Особенности воспалительного ответа у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от патогенных факторов возбудителя тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Батдыева, Асият Хасановна

• Батдыева, Асият Хасановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Батдыева, Асият Хасановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Эндоскопическое исследование пациентов

2.2.2. Методика гистологического исследования слизистой оболочки желуд- 42 ка

2.2.3. Определение уреазной активности в биоптатах слизистой оболочки 44 желудка

2.2.4. Исследование анти-H.pylori-IgG в сыворотке крови '

2.2.5. Western Blot - анализ

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА H.pylori - АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФЕНОТИПА ШТАММОВ И ХАРАКТЕРА ИММУННОГО ОТВЕТА (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Общая характеристика лиц, включенных в исследование

3.2. Определение серотипа штаммов H.pylori методом Вестерн-блоттинга

3.3. Изучение фенотипа штаммов H.pylori в зависимости от вызываемых ими но- 54 зологических форм поражения гастродуоденальной зоны

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ H.PYLORI

РАЗЛИЧНЫХ СЕРОТИПОВ 63 4.1. Анализ морфологических показателей тела желудка в зависимости от серо

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности воспалительного ответа у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от патогенных факторов возбудителя»

Актуальность проблемы Открытие H.pylori в конце прошедшего столетия явилось важным достижением в гастроэнтерологии, самым ощутимым и значимым, повлекшим за собой необходимость в переоценке всех ранее существующих взглядов, теорий и методов лечения и диагностики заболеваний желудка и 12-перстной кишки.

В последние годы стремительно растет число исследований, авторы которых изучают как природу возбудителя [53, 98, 158], так и аспекты патогенеза вызываемых им заболеваний с применением микробиологических, гистологических, биохимических иммунологических и генетических методов, благодаря которым успешно осуществляется разработка и применение методов антибактериальной терапии и делаются попытки создания вакцины против H.pylori [5,6,41,42,54,67,78-80].

Заболевания человека, обусловленные H.pylori - инфекцией, имеют различное клиническое выражение - от бессимптомного гастрита до язвенной болезни и опухолей гастро-дуоденальной зоны. Одним из объяснений такого широкого спектра поражений служит установленная необычайно высокая геномная и фенотипическая гетерогенность вида Helicobacter pylori, которая обеспечивает микроорганизму возможность постоянно приспосабливаться к меняющимся условиям среды [149,170,184,193].

Механизмы, посредством которых H.pylori индуцирует воспалительный и иммунный ответ и повреждение слизистой оболочки желудка, до конца не изучены. В общих чертах специфический иммунный ответ на внедрение H.pylori может быть представлен следующим образом [68-70]. После внедрения бактерий и колонизации ими слизистой оболочки желудка H.pylori, как и многие другие микроорганизмы, выделяет клеточные компоненты, включающие поверхностные белки, такие как уреаза. Бактериальные продукты становятся растворимыми в слизи и абсорбируются через антральный эпителий в собственную пластинку слизистой оболочки, где уреаза вызывает миграцию моноцитов и нейтрофилов. Ответная выработка цитокинов индуцирует антигенспецифический иммунный ответ со стороны Т- и В-лимфоцитов. Цитотоксин VacA, выделяемый H.pylori, вероятно, влияет на Н+- зависимую АТФазу неэпителиальных клеток, таких как нейтрофилы, что может отражаться на состоятельности процессов фагоцитоза. Штаммы H.pylori, активирующие нейтрофилы и вызывающие окислительный взрыв, более закономерно выявляются у больных с пептической язвой. Однако положение о том, что VacA или цитотоксин-ассоциированиый протеин CagA являются эффекторами стимуляции нейтрофилов, является спорным.

Современное состояние вопроса о роли H.pylori в патогенезе ряда заболеваний желудка и ДПК, с одной стороны, и ответных реакций организма хозяина, с другой стороны, оставляет массу нерешенных проблем и противоречивых данных, требующих дальнейшего уточнения и разрешения.

С одной стороны, многочисленными исследованиями установлено, что H.pylori-инфицирование стимулирует естественный и антиген-специфический защитный ответ в слизистой оболочке желудка [74-76,100,101,110]. С другой стороны, роль подобного ответа в патогенезе пептическои язвы до конца не изучена. VacA+/CagA+ штаммы H.pylori, ассоциирующиеся с развитием ЯБ, индуцируют усиленный эпителиальный и цитокинный ответ в слизистой оболочке желудка, не приводящий, однако, к полному освобождению от возбудителя. Неэффективность иммунного ответа в смысле элиминации возбудителя является загадкой, так как исследования показывают возможность формирования эффективных защитных воспалительных и иммунных механизмов в СОЖ. Возможно, что дальнейшее изучение этих механизмов приведет к открытию нового, иммунотерапевтического подхода к лечению хронических Я./ту/огг'-индуцированных заболеваний ЖКТ.

Попытка дать ответы на некоторые из перечисленных вопросов и определила цель настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности воспалительного и иммунного ответа в слизистой оболочке желудка при H.pylori-ассоциированных заболеваниях желудка и 12-перстной кишки в зависимости от характера гастродуоденальной патологии и серотипов инфицирующих штаммов H.pylori.

Основные задачи исследования:

- уточнить роль различных факторов вирулентности H.pylori в развитии ассоциированной гастродуоденальной патологии,

- выявить особенности развития различных нозологических форм в зависимости от антигенных свойств возбудителя и иммунологического ответа организма пациента,

- установить морфологические параметры поражения слизистой оболочки желудка при сочетании бактериальных факторов с ответными реакциями организма.

