-term regulation of contraction to chronic remodeling of cardiovascular tissues / J.L. Balligand, O. Feron, C. Dessy // Physiol. Rev. - 2009. - Vol. 89, N2. - P. 481-534.

88. Beckman, J.A. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management / J.A. Beckman, M. Creager, P. Libby // JAMA. -2002. - Vol.287, N3. - P. 2570-2581.

89. Bjorntorp, P. The metabolic syndrome -a neuroendocrine disorder? / P. Bjorntorp, R. Rosmond // Br. J. Nutr. - 2000. - Vol. 83, Suppl. 1 - P. S49-S57.

90. Bot, I. Mast cells in atherosclerosis // I. Bot , E.A. Biessen // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106, N5. P. 123-176.

91. Brown, M.S. How LDL receptors influence cholesterol and atherosclerosis / M.S. Brown, J.L.Goldstein // Sci. Am. - 1984. - Vol. 251, N5. - P. 58-66.

92. Brown, M.S. Multivalent feedback regulation of HMG CoA reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth / M.S. Brown, J.L. Goldstein, J. Lipid // J. Lipid. Res. - 1980. - Vol. 21, N5. - P. 505-517.

93. Brown, M.S. Receptor-dependent hydrolysis of cholesteryl esters contained in plasma low density lipoprotein / M.S. Brown, S.E. Dana, J.L. Goldstein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - Vol. 72, N8. - P. 2925-2929.

94. Brown, M.S. Regulation of the activity of the low density lipoprotein receptor in human fibroblasts / M.S. Brown, J.L. Goldstein // Cell. - 1975. - Vol. 6, N3.-P. 307-316.

95. Brown, M.S. Role of the low density lipoprotein receptor in regulating the content of free and esterified cholesterol in human fibroblasts / M.S. Brown, J.R. Faust, J.L. Goldstein // J. Clin. Invest. - 1975. - Vol. 55, N4. - P. 783-793.

96. Brown, M.S. The cholesteryl ester cycle in macrophage foam cells. Continual hydrolysis and re-esterification of cytoplasmic cholesteryl esters /

M.S. Brown, Y.K. Ho, J.L. Goldstein // J. Biol. Chem. - 1980. - Vol. 255, N19. - P. 9344-9352.

97. Caposio, P. The role of cytomegalovirus in angiogenesis / P. Caposio, S.L. Orloff, D.N. Streblow // Virus. Res. - 2011. - Vol. 157, N2. - P. 204-211.

98. Caro, C.G. Discovery of the role of wall shear in atherosclerosis / C.G. Caro // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 29, N2. - P. 158-161.

99. Chakir, M. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. / M. Chakir, G Plante // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1996. - Vol. 54. - P. 45-51.

100. Chi, Z. Role of cell adhesion molecules and immune-cell migration in the initiation, onset and development of atherosclerosis / Z. Chi, A.J. Melendez // Cell. Adh. Migr. - 2007. - Vol. 1, N4. - P. 171-175.

101. Chien, S. Mechanotransduction and endothelial cell homeostasis: the wisdom of the cell / S. Chien // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 292, N3. - P. H1209-H1224.

102. Colley, K.J. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза a2: роль в развитии атеросклероза и пригодность для использования в качестве биомаркера риска сердечно-сосудистых заболеваний / K.J. Colley, R.L. Wolfert, М.Е. Cobble // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. N3. - С. 30-39.

103. Corrado, Е. Role of inflammation and infection in vascular disease / E. Corrado, S. Novo //Acta. Chir. Belg. - 2005. - Vol. 105, N6. - P. 567-579.

104. Czyzewska-Buczynska, A. Role of mast cells in the pathogenesis of atherosclerosis / A. Czyzewska-Buczynska, W. Witkiewicz // Przegl. Lek. - 2011. -Vol. 68, N3.-P. 171-174.

105. Danial, N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer // Cell. - 2004. - Vol. 116, N2. - P. 205-219.

106. DeFronzo, R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 / R.A. DeFronzo // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, N7. - P. 1270-1287.

