Особенности внутриклеточной деградации белка, аутофагии и апоптоза у пациентов с хронической болезнью почек, получающих гемодиализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Прометная Галина Александровна

• Прометная Галина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Прометная Галина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ДЕГРАДАЦИЯ БЕЛКА, 14 АУТОФАГИЯ И АПОПТОЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Механизмы гибели клеток

1.2. Аутофагия

1.3. Апоптоз

1.4. Протеолиз как защитный механизм функционирования клетки

1.5. Механизмы гибели клеток при хронической болезни почек

1.6. Ассоциация гиперурикемии с развитием и прогрессированием 32 хронической болезни почек

1.7. Резюме 37 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ 52 ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА, АУТОФАГИИ И АПОПТОЗА С ОСОБЕННОСТЯМИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК 5 СТАДИИ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ АССОЦИАЦИИ СИНДРОМА 73 НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПИТАНИЯ С ОСОБЕННОСТЯМИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК 5 СТАДИИ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ, И АКТИВНОСТЬЮ АУТОФАГИИ, АПОПТОЗА И ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА

4.1. Структура синдрома недостаточности питания у пациентов с 73 хронической болезнью почек 5 Д стадии

4.2. Ассоциация показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной 75 деградации белка у пациентов с синдромом недостаточности питания и

без него

4.3. Ассоциация коморбидной патологии, эффективности диализного 76 лечения с синдромом недостаточности питания у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ

4.4. Взаимосвязь композиционного состава тела и мышечной 80 функциональности с синдромом недостаточности питания у пациентов

с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ

4.5. Взаимосвязь клинического течения и медикаментозной терапии с 88 синдромом недостаточности питания у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ

ГЛАВА 5. АССОЦИАЦИЯ ГИПЕРУРИКЕМИИ С 90 МЕТАБОЛИЗМОМ И АКТИВНОСТЬЮ АУТОФАГИИ, АПОПТОЗА И ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

СТАДИИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности внутриклеточной деградации белка, аутофагии и апоптоза у пациентов с хронической болезнью почек, получающих гемодиализ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Хроническая болезнь почек (ХБП) характеризуется высокой медицинской и социальной значимостью. Количество смертей больных с ХБП ежегодно в мире по данным ВОЗ достигает 864 226 или 1-5% от общего количества летальных исходов. ХБП занимает четырнадцатое место в списке ведущих причин смерти, а показатель смертности от указанной патологии составляет 12,2 на 100 000 умерших. Для сравнения, смертность от инфекции, обусловленной вирусом иммунодефицита человека нарастает ежегодно медленнее, чем смертность от ХБП. По прогнозам организации «Global Health Observatory», к 2030 году смертность от ХБП достигнет 14 на 100 000 [67]. Смертность от ХБП в период с 1990 по 2015 гг. увеличилась троекратно [13].

Также высокой остаётся заболеваемость ХБП, показатель которой составил 2 968 600 (1,1%) потерянных лет жизни с поправкой на инвалидность [67]. ХБП страдают около 10% людей, что сопоставимо с заболеваемостью сахарным диабетом [81]. Значительными остаются и финансовые затраты на лечение ХБП [124].

В Российской Федерации ХБП является значимым коморбидным состоянием, влияющим на развитие и тяжёлое течение кардиваскулярной патологии, а смертность от сердечно-сосудистых причин является ведущей в структуре смертности населения нашей страны на протяжении многих лет. Влияние на кардиоваскулярную патологию заключается в метаболических и гемодинамических сдвигах, сопровождающих развитие и течение ХБП [30].

ХБП 5 Д стадии характеризуется нарушением метаболизма белка и энергетических субстратов, что приводит к развитию синдрома недостаточности питания, который, в свою очередь, ухудшает прогноз ХБП. Общепринято, что синдром недостаточности питания верифицируется на основании вычисления индекса массы тела (ИМТ). Низкий ИМТ ассоциирован с высокой летальностью при ХБП. При этом снижение ИМТ

является относительно поздним критерием диагностики синдрома недостаточности питания при ХБП. Общепринятые маркёры указанного синдрома — уровень сывороточного альбумина, абсолютное количество лимфоцитов периферической крови, процент насыщения трансферрина железом и другие, также не могут помочь диагностировать синдром на ранних стадиях его развития и не могут применяться в качестве прогностических [70, 47, 59]. Изложенное свидетельствует о необходимости выделения новых ранних чувствительных маркёров синдрома недостаточности питания при ХБП.

На развитие и течение ХБП влияет уремическая интоксикация, что приводит к нарушению метаболических процессов и гипоксии. В тоже время, её значимость в прогрессировании ХБП 5 Д стадии не определена. Имеются противоречивые данные о вкладе гиперурикемии в прогноз ХБП. Гиперурикемия является значимым фактором неиммунного прогрессирования ХБП, приводящая к формированию нефролитиаза, острой мочекислой блокады, тубулоинтерстициального нефрита. Мочевая кислота прямо активирует ангиотензин II и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, благодаря которой развивается и поддерживается артериальная гипертензия при ХБП [74].

Показана негативная роль процессов аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка в течении заболевания [74]. В условиях существования синдрома недостаточности питания, уремии и гипоксии, источником белка зачастую являются собственные запасы клетки. Клетка переходит в особый режим существования, в котором активируются механизмы аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка. Если в обычных условиях протеасомная деградация белка направлена на утилизацию токсичных и побочных продуктов метаболизма и является защитным механизмом против гибели клетки, то в условиях недостаточности питания указанный процесс приводит к утилизации относительно нормально функционирующих клеточных органелл и гибели самой клетки [163]. При

этом неясно, могут ли показатели, характеризующие указанные патологические процессы, являться ранними маркёрами синдрома недостаточности питания или ранними прогностическими маркёрами неблагоприятного течения и исхода ХБП. Неясен вклад аутофагии и апоптоза в процессы жизнедеятельности клетки в условиях уремической интоксикации. Не установлено, влияет ли активность протеасомной деградации на активность аутофагии и апоптоза, или преобладание одного из механизмов. Имеются противоречивые данные о роли мочевой кислоты при терминальной почечной дисфункции и ее связи с процессами деградации белка [13].

Гемодиализ является одним из сновных методов лечения почечной дисфункции при ХБП 5 Д стадии. В этой связи актуальным является качество жизни больных, получающих гемодиализ. Одним их ключевых направлений поддержания высокого качества жизни является поддержание оптимального уровня белкового и энергетического обмена. Предполагается, что мочевая кислота поддерживает воспаление в почечной ткани, которое усиливается на фоне применения диализных растворов. В свою очередь хроническое воспаление усиливает белково-энергетическую недостаточность [13].

Уровень протеасом в плазме крови является одним из маркеров активации различных патологических процессов [68]. Однако не определена роль внутриклеточной протеасомной деградации в развитии и течении ХБП у пациентов, получающих гемодиализ. Неясной остаётся взаимосвязь активности показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка у пациентов с ХБП 5 Д стадии с композиционным составом тела. Также невыясненной является взаимосвязь активности указанных показателей и показателей эффективности гемодиализа.