- на основании полученных данных уточнить механизмы иммунопатогенеза H.pylori - ассоциированных заболеваний желудка и 12-перстной кишки.

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале предпринято комплексное изучение проблемы H.pylori - ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта в иммуноморфологическом аспекте с изучением спектра потенциально вирулентных факторов, вырабатываемых микроорганизмом, и их взаимодействия с иммунной системой организма пациента.

Охарактеризовано значение факторов колонизации H.pylori в развитии различных видов ассоциированной гастродуоденальной патологии.

Установлены особенности патогенеза различных нозологических форм в зависимости от антигенных свойств возбудителя

Показана возможность развития различных видов H.pylori - ассоциированной гастродуоденальной патологии в зависимости от особенностей иммунологического ответа инфицированного пациента

Уточнены морфологические последствия провоспалительных и ульцерогенных воздействий вирулентных факторов H.pylori в зависимости от антигенных свойств возбудителя и иммунологического ответа инфицированного пациента

Практическая значимость работы.

Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Полученные данные позволили выработать прогностические критерии развития изучаемой патологии: определение тяжести течения заболевания в зависимости от серо-типов инфицирующих штаммов H.pylori.

Получены новые данные о развитии морфологических проявлений воздействия факторов агрессии H.pylori на слизистую оболочку желудка, которые будут полезны при исследовании биопсийного материала в клинической практике.

Результаты исследования позволили уточнить роль генетических характеристик H.pylori в развитии различных клинических форм заболеваний посредством экспрессии определенного фенотипа, что послужит разработке профилактики ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта путем разработки вакцин.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Развитие широкого спектра Н. pylori - ассоциированной гастродуоденальной патологии частично обусловлено характером взаимодействия факторов вирулентности микроорганизма, при этом различное их сочетание приводит к развитию различных нозологических форм.

- В числе факторов вирулентности H.pylori, определяющих развитие и характер гастродуоденальной патологии у инфицированного пациента, основными являются способность к колонизации в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, а также продукция токсических метаболитов, приводящих к выраженной антигенной стимуляции с индукцией воспалительных изменений и ульцерогенеза.

- В процессах гастродуоденального ульцерогенеза принимает участие широкий спектр вирулентных факторов H.pylori, при доминирующей роли цитотоксин-ассоциированного протеина - CagA, уреазо-ассоциированного антигена UreA и, в несколько меньшей степени, - жгутикового антигена.

- Выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка неодинакова в его различных отделах, что указывает на определенный тропизм H.pylori к поражению слизистой оболочки антрального отдела желудка.

- Проявление различных аспектов вирулентности у одного и того же штамма H.pylori в большой степени зависит от условий микроокружения в месте колонизации, обусловленных особенностями воспалительного и иммунного ответа инфицированного пациента.

Апробация работы.

Материалы диссертации изложены в 7 печатных работах в центральных печатных изданиях, доложены на Второй научно-практической конференции, посвященной памяти заслуженного деятеля науки проф. Л.И. Геллера (Хабаровск, 2001), Второй ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференции и 5-й конференции терапевтов республики Хакасия (Абакан, 2002), V Международном симпозиуме "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori" (Новосибирск, 30 мая 2002 г), 18 Всероссийской научной конференции с международным участием "Физиология и патология пищеварения" (Геленджик, 4-6 сентября 2002 года).

Апробация работы проведена на заседании кафедры терапии последипломного образования врачей Ставропольской государственной медицинской академии.

10

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Батдыева, Асият Хасановна

121 ВЫВОДЫ

1. При НЯД наиболее часто в сыворотке крови исследуемых пациентов определяются IgG против уреазо-ассоциированных антигенов H.pylori - UreA, Ure Е — и против жгутикового антигена, наименее часто - IgG к VacA и CagA - антигенам. Следовательно, развитие НЯД определяется не столько вирулентностью микроорганизма, сколько способностью H.pylori к колонизации в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.

2. В группе пациентов с ЯБЖ наиболее часто в сыворотке крови пациентов определяются IgG против CagA и уреазо-ассоциированного антигена H.pylori - UreA, при достаточно высокой частоте (более 50%) выявления IgG против остальных антигенов H.pylori: Ure Е, Ure Н, жгутикового антигена и VacA. Следовательно, в развитии данной нозологической формы преимущественное значение имеет токсическое воздействие метаболитов H.pylori (продукция уреазы) и выраженная антигенная стимуляция в результате выработки цитотоксин-ассоциированного протеина — CagA с индукцией воспалительных изменений и ульцерогенеза.

3. С наибольшей частотой при ЯБДК в сыворотке крови пациентов обнаруживаются IgG против трех антигенов H.pylori: Ure А, жгутиковому антигену и CagA. При этом частота выявления антител к указанным антигенам является самой высокой среди всех нозологических форм и среди всех исследуемых антигенов. Таким образом, в развитии ЯБДК принимает участие комбинация высоко вирулентных характеристик микроорганизма, обеспечивающих как колонизационные свойства (Ure А, жгутиковый антиген), так и высокий иммуногенный, провоспалительный и ульцерогенный потенциал (цитотоксин-ассоциированный протеин - CagA).

4. Развитие активного воспалительного повреждения слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка при инфицировании H.pylori связано с наличием у инфицирующего штамма антигенов UreE и CagA. При этом отмечается взаимосвязь между инфицированием H.pylori I и, особенно, la серотипов с развитием активного хронического гастрита и, наоборот, тесная ассоциация между наличием lb или II серотипа с развитием неактивного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка.