107. Drummond, J.C. Cerebral ischemia as an apparent complication of anterior cervical discectomy in a patient with an incomplete circle of Willis /

J.C. Drummond, R.N. Englander, C.J. Gallo // Anesth. Analg. - 2006. - Vol. 102, N3. -P. 896-899.

108. Duguid, J.B. Pathogenesis of atherosclerosis / J.B. Duguid // Lancet. / -1949. - Vol. 2, N6586. - P. 925-927.

109. Duguid, J.B. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of coronary atherosclerosis / J.B. Duguid // J. Pathol. Bacteriol. - 1946. - Vol. 58, N2. - P. 207212.

110. Dumont, A.S. Chronic endothelin antagonism restores cerebrovascular function in diabetes. / A.S. Dumont, R.J. Dumont, J.H. McNeill [et al.] // Neurosurgery. - 2003. - Vol. 52, N3. - P. 653-660.

111. Evans, T. Endothelin receptor blockade prevents augmented extracellular matrix component mRNA expression and capillary basement membrane thickening in the retina of diabetic and galactose-fed rats. / T. Evans, D.X. Deng, S. Chen, S. Chakrabarti // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N4. - P. 662-666.

112. Fredrickson, D.S. Fat transport in lipoproteins - an integrated approach to mechanisms and disorders / D.S. Fredrickson, R.I. Levy, R.S. Lees // N. Engl. J. Med. - 1967. - Vol. 276, N1. - P. 34-42; N3. - P. 148-156; N4. - P. 215-225; N5. - P. 273-281.

113. Galley, H.F. Physiology of the endothelium / H.F. Galley, N.R. Webster // Br. J. Anaesth. - 2004. - Vol. 93, N1. - P. 105-113.

114. Ghielmetti, M. Human CMV infection of porcine endothelial cells increases adhesion receptor expression and human leukocyte recruitment / M. Ghielmetti, A.L. Millard, L. Haeberli, W. Bossart [et al.] // Transplantation. - 2009. -Vol. 87, N12. - P. 1792-1800.

115. Gilbert, R.E. Endothelin receptor antagonism ameliorates mast cell infiltration, vascular hypertrophy, and epidermal growth factor expression in experimental diabetes. / R.E. Gilbert, J.R. Rumble, Z. Cao [et al.] //Circ Res. - 2000. -Vol. 86, N3.-P. 158-165.

116. Goldstein, J.L. Lipoprotein receptors, cholesterol metabolism, and atherosclerosis / J.L. Goldstein, M.S. Brown // Arch. Pathol. - 1975. - Vol. 99, N4. -P. 181-184.

117. Goldstein, J.L. Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol / J.L. Goldstein, M.S. Brown // J. Lipid. Res. - 1984. - Vol. 25, N13. - P. 1450-1461.

118. Hartvigsen, K. The role of innate immunity in atherogenesi / K. Hartvigsen, M.Y. Chou, L.F. Hansen [et al.] // Lipid. Res. - 2009. - Vol. 50, Suppl. -P. S388-S393.

119. Held, C. Correlations between plasma homocysteine and folate concentrations and carotid atherosclerosis in high-risk individuals: baseline data from the Homocysteine and Atherosclerosis Reduction Trial (HART) / C. Held, G. Sumner, P. Sheridan [et al.] // Vase. Med. - 2008. - Vol. 13, N4. - P. 245-253.

120. Idowu, O.E. Surgical anatomy of the vertebrobasilar territory and posterior circle of Willis / O.E. Idowu, A.O. Malomo, E.U. Akang // West. Afr. J. Med. - 2010. - Vol. 29, N4. - P. 230-234.

121. Kartikasari, A.E. Iron enhances endothelial cell activation in response to Cytomegalovirus or Chlamydia pneumoniae infection / A.E. Kartikasari, N.A. Georgiou, M. de Geest [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 36, N10. - P. 743-752.

122. Khoretonenko, M.V. Cytomegalovirus infection leads to microvascular dysfunction and exacerbates hypercholesterolemia-induced responses / M.V. Khoretonenko, I.L. Leskov, S.R. Jennings [et al.] // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 177, N4. - P. 2134-2144.