Учитывая изложенное, актуальным является проведение исследования, направленного на изучение активности аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка при ХБП 5 стадии у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом, а также ассоциация данных

процессов с урикемией, синдромом недостаточности питания и другими факторами внешней и внутренней среды.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на увеличение в последние годы количества исследований, посвящённых изучению процессов аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка, авторами отмечается необходимость дальнейшего изучения указанных процессов. Активность аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка достаточно хорошо изучена при онкологической патологии [22]. Имеются публикации, посвящённые влиянию аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка на формирование и прогрессирование почечной патологии [74]. В то же время малоизученной остаётся проблема влияния активности указанных процессов на прогрессирование ХБП 5 Д стадии у пациентов, получающих гемодиализ. В настоящее время референсный предел показателей аутофагии (ВесНп-1), апоптоза (Вс1-2) и внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) не определён; не ясно, какой уровень показателей является значимым для суждения о высокой и низкой активности процессов у больных с ХБП 5 Д стадии. Не изучено, как показатели активности ассоциированы с течением указанной патологии. Несмотря на многочисленность публикаций, также неясной остаётся роль гиперурикемии в прогрессировании ХБП: является ли она независимым предиктором прогрессирования ХБП или маркёром указанного процесса, имеется ли ассоциация между активностью аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградацией белка и гиперурикемией при ХБП 5 Д стадии у больных, находящихся на гемодиализе. Все изложенное определило актуальность выбранной темы.

Цель исследования. Выявить особенности внутриклеточной деградации белка, аутофагии и апоптоза и их влияние на течение заболевания у больных с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ.

Задачи исследования

1. Определить высокий и низкий уровни биомаркёров аутофагии (Beclin-1), апоптоза (Вс1-2) и внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) у больных с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ.

2. Проанализировать взаимосвязь показателей внутриклеточной деградации белка, аутофагии и апоптоза с композиционным составом тела и с особенностями течения хронической болезни почек 5 стадии у больных, получающих гемодиализ.

3. Изучить ассоциацию синдрома недостаточности питания с активностью показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ.

4. Проанализировать влияние гиперурикемии на метаболизм у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ, и её ассоциацию с активностью показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка.

5. Оценить влияние процедуры гемодиализа на уровень биомаркёров аутофагии (Вес!т-1), апоптоза (Вс1-2) и внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) у больных с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ.

Научная новизна исследования

Впервые рассчитаны уровни высокой и низкой активности показателей аутофагии (Beclin-1), внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) и апоптоза (Вс1-2) у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих гемодиализ.

Впервые показано, что при ХБП 5 стадии и проведении гемодиализа преобладает низкий уровень аутофагии и высокий уровень внутриклеточной деградации белка и апоптоза. Установлено, что активация одного процесса приводит к торможению других.

Впервые выявлена зависимость уровня активности показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка от композиционного состава тела у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих гемодиализ.

Впервые показано, что развитие синдрома недостаточности питания при ХБП 5 стадии у больных на гемодиализе, сопровождалось активацией внутриклеточной деградации белка, истощением соматического пула белка и преждевременным метаболическим старением. Доказано, что показатели антропометрии и биоимпедансного анализа изменяются отсрочено при развитии синдрома недостаточности питания у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих гемодиализ, и для прогнозирования развития синдрома целесообразно использовать показатель активности внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома).

Установлено, что гиперурикемия у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих гемодиализ, является не связанным с процессами аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка фактором, определяющим неблагоприятное течение заболевания и приводящим к преждевременному метаболическому старению и развитию коморбидной патологии, ассоциированной с высоким риском летального исхода.

Впервые выявлено, что эффективность гемодиализа среди пациентов ХБП 5 стадии и гиперурикемией выше, несмотря на отсутствие его существенного влияния на уровень мочевой кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определена концентрация в сыворотке крови маркёров аутофагии (Beclin-1), внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) и апоптоза

(БЫ^) у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих гемодиализ; показана разнонаправленность указанных показателей. Выявлены особенности композиционного состава тела и синдрома недостаточности питания при разной концентрации указанных маркёров. Показана независимая от аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка ассоциация гиперурикемии с течением ХБП 5 стадии у больных на гемодиализе, которая выражалась в более высоком метаболическом возрасте при более низком паспортном, большими показателями ИМТ, абсолютным и относительным показателями жировой массы (ЖМ) при более низком относительном показателе активной клеточной массы (АКМ). Выявлено, что различный уровень показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка требует дифференциального подхода к установке параметров процедуры гемодиализа, в зависимости от уровня катаболизма белка (РСЯл) у пациентов с ХБП 5 Д стадии. Уровень активности 20S-протеасомы 46,272,5 нг/мл может быть использован в качестве раннего маркёра синдрома недостаточности питания у пациентов с ХБП 5 стадии, получающих программный гемодиализ. Наиболее чувствительными маркёрами для диагностики синдрома недостаточности питания, помимо 20S-протеасомы, являются показатели «уровень лейкоцитов периферической крови < 1,8 тыс./мкл» и «насыщение трансферрина железом < 20%».

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено в дизайне одномоментного исследования с применением клинических, инструментальных, биохимических, иммунологических и статистических методов.

Объект исследования: пациенты с ХБП 5 стадии, получавшие гемодиализ в условиях диализного центра «ООО Фрезениус Медикал Кеа Кубань» (Ростов-на-Дону, Россия).

Предмет исследования: маркёры аутофагии (Beclin-1), апоптоза (БЫ^) и внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) у пациентов с ХБП 5 Д стадии.

Дизайн исследования отражён в протоколе, одобренном локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ, Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия; протокол №13/18 от 13.09.2018 г.). Клинико-инструментальные и лабораторные исследования осуществлялись на базе кафедры внутренних болезней № 2 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Ростов-на-Дону, Россия) и диализного центра «ООО Фрезениус Медикал Кеа Кубань» (Ростов-на-Дону, Россия), лаборатории медицинского центра ООО «Новомедицина» (Ростов-на-Дону, Россия).

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с хронической болезнью почек 5 стадии, получающих гемодиализ, определены высокий и низкий уровень содержания в сыворотке крови показателя аутофагии (ВесНп-1), которые составляют 2,4 ± 0,4 нг/мл и 1,4 ± 0,2 нг/мл; внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) — 62,0 ± 7,1 нг/мл и 31,9 ± 6,7 нг/мл; апоптоза (Вс1-2) — 4,2 ± 0,6 нг/мл и 1,8 ± 0,5 нг/мл соответственно.

2. При хронической болезни почек 5 Д стадии преобладает низкий уровень показателя аутофагии (ВесНп-1) и высокий уровень показателей внутриклеточной деградации белка (20S-протеасома) и апоптоза (Вс1-2), при этом высокому уровню ВесНп-1 соответствует низкий уровень 20S-протеасомы и Вс1-2.

3. Развитие синдрома недостаточности питания у пациентов с хронической болезнью почек 5 Д стадии сопровождается активацией внутриклеточной деградации белка, истощением его соматического пула, что

приводит к преждевременному увеличению метаболического возраста, при этом реакция показателей антропометрии и биоимпедансного анализа в ответ на развитие синдрома недостаточности питания является отсроченной; указанные показатели не могут быть использованы для ранней диагностики недостаточности питания. Вместо них целесообразно применять показатель 20S-протеасомы, характеризующийся высокой активностью при данном синдроме.

4. Гиперурикемия является независимым от уровней показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка маркёром неблагоприятного течения хронической болезни почек 5 стадии у пациентов на гемодиализе, приводящем к преждевременному метаболическому старению.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертационного исследования обоснована применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, достаточным объемом и репрезентативностью изученной выборки пациентов, использованием регламентированных клинических, лабораторных и молекулярно-генетических методов и адекватных методов статистической обработки полученных данных.

Представленные в диссертационном исследовании данные согласуются с результатами проведенных ранее исследований, опубликованных в отечественной и зарубежной научной литературе.

Выводы и практические рекомендации хорошо аргументированы, сформулированы корректно и логически вытекают из результатов диссертационного исследования.