5. Наиболее часто развитие атрофии слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка ассоциируется с наличием антигенов UreE и UreH, а также с принадлежностью инфицирующего штамма H.pylori к I серотипу. В то же время, в отличие от тела желудка, инфицирование микроорганизмами la, lb и II серотипов также всегда сопровождается развитием атрофического антрального гастрита.

6. Развитие кишечной метаплазии покровно-ямочного эпителия желудка более чем в половине случаев обнаруживается у пациентов, инфицированных UreA-, а в теле желудка - и CagA - позитивными штаммами H.pylori, наибольший процент пациентов с наличием данной патологии в теле желудка инфицирован H.pylori la серотипа, в. антральном отделе - lb серотипа. Ни в одном случае инфицирования H.pylori II серотипа в биоптатах из антрума, как и из тела желудка, нами не выявлено развития кишечной метаплазии эпителия.

7. Наличие лимфатических фолликулов сопровождается обнаружением в сыворотке крови пациентов антител к любому из исследуемых антигенов H.pylori не более чем в 1/3 случаев, следовательно, данные антигены H.pylori являются недостаточно иммуногенными для стимуляции выраженного иммунного ответа в слизистой оболочке желудка, что частично объясняет несостоятельность иммунной системы инфицированных пациентов в смысле элиминации возбудителя. Исключение составляет антиген UreE, наличие которого в 2/3 случаев сопровождается развитием лимфатических фолликулов в антральном отделе желудка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Батдыева, Асият Хасановна, 2004 год

1. Азаренок К.С., Генералов И.И., Доценко Э.А. Иммуноглобулины класса G с гиалуро-нидазной активностью и возможные механизмы их образования // Иммунология.- 1989.-№2. -С . 15-17.

2. Аруин JI. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А., Яковенко Э. П. Хронический гастрит. — Амстердам, 1993. 362 с.

3. Аруин JI. И., Исаков В. А. Метод оценки обсемененности слизистой оболочки желудука H.pylori. // Арх. патол.- 1995.-№3.- С.75-76.

4. Аруин JI. И., Смотрова И. А., Ильченко А. А. Методы диагностики H.pylori-инфекции в слизистой оболочке желудка // Арх. патол. — 1988. № 2. - С. 13-18.

5. Аруин Л.И. Н. pylori и хронизация гастродуоденальных язв. // Клин. медицина.-2000.-№3.- С.60-64.

6. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и предраковые изменения желудка //Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori / II Международный симпозиум "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения". М., 1999. - С.33-37.

7. Аруин Л.И. Новая международная классификация гастритов. // Арх.патол. 1991. -Вып. 8.-С. 48-54.

8. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника, Триада-Х, М., 1998. 483 с.

9. Баженов Л. Г., Перепелова И. Н. Диагностика H.pylori-инфекции // Журн. микробиол. — 1997,-№3.-С. 100-101.

10. Баженов Л. Г., Ходжаева Н. У., Садыков Р. А., Саидханов Б. А. Цитологический метод в диагностике Helicobacter pylori // Клин. лаб. диагн. 1993. - N 5. - С. 19-22.

11. Барановский А.Г., Матушин В.Г., Власов А.В. и др. ДНК- и РНК-гидролизующие антитела из крови пациентов с различными формами вирусных гепатитов // Биохимия. -1997. Т.62, №12. - С.1358-1366.

12. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori. // РМЖ. Т.2.-№1, 2000.

13. Бацков С. С., Иноземцев С. А., Ткаченко Е. И. Болезни желчного пузыря и поджелудочной железы. СПб, 1996. - 95 с.

14. Богомаз В.М., Дынник О.Б. Серологическая диагностика инфицированности Helicobacter pylori методом иммуноферментного анализа. // Украшський медичний часопис. — 2001. T.IX-X. - № 5(25). - С. 108-110.

15. Бронштейн А. М., Миронов С. П., Силаев А. В., Пантелеева Е. Я. Радионуклидная и сонографическая диагностика поражений гепатобилиарной системы при описторхозе. // Мед. паразитол. 1989. - № 5. - С. 13-17.

16. Геллер JI. И., Бессонова Г. А., Петренко В. Ф. Синдром неязвенной диспепсии. // Клин. Мед.-1993.-№ 1.-С. 22-25.

17. Генералов И.И., Шур И.И., Железняк Н.В. ДНК-азная активность иммуноглобулинов // Реферативный журнал. Иммунология. Аллергология.- Деп. в ВИНИТИ 14.07.92, N2290 В 92.

18. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с.

19. Гребенев А. Л., Лапина Т. Л., Склянская С. А. и др. Цитологический метод в диагностике Helicobacter pylori // Клин. лаб. диагн. 1995. — № 6. — С. 104-105.

20. Григорьев П. Я., Жуховицкий В. Г., Яковенко Э. П., Яковенко А. В. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. 8, N8 4. - С. 6—9.

21. Григорьев П. Я., Ивашкин В. Т., Комаров Ф. И. и др. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения. // Практикующий врач. — 1998. -№ 13 (2). С.2-13.

22. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Методы диагностики Helicobacter pylori-инфекции // Рос. мед. журн. — 1996. N 6. - С. 56-59.

23. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., Яковенко А. В. и др. Современное лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori // Практикующий врач. -1997.-№3.-С. 3-5.