123. King, D. C. Reactive protein and glycemic control in adult with diabetes / D. King, A. Mainous, T. Buchanan [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol.26, N2. - P. 1535-1539.

124. Klein, R.L. Altered endothelial function in diabetes mellitus / R.L Klein, J.A. Colwell // Contemporary Endocrinology: endocrinology of the vasculature. Humana Press, -1996. - P. 104-144.

125. Kooij, B.J. Anatomy of the circle of Willis and blood flow in the brain-feeding vasculature in prematurely born infants / B.J. Kooij, J. Hendrikse, M.J. Benders [et al.] // Neonatology. - 2010. - Vol. 97, N3. - P. 235-241.

126. Korngold, E.C. Noninvasive imaging of apoptosis in cardiovascular disease / E.C. Korngold, F.A. Jaffer, R,W. David, E. Sosnovik // Heart. Fail. Rev. -2008. - Vol. 13, N3. - P. 163-173.

127. Kraml, P.J. Markers of Chlamydia pneumoniae and human cytomegalovirus infection in patients with chronic peripheral vascular disease and their relation to inflammation, endothelial dysfunction and changes in lipid metabolism / P.J. Kraml, K. Roubalova, M. Bulvas [et al.] // Folia Microbiol. (Praha). - 2008. -Vol. 53, N6.-P. 551-557.

128. Krishnaswamy, A. Clinical cerebrovascular anatomy / A. Krishnaswamy, J.P. Klein, S.R. Kapadia // Catheter. Cardiovasc. Interv. - 2010. - Vol. 75, N4. - P. 530-539.

129. Kusche-Vihrog, K. C-reactive protein makes human endothelium stiff and tight / K. Kusche-Vihrog, K. Urbanova, A. Blanque [et al.] // Hypertension. - 2011. -Vol. 57, N2.-P. 231-237.

130. Lame, A. Anatomic variants of accessory medial cerebral artery / A. Lame, G. Kaloshi, M. Petrela // Neurosurgery. - 2010. - Vol. 66, N6. - P. 12-17.

131. Lee, K. Arterial pulsatility as an index of cerebral microangiopathy in diabetes / K. Lee, Y. Sohn, J. Baik // Stroke. - 2000. - Vol. 31, N3. - P. 1111-1115.

132. Lippera, S. Diabetic retinopathy and cerebral hemodynamic impairment in type II diabetes / S. Lippera // Eur J Ophthalmol. - 1997. - Vol. 7, N2. - P. 156-162.

133. Lo, W.B. The circle before willis: a historical account of the intracranial anastomosis / W.B. Lo, H. Ellis // Neurosurgery. - 2010. - Vol. 66, N1. - P. 7-18.

134. May, A.E. Platelets: inflammatory firebugs of vascular walls / A.E. May, P. Seizer, M. Gawaz // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, N3. - P. S5-S10.

135. Millard, A.L. Efficiency of porcine endothelial cell infection with human cytomegalovirus depends on both virus tropism and endothelial cell vascular origin /

A.L. Millard, L. Haberli, C. Sinzger [et al.] // Xenotransplantation. - 2010. - Vol. 17, N4.-P. 274-287.

136. Mulivor, A.W. Inflammation- and ischemia-induced shedding of venular glycocalyx / A.W. Mulivor, H.H. Lipowsky // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2004. - Vol. 286, N5. - P. H1672-H1680.

137. Myint, P. Glycated hemoglobin and risk of stroke in people without known diabetes in the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk prospective population study: a threshold relationship / P. Myint, S. Sinha, N. Wareham [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol. 38, N2. - P. 271-275.

138. Nakatou, T. Carotid haemodynamic parameters as risk factors for cerebral infarction in type 2 diabetic patients / T. Nakatou, K. Nakata, A. Nakamura [et al.] // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21, N2. - P. 223-229.