Публикации и апробация

Материалы работы доложены на IV Съезде нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2019), V Съезде терапевтов Приволжского федерального

округа (Нижний Новгород, 2019), III терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» (Москва, 2019), опубликованы в 3 печатных изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы выполнена на совместном заседании научно-координационного совета ФГБОУ ВО РостГМУ «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» и кафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО РостГМУ (протокол от 16.05.2019 г. № 4).

Практическое использование результатов

Рекомендации, основанные на результатах исследования, внедрены в практику работы отделения нефрологии клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России и диализного центра в г. Ростове-на-Дону ООО «Фрезениус Медикал Кеа Кубань». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней №№ 1 и 2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

ГЛАВА 1. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ДЕГРАДАЦИЯ БЕЛКА, АУТОФАГИЯ И АПОПТОЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Механизмы гибели клеток

Исторически изучение механизмов гибели клеток начато в 1838 г. с появления работ Шлейдена М., Шванна Т. и Вирхова Р. К. и сформулированной «клеточной теории гибели клеток» [33]. Мертвыми считаются клетки, подвергшиеся полной фрагментации или необратимой пермеабилизации плазматической мембраны [86]. Морфологическими критериями омертвения клетки являются: потеря клеткой целостности плазматической мембраны, фрагментация на дискретные тела клетки, включая ядро, мертвая клетка или ее фрагменты поглощены соседними клетками (in vitro). К биоэлектрическим маркерам скорой гибели клетки относят: массивную активацию каспаз, потерю мембранного потенциала митохондрий, выход остатков фосфатидилсерина на внешнюю поверхность клеточной мембраны. При этом выявлена обратимость появления таких маркеров при определенных условиях [21].

Гибель клеток может быть случайной и регулируемой. Случайная гибель клеток (англ. ACD - accidental cell death) обусловлена непосредственным воздействием физических (температура, давление), химических, механических (травма) факторов, происходит сиюминутно и нечувствительна к фармакологическому и генетическому влиянию любого рода. Регулируемая гибель (англ. RCD - regulated cell death) генетически предопределена и молекулярно опосредована и подразумевает все случаи гибели в ходе эмбрионального развития, поддержания клеточного гомеостаза или иммунологических воздействий [33].

До относительно недавнего времени «золотым стандартом» верификации типов регулируемой клеточной гибели являлась

морфологическая классификация: I тип - апоптоз; II тип - аутофагия и III тип - некроз. В настоящее время, учитывая лучшее понимание участия молекулярных маркеров в указанном процессе, указанная классификация заменена на классификацию, которая определяет формы регулируемой гибели клеток в зависимости от активации тех или иных биохимических маркеров и основанная, соответственно, на количественных биохимических показателях. Выделяют 12 вариантов, из которых 4 основных и 8 дополнительных. К основным (типичным) вариантам относят апоптоз, аутофагию, кератинизацию и некроз. К дополнительным (нетипичным) -аноикис, параптоз, пироптоз, пиронекроз, энтоз, валлеровское перерождение (вторичная дегенерация нервных волокон).

Изложенное свидетельствует о развитости внутри и внеклеточных механизмов, определяющих момент гибели клетки или её переход в особый режим функционирования, однако предикторы указанных процессов до конца не определены.

1.2. Аутофагия

Аутофагия — процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул, который в условиях недостатка питательного субстрата может приводить к клеточной гибели путем утилизации неизмененных клеточных органелл [122]. Аутофагия является одним из значимых процессов программируемой гибели клеток, поскольку активируется в ходе различных патологических процессов и во многом определяет их исход. Исследование сигнальных механизмов открывает широкие перспективы для предупреждения развития ряда заболеваний и неблагоприятных исходов. Аутофагия в норме представляет собой процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул. Процессами, стимулирующими аутофагию, являются недостаточность питательных веществ, наличие в цитоплазме клетки поврежденных органелл, частично денатурированных белков и

агрегатов. Морфологически на ранних стадиях аутофагия характеризуется образованием множества вакуолей (аутофагосом), уменьшением митохондрий, площади эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи. До конца не ясно, является ли аутофагия типом клеточной гибели или способом выживания.

Аутофагия выполняет значимые функции в процессе внутриклеточного метаболизма: обеспечение энергией для синтеза новых молекул путём переработки метаболитов, полученных в результате лизосомального протеолиза, регуляцию внутриклеточного баланса, а также обеспечивает ведущий вклад в процессы клеточного роста, дифференциации и смерти [103, 99, 43, 75, 85]. Базальная активность процесса аутофагии в клетке является низкой. Указанный процесс обеспечивает распад длительно живущих белков и органелл. Активность аутофагии повышается под действием стресса, которым, в данной ситуации, является голод или истощение энергетического обеспечения. Имеющиеся данные свидетельствуют, что аутофагия связана с реакцией неструктурированных белков и эндоплазматическим ретикулум-связанной внутриклеточной деградацией белка с участием протеасомы, которые очищают клетку от неправильно уложенных (неструктурированных) белков [103, 99, 75, 85].

В настоящее время выделяют три пути аутофагии: макроаутофагию, микроаутофагию и шаперон-опосредованную аутофагию [79]. Процесс макроутофагии представлен четырьмя стадиями: инциацией, элонгацией, образованием аутофагосомы, образованием аутолизосомы. Инициаторный комплекс состоит из Beclin-1, белков семейства bcl-2, Vps, киназы 34 и Atg14L и служит для сборки аутофагосомной мембраны de novo. В дальнейшем росте аутофагосомной мембраны значимое место принадлежит двум убиквитиноподобным конъюгирующим системам. Первая из них представлена белком Atg12, который конъюгирует с Atg5 посредством Atg7 и Atg10. Образованный комплекс Atg5 - Atg12 взаимодействует с Atg16L1, после чего принимает участие в элонгации аутофагосомальной мембраны.

Вторая система представлена белком LC3I (англ. - protein 1 light chain 3). Происходит расщепление указанного белка посредством протеазы Atg4B с образованием белка LC3II, который после конъюгации с фосфатидилэтаноламином (лецитином, англ. PE) превращается в аутофагосомальный мембрансвязывающий белок, принимающий непосредственное участие в формировании аутофагосомальной мембраны. После сборки мембраны все белки кроме LC3II покидают мембрану [141, 50, 21].

Аутофагия начинается с формирования двойника мембранных структур — фагофоры, который охватывает часть цитоплазмы [84, 118]. Инициация формирования аутофагосомы происходит под действием UNC-51-подобного киназного комплекса, который влкючает связанный с аутофагией белок 1 (ATG1) — ортолог (соединение, выполняющее одну и ту же функцию у разных живых существ) ULK1, ATG13, ATG101 и ATG17 — ортолог семейства киназ FAK, взаимодействующих с белком FIP200, также именуемый RB1CC1. Сформированный комплекс активируется 5' АМФ-активируемой протеинкиназой (AMPK) и тормозится механистической мишенью рапамицинового комплекса 1 ((mTORCl). Зарождение фагофорной мембраны, которое происходит путём изоляции мембраны от мембраны источника, вовлекает в процесс фосфатидилинозитолкиназный комплекс III класса (PI3K), который включает в себя каталитическую субъединицу PI3K, VPS15, Beclin 1 (кодируемый геном BECN1), активируя молекулу в соединении BECN1-регулируемый аутофагией белок (протеин) 1 (AMBRA1) и ATG-подобный белок (ATG14L). Удлинение и расширение фагофоры зависит от двух убиквитин-подобных конъюгационных систем. Первая из которых включает ATG8, которая соединяет в цитозоле фосфатидилэтаноламин с лёгкой цепью LC-3 (LC-3-I). Связанный с липидом LC-3 (LC-3-II) обычно используется в качестве маркёра аутофагии. Вторая конъюгационная система включает сборку из комплекса ATG12-ATG5-ATG16, который требуется для нацеливания LC-3 на расширяющуюся

мембрану фагофоры. Мембрана фагофоры в конце концов закрывается и образует зрелый пузырёк, именуемый аутофагосомой, который затем сливается с лизосомой и образует аутолизосому. Содержимое аутолизосомы впоследствие расщепляется лизосомальными гидролазами [85, 118].