24. Григорьев П.Я, Исаков В.А. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни // Вестник АМН СССР. 1990. № 3. - С. 60-64.

25. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: Мед. информ. агенство, 1998. -645с.

26. Диагностика и лечение диспепсии Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации. // Клиническая фармакология и терапия.- 1999. №1. — С. 14-15.

27. Диагностика и лечение кампилобактериальных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки: Метод, рекомендации / Логинов А. С., Аруин Л. И., Ильченко А. А., Жуховицкий В. Г. М., 1988.

28. Домарадский И. В. Бабин В. Н. О взаимоотношениях эпителиальных клеток слизистых оболочек с микробами — внутриклеточными паразитами // Мед. паразитол. и паразитарные болезни 1996. - № 4. - С.3-8.

29. Домарадский И. В. Чума.- М.:Медицина 1998 - 175с

30. Домарадский И. В., Исаков В. A. Helicobacter pylori и его роль в патологии. Ж. Микробиол.- 2000.- № С. 23-27.

31. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киев: Здо-ров'я, 1994.- 282 с.

32. Жильцов И.В., Генералов И.И., Доценко M.JI. Ферментативная активность препаратов IgG у больных вирусными гепатитами // Проблемы современной медицины и фармации. -тез.докл. 53-й научной сессии ВГМИ. Витебск, 1998. - 4.1. - С. 109.

33. Зокиров Н.З. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста. // Педиатрия. 1998. №1.- С. 76-82.

34. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Helicobacter pylori от научных исследований к клинической практике // Диагностика и лечение. - 1996. -№ 11. - С. 3-10.

35. Ивашкин В. Т., Никитина Е. И., Степанов В.Е., Миляев В. А., Зырянов П.В. Основы лазерного 13С-уреазного дыхательного теста и практика клинического применения. // Сборник: «Helicobacter pylori революция в гастроэнтерологии». - Москва, 1999. - С. 130159.

36. Ивашкин В. Т., Никитина Е. И., Степанов В.Е., Понуровский Я.Я., Селиванов Ю.Г. 13С-уреазный дыхательный тест на основе лазерной спектроскопии: клиническая апробация. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1999.- Т.9, №2. С. 53-60.

37. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997.- Т.7, №1. -С.21-27.

38. Ивашкин В.Т., Григорьев П.Я., Васильев Ю.В. и соавт. Сумамед в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //

39. Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии 2001.- №2.

40. Ивашкин В.Т., Положенцев С.Д., Султанов В. К. и др. О патогенной роли Helicobacter pylori. // Тер. архив. 1993. - № 2. - С. 11-13.

41. Исаков В. А. // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: 2-й Международный симпозиум "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения". -М., 1999. С. 12-15.

42. Исаков В.А. Новые технологии в диагностике инфекции Н. pylori //Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori /II Международный симпозиум "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения. М., 1999. - С. 12-15.

43. Исаков В А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori: достижения и нерешенные проблемы. // Клиническая фармакология и терапия. 1997. — №1. — С.12-17.

44. Конорев М.Р. Амидазная активность поликлональных IgG и уровень антител при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Здравоохранение. 1997. - N5. - С. 15-16.

45. Конорев М.Р. Дезоксирибонуклеазная и БАПНА-амидазная активность фракции иммуноглобулинов класса G сыворотки крови у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки: Дисс. канд.мед.наук. Смоленск, 1996. - 144 с.

46. Конорев М.Р., Генералов И.И. Протеолитическая активность иммуноглобулинов при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки // Здравоохранение Беларуси. 1994. -№3. -С. 13-15.

47. Конорев М.Р., Литвяков A.M., Титов Л.П. Современные представления о Helicobacter pylori // Медицинские новости. 1998. - №7. - С. 15-20.

48. Корниенко Е. А., Милейко В. Е. Определение уреазной активности H.pylori быстрым уреазным методом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1988. - Т. 8, № 6. -С. 34-38.

49. Корниенко Е.А. Клиника, диагностика и лечение гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, у детей. Автореф. дисс.докт,- СПб, 1999.37с.

50. Курилович С А, Шлыкова Л Г, Копычко ТА Реальные проблемы Нр-эрадикации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии 2000 - Том X -№ 5 - Приложение № 11 (Материалы Шестой Российской Гастроэнтерологической Недели)-С. 25.

51. Лапина Т. Л. Диагностика H.pylori инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т. 9, № 2. - С. 41-45.

52. Логинов А. С., Аруин Л. И., Ильченко А. А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. М., Медицина, 1995.-230с.

53. Мегро Ф. Эпидемиология Hp-инфекции // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: 2-й Международный симпозиум "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения". — М., 1998. С. 1.

54. Мегро Ф. Является ли проблемой резистентность H.pylori к антибиотикам? // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. / Под ред. Акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. М., "Триада-Х". - 1999. - С. 181-190.

55. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л. и др. Сывороточный уровень интерлей-кина-6 при ревматоидном артрите. // Клин, ревматология. 1996.- №1.- С.12-14.

56. Минушкин О. Н., Васильева Н. Ю. Диагностические подходы к H.pylori-инфекции // Кремлев. медицина. 1998. - № 2. - С. 9-11.

57. Минушкин О. Н., Васильева Н. 10., Минаев В. И. и др. Сравнение чувствительности и специфичности различных методов выявления H.pylori-инфекции // Рос. журн. гастроэн-терол., гепатол., колопроктол. — 1997. Т. 7, № 4. -С. 6-10.