139. Noble, M.I. Hypothesis: arterial glycocalyx dysfunction is the first step in the atherothrombotic process / M.I. Noble, A.J. Drake-Holland, H. Vink // QJM. -2008. - Vol. 101, N7. - P. 513-518.

140. Oshima, T. Association of Helicobacter pylori infection with systemic inflammation and endothelial dysfunction in healthy male subjects / T. Oshima, R. Ozono, Y. Yano [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45, N8. - P. 12191222.

141. Packard, R.R. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction / R.R. Packard, P. Libby // Clin. Chem. -2008. - Vol. 54, N1. - C. 24-38.

142. Paoletti, R. Inflammation in atherosclerosis and implications for therapy / R. Paoletti, A.M. Jr. Gotto, D.P. Hajjar // Circulation. - 2004. Vol. 109, N23, Suppl 1. - P. 111-20—111-26.

143. Revello, M.G. Human cytomegalovirus tropism for endothelial/epithelial cells: scientific background and clinical implications / M.G. Revello, G. Gerna // Rev. Med. Virol. - 2010. - Vol. 20, N3. - P. 136-155.

144. Ridker, P.M. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease / P.M. Ridker // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55, N2. - P. 209-215.

145. Rudd, J.H.F. Imaging Atherosclerotic Plaque Inflammation With [18F]-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography / J.H.F. Rudd, E.A. Warburton, T.D. Fryer [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N1. - P. 2708-2711.

146. Schoder, H. Blood flow-metabolism imaging with positron emission tomography in patients with diabetes mellitus for the assessment of reversible left ventricular contractile dysfunction / H. Schoder, R. Campisi, T. Ohtake [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33, N1. - P. 1328-1337.

147. Shen, J. The application of transcranial Doppler in detecting diabetic cerebral macroangiopathy and microangiopathy / J. Shen, Y. Xue, Y. Zhang // Diabetologia. - 2002. - Vol. 4, N1. - P. 172-174.

148. Sinzger, C. Cytomegalovirus cell tropism / C. Sinzger, M. Digel, G. Jahn // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 325, N1. - P. 63-83.

149. Stojanovic, N. Presence of anatomical variations of the circle of Willis in patients undergoing surgical treatment for ruptured intracranial aneurysms / N. Stojanovic, I. Stefanovic, S. Randjelovic [et al.] // Vojnosanit. Pregl. - 2009. - Vol. 66, N9.-P. 711-717.

150. Su, J. A comparative study on pathogenic effects of homocysteine and cysteine on atherosclerosis Jinag / J. Su, S. Wang , Y. Hunag / Wei. Sheng Yan Jiu. -2009. - Vol. 38, N1. - P. 43-46.

151. Thompson, J.A. In utero origins of adult insulin resistance and vascular dysfunction / J.A. Thompson, T.R. Regnault // Semin. Reprod. - Med. - 2011. - Vol. 29, N3.-P. 211-240.

152. Tkac, I. Increased intracranial arterial resistance in patients with type 2 diabetes mellitus / I. Tkac, M. Troscak, M. Javorsky [et al.] // Wien Klin Wochenschr. - 2001. - Bd. 113. - S. 870-873.

153. Uemura, S. Atherosclerosis / S. Uemura, Y. Saito // Nihon Rinsho. -2011. - Suppl. 1. - P. 378-383.

154. Vigili de Kreutzenberg, S. Cerebrovascular disease in diabetes mellitus: the role of carotid intima-media thickness / S. Vigili de Kreutzenberg, A. Tiengo, A. Avogaro // Nutr. Metab. Cardio vase. Dis. - 2009. - Vol. 19, N9. - P. 667-673.

155. Zhang, X. Risk factors for developing pneumonia in patients with diabetes mellitus following acute ischaemic stroke / X. Zhang, F. Wang, Y. Zhang [et al.] // J Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40, N5. - P. 1860-1865.

156. Zunker, P. Hyperinsulinism and cerebral microangiopathy / P. Zunker, A. Schick, H. Buschmann [et al.] // Stroke. - 1996. - Vol. 27, N2 - P. 219-223.