Аутофагия морфологически представлена обширной вакуолизацией цитоплазмы. Маркером аутофагии является активация фосфоинозитид-3-киназы, маркером аноиксиса - активация киназы JNK. Последний вариант регулируемой гибели клеток, характерен для эпителиальных тканей [93, 86, 33].

Контролируют процесс аутофагии три направления реакции несвёрнутых (неструктурированных) белков: инозитол-требующий фермент 1а (ГОЕ1а), фактор, активирующий транскрипцию (ATF6) и РККЯ-подобная киназа эндоплазматического ретикулума [155, 82, 123, 83, 116]. ШШа посредством взаимодействия с фактором ТЯАР2 (фактор 2, ассоциированный с рецептором тумор-некротического фактора), которое индуцируется фосфорилированием ASK2 (регулируемая синналом апоптоза киназа 2), приводит к фосфорилированию JNK (ШЫ КЫ-терминальная киназа), которая фосфорилирует Вс1-2. Фосфорилирование Вс1-2, в свою очередь, приводит к разобщению Вс1-2 от ВесНп-1, тем самым активируя ВесНп-1 и комплекс Р13К, и стимулируя аутофагию [100, 178]. Указанные пути осуществляются с вовлечением внутриклеточного кальция [85].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прометная Галина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, Е. Б. Протеасома: разрушать, чтобы жить / Е. Б . Абрамова, Н. П. Шарова, В. Л. Карпов // Природа. — 2003. — № 7. — С. 36-45.

2. Александрова, И. И. Возможности ранней диагностики и коррекции нарушений нутритивного статуса у больных хронической болезнью почек на додиализных стадиях и регулярном гемодиализе / И. И. Александрова, Ю. С. Милованов, И. А. Добросмыслов // Клиническая нефрология. — 2014. — №3. — С. 26-34.

3. Александрович, Ю. С. Скрининговые методы оценки нутритивного риска у госпитализированных детей / Ю. С. Александрович, И. В. Александрович, К. В. Пшениснов // Вестник интенсивной терапии. — 2015. — № 3. — C. 24-31.

4. Апоптоз и патология почек / Л. Б. Пак [и др.] // Нефрология. — 2013.

— Т. 17 (4): 36-43.

5. В ересов, В. Г. Структурная биология апоптоза / В. Г. Вересов. — Минск: Белорусская наука, 2008. — 398 с.

6. В заимосвязь мочевой кислоты с показателями липидного обмена у лиц с низким и средним риском по шкале SCORE / В. Н. Титов [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. — 2013. — № 2. — С. 31-39.

7. В заимосвязь показателей системного воспаления и параметров гемодиализа у пациентов с хронической болезнью почек 5Д стадии / Е. С. Лапина [и др.] // Сборник трудов V конгресса врачей первичного звена здравоохранения Юга России. — Ростов-н/Д, 2016. — С. 169-173.

8. Г иперурикемия и проблема хронической болезни почек / А. В. Щербак [и др.] // Терапевтический архив. — 2013. — № 6. — С. 100-104.

9. Г ОСТ Р 52623.1-2008 Технологии выполнения простых медицинских услуг функционального обследования. — М.: Стандартинформ, 2008.

— 31 с.

10. Г ОСТ Р ИСО 7250-2007 Базовые измерения человеческого тела в технологическом проектировании. — М.: Стандартинформ. — 28 с.

11. Г ромыко, В. Диагностика и коррекция расстройств статуса питания у больных при хронической болезни почек / В. Громыко, К. Комиссаров, В. Пилотович — Минск: Изд-во ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», 2008. — 15 с.

12. Драчев, И. Ю. Хроническая болезнь почек и заместительная почечная терапия: медико-социальные и клинические аспекты проблемы (обзор литературы) / И. Ю. Драчев, В. Ю. Шило // Верхневолжский медицинский журнал. — 2016. Том 15. — № 4. — С. 45-49.

13. Елисеев, М. С. Хроническая болезнь почек: роль гиперурикемии и возможности урат-снижающей терапии / М. С. Елисеев // Современная ревматология. — 2018. - Т. 12. - № 1. - С. 60-65.

14. Желябина, О. В. Диета при подагре и гиперурикемии / О. В. Желябина, М. С. Елисеев // Научно-практическая ревматология. — 2017. — Т. 55, № 4. — С. 436-445.

15. Значение морфогенетических белков FGF-23 и Klotho как предикторов прогноза хронической болезни почек / Л. Ю. Милованова [и др.]// Терапевтический архив. — 2014. — Т. 86, № 4. — С. 36-44.

16. Изучения популяции лимфоцитов методом проточной цитометрии у пациентов с предоперационной нутритивной поддержкой на органах ЖКТ / В. Дорджиев [и др.] // Медицина: теория и практика. — 2018. — Прил. 3. — C. 153-156.

17. Ильина, А. Е. Бессимптомная гиперурикемия - польза или вред? / А. Е. Ильина, В. Г. Барскова, Е. Л. Насонов // РМЖ. — 2008. — № 24. — С. 1619.

18. Клеточная физиология повреждения и восстановления почек / П. В. Золотухин [и др.] // Нефрология. — 2015. — Т. 19, № 5. — С. 1722.

19. Клинические практические рекомендации KDIGO 2012 по диагностике и лечению хронической болезни почек // Нефрология и диализ. — 2017. — Т. 19, № 1. — С. 22-207.

20. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение анемии при хронической болезни почек». — М.: Ассоциация нефрологов России. Российское диализное общество. Научное общество нефрологов России., 2014. — 34 с.

21. Ковалева, О. В. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? / О. В. Ковалева, М. С. Шитова, И. Б. Зборовская // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т.7, №2. - С. 103-113.

22. Коваль, В. Д. Роль внутриклеточных протеолитических систем в развитии и прогнозе рака эндометрия: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.12, 14.03.03 / Коваль Валерия Денисовна. — Томск, 2013. — 150 с.

23. Матвеева, Н. Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы / Н. Ю. Матвеева // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 12-16.

24. Мельникова, Ю. С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю. С. Мельникова, Т. П. Макарова // Казанский медицинский журнал. — 2015. —Т. 96, № 4. — С. 659-665.

25. Методы исследования нутритивного статуса у детей и подростков: учебное пособие / под ред. В. П. Новиковой, В. В. Юрьева. — 2-е изд., испр. и доп. — СПб: СпецЛит, 2014. — 143 с.

26. Николаев, Д. В. Биоимпедансный анализ состава тела человека / Д. В. Николаев [и др.]. — М.: Наука, 2009. — 392 с.

27. Орлова, Е. В. Гиперурикемия в терапевтической практике — лечить или наблюдать / Е. В. Орлова // Трудный пациент. — 2018. — Т. 10, № 16. — С. 16-21.

28. Перлин, Д. В. Нарушения нутритивного статуса при хронической

болезни почек / Д. В. Перлин, М. А. Кретов, А. М. Лялюев // Волгоград: ВолГМУ, 2014. — 48 с.