58. Митрохина Т. В., Фитилев С. Б., Графская Н.Д., Павлова М. В. Бактериологический метод диагностики НР-инфекции // Хирургия. 1996. - № 2. - С. 39-42.

59. Морозов И. А. Морфологические изменения при H.pylori инфекции в слизистой оболочке желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т. 9, № 2. — С. 46-48.

60. Морозов И.А. Морфологические аспекты НР-инфекции в желудке. // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori.- Омск, 1997.- С. 19-23.

61. Морозов И.А. Проблемы морфологической диагностики H.pylori в желудке. // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. / Под ред. Акад. РАМН В.Т. Ивашкина, проф. Ф.Мегро., Т.Л. Лапиной.-М., "Триада-Х". 1999. - С. 117-121.

62. Москвич Ц. Г., Соколовский В. В., Пак С. Ф. Определение уреазной активности H.pylori в желудочном соке // Клин. мед. 1989. - Т. 67, № 1. - С. 80-81.

63. Пасечников В.Д, Чуков С.З. Значение геномной гетерогенности штаммов H.pylori в развитии ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т.Х, №3. - С.7-11.

64. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori-инфекцию // Клиническая медицина. 2000. -№11. — С.9-13.

65. Пинегин Б.В., Андронова Т.Н., Хаитов P.M. Все, что известно на сегодня о цитокинах. //Практикующий врач. 1996.-вып.З.-№5-6.- С.13-15.

66. Покровский В.И., Бондаренко В.М. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в аспекте клеточной теории иммунитета И. И. Мечникова // Журн. микробиол. 1995. — №3. --С. 32-6.

67. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Росс журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - Т. 8, № 1. - С. 105-107.

68. Рожавин М. А., Сорлогуб В. В., Микитюк И. Б. Опредеделние уреазной активности H.pylori в желудочном соке // Журн. микробиол. 1989. - № 1. - С. 111 — 112.

69. Сафонова Н.В., Жебрун А.Б. Гастрит, язвенная болезнь и хеликобактериоз. Санкт-Петербург, 1995,- С.74-84.

70. Семин С. Г., Щербаков П. Л., Шипулин Г. Ф. и др. Применение ПЦР в диагностике H.pylori инфекции// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. — Т. 10, №2. - С. 82-83.

71. Серебрянская М. В. Иммуноферментный анализ в диагностике НР-инфекции // Клин, мед. -1994. Т. 72, № 6. - С. 40-42.

72. Склянская О. А., Лапина Т. Л., Мягкова Л. П. и др. Развитие идей академика В. X. Василенко в современной гастроэнтерологии: К 96-летию со дня рождения. М., 1993. - С.85.87.

73. Татаринов П.А., Грацианская А.Н. Helicobacter pylori: роль в развитии патологии желудочно-кишечного тракта, методы диагностики, подходы к лечению // Педиатрия.- 1998.-№2.-С. 92-97.

74. Циммерман Я.С. Гастродуоденальная патология и Н. pylori: точка зрения // Клин, фар-макол. и тер.-1999.-№2.-С.37-40.

75. Чайка Н. А., Хазенсон Л. Б., Бутилер Ж. П. Кампилобактериоз. -М., 1988.

76. Ширшев С.В. Цитокины плаценты в регуляции иммуноэндокринных процессов при беременности. // Успехи совр.биол.-1994.-Т.114,вып.2.- С.223-239.

77. Щербаков П.Л. Значение пилорического кампилобактериоза в поражении верхних отделов пищеварительного тракта у детей. Автореф.дисс. канд.мед.наук. - М.,1991. - 24 с.

78. Aim R. A, Ling L. S, Moir D.T et at. Genomic-sequence comparison of two unrelated isolates of the human gastric pathogen Helicobacter pylori // Nature.—1999. Vol.397.—P. 176-180.

79. Andersen L.P., Hoick S. Possible evidence of invasiveness of Helicobacter pylori // Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis. 1990. - Vol.9 - P. 135-139.

80. Atherton JC., Peek RM Jr., Tham KT. et al. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vac A, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. // Gastroenterology.- 1997, Jan.- Vol.112, №1. P. 92-99.

81. Atherton J.C., Cao P., Peek R.M.J, et al. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori. Association of specific VacA types with cytotoxin prodaction and peptic ulceration // J. Biol. Chem. -1995. -Vol.270. P. 17771-17777.

82. Axon A. Helicobacter pylori is not a commensal // Curren Opinion in Gastroenterology— 1999—Vol. 15,—Supl. 1.—P. 1-4.

83. Basso D., Stefani A., Brigato L. et al. Production of pro-inflammatory cytokines correlates to the severity of gastritis // J. Clin. Lab. Anal. — 1999. Vol. 13, N 4. - P. 194-198.

84. Blanchard T G. McGovern K.J, Younginan P et al. Gamma-glutamyl transpeptidase essential for infection of the gastric mucose by H. pylori? // Gut.— 1999.—Vol. 45.—Suppl.l.—p. 27.

85. Blaser M. Ecology of Helicobacter pylori in the human stomach // J. Clinical Investigation.—1997,—Vol. 100.—P. 759-762

86. Blaser M.J. Helicobacter are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut. 1998. - Vol.43. - P. 721-727

87. Blaser M.J. Hypothesis: the changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease // J Infect Dis. 1999. - Vol.179 (6). - P. 1523-1530.

88. Bornschein W, Heilmann KL, Bauernfeind A. Intragastrale ammoniakbildung bei Campylobacter pylori assoziierter gastritis. Diagnostische und pathogenische bedeutung // Med Klin. 1989.-Vol. 84.-P. 329-332.

89. Chevalier C, Thiberge J. M, Ferrero R.L, Labigne A. Essential role of Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase for the colonization of the gastric mucosa of mice // Mol. Microbiol —1999. Vol. 31:—P.1359-1372.

90. ChibaN., Thomson A.B.R., Sinclair P. From bench to bedside to bug: An update of clinically relevant advances in the care of persons with Helicobacter pylori associated diseases. // Can.J.Gastroenterol. - 2000.-Vol. 14,No.3.-P. 188-198.

91. Clyne M, Labigne A, Drumm B. Helicobacter pylori requires an acidic environment to survive in the presence of urea // Infect Immun. 1995. - Vol.63. — P. 1669-1673.

92. Cohen H., Laine L. Helicobacter pylori strains are simultaneously present in the stomach of most patients with non-ulcer dyspepsia: relevance to histological damage // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11.- Suppl. I. P. 3-9.

93. Craig PM, Territo MC, Karnes W, Walsh JH. Helicobacter pylori secretes a chemotactic factor for monocytes and neutrophils // Gut. 1992. - Vol.33. - P.1020-1023.

94. Dekigai H, Murakami M, Kita T et al. Mechanism of Helicobacter pylori-associated gastric mucosal injury // Dig Dis Sci. 1995. - Vol. 40. - P. 1332-1339.

95. Dixon M.F. Genta R., Yardley J. et al. Classification and grading of gastritis //Am. J. Surg. Patology. -1996. Vol.20, N10. -P.l 161-1181.

96. Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S. Essential role of urease in pathogenesis of gastritis induced by Helicobacter pylori in gnotobiotic piglets // Infect Immun 1991. Vol 59. - P.2470-2475.

97. Engstrand L; Graham D; NasrME et al. Is the sanctuary where Helicobacter pylori avoids antibacterial treatment intracellular? // Am J Clin Pathol.—1997,—Vol.108 — P. 504-509.

98. Ferrero RL, Lee A. Importance of urease in acid protection for the gastric colonizing bacteria Helicobacter pylori and Helicobacter felis sp.nov // Microbiol Ecol Health Dis. — 1991. — Vol. 4. -P.121-134.

99. Figura N. Helicobacter pylori exotoxins and gastroduodenal diseasses associated with cytotoxic strain infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10, Suppl.l. - P.79-96.

100. Futagami S., Takahashi H., Norose Y., Kobayashi M. Systemic and local immune responses against H.pylori urease in patients with chronic gastritis // Gut. 1998. - Vol.43, N2. - P. 168-175.

101. Ganga-Zandzou P.S., Michaud L., Vincent P. et al. Natural outcome of Helicobacter pylori infection in asymptomatic children: a two-year follow-up study // Pediatrics. 1999. -Vol.104.-P.216-221.

102. Germani Y., Dauga C., Duvat P. et al. Helicobacter pylori factors involved in the development of gastroduodenal mucosal damage and ulceration // Res. Microbiol. — 1997. Vol. 148, No4.-P. 315-326.

103. Go M. F., Cissell L, Graham D. Y. Failure to confirm association of vac A gene mosaicism with duodenal ulcer disease. // Scand J Gastroenterol. 1998 Feb. - Vol.33. - P.132-136.

104. Goodwin CS, Armstrong JA, Marshall В J. Campylobacter pylori dis, gastritis, and peptic ulcer// J Clin Pathol. 1986. - Vol.39. - P. 353-365.

105. Graham DY, Yamaoka Y. Disease-specific Helicobacter pylori virulence factors: the unfulfilled promise. // Helicobacter. 2000. - Vol.5 (suppl.l). - P.S3-S9.

106. Graham D. Y. Complete genomic sequence of Helicobacter pylon: implications for the clinician. Current opinion in gastroenterology .—1998.—Vol. 11.—Suppl.l.—p. S7-S8

107. Graham D.Y., de Boer W.A., Tytgat G.N.J. Choosing the best anti- Helicobacter pylori therapy: effect of antimicrobial resistance. // AmJ. Gastroenterol. 1996. - Vol.91. ~P. 10721076.

108. Gunn M.C, Stephens J.C, Stewart J.A, et al. The significance of cagA and vacA subtypes of Heficobacter pylori in the pathogenesis of inflammation and peptic ulceration // J Clin Pathol. —1998.—Vol. 51— P.761-764.

109. Harris PR, Mobley HL, Perez-Perez GI et al. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production // Gastroenterology. 1996.-Vol. 111.-P. 419-425.

110. Hazell S.L, Andrews R.H, Mitchell U.M, Daskalopoulous G. Genetic relationship among isolates of Helicobacter pylori: evidence for the existence of a Helicobacter pylori species-complex // FEMS Microbiol Lett—1997. —Vol. 150.—P. 27-32.

111. Hazell SL. Urease and catalase as virulence factors of Helicobacter pylori // In: Menge H., ed. Helicobacter pylori. Berlin: Springer-Verlag, - 1991. P .3-14.

112. Josenhans CH. and Suerbaum S. Flagella and motility of Helicobacter pylori // In.: Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infections. / Ed. By A. P. Moran C. A. O'Morain.—Galway.: National University of Irland.—1997—P. 6-15.