29. Пилотович, В. С. Хроническая болезнь почек. Методы заместительной почечной терапии / В. С. Пилотович, О. В. Калачик. — М.: Медлит, 2009. — 288 с.

30. Подзолков, В. И. Хроническая болезнь почек как мультидисциплинарная проблема современной медицины /

B. И. Подзолков, А. Е. Брагина // Терапевтический архив. — 2018. — № 6. — С. 121-129.

31. Распространенность гиперурикемии у профессиональных спортсменов и ее роль в генезе различных патологических состояний и обменных нарушений / М. С. Елисеев [и др.] // Современная ревматология. — 2018. — Т. 12, № 3. — С. 82-88.

32. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по лечению и профилактике метаболического синдрома. Второй пересмотр // Практическая медицина. — 2010. — Т. 5, № 44. —

C. 81-101.

33. Современный взгляд на механизмы и классификацию клеточной гибели / И. А. Дворяшина [и др.] // В помощь практическому врачу. — 2016. — Том 3. — № 59. — С. 137-139.

34. Старкова, Н. Н. Внутриклеточный протеолиз. Сигналы селективной деградации белков / Н. Н. Старкова, Е. П. Королева, Т. В. Ротанова // Биоорганическая химия. — 2000. — Т. 26, № 2. — С. 83-96.

35. Титов, В. Н. Мочевая кислота, биология. Биохимия и диагностическое значение в роли интегрального теста // В. Н. Титов, В. А. Дмитриев, Е. В. Ощепкова // Клин. лаб. диагностика. — 2009. —№ 1. — С. 23-34.

36. Уайт, А. Основы биохимии: в 3-х томах. Т.1. / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит. Пер с англ. под ред. Ю.А. Овчинникова. — М.: Мир, 1981. — 534 с.

37. Ямпольский, М. А. Оптимизация заместительной терапии у больных с почечной недостаточностью: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.20 / Ямпольский Михаил Анатольевич. — Ростов-н/Д, 2011.

— 152 с.

38. A role for uric acid in the progression of renal disease / D. H. Kang [et al] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13 (12). — P. 2888-2897.

39. Akisaki T. Cognitive dysfunction associates with white matter hyperintensities and subcortical atrophy on magnetic resonance imaging of the elderly diabetes mellitus Japanese elderly diabetes intervention trial (J-EDIT) / T. Akisaki // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2006 — № 22. — P. 376-384.

40. Alcohol intake and the risk of hyperuricaemia: a 6-year prospective study in Japanese men / K. Nakamura [et al] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2012. — Vol. 22 (11). — P. 989-996.

41. Alcohol quantity and type on risk of recurrent gout attacks: An internet-based case-crossover study / T. Neogi [et al] // Am. J. Med. — 2014. — Vol. 127 (4). — P. 311-318.

42. An association between uric acid levels and renal arteriolopathy in chronic kidney disease: a biopsy-based study / K. Kohagura [et al] // Hypertens. Res.

— 2013. — Vol. 36 (1). — P. 43-49.

43. Araki, K. Protein folding and quality control in the ER / K. Araki, K. Nagata. — Cold Spring Harb. Perspect. Biol. — 2011. — № 3. — a007526.

44. Association between red cell distribution width and mortality in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis [Электронный ресурс] / Y.-P. Hsieh [et al]// Scientific Reports. — 2017. — № 7 (45632). Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5377316/#_ffn_sectitle

45. Association of body size with outcomes among patients beginning dialysis /

K. L. Johansen [et al] // The American Journal of Clinical Nutrition. — 2004. Vol. 80 (2). — P. 324-332.

46. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals / G. Bellomo [et al] // Am. J. Kidney Dis. — 2010.

— Vol. 56 (2). — P. 264-272.

47. Associations of body mass and fat indexes with cardiometabolic traitsn / J. A. Bell [et al] // Journal of the American College of Cardiology. — 2018.

— Vol. 24, № 72. — P. 3142-3154.

48. Autophagosomes form at ER-mitochondria contact sites / M. Hamasaki [et al] // Nature. — 2013. — Vol. 495 (7441). — P. 389-393.

49. Autophagy and the kidney: health and disease / Y. Takabatake [et al] // Nephrol. Dial. Transplant. — 2014. — № 29. — P. 1639-1647.

50. Autophagy influences glomerular disease susceptibility and maintains podocyte homeostasis in aging mice / B. Hartleben [et al] // J. Clin. Invest.

— 2010. — № 120. —P. 1084-1096.

51. Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury / T. Kimura [et al] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2011. — Vol. 22 (5). — P. 902-913.

52. Bcl-xL affects group A Streptococcus-induced autophagy directly, by inhibiting fusion between autophagosomes and lysosomes, and indirectly, by inhibiting bacterial internalization via interaction with beclin 1-UVRAG [Электронный ресурс] / S. Nakajima [et al] // PLoS ONE. — 2017. —. Vol. 12 (1): e0170138. — Режим доступа: https: //j ournals. plos. org/plosone/article?id=10.1371/j ournal .pone .0170138

53. Bilbrey, G. L. Identification and treatment of protein calorie malnutrition in chronic hemodialysis patients / G. L. Bilbrey, T. L. Cohen // Dial Transplant. — 1989. — № 18. — P. 669-677/

54. Bilodeau, P. A. The ubiquitin proteasome system in atrophying skeletal muscle: roles and regulation // P. A. Bilodeau, E. S. Coyne, S. S. Wing //

American Journal of Physiology — Cell Physiology. — 2016. — Vol. 3 (311). — P. 392-403.

55. Bioelectrical impedance analysisFpart I: review of principles and methods / U. G. Kyle [et al] // Clinical Nutrition. — 2004. — № 23 — P. 1226-1243.

56. Black, A. E. Critical evaluation of energy intake using the Goldberg cut-off for energy intake: basal metabolic rate. A practical guide to its calculation, use and limitations / A. E. Black // International Journal of Obesity. — 2000.

— № 24. — P. 1119-1130.

57. Bobulescu, I. A. Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties / I. A. Bobulescu, O. W. Moe // Adv. Chronic Kidney Dis. — 2012. — Vol. 19 (6). — P. 358-371.

58. Body composition and survival in dialysis patients: results from an international cohort study / D. Marcelli [et al] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.

— 2015. — Vol. 10 (7). — P. 1192-1200.

59. Body composition is associated with clinical outcomes in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease / T.-Y. Lin [et al] // Kidney International. — 2018. — Vol. 93 (3). — P. 733-740.

60. Boss, G. R. Hyperuricemia and gout. Classification, complications and management / G. R. Boss, J. E. Seegmiller // N. Engl. J. Med. — 1979. — Vol. 300 (26). — P. 1459-1468.

61. Brodsky, J. L. Protein folding and quality control in the endoplasmic reticulum: recent lessons from yeast and mammalian cell systems / J. L. Brodsky, W. R. Skach // Curr. Opin. Cell Biol. — 2011. — № 23. — P. 464-475.

62. Campion, E. W. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study / E. W. Campion, R. J. Glynn, L. O. DeLabry // Am. J. Med. — 1987. — Vol. 82 (3). — P. 421-426.

63. Cavallini, G. Evidence for selective mitochondrial autophagy and failure in aging / G. Cavallini, A. Donati, M. Taddei // Autophagy. — 2007. — № 3.

— P. 26-27.

64. Changes in waist circumference and body mass Index in relation to changes in serum uric acid in Japanese individuals / N. Ishizakaet [et al] // J. Rheumatol. — 2010. — Vol. 37 (2). —P. 410-416.

65. Choi, H. K. Beer, liquor, and wine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey / H. K. Choi, G. Curhan // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 51 (6). — P. 1023-1029.

66. Choi, H. K. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of uric acid: the Third National Health and Nutrition Examination Survey / H. K. Choi, S. Liu, G. Curhan // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52 (1). —P. 283-289.

67. Chronic kidney disease / A. C. Webster [et al] // Lancet. — 2017. — Vol. 389 (10075). — P. 1238-1252.

68. Ciechanover, A. Intracellular protein degradation: From a vague idea thru the lysosome and the ubiquitin-proteasome system and onto human diseases and drug targeting / A. Ciechanover // Best Practice & Research Clinical Haematology. — 2017. — Vol. 4 (30). —C. 341-355.

69. Circulating 20S proteasome is independently associated with abdominal muscle mass in hemodialysis patients [Электронный ресурс] / H. Fukasawa [et al] // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10 (3). — e0121352. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4372611/

70. Comparison between different measures of body fat with Kidney function decline and incident CKD / M. Madero [et al] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.

— 2017. — Vol. 6 (12). — P. 893-903.

71. Complement C5b-9 membrane attack complex increases expression of endoplasmic reticulum stress proteins in glomerular epithelial cells / A. V. Cybulsky [et al] // Biol. Chem. — 2002 — Vol. 277 (44). —P. 4134241351.

72. Contribution of volume overload to the arterial stiffness of hemodialysis

patients / L Czyzewski [et al] // Renal failure. — 2017. — Vol. 39 (1). — P. 333-339.

73. Cybulsky, A. V. Endoplasmic reticulum stress in proteinuric kidney disease / A. V. Cybulsky // Kidney Int. — 2010. — № 77. — P. 187-193.

74. Cybulsky, A. V. Endoplasmic reticulum stress, the unfolded protein response and autophagy in kidney diseases / A. V. Cybulsky // Nature Reviews Nephrology. — 2017. — Vol. 1 (13). —C. 681-696.

75. Cybulsky, A. V. The intersecting roles of endoplasmic reticulum stress, ubiquitin-proteasome system, and autophagy in the pathogenesis of proteinuric kidney disease / A. V. Cybulsky // Kidney Int. — 2013 — № 84. P. 25-33.

76. D'Agati, V. D. Focal segmental glomerulosclerosis / V. D. D'Agati, F. J. Kaskel, R. J. Falk // N. Engl. J. Med. — 2011. — № 365. — P. 23982411.

77. Daugirdas, J. T. Second generation logarithmic estimates of single-pool variable volume Kt-V: An analysis of error / J. T. Daugirdas // J. Am. Soc. Nephrol. — 1993. — № 4. — P. 1205-1213.

78. Daugirdas, J. T. Simplified equations for monitoring Kt/V, PCRn, eKt/V, and ePCRn / J. T. Daugirdas // Advances in Renal Replacement Therapy — 1995. — Vol. 2 (4). — P. 295-304.

79. Ding, Y. Autophagy in diabetic nephropathy / Y. Ding, M. E. Choi // J. Endocrinol. — 2015. — Vol. 224. — № 1. — P. R15-R30.

80. Does Proteinuria-Inducing Physical Activity Increase Biomarkers of Acute Kidney Injury? / N.A. Junglee [et al] // Kidney and Blood Pressure Research. - 2012. - Vol. 36 - № 1 - P. 278-289

81. Easyan, A. M. Chronic renal disease: risk factors, early detection, principles of antihypertensive therapy / A.M. Easyan // Medical Council. - 2017. - № 12 - P. 18-25.

82. Effect of preoperative nutritional deficiency on mortality after radical

cystectomy for bladder cancer / J. R. Gregg [et al] // The Journal of Urology.

— 2011. — № 1. — P. 90-96.

83. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism / M. Mazzali [et al] // Hypertension. — 2001. — Vol. 38 (5). — P. 1101-1106.

84. Emerging role of autophagy in kidney function, diseases and aging / T. B. Huber [et al] // Autophagy. — 2012. — № 8. — P. 1009-1031.

85. ER stress: autophagy induction, inhibition and selection / H. O. Rashid [et al] // J. Autophagy. — 2015. — Vol. 11 (11). — P. 1956-1977.

86. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015 / L. Galluzzi [et al] // Cell Death and Differentiation. — 2015.

— № 22. — P. 58-73.

87. European CKD burden consortium. Methodology used in studies reporting chronic kidney disease prevalence: a systematic literature review / K. Brück [et al] // Nephrol. Dial. Transplant. — 2015. — № 30. — Suppl. 4. — P. iv6-iv16.

88. Exertional fatigue in patients with CKD / J. H. Macdonald [et al] // Am. J. Kidney Dis. — 2012. — № 60. — P. 930-939.

89. Expression of autophagy related genes mTOR, Becline-1, LC3 and p62 in the peripheral blood mononuclear cells of systemic lupus erythematosus / Z. Z. Wu [et al] // Am. J. Clin. Exp. Immunol. — 2017. — Vol. 6 (1). — P. 1-8.

90. Fang J. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I Epidemiologic follow-up study, 1971— 1992 / National Health and Nutrition Examination Survey / J. Fang, M. N. Alderman // JAMA — 2000.

— Vol. 283 (18). —P. 2404-2410.

91. Filiopoulos, V. New insights into uric acid effects on the progression and prognosis of chronic kidney disease / V. Filiopoulos, D. Hadjiyannakos, D. Vlassopoulos // Ren. Fail. — 2012. —Vol. 34 (4). — P. 510-520.

92. Fougeray, S. Mechanisms and biological functions of autophagy in diseased and ageing kidneys / S. Fougeray, N. Pallet // Nature Reviews Nephrology.

— 2015. — Vol. 1 (11). — P. 34-45.

93. Galluzzi, L. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death / L. Galluzzi [et al] // Cell Death Differ. — 2012. —№ 19. — P. 107—120.

94. Gender-specific risk factors for incident gout: a prospective cohort study / J. H. Chen [et al] // Clin. Rheumatol. — 2012. — Vol. 31 (2). —P. 239-245.

95. Ghei, M. Pathogenesis of hyperuricemia: recent advances / M. Ghei, M. Mihailesen, D. Levinson // Curr. Rheumatol. Rep. — 2002. — № 4. — P. 27-274.

96. Global burden of stroke and risk factors in 188 countries, during 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / V. L. Feigin [et al]// The Lancet Neurology. — 2016 — Vol. 15 (9). — №P. 913-924.

97. Glut9 is a major regulator of urate homeostasis and its genetic inactivation induces hyperuricosuria and urate nephropathy / F. Preitner [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol. 106 (36). — P. 15501-15506.

98. He C. The Beclin 1 interactome / C. He, B. Levine // Curr. Opin. Cell. Biol.

— 2010. — № 22. — P. 140-149.

99. He, C. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy / C. He, D. J. Klionsky // Annu. Rev. Genet. — 2009. — № 43. — 67-93.

100. Heath-Engel, H. M. The endoplasmic reticulum in apoptosis and autophagy: role of the BCL-2 protein family / H. M. Heath-Engel, N. C. Chang, G. C. Shore // Oncogene. — 2008. — № 27. — 6419-6433.

101. Hediger, M. A. Molecular physiology of urate transport / M. A Hediger, R. J. Johnson, H. Miyazaki, H. Endou // Physiology (Bethesda). — 2005. — № 20. — P. 125-133.