113. Kimsela K. Prokaryotic plasminogen receptors. A novel bacterial virulence factor //11th International conference on proteolysis and protein turnover. Abstracts. Turku. - 1996. - P. 53.

114. Kobayashi К., Kashima К., Higuchi К., Arakawa Т. The mechanisms of gastrointestinal mucosal injury and repair // Nippon Rinsho. 1998. - Vol.56. - P.2215-2222.

115. Konorev M.R. Effect of ranitidine and metronidazole on IgG activity of patients with Helicobacter pylori infection // International Journal of Antimicrobial Agents. 1998. - Vol.10, No3. - P. 249-250.

116. Konorev M.R., Generalov I.I. BAPNA-amidase IgG activity of patients with duodenal ulcer // Immunobiology.- 1995.- Vol. 194, No 1-3. P. 338.

117. Konorev M.R., Generalov I.I., Litvjakov A.M., Okulich V.K. BAPNA-amidaze IgG Activity of Patients with Infection of Helicobacter Pylori // Antiinfective Drugs and Chemotherapy. 1998.-Vol.16, Suppl.l. - P. 108.

118. Leatherbarrow R.J. Designer catalytic antibodies // Nature. 1989. - Vol. 338. - P. 206207.

119. Lee A. The Helicobacter pylori genome: the bacteriologist's viewpoint // Current opinion in gastroenterology .—1998.—"Vol. 11.—Suppl.l.—p. S5-S6

120. Logan R.P.H., Hirschl A.M. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. // Curr.Opin.Gastroenterol. -1996. Vol.l2(Suppl.l).- P.l-5.

121. Logan R. P. H. // Helicobacter Pylori Techniques for Clinical Diagnosis and Basic Research. — London, 1996. — P. 74—83.

122. Mai U, Perez-Perez GI, Wahl L et al. Soluble surface proteins from Helicobacter pylori activate monocytes/ macrophages by lipopolysaccharide-independent mechanism // J Clin Invest.- 1991.-Vol. 87.-P. 894-900.

123. Makristathis A., Pasching E., Schetze K. et al. // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. N 9.- P. 2772-2774.

124. Marshall B.J. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori. // J.Gastroenterol. Hepatol.- 1991. Vol.6.- P.121-124.

125. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. // Lancet. -1983. Vol.1.- P.1273-1275.

126. Marshall В J, Barrett LJ, Prakash С et al. Urea protects Helicobacter (Campylobacter) pylori from the bactericidal effect of acid. // Gastroenterology 1990. - Vol.99.- P.697-702.

127. Mayo K, Held M, Wadstrom T, Megraud F. Helicobacter pylori-human polymorphonuclear leucocyte interaction in the presence of ammonia // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 1997. -Vol. 9.-P. 457-461.

128. McColm A.A., Bagshaw J., O'Malley C.O., McLaren A. Is urease a lethal target for therapy of Helicobacter pylori? // Microbiol Ecol Health Dis. 1991. - Vol. 4(Special issue): S145.

129. Mecsas J., Strauss E. Molecular Mechanisms of Bacterial Virulence: Type III Secretion and Pathogenecity Island // Emerging Infectious Diseases. —1996.— Vol. 2.— P.271- 290.

130. Megraud F. Pathogenic diversity of Helicobacter pylori. // J Gastroenterol. 1997 Apr. -Vol.32, No,2.- P.278-281.

131. Miehlke S., Go M.F., Graham D.Y. et al. Serologic detection of Helicobacter pylori infection with cagA-positive strains in duodenal ulcer, gastric cancer, and asymptomatic gastritis // J. Gastroenterol. 1998. -Vol.33, Suppl.l 0. - P.18-21.

132. Monroe J.G., Green M.I. Anti-idiotypic antibodyes and disease // Immunol. Invest. -1986. -Vol. 15, N 3. P. 263-286.

133. Montogomeri E. A., Martin D. F. Peura D. A. // Am. J. Clin. Pathol. 1988. - Vol. 90, N 5. - P. 606-609.

134. Moran A. P. Helicobacter pylori Introduction and historical perspective // In.: Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infections. / Ed. By A. P. Moran C. A. O'Morain.—Galway.: National University of Irland.—1997.—P. 1-5,

135. Morris A, Maher K, Thomsen L et al. Distribution of Campylobacter pylori in the human stomach obtained at postmortem // Scand J Gastroenterol. 1988. - Vol. 23. - P.2571264.

136. Murakami M, Asagoe K., Dekigai H., et al. Products of neutrophil metabolism increase ammonia-induced gastric mucosal damage // Dig Dis Sci. 1995. - Vol. 40. - P. 268-273.

137. Negrini R., Lisato L., Zanella I. Helicobacter pylori infection induces antibodies cross-reacting with human gastric mucosa// Gastroenterology. 1991. - Vol. 101. - P. 437-445.

138. Negrini R., Savio A., Poiesi C. Antigenic mimicry between Helicobacter pylori and gastric mucosa in the pathogenesis of body atrophic gastritis // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111. - P.655-665.

139. Nijevitch AA. Helicobacter pylori dependent intragastric urea biodegradation in children: Diagnostic and pathogenetic importance // Acta Paediatr Jpn. - 1998. - Vol. 40. - P. 122130.

140. Oksanen K., Kainulainen H., Ruuska T. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. -Vol. 28, N3,-P. 252-256.

141. Owen R. J. The genome: viewpoint of a molecular biologist // Current opinion in gastroenterology .—1998,—Vol. 11—Suppl.l.—P. S1-S3

142. Pajares Garcha J. M. Mori M; Suzuki H; Suzuki M; Kai A; Miura S; Ishii H. Catalase and superoxide dismutase secreted from Helicobacter pylori // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1988. Vol. 30. - Suppl. 3. - P. 320-323.

143. Pat.2290710 UK, MCI6 A 61 К 38/48. Protease from Helicobacter pylori for use in vac-ciens/ therapeutic composition / Smith Andrew William; Reckitt & Colman Products Ltd. N 94 13073.9; 29.06.94.; publ. 10.01.96.

144. Paul S. Natural catalytic antibodies // Mol.Biotechnol. 1996. - Vol.5, N3. - P. 197-207.

145. Perez-Perez G.I., Sack R.B., Reid R., Santosham M., Blaser M.J. Transient and persistent colonization by Helicobacter pylori in Native American children. // Gut. 1998. - Vol. 43 (Suppl.2). - A41.

146. Plebani M., Guariso G., Fogar P., et al. Effect of cagA status on the sensitivity of enzyme immunoassay in diagnosing Helicobacter pylori-infected children //Helicobacter. 1999.-Vol.4, N4. - P.226-232.

147. Price A.B. The Sydney system: histological division // J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. -Vol. 6. - P. 209-222.

148. Purk S.M., Hong S.I., Jung H.Y. et al. Antigenic diversity and serotypes of Helicobacter pylori associated with peptic ulcer diseases // X EHPSG International Workshop: Abstracts-On-Disk, 1997.

149. Rappuoli R.; Lange C; Censini S; Covacci A. Pathogenicity island mediates Helicobacter pylori interaction with the host. // Folia Microbiol (Praha). 1998. - Vol. 43, No.3.- P. 275-278.

150. Rathbone B. J. Wyatt J. I., Heatley R. V. Systemic and local antibody responses to gastric Campylobacter pyloridis in non-ulcer dyspepsia // Gut. — 1986. — Vol. 27, N 6. P. 635641.

151. Rokkas Т., Ladas S., Liatsoset C. et al. Relationship of helicobacter pylori CagA status to gastric cell proliferation and apoptosis // Gut. 1998. -V. 43.- Suppi. 2. - P. 17.

152. Rudi J., Rudy A., Maiwald M. et al. Direct determination of Helicobacter pylori vacA genotypes and cagA gene in gastric biopsies and relationship to gastrointestinal diseases //Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol.94, N6. -P. 1525-1531.

153. Schwurz E., Plum G., Mauff G. et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by means of a polymerase chain reaction assay for gastric juice aspirates // Z. Bakteriol. 1997. -Bd. 285, N 3, - S. 368-378.

154. Scott DR, Weeks D, Hong C., et al. Role of internal urease in acid resistance of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 1998. - Vol.114. - P. 58-70.

155. Shimada Т., Terano A. Chemokine expression in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa// J Gastroenterology. 1998. - Vol. 33. P. 613-617.

156. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A. DNA hydrolyzing autoantibodies // Sciense. -1992. Vol.256, N5057. - P. 665-667.

157. Skouloubris S, Thiberge J. M, Labigne A, De Reuse H. The Helicobacter pylori Urel protein is not involved in urease activity but is essential for bacterial survival in vivo // Infect Im-mun.—1998;—Vol. 66.—P.:4517-4521.

158. Studenikin MYa, Nijevitch AA, Mutalov AG. Consideration of Helicobacter pylori infection in childhood: immune response, endoscopic and morphological findings // Acta Paediatr Jpn.- 1995.-Vol.37.-P. 551-556.

159. Suerbaum S., Chin Hur, Ch. Josenhans, P. Michetti. Pathogenesis and virulence factors of Helicobacter pylori // Current Opinion in Gastroenterology —1999 .—Vol. 15.— Suppl. 1.— P.S11-S16

160. Takahashi S, Igarashi H, Nakamura K, et al. Helicobacter pylori urease activity — comparative study between urease positive and ureaso-negative strain // Jap J Clin Med. 1993. -Vol.51.-P. 3149-3153.

161. Tamura K, Yamamura M, Nishigami T et al. Effects of cytotoxic factors of Helicobacter pylori on superoxide generation in situ in the rabbit stomach // Eur J Gastroenterol Hepatol. -1994. Vol.6(Suppl 1). - S 39-43.

162. Triebling AT, Korsten MA, Dlugosz JW et al. Severity of Helicobacter-induced gastric injury correlates with gastric juice ammonia//Dig Dis Sci. 1991.- Vol.36.-P. 1089-1096.

163. Vanet A, Labigne A. Evidence for specific secretion rather than autolysis in the release of some Helicobacter pylori proteins // Infect Immun. 1998. — Vol.66. — P.1023-1027.

164. Watanabe T; Arakawa T; Fukuda T; Higuchi K; Kobayashi K. Role of neutrophils in a rat model of gastric ulcer recurrence caused by interleukin-1 beta. // Am J Pathol. 1997 Mar. - Vol. 150, No.3.- P. 971-979.

165. Webb P.M., Knight Т., Greaves S., et al. Relation between infection with Helicobacter pylori and living conditions in childhood: evidence for person to person transmission in early life. // Br.Med.J. 1994. - Vol.308.- P.750-753.

166. Wirth H.P, Beins M. H, Yang M, et al. Experimental infection of Mongolian gerbils with wild-type and mutant Helicobacter pylori strains // Infect Immun. —1998.—Vol. 66.—P.4856-4866.