102. High-normal serum uric acid increases risk of early pogressive renal

function loss in type 1 diabetes / L. H. Ficociello [et al]// Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33 (6). — P. 1337-1343.

103. Hoyer-Hansen, M. Connecting endoplasmic reticulum stress to autophagy by unfolded protein response and calcium / M. Hoyer-Hansen, M. Jaattela // Cell Death Differ. — 2007. — № 14. — P. 1576-1582.

104. Human sodium phosphate transporter 4 (hNPT4/ SLC17A3) as a common renal secretory pathway for drugs and urate / P. Jutabha [et al] // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285 (45). — P. 35123-35132.

105. Hyperuricemia and chronic kidney disease: an enigma yet to be solved / P. Dousdampanis [et al] // Ren. Fail. — 2014. — Vol. 36 (9). —P. 13511359.

106. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat / T. Nakagawa [et al] // Am. J. Nephrol. — 2003. — Vol. 23 (1). — P. 2-7.

107. Hyperuricemia increases the risk of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis / X. Xu [et al] // BMC Nephrol. — 2017. — Vol. 18 (1). — P. 27.

108. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism / M. Mazzali [et al]// Am. J. Physiol. Physiol. — 2002. — Vol. 282 (6). — F 991-997.

109. Identification of a urate transporter, ABCG2, with a common functional polymorphism causing gout / O. M. Woodward [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2009. — Vol. 106 (25). — P. 10338-10342.

110. Impaired protein degradation in FTLD and related disorders / J. K. Götzl [et al] // Ageing Research Reviews. — 2016. — № 32. — P. 122-139.

111. Inflammation and cancer stem cells / S. Shigdar [et al] // Cancer Letters. — 2014. — Vol. 345 (2). — P. 271-278.

112. Is hyperuricemia an independent risk factor for newonset chronic kidney disease?: a systematic review and meta-analysis based on observational cohort studies / L. Li [et al] // BMC Nephrol. — 2014. — № 15. — P.:122.

— Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2369/15/122

113. Is low-protein diet a possible risk factor of malnutrition in chronic kidney disease patients? / A. Noce [et al] // Cell Death Discovery. — 2016. — № 2.

— Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4979484/pdf/cddiscovery201626.pdfdoi: 10.1038/ cddiscovery.2016.26

114. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? / R. J. Johnson [et al] // Hypertension. — 2003. — Vol. 41 (6). — P. 1183-1190.

115. Jalal, D. I. Uric acid as a mediator of diabetic nephropathy / D. I. Jalal, D. M. Maahs, P. Hovind [et al] // Semin. Nephrol. — 2011. —Vol. 31 (5). —P. 459-465.

116. Johansen, K. L. Body composition in chronic kidney disease / K. L. Johansen, C. Lee // Current Opinion in Nephrology and Hypertension.

— 2015. — Vol. 24 (3). — P. 268-275.

117. Kang, D. H. Uric acid and chronic kidney disease: new un- derstanding of an old problem / D. H. Kang, W. Chen // Semin. Nephrol. — 2011. — Vol. 31 (5). — P. 447-452.

118. Kaushal, G. P. Autophagy in acute kidney injury / G. P. Kaushal, S. V. Shah // Kidney Int. — 2016. — № 89. — P. 779-791.

119. Kim, H. A better diet quality is attributable to adequate energy intake in hemodialysis patients / H. Kim, H. Lim, R. Choue // A Clin. Nutr. Res. — 2015. — Vol. 4 (1). — P. 46-55.

120. Kovesdy, C. P. Management of CKD, triple goals of renoprotection, uremia mitigation and nutritional health / C. P. Kovesdy, K. Kalantar-Zadeh // Int. Urol. Nephrol. — 2016. — Vol. 48 (5). — P. 725-729.

121. Levey, A.S. Chronic kidney disease / A. S. Levey, J. Coresh // The Lancet.

— 2012. — Vol. 379 (9811). — P. 165-180.

122. Levine, B. Development by self-digestion: molecular mech- anisms and biological functions of autophagy / B. Levine, D. J. Klionsky // Dev. Cell.

— 2004. — Vol. 6 (4). — P. 463-477.

123. Li, J. Endothelial-myofibroblast transition, a new player in diabetic renal fibrosis / J. Li, J. F. Bertram // Nephrology. — 2010. — Vol. 15 (5). — P. 507-512.

124. Lipid Accumulation and Chronic Kidney Disease [Электронный ресурс] / Z. Gai [et al] // Nutrients. — 2019. — Vol. 11 (4). — Режим доступа: https : //www. mdpi .com/2072-6643/11/4/722/htm

125. Livingston, M. J. Autophagy in acute kidney injury / M. J. Livingston, Z. Dong // Semin. Nephrol. — 2014. — № 34. — P. 17-26.

126. Malnutrition-inflammation score is correlated with morbidity and mortality in maintenance hemodialysis patients / K. Kalantar-Zadeh [et al]// American Journal of Kidney Diseases. — 2001. — Vol. 6 (38). — P. 1251-1263.

127. Mao, S. Role of autophagy in chronic kidney diseases / S. Mao, J. Zhang // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2015. — Vol. 8 (12). — P. 22022-22029.

128. Mijaljica, D. A fluorescence Microscopy Assay for Monitoring Mitophagy in the Yeast Saccharomyces cerevisiae / D. Mijaljica, M. Prescott, R.J. Devenish // Journal of Visualized Experiments. - 2011. - № 53 - P. 2779.

129. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats // L. G. Sanchez-Lozada [et al] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2002. — Vol. 283 (5). —F 1105-1110.

130. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats / L. G. Sanchez-Lozada [et al]// Kidney Int. — 2005. — Vol. 67 (1). — P. 237-247.

131. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels / A. Enomoto [et al] // Nature. — 2002. — Vol. 417 (6887). — P. 447-452.

132. Mutations in glucose transporter 9 gene SLC2A9 cause renal hypouricemia / H. Matsuo [et al] // Am. J. Hum. Genet. — 2008. — Vol. 83 (6). — P. 744751.

133. Nuttall, F. Q. Body Mass Index / F. Q. Nuttall // Nutr. Today. — 2015. — Vol. 50. — № 3. — P. 117-128.

134. Okada, H. Pathways of apoptotic and non-apoptotic death in tumor cells. Nat. Rev. / H. Okada, T. W. Mak // Cancer. — 2004. — Vol. 4 (8). — P. 592-603.

135. Paul, B. J. Asymptomatic hyperuricemia: is it time to intervene? / B. J. Paul, K. Anoopkumar, V. Krishnan // Clin. Rheumatol. — 2017. — Vol. 36. — № 12. — P. 2637-2644.

136. Pickford, F. The autophagy-related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid accumulation in mice / F. Pickford // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118 (6). —P. 21902199.

137. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and car- diovascular diseases: is it time for reappraisal? / Z. Soltani [et al] // Curr. Hypertens. Rep. — 2013. — Vol. 15 (3). — P. 175-181.

138. Pre-treatment prognostic nutritional index may serve as a potential biomarker in urinary cancers: a systematic review and meta-analysis [Электронный ресурс] / F. Qi [et al] // Cancer Cell International. — 2018. — № 18. — P. 207. — Режим доступа: https://doi.org/10.1186/s12935-018-0708-7

139. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men / H. K. Choi [et al] // Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350 (11). —P. 10931103.

140. Reeks-Nielsen, E. Pathological changes in the central and peripheral nervous system of young long-term diabetics / E. Reeks-Nielsen, K. Lundbaek, O. J. Rafaelsen // Diabetologia. — 1966 — № 1. — P. 233-234.

141. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology / B. Ravikumar [et al] // Physiological Reviews — 2010. — Vol. 90 (4). — P. 1383-1435.

142. Relationship of uric acid with progression of kidney disease / M. Chonchol [et al] // Am. J. Kidney Dis. — 2007. — Vol. 50 (2). —P. 239-247.

143. Repression of apurinic/ apyrimidinic endonuclease by p53-dependent apoptosis in hydronephrosis-induced rat kidney / I. Y. Chang [et al] // Free Radic. Res. — 2011. — Vol. 45 (6). —P. 728-734.

144. Richette, P., Cardiac and renal protective ef- fects of uratelowering therapy / P. Richette, A. Latourte, T. Bardin // Rheumatology (Oxford). — 2018. — № 57. — Suppl. 1. — i47-i50.

145. Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population: a 12-year cohort study / S. Domrongkitchaiporn [et al]// J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16 (3). — P. 791-799.

146. Serum uric acid and cardiovascular mortality in chronic kidney disease: a meta-analysis [Электронный ресурс] / Q. Luo [et al] // BMC Nephrol. — 2019. — Vol. 20 (20). — P. 18. — Режим доступа: https://doi.org/10.1186/s12882-018-1143-7

147. Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective study and meta-analysis [Электронный ресурс] / J. G. Wheeler [et al] // PLoS Med. — 2005. — Vol. 2 (3). — e76. — Режим доступа: https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed. 0020076&type=printable

148. Serum uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents / E. S. Ford [et al] // Circulation. — 2007. —Vol. 115 (19). — P. 2526-2532.

149. Shackelford, D. B. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumor suppression / D. B. Shackelford, R. J. Shaw // Nat. Rev. Cancer. — 2009. — Vol. 9 (8). — P. 563-575.

150. Significance of serum uric acid levels on the risk of all-cause and cardiovascular mortality / C.-F. Kuo [et al] // Rheumatology. — 2013. —

Vol. 52 (1). — P. 127-134.

151. Sonoda, H. Uric acid levels predict future development of chronic kidney disease / H. Sonoda, H. Takase, Y. Dohi [et al] // Am. J. Nephrol. — 2011. — Vol. 33 (4). — P. 352-387.

152. Sorensen, L. B. Role of the intestinal tract in the elimination of uric acid / L. B. Sorensen // Arthritis Rheum. — 1965. — Vol. 8 (5). — P. 694-706.

153. Stimulation of V1a receptor increases renal uric acid clearance via urate transporters: insight into pathogenesis of hypouricemia in SIADH / K. Taniguchi [et al] // Clin. Exp. Nephrol. — 2016. — Vol. 20 (6). — P. 845-852.

154. Takishita Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort / K. Iseki [et al] // Am. J. Kidney Dis. — 2004. —Vol. 44 (4). — P. 642-650.

155. The effect of female hormones upon urate transport systems in the mouse kidney / Y. Takiue [et al.] // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. — 2011. — Vol. 30 (2). — 13-19.

156. The multicatalytic proteinase complex (proteasome): structure and conformational changes associated with changes in proteolytic activity / H. Djaballah, A. J. Rowe, S. E. Hardingt [et al] // Biochem. J. — 1993. — № 292. — P. 857-862.

157. The PERK eukaryotic initiation factor 2a kinase is required for the development of the skeletal system, postnatal growth, and the function and viability of the pancreas / P. Zhang [et al] /Mol. Cell. Biol. — 2002. — Vol. 22 (11). — P. 3864-3874.

158. The prognostic value of oxidative stress and inflammation in Chinese hemodialysis patients / Z. Wang [et al] // Renal failure. — 2017. — Vol. 39 (1). — P. 54-58.

159. Time to target uric acid to retard CKD progression / T. Kumagai [et al]// Clin. Exp. Nephrol. — 2017. — Vol. 21 (2). — P. 182-192.

160. Toxic proteins released from mitochondria in cell death / A. Noce [et al] // Oncogene. — 2004. —Vol. 23 (16). — P. 2861-2874.

161. Toxic proteins released from mitochondria in cell death / X. Saelens [et al] // Oncogene. — 2004. — Vol. 23 (16). — P. 2861-2874.

162. Unearthing uric acid: An ancient factor with recently found significance in renal and cardiovascular disease / T. Nakagawa [et al] // Kidney Int. — 2006. —Vol. 69 (10). — P. 1722-1725.

163. Uremic toxins are conditional danger- or homeostasis-associated molecular patterns / Y. Sun [et al] // Front. Biosci. (Landmark Ed.). — 2017. — № 23.

— P. 348-387.

164. Uric Acid - A Uremic Toxin? / T. Nakagawa [et al] // Blood Purif. — 2006.

— Vol. 24 (1). — P. 67-70.

165. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? / R. J. Johnson [et al] // Nephrol. Dial. Transplant. — 2013. — Vol. 28 (9). — P. 2221-2228.

166. Uric acid and incident chronic kidney disease in dyslipidemic individuals / F Barkas [et al] // Curr. Med. Res. Opin. — 2017. — Vol. 34 (7). — P. 1193-1199.

167. Uric acid and incident kidney disease in the community / D. E. Weiner [et al] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2008. — Vol. 19 (6). — P. 1204-1211.

168. Uric acid and inflammatory markers / C. Riggiero [et al] // Eur. Heart J. — 2006 — Vol. 27 (10) — P. 1174-1181.

169. Uric acid and inflammatory markers / C. Ruggiero [et al] // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27 (10). — P. 1174-1181.

170. Uric acid induces renal inflammation via activating tubular NF-kB signaling pathway / R. A. Linker [et al] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7 (6). — Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039738

171. Uric acid levels and all-cause and cardiovascular mortality in the hemodialysis population / W Latif [et al]// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. —

2011. — Vol. 6 (10). — P. 2470-2477.

172. Uric acid levels as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study / L. K. Niskanen [et al] // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol. 164 (14). — P. 1546-1551.

173. Uric acid metabolism of kidney and intestine in a rat model of chronic kidney disease / M. Nagura [et al] // Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. - 2016. - Vol. 35 (10-12) - P. 550-558/

174. Uric acid transporter ABCG2 is increased in the intestine of the 5/6 nephrectomy rat model of chronic kidney disease / H. Yano [et al] // Clin. Exp. Nephrol. — 2014. — Vol. 18 (1). — P. 50-55.

175. Uric acid-induced endothelial dysfunction is associated with mitochondrial alter- ations and decreased intracellular ATP concentrations / L. G. Sanchez-Lozada [et al] // Nephron Exp. Nephrol. — 2012. — Vol. 121 (3-4). — P. e71-e78.

176. Using preoperative albumin levels as a surrogate marker for outcomes after radical cystectomy for bladder cancer / J. W. Lambert [et al] // Urology. — 2013. — Vol. 81 (3). — P. 587-592.

177. Varshavsky, A. The N-end rule: Functions, mysteries, uses / A. Varshavsky // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — № 93. — P. 12142-12149.

178. Wei, Y. Dual role of JNK1- mediated phosphorylation of Bcl-2 in autophagy and apoptosis regulation / Y. Wei, S. Sinha, B. Levine // Autophagy. — 2008. — № 4. — P. 949-951.

179. Zhou, F. Bcl-2 and Bcl-xL play important roles in the crosstalk between autophagy and apoptosis / F. Zhou, Y. Yang, D. Xing // FEBS J. — 2011. — Vol. 278 (3). — P. 403-413.

180. Zuk, A. Acute kidney injury / A. Zuk, J. V. Bonventre // Annu. Rev. Med. — 2016. — № 67. — P. 293-